Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Сопутствующие заболевания внутренних органов в ряду факторов, влияющих на прогноз эффективности патогенетической терапии хронического вирусного гепатита В

государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

04201452427

БИЛЁВА Наталья Александровна

СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ В РЯДУ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ПРОГНОЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

14.01.04 - внутренние болезни

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент М.А. Качковский

Нижний Новгород - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение............................................................................... 4

Глава 1 Клинические проявления вирусного гепатита В, их связь с заболеваниями внутренних органов и прогностическое значение (обзор литературы)........................................................................... 10

1.1 Информационная значимость клинико-лабораторных и инструментальных показателей при вирусных гепатитах.................. 12

1.2 Методы прогнозирования течения и исходов вирусных гепатитов ... 19

1.3 Современные взгляды на связь клинических проявлений вирусного гепатита В с внутренней патологией............................................ 26

1.4 Патогенетическая терапия вирусных гепатитов......................... 31

Глава 2 Материал и методы исследований.................................... 35

2.1 Характеристики обследованных лиц....................................... 35

2.2 Методы исследований и лечения............................................. 37

2.2.1 Клинические, лабораторные и инструментальные исследования ... 37

2.2.2 Методы лечения больных хроническим вирусным гепатитом В...... 41

2.2.3 Вирусологические исследования.......................................... 43

2.2.4 Иммунологические исследования......................................... 43

2.2.5 Эпидемиологические исследования и методы доказательной медицины............................................................................... 43

2.2.6 Методы статистической обработки результатов исследований..... 46

Глава 3 Анализ связи клинических проявлений хронического вирусного

гепатита В с сопутствующей внутренней патологией........................ 47

Глава 4 Определение критериев прогноза динамики клинических проявлений хронического вирусного гепатита В на фоне

патогенетической терапии........................................................... 67

4.1 Определение факторов риска неблагоприятного течения хронического вирусного гепатита В по исходным симптомам и клинико-

лабораторным данным............................................................... 67

4.2 Анализ структуры факторов риска неблагоприятного течения

хронического вирусного гепатита В............................................. 87

Глава 5 Клинико-лабораторные сопоставления при хроническом

вирусном гепатите В................................................................. 100

Глава 6 Разработка способа прогнозирования эффективности патогенетической терапии хронического вирусного гепатита В............ 109

6.1 Составление компьютерной программы для прогнозирования......... 109

6.2 Обоснование рекомендаций по дифференциации патогенетической терапии хронического вирусного гепатита В на основе прогноза ее

эффективности......................................................................... 132

Заключение............................................................................. 135

Выводы.................................................................................. 149

Практические рекомендации....................................................... 151

Список сокращений и условных обозначений................................. 152

Список литературы................................................................... 153

Введение

Актуальность. В начале XXI века количество людей, зараженных возбудителем вирусного гепатита В (ВГВ), превысило 2 миллиарда, причем более 400 миллионов человек страдают хронической формой этого заболевания (Бакулин И.Г., 2010; Лысанов Ю.В. с соавт., 2011; Perz J.F., et al., 2006; Stiibgen J.P., 2011). В России число таких больных достигает несколько миллионов (Шахгильдян И.В. с соавт., 2003; Шляхтенко Л.И. с соавт., 2004; Онищенко Г.Г., 2005; Пашков А.П. с соавт., 2012). По данным А.А. Ильянковой, И.О. Иваникова (2009), J. Lupberger, Е. Hildt (2007), Ward J.W. et al. (2012), хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) по смертности занимает десятое место и уносит ежегодно около 1,2 миллиона человеческих жизней. По наносимому суммарному экономическому ущербу вирусные гепатиты уступают только гриппу и ОРЗ (Рясенский Д.С., 2009; Uchenna Н. et al., 2009; Lu J.J. et al., 2013). Это связано с сероконверсией вируса, особенностями организации иммунопрофилактики и протективной активности различных вакцин, стремительным ростом доли лиц с иммунодефицитными состояниями (Щукина И.А. с соавт., 2004; Ивашкин В.Т. с соавт., 2005; Alexopoulou А., Dourakis Р., 2005; Song M.N. et al., 2012; FitzSimons D. et al., 2013).

Продолжают оставаться открытыми и не до конца решенными проблемы связи клинических проявлений ХВГВ с сопутствующей внутренней патологией, ее наличие системно не рассматривалось в качестве критерия прогноза течения основного заболевания. Имеются лишь отрывочные данные об особенностях течения ВГВ у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями, патологией органов пищеварения (Арямкина О.Л., 2006; Ушакова О.В., 2011; Unal Н. et al., 2009; Shu J. et al., 2013).

Представляет актуальность и проблема эффективности лечения ХВГВ (Амбалов Ю.М. с соавт., 2008; Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г., 2010; Жданов К.В. с соавт., 2011; Gish R. et al., 2009; Uchenna H. et al., 2009; Lucifora J. et al., 2013).

Она в значительной мере осложнена широкой распространенностью лекарственной устойчивости в популяции вируса гепатита В (Gish R. et al., 2012; Petersen J., Buti M., 2012; Tujios S.R., Lee W.M., 2013; Wong V., Chan H., 2013). Другая трудность состоит в том, что несмотря на наличие рекомендаций Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL, 2012) и Американской ассоциации по изучению болезней печени (Локк А.С., МакМахон Б. Дж., 2008), схемы терапии ВГВ в различных медицинских учреждениях отличаются друг от друга и не основаны на прогнозе течения данного заболевания (Жданов К.В., 2009; Karabay О. et al., 2012). Например, в Самаре в 80 % случаев (и более) ведущей до настоящего времени остается патогенетическая терапия (Качковский М.А. с соавт., 2011).

Методы прогнозирования течения и исходов ВГВ немногочисленны и противоречивы, их применение в практическом здравоохранении не всегда возможно (Хохлова Н.И. с соавт., 2007). Проблема поиска прогностических показателей при этом заболевании остается актуальной (Бондаренко А.Л., 1998; Савченко И.В., 2004). Имеются лишь отрывочные сведения о возможности использования для этой цели некоторых биохимических, иммунологических, вирусологических показателей, а также значений электрического сопротивления биологически активных точек на коже, регистрируемых при поступлении больного в стационар (Гнездилов А.А., 2009; Lau D.T. et al., 1997; Lau G.K. et al., 2005; Bayliss J. et al., 2013; Liu C.J. et al., 2013). Публикации о прогнозировании эффективности патогенетической терапии ХВГВ в настоящее время отсутствуют, хотя в практическом здравоохранении России она применяется у большинства госпитализируемых больных, так как многим из них этиотропные лекарственные средства не показаны, либо не доступны из-за высокой стоимости.

В связи с этим представлялись актуальными изучение связи течения ХВГВ с сопутствующей внутренней патологией и выбор критериев для прогноза эффективности его патогенетической терапии.

Цель исследования: определить сопутствующие заболевания внутренних органов и другие факторы риска, влияющие на течение хронического вирусного гепатита В, для разработки способа прогнозирования эффективности патогенетической терапии на госпитальном этапе.

В задачи исследования входило:

1. Определить сопутствующие заболевания внутренних органов, наиболее часто встречающиеся при хроническом вирусном гепатите В, их связь с отдельными клинико-лабораторными показателями и симптомами, а также влияние на динамику клинических проявлений заболевания в процессе патогенетической терапии.

2. Выявить критерии прогноза эффективности патогенетической терапии хронического вирусного гепатита В среди клинико-лабораторных показателей и симптомов, регистрируемых при госпитализации больных в стационар.

3. Получить новые данные о взаимосвязях отдельных симптомов и клинико-лабораторных показателей при хроническом вирусном гепатите В.

4. Разработать способ краткосрочного прогнозирования эффективности патогенетической терапии хронического вирусного гепатита В на госпитальном этапе и его программное обеспечение для ЭВМ.

Научная новизна

Установлено, что гипертоническая болезнь является фактором риска неблагоприятного течения хронического вирусного гепатита В по динамике показателей мезенхимально-воспалительного синдрома. Кроме того, она выявлялась достоверно чаще у больных, которым применение патогенетической терапии в стационаре не обеспечило устранения жалоб и нормализации функциональных печеночных проб.

Показано, что болезни органов пищеварения (хронические панкреатит, холецистит, гастрит и дуоденит) встречаются у больных хроническим вирусным гепатитом В достоверно чаще, чем среди совокупного населения Самары. Выявлена связь их наличия с клиническими проявлениями основного

заболевания. Определено, что наличие хронического холецистита является фактором риска неблагоприятного течения хронического вирусного гепатита В по динамике нормализации содержания общего билирубина и протромбинового индекса.

Уточнены факторы риска отсутствия достижения целей патогенетической терапии хронического вирусного гепатита В в стационаре, к которым относятся регистрируемые при госпитализации жалобы больных, величины функциональных печеночных проб, изменения в гемограмме, содержание альбуминов и глобулинов в сыворотке крови. Количественно охарактеризованы их численные значения («зоны риска»), имеющие прогностическое значение. Получены новые данные о наличии взаимосвязей между маркерами мезенхимально-воспалительного и цитолитического синдромов, показателями гемограммы, жалобами, наличием НВб и антител к НВсог Ag, НВе у больных хроническим вирусным гепатитом В.

Определены особенности динамики изменений в составе периферической крови в процессе проводимой патогенетической терапии в зависимости от наличия НВб Ag, значений АлАТ, содержания альбуминов и глобулинов при госпитализации больных.

Впервые разработан способ прогнозирования эффективности патогенетической терапии хронического вирусного гепатита В в стационаре и создано его программное обеспечение в системе нейронных сетей. Установлены высокие чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов данного способа.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты исследования могут использоваться для выявления групп риска среди больных хроническим вирусным гепатитом В, у которых прогнозируется низкая эффективность патогенетической терапии в стационаре, а этиотропные препараты (интерфероны, аналоги нуклеозидов) не показаны. Разработанная программа для ЭВМ пригодна для оптимизации

диагностической работы врачей приемного и лечебно-диагностических отделений. Обоснована необходимость пересмотра ограничительного подхода к лечению в стационаре сопутствующей хронической патологии органов пищеварения и гипертонической болезни у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В. Методология поиска факторов риска неблагоприятного течения хронического вирусного гепатита В и прогнозирования эффективности его патогенетической терапии имеет перспективы для применения при вирусном гепатите С, а также ВИЧ-инфекции.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования реализованы свидетельством о государственной регистрации программы для ЭВМ «Информационная система раннего прогнозирования неблагополучного течения хронического вирусного гепатита В на основе нейронной сети» (№ 2013616951 от 29 июля 2013 года), а также внедрены в учебный процесс на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России, практическую работу инфекционного отделения Клиник ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России, Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская городская больница № 5».

Апробация работы. По результатам проведенных исследований опубликовано 9 работ (в том числе 3 - в изданиях по перечню ВАК РФ). Материалы диссертации докладывались и обсуждались на научно-практической конференции «От самооценки к системному решению проблем», посвященной 25-летию Городской клинической поликлиники № 15 (2010), V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (2013), научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию кафедры эпидемиологии и доказательной медицины ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России «Актуальные проблемы эпидемиологии на современном этапе» (2011), XVIII Ежегодном Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (2013); Республиканской научно-

практической конференции «Казанская школа терапевтов», посвященной 140-летию С.С. Зимницкого (2013), межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 30-летию Института последипломного образования Самарского государственного медицинского университета (2013).

На защиту вынесены следующие положения диссертации:

1. Наличие сопутствующих заболеваний органов пищеварения (хронических панкреатита, холецистита, гастрита и дуоденита) и гипертонической болезни является фактором риска неблагоприятного прогноза эффективности патогенетической терапии хронического вирусного гепатита В.

2. Значения функциональных печеночных проб, ультразвуковые признаки патологических изменений в печени и селезенке, а также отдельные жалобы, регистрируемые при госпитализации больных, могут рассматриваться в качестве критериев краткосрочного прогноза динамики течения хронического вирусного гепатита В на госпитальном этапе.

3. Разработанный способ краткосрочного прогнозирования эффективности патогенетической терапии хронического вирусного гепатита В обладает высокими чувствительностью, специфичностью, прогностической ценностью положительного и отрицательного результатов. Его программное обеспечение пригодно для применения в практическом здравоохранении.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами, 19 рисунками и 4 клиническими примерами. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 216 наименований, из которых 62 иностранных авторов.

Глава 1 Клинические проявления вирусного гепатита В, их связь с заболеваниями внутренних органов и прогностическое значение

(обзор литературы)

В течение последних десятилетий проблема ВГВ продолжает оставаться одной из ключевых среди стоящих перед современной медициной. Недаром ряд ученых относит это заболевание к немногим, получившим самое широкое распространение и обусловливающим высокую летальность из-за осложнений (Маев И.В. с соавт., 2009; Комарова А.Я. с соавт., 2012; Пашков А.П. с соавт., 2012). По данным Г.Г. Онищенко (2005), в России количество зараженных ВГВ достигло 3 млн. человек, хотя в результате иммунизации средние ежегодные темпы прироста заболеваемости снизились.

Особое значение в последние годы стало придаваться стандартизации диагностики, лечения и реабилитации в связи с развернувшейся в 2011 году программой модернизации отечественного здравоохранения. Однако в отношении ВГВ данная проблема пока не нашла своего окончательного решения несмотря на опубликованные национальные руководства, ряд клинических рекомендаций и стандарты (Лобзин Ю.В. с соавт., 2003; Ивашкин В.Т. с соавт., 2005; Ющук Н.Д., 2009; Жданов К.В. с соавт., 2011).

Даже в случае их внедрения в практическое здравоохранение актуальными будут оставаться вопросы индивидуализации терапии, так как до сих пор не выяснены до конца причины перехода острого вирусного гепатита В (ОВГВ) в ХВГВ, хронического носительства возбудителя заболевания, недостаточной эффективности терапии, развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы у отдельных категорий больных. Это особенно актуально с учетом развития концепции персонифицированной медицины (Мухин H.A., 2013).

Разработка и массовое применение средств этиотропной химиотерапии ВГВ во второй половине XX - начале XXI столетия позволило спасти от гибели и инвалидизации многих пациентов. Однако данное достижение человеческой

цивилизации имело и обратную сторону: распространение лекарственной устойчивости в популяции вируса гепатита В (Галимова С.Ф. с соавт., 2009; Жданов К.В. с соавт., 2011), что, несомненно, затрудняет решение вопроса повышения эффективности терапии.

Несмотря на широкое внедрение доказательной медицины в практическое здравоохранение, решение целого ряда проблем в рассматриваемой области медицинских знаний не нашло своего логического завершения.

Со страниц печати не схо