Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Скрининговый контроль лечения цервикальных дисплазий

На правах рукописи

Зуева Татьяна Петровна

Скрининговый контроль лечения цервикальных дисплазий

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г о !"он 2013

00л

Волгоград 2013

005062053

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Карахалпс Людмила Юрьевна

Официальные оппоненты: Роговская Светлана Ивановна

доктор медицинских наук, профессор государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Боровиков Игорь Олегович

кандидат медицинских наук государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии.

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «_»_2013 г в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.05 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»__2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор Селихова Марина Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Заболевания шейки матки составляют 15-40% (Кулаков В.И. и соавт., 2003; Прилепская В.Н., 2007; Прилепская В.Н. и соавт., 2007; Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ, 2008; Уилкинсон Э.Д., Стоун И.К., 2009; Долгушина В.Ф. и соавт., 2010; Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., 2012; Grimm С. et al., 2012; Herfs М. et al., 2013), важное место среди которых занимает дисплазия шейки или «цервикальная интраэпителиальная неоплазия» (CIN) (Crum С.Р., 2002; Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undermined significance, 2003; Uterine Cervical Cytology, 2004; Wright T.C. et al., 2007).

Важность своевременного выявления и эффективного лечения предраковых процессов обусловлена высоким риском злокачественного их перерождения (Прилепская В.Н., 1999; Прилепская и соавт., 2012; Rossi Р. G. et al., 2012), который длится 3-8 лет. Ежегодно диагностируется около 500 000 новых случаев рака шейки матки с тенденцией роста среди молодых (Козаченко В.П., 2005; Прилепская В.Н., 2007; Роговская С.И. и соавт., 2010; Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., 2012; Прилепская и соавт., 2012; Елисеева М.Ю. и соавт., 2012; Grimm С., 2012; Herfs М. et al., 2013), из них почти половина умирают (Роговская С.И., 2005; Schiffman М., et al., 2011; Rossi P. G. et al., 2012).

Имеется зависимость между кольпоскопическими изменениями и тяжестью дисплазии и отсутствие ее при присутствии папилломавирусной инфекции (ПВИ) (Подистов Ю.И. и соавт, 2006; Роговская и соавт., 2011; Подзолкова Н.М. и соавт., 2011; Duggan М.А., 2000). Диагностическая эффективность неприцельной биопсии составляет 40-60%, кольпоскопически ориентированной 65-91,8% (Русакевич П.С., 2000; Gross GE. & Barrasso R., 1997; Castle PE, Stoler M.H, 2007), высокий уровень (56%) ложноотрицательных результатов прицельной биопсии наблюдается при мультиочаговых эпителиальных дисплазиях различной степени

тяжести (Козаченко В.П., 2006; Castle P. et al., 2002; Castle P.E, Stoler M.H, 2007). Рецидивы CIN составляют 10-15% (Cibula D. et al., 2011), возникают у 82% через 3 месяца после хирургического лечения, у 96-100% обнаруживают высокоонкогенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) (Chuan K.L., Hjerpe А., 1997; Nuovo G.I. et al., 199:2; Cibula D, Pinkavova I, 2011). Пенетрация ВПЧ способствует развитию CIN (Chuan KL., Hiere А., 1997; Cibula Det al/. 2011 ; Herfs M. et al., 2013).

Актуальным сегодня является определение групп риска по развитию предраковых поражений шейки матки для проведения скрининга, выбора метода лечения сочетаемого с оптимальным диагностическим комплексом. Цель исследования.

Оптимизация диагностики и лечения цервикальных дисплазий, ассоциированных с вирусом папилломы человека для совершенствования скринингового контроля в профилактике патологии шейки матки у жительниц Краснодарского края. Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и особенности преобладания высокоонкогенных типов вирусов папилломы человека среди женского населения Краснодарского края.

2. Составить социально-медицинский «портрет» пациентки -жительницы Краснодарского края, угрожаемой по развитию рака шейки матки.

3. Разработать и внедрить балльную оценочную шкалу выявления групп риска по развитию CIN на основании анализа анамнестических и клинико-лабораторных данных в группах исследования.

4. Выявить клинико-морфологические параллели при цервикальных дисплазиях разной степени тяжести у пациенток с вирусом папилломы человека и обосновать дифференцированный оптимальный метод лечения.

5. Оценить цитокиновый статус на локальном уровне у пациенток с цервикальными дисплазиями, ассоциированными с вирусом папилломы человека.

6. Провести анализ эффективности предлагаемого метода лечения цервикальных дисплазий, ассоциированных с вирусом папилломы человека.

7. Разработать и внедрить в амбулаторно-поликлиническую практику Краснодарского края алгоритм по профилактике и лечению цервикальных дисплазий, ассоциированных с вирусом папилломы человека.

Научная новизна исследования.

Впервые изучена распространенность и определены преобладающие типы в группе высокоонкогенных ВПЧ среди женского населения Краснодарского края.

Впервые составлен социально-медицинский анамнестический «портрет» пациентки - жительницы Краснодарского края, угрожаемой по развитию CIN и разработана балльная оценка анамнестических данных для определения групп риска развития предраковых процессов шейки матки.

Впервые определены клинико-морфологические параллели при CIN различной степени тяжести, ассоциированные с ВПЧ, для оптимизации лечения.

Впервые проведен скрининговый контроль CIN, позволивший определить оптимальную дифференцированную тактику ведения этих пациентов.

Практическая значимость работы:

1. Систематизированы анамнестические факторы риска развития предраковых заболеваний шейки матки, что позволило разработать оценочную балльную шкалу.

2. Разработан социально-медицинский «портрет» пациентки с цервикальными дисплазиями, ассоциированными с ВПЧ,

позволяющий определить группу пациенток, угрожаемых по развитию предраковых процессов шейки матки.

3. Материалы проведенного исследования позволили разработать эффективный комплекс диагностических и лечебных мероприятий, направленный на ведение пациенток с цервикальными дисплазиями, инфицированных ВПЧ.

4. Предложен, внедрен и апробирован алгоритм скрининга, диагностики и лечения пациенток с цервикальными дисплазиями, ассоциированными с ВПЧ, что позволило снизить частоту данной патологии шейки матки на 7,4%.

Основные положения, выносимые на защиту.

Определен преобладающий 51 тип высокоонкогенного ВПЧ среди жительниц Краснодарского края, при лидировании ассоциации 31 и 51 типов высокоонкогенных ВПЧ.

Немногочисленные ассоциации типов ВПЧ подтверждают транзиторность папилломавирусной инфекции и ее высокую контагиозность.

Использование для скрининга социально-медицинского «портрета» пациентки, балльной оценочной шкалы, позволило повысить эффективность диагностики CIN в группе риска и снизить частоту развития данной патологии шейки матки более чем на 7%.

Внедрение результатов исследования.

Результаты внедрены в работу Министерства здравоохранения Краснодарского края; базовой клиники КубГМУ, женские консультации Краевого Перинатального центра, Краевой клинической больницы №2 г. Краснодара, ООО «Центр кольпоскопии и цервикальной патологии», ООО «ПЦР-Индустрия».

Полученные в результате исследования данные используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России для обучения акушеров-гинекологов, клинических интернов и ординаторов.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы перинатологии» в г. Анапа, 2002 г; на конференции «Актуальные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины» в Белокурихе, 2008 г; на 2-ом Региональном научном форуме «Мать и дитя» в г. Сочи, 2008 г.; на конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» в г. Москва, 2011 г; на V-ом Региональном научном форуме «Мать и дитя» в г. Геленджик в 2011 г; на Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья» в г. Москва в 2012 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 11 рисунками. Библиографический указатель включает 106 отечественных и 94 иностранных источников литературы.

Материалы и методы исследования.

Для достижения поставленной цели исследование проводилось в 2

этапа.

На 1 этапе, с целью изучения распространенности и особенностей преобладания типов ВПЧ высокоонкогенного риска среди жительниц Краснодарского края и составления социально-медицинского «портрета» опрошено 11 155 женщин. Контрольную группу составили 129 здоровых женщины.

На 2 этапе обследованы 617 женщин, которые были выбраны благодаря разработанному нами «портрету». Все пациентки разделены на 2 группы: основную - 534 пациентки и сравнения - 83 с различной степенью тяжести CIN, ассоциированных с высокоонкогенными типами ВПЧ.

У всех пациентов при обследовании выясняли жалобы, анамнез жизни, репродуктивный и сексуальный анамнез. Всем проводился осмотр по системам с выяснением особенностей их функционирования, осмотр молочных желез, гинекологический осмотр, который включал: осмотр наружных половых органов, осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах, а также бимануальное обследование внутренних женских половых органов.

Все больные обследованы на сифилис, ВИЧ, гепатиты. Всем проводился общий анализ крови с определением количества форменных элементов и лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, печеночные пробы, липиды, показатели свертывающей систем с использованием биохимического анализатора Cobas Integra, Cobas Emira «Roche» (Швейцария), показатели гемостаза на коагулометрическом анализаторе КС 10А «Amelung-Coagulometer» (Германия). Определение общеклинических лабораторных показателей проводилось в плане предоперационной подготовки и для исключения/подтверждения той или иной экстрагенитальной патологии.

Проводили исследование мазков из цервикального канала, влагалища и уретры без окраски и с окраской метиленовым синим по Граму. Брались мазки на онкоцитологию, просмотр которых осуществлялся с помощью микроскопа.

Определялись показатели рН-метрии вагинального отделяемого. У здоровых женщин во влагалище постоянно поддерживается кислая среда -pH в пределах от 3,8 до 4,5. Проводилось бактериологическое исследование из цервикального канала на флору с чувствительностью к антибиотикам при количестве лейкоцитов в мазке свыше 10-12 в поле зрения.

Диагностику инфекций передаваемых половым путем (ИППП) проводили при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Применялась расширенная кольпоскопия при помощи кольпоскопа «Olympus» (Япония) и кольпоскопа с видеосистемой (Германия). С целью оценки кольпоскопических картин использовалась система М. Coppleson (Grade I, Grade II, Grade III). Для количественной оценки использовали балльную шкалу Richard Reid (модифицированный кольпоскопический индекс Рейда).

Использовали цитологический метод диагностики папилломавирусной инфекции—мазок Папаниколау. Определение ВПЧ Digene-TecT путем использования двойной генной ловушки - Digene Hybrid Capture System II.

Гистологическое исследование биопсийного материала проводилось с целью постановки морфологического диагноза и исключения малигнизации.

Определяли концентрацию цитокинов - иитерлейкинов (IL): IL-8, IL-6, IL-4, IL-la, IL-ip и IL-IR в слизи цервикального канала. Определение проводилось твердофазным иммуноферментным методом по методике Caltag Laboratories (США). Исследование проводили методом ИФА с использованием тест-систем ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург) на анализаторе «ASCENT» (Финляндия).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводили на 5-7 дни менструального цикла с использованием влагалищного датчика в сочетании с цветовым картированием на аппарате Philips HD11.

Для хирургического лечения использовались: криохирургический метод -криодеструктор «Иней» (Россия); лазеровапоризация — «Ланцет 2» (Россия); электроэксцизия - «Электронож» (Россия); радиоволновая эксцизия «Surgitron» (США); ножевая ампутация.

Критериями отбора было наличие цервикальной неоплазии разной степени тяжести на фоне ВПЧ (анамнез, жалобы, клиника, инструментально-диагностические данные, медицинская документация) в группе женщин старше 18 лет. Критерии исключения: возраст менее 18 лет, больные с другой патологией шейки матки, наличием миом матки, генитального эндометриоза, кист яичников, отсутствием лабораторных и клинических данных за ВПЧ.

Статистический анализ.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета анализа Microsoft Excel 2000. Результаты исследований были обработаны методом вариационной статистики с определением критерия Фишера (F) для оценки непараметрических показателей групп малых выборок и критерием Стьюдента (t) для независимых групп (Славин М.Б., 1989; Зайцев В.М. и соавт., 2003). Во всех случаях определялись: среднее арифметическое, средняя ошибка среднего арифметического, стандартная ошибка среднего. Статистический анализ проводился с использованием «Медико-биологической статистики» (Стентон Гланц, 1999), программы «Statistica» 6.0.

Результаты собственных исследований.

Изучив распространенность ВПЧ высокоонкогенного риска среди жительниц Краснодарского края в 11155 исследованиях, нами выяснено, что ВПЧ высокоонкогенного типа был у 29,86%; показатели клинически малозначимые определены у 7,72%; клинически значимые у 13,04%; выше клинически значимого значения у 9,1% (всего 3331 женщина). Типирование ВПЧ показало: наиболее распространен среди жительниц Краснодарского края 51 высокоонкогенный тип ВПЧ (23,32%), затем 16 (22,96%) и 56 (18,7%) типы; лидирует сочетание 31 и 51 типов, при ВПЧ-тестировании выявлено незначительное число ассоциаций, что подтверждает транзиторность ПВИ и ее высокую контагиозность.

Путем анкетирования 11155 пациенток и 129 здоровых женщин был составлен социально-медицинский «портрет» пациентки с CIN и ВПЧ: это пациентка репродуктивного возраста, до 35 лет, жалуется на нарушения репродуктивной функции (12,2%), в том числе и бесплодие. Сексуальный дебюту каждой шестой из этих пациенток приходится на возраст до 15 лет (16,2%). Каждая десятая имела более трех сексуальных партнеров в течение года (7,7%); и/или более шести в течение жизни (4,6%). Каждая вторая женщина с цервикальными неоплазиями курит (54,8%), при этом

более 70% курят или постоянно, или периодически. Имеющие высшее образование (45,7%) в половине своей не работают (22,8%). У более 86% пациентов с цервикальными неоплазиями выявлены воспаления половых органов, частота обострений которых составляет более двух раз в течение календарного года у четверти опрошенных (26,2%). У большей половины пациентов имеются обострения баквагиноза более двух раз в течении одного календарного года (64,7%). К имеющемуся социально-медицинскому «портрету» можно также добавить высокий уровень ассоциации ВПЧ с хламидиями (15,2%), грибами рода Candida (19,7%). У каждой пятой пациентки имеются в анамнезе проявления Г1ВИ на коже и/или наружных половых органах (19,8%).

Для 129 здоровых женщин из группы контроля характерным было: наличие у 100% высшего образования с хорошим карьерным ростом, определяющим занятость и отсутствие внимания к своему здоровью, курят 16,3%, других ко-факторов, влияющих на развитие предрака шейки матки среди здоровых женщин выявлено не было (табл. 1).

Таблица 1

Анамнестические факторы, предрасполагающие к формированию предрака/рака шейки матки

№ № Параметры Больные N=11155 Здоровые N=129

абс. % абс. %

1. Нарушения менструальной функции 1365 12,2 - -

2. Сексуальный дебют до 15 лет 1809 16,2 - -

3. Более 3-х партнеров в год 857 7,7 - -

4. Более 6-ти партнеров в течение жизни 511 4,6 - -

5. Курение 6109 54,8 21 16,3

6. Высшее образование 5093 45,7 129 100

7. Обострение воспалений половых органов более 2-х раз в год 2918 26,2 - -

8. Обострение баквагиноза более 2-х раз в год 7213 64,7 - -

9. ПВИ на коже, половых органах 2214 19,8 - -

На основании выявленных данных, была составлена балльная оценка анамнестических факторов риска развития предрака шейки матки. В зависимости от частоты встречаемости в популяции больных того или иного фактора риска, рассчитывалось определенное количество баллов: от О до 20% на его долю приходилось «+1 балл»; от 20 до 40% «+ 2 балла», от 40 до 60% «+3 балла», от 60 до 80% «+4 балла» и от 80 до 100% «+5 баллов» (табл. 2).

Таблица 2

Бальная оценка анамнестических данных

№ № Параметры Больные N=11155 Здоровые N=129

Баллы Баллы

1. Нарушения менструальной функции +1 -

2. Сексуачьный дебют до 15 лет +1 -

3. Более 3-х партнеров в год +1 -

4. Более 6-ти партнеров в течение жизни +1 -

5. Курение +3 +1

6. Высшее образование +3 +5

7. Обострение воспалений половых органов более 2-х раз в год +2 -

8. Обострение баквагиноза более 2-х раз в год +4 -

9. ПВИ на коже, половых органах +1 -

Низкий фактор риска развития рака шейки матки при сумме баллов 6 и ниже, средней степени - при сумме баллов от 7 до 12 и высокий риск от 13 баллов и выше.

Составленный медико-социальный «портрет», шкала анамнестических факторов, балльная их оценка явились основой для проведения скрининга и выбора последующей тактики ведения 534 пациенток основной группы и 83-х группы сравнения

Пациентки основной группы в зависимости от степени повреждения эпителия исходно были разделены на три группы:

Первая группа 44,0% (235 пациенток) - состояние эпителия шейки матки 0-2 балла по Рейду, 1-2 стадия по Копплесону: после гистологии CIN I выявлено у 14,5%; CIN I/II у 64,7%; CIN II у 11,5%; CIN II/III у 7,2%; у 2,1% дисплазия отсутствовала (рис. I).

Вторая группа 50,6% (270 пациенток) - по Рейду 3-5 баллов, по Копплесону 2-3 стадия: CIN I была у 19,3%; CIN І/ІІ у 58,9% и CIN II/III у 21,9%. (рис. 2).

В третьей группе - по Рейду 6-8 баллов, по Копплесону 2-3 стадия: CIN I/II определена у 10,3%; CIN II/III у 65,5%; CIN Ш у 24,1% (рис. 3).

Рис.1. CIN

Рис. 2. CIN II.

Рис.3. CIN III.

После проведения в основной группе кольпоскопических и морфологических параллелей осуществлялся выбор метода хирургического лечения или отказа от него: криохирургический метод выполнен у 186 пациенток (34,8%), лазеровапоризация у 32 (6,0%), конусовидная электроэксцизия шейки матки у 17 (3,2%), радиоволновая эксцизия у 142 (26,6%), ножевая ампутация шейки матки у 30 (5,6%). Избежали операции 127 пациенток (23,8%). Оценка состояния эпителия шейки матки проводилась путем определения индекса Рейда через 12 и 48 месяцев у пациенток после хирургического лечения (табл. 3, 4).

Таблица 3

Показатели индекса Рейда через 12 месяцев после лечения в основной группе

№ № Индекс Рейда (баллы) Норм. КС картина абс./% 0-2 абс. % 3-5 абс. % 6-8 абс. %

1. Криохирургический метод N=186 156 83,1% 28 15.1% 2 1,8% -

2. Лазеровапоризация N=32 27 84,4% 5 15,6% - -

3. Электроэксцизия N=17 14 82,4% 3 17.6% - -

4. Радиоволновая эксцизия N=142 136 95,8% 6 4,2% - -

5. Ножевая ампутация ш/м N=30 25 83.3% 5 16,7% - -

Сумма 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения.

Таблица 4

Показатели индекса Рейда через 48 месяцев после лечения в основной группе

№ № Индекс Рейда (баллы) Норм. КС картина абс. / % 0-2 абс. % 3-5 абс. % 6-8 абс. %

1. Криохирургический метод N=186 139 74,7% 47 25,3% - -

2. Лазеровапоризация N=32 26 81,3% 6 18,7% - -

3. Электроэксцизия N=17 13 76,5% 4 23,5% - -

4. Радиоволновая эксцизия N=142 136 95,8% 6 4,2% - -

5. Ножевая ампутация ш/м N=30 26 83,3% 4 16,7% - -

Сумма 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения.

Через 12 месяцев в основной группе после хирургического лечения не было высокой степени повреждения эпителия шейки матки, а наилучшие показатели через 48 месяцев соответствовали проведению радиоволновой эксцизии, ножевой ампутации и лазеровапоризации, проведенной дважды с интервалом в 6 месяцев. Самые высокие показатели минимального повреждения эпителия шейки матки в основной группе

наблюдалисЕ. после криохирургического метода. В соответствии с отдаленными результатами (через 48 месяцев) оптимальными являются эксцизионные методы лечения шейки матки.

Нами также проведен анализ в группах с разной степенью CIN через 12 и 48 месяцев пациенткам после хирургического лечения (табл. 5, 6).

Таблица 5

Соотношение степени тяжести CIN и кольпоскопических индексов Рейда

через 12 месяцев в основной группе

Степень тяжести CIN Индекс Рейда (баллы)

Нормальная КС картина 0-2 3-5 6-8

абс. % абс. % абс. % абс. %

CIN 1 N=44 19 43,2 25 56,8 - - - -

CIN II N=261 240 70,4 19 5,6 2 0,6 - -

CIN III N=102 99 97,1 3 2,9 - - - -

Сумма 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения.

Через 12 мес. у 2-х пациенток с CIN II была кольпоскопическая картина повреждения эпителия шейки средней степени тяжести, через 48 мес. в основном это была нормальная кольпоскопическая картина, у 16,0% прооперированных выявлены легкие повреждения эпителия шейки матки.

Таблица 6

Соотношение степени тяжести CIN и кольпоскопических индексов Рейда

через 48 месяцев в основной группе

Степень тяжести CIN Индекс Рейда (баллы)

Нормальная КС картина 0-2 3-5 6-8

абс % абс % абс % абс %

CIN І N=44 30 68,2 14 31,8 - - - -

CIN II N=261 222 85,1 39 14,9 - - - -

CIN III N=102 90 88,2 12 11,8 - - - -

В группе сравнения исходное определение степени тяжести по Рейду и Копплесону не проводилось. Однако через 12 и 48 месяцев после хирургического лечения оценивалась степень повреждения эпителия шейки матки (табл. 7, 8).

Таблица 7

Показатели индекса Рейда через 12 месяцев после лечения в группе сравнения

№ № Индекс Рейда (баллы) Норм. КС картина абс. / % 0-2 абс. % 3-5 абс. % 6-8 абс. %

1. Криохирургический метод N=20 13 65% 5 25% 2 10% -

2. Лазеровапоризация N=29 23 79,4% 5 17,2% 1 3,4% -

3. Радиоволновая эксцизия N=17 14 82,4% 2 11,8% 1 5.8% -

4. Ножевая ампутация ш/м N=3 1 33,3% 2 66.7% - -

Сумма 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения.

Через 12 мес. повреждение эпителия средней степени по Рейду были у 5,8%, легкой у 20,3%, нормальная кольпоскопическая картина была у 73,9%. Через 48 мес. у 1,4% было повреждение эпителия шейки матки тяжелой степени, у 2,9% средней степени и у 20,3% легкой при нормальной кольпоскопической картине у 75,4%.

Таблица 8

Показатели индекса Рейда через 48 месяцев после лечения в группе сравнения

№ № Индекс Рейда (баллы) Норм. КС картина абс. / % 0-2 абс. % 3-5 абс. % 6-8 абс. %

1. Криохирургический метод N=20 13 65% 5 25% 1 5% 1 5%

2. Лазеровапоризация N=29 23 79,3% 5 17,2% 1 3.4%

3. Радиоволновая эксцизия N=17 14 82,4% 3 17.6%

4. Ножевая ампутация ш/м N=3 2 66,7% 1 33,3%

В группе сравнения результаты после эксцизионных и аблативных методов достоверно не отличались: нормальная кольпоскопическая картина была у 80,0% и 73,5% соответственно. Степень тяжести цервикальной дисплазии также влияет на кольпоскопическую картину (табл. 9, 10).

Таблица 9

Соотношение степени тяжести CIN и кольпоскопических индексов Рейда через 12 месяцев в группе сравнения

Степень тяжести CIN Индекс Рейда (баллы)

Нормальная КС картина 0-2 3-5 6-8

абс. % абс. % абс. % абс. %

C1NI N=33 27 81,8 5 15,2 1 3,0 - -

CIN II N=24 16 66,7 6 25,0 2 8,3 - -

CIN III N=12 8 66,7 3 25,0 I 8,3 - -

Суши 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения.

Определена высокая степень корреляции между степенью тяжести повреждения эпителия шейки матки, определяемого по Рейду и Копплесону и морфологическим исследованием биоптатов шейки матки.

Таблица 10

Соотношение степени тяжести CIN и кольпоскопических индексов Рейда через 48 месяцев в группе сравнения

Степень тяжести CIN Индекс Рейда (баллы)

Нормальная КС картина 0-2 3-5 6 8

абс. % абс. % абс. % абс. %

CIN I N=33 30 90,9 3 9,1 - - - -

CIN II N=24 15 62,5 7 29,1 1 4,2 1 4,2

CIN HI N=12 7 58,4 4 33,3 1 8,3 - -

Сравнение результатов индекса Рейда через 12 и 48 месяцев в группах контроля и в группах сравнения, позволяют нам рекомендовать перед проведением биопсии оценивать состояние эпителия шейки матки при помощи количественного индекса Рейда, включая его в проведение скрининга при цервикальных неоплазиях у женщин, инфицированных ВПЧ. Экономически недорогой метод, доступный на любом уровне оказания амбулаторно-поликлинической помощи, может быть использован во время скрининга цервикальных неоплазий, ассоциированных с ВПЧ.

Кольпоскопическая оценка не может заменить гистологическое исследование, однако с ее помощью возможно с высокой точностью прогнозировать доклинические формы предрака и рака шейки матки, она способствует правильному выбору места биопсии и используется для дифференциальной диагностики многих доброкачественных заболеваний.

Остается открытым вопрос о комбинированной терапии при сочетании патологии шейки маки, требующей оперативного лечения и наличием ВПЧ.

Нами проведено изучение локального иммунного статуса на фоне оперативного лечения у пациенток основной (407 пациенток) группы, которые были разделены на две подгруппы в зависимости от метода назначаемой противовирусной терапии: 1 группа 204 пациентки, 2 - 203 и 3 группа сравнения 69 пациенток в которой противовирусное лечение не проводилось. Противовирусная терапия включала в себя назначение системных и локальных препаратов. На первом этапе у 64,3% всех пациентов проводилась терапия с использованием стандартных схем лечения по поводу наличия кроме ВПЧ других ИППП. Контроль осуществлялся путем проведения ПЦР и определения рН влагалищного отделяемого.

Противовирусная терапия проводилась в 1-ой и 2-ой группах, 3-я группа была контрольной. В 1-ой группе терапия назначалась до оперативного вмешательства, во 2-ой группе - на фоне операции.

Во всех группах исследовали исходный цитокиновый статус (1Ь-8, ІЬ-б, 1Ь-4, 1Ь-1а, 1ЫР и ІЬ-ІЯ в слизи цервикального канала), в 1 и 2 группах сразу после лечения и отдаленные результаты оценивали через 3 месяца (табл. 11, 12) во всех трех группах.

Таблица 11

Изменение концентрации интерлейкинов в цервикальной слизи на фоне разных режимов терапии у пациенток с ВПЧ-ассоциированными неоплазиями (М±т,р)

Гр. Показатели

IL- 1а pg/ml IL-lß pg/ml IL-8 pg/ml IL-IR pg/ml IL-4 pg/ml IL-6 pg/ml

До начала терапии

1 п=204 1556,3±27,5 243,5±6,8 834,4±21,8 1756,8±52,8 4,68±0,7 8б2,2±11,4

2 п=203 1497,4±32,3 258,3±12,9 856,7±33,5 1849,0±45,6 4,95±0,05 911,7±19,3

После лечения

1 п=204 378,5±21,03* 23,81±3,1* 137,6±11,4* 687,4420,06* 5,08±0,7 56,7±7,4*

2 п=203 549,8±17,2# 137,4±9,7# 452,8±17J 1283,7±22,53# 4,77±0,3 219.3±4,9#

Примечание: * - достоверность отличий в I группе обследуемых (р<0,01), # - достоверность отличий во II группе обследуемых 0X0,01)

Нами получена достоверная разница в показателях цитокинового статуса после лечения между 1 и 2 группами, а также через 3 месяца между всеми тремя группами. Наилучшие показатели, характеризующие локальный иммунитет, были отмечены в 1 группе по сравнению со 2-ой и 3-ей группами. Во 2-ой группе цитокиновый статус был лучше, чем в 3-ей группе, при р<0,05.

Оценка цитокинового статуса на локальном уровне при ассоциации цервикальных дисплазий. с ВПЧ свидетельствует о целесообразности и эффективности проведения терапии противовирусными препаратами накануне оперативного лечения.

Таблица 12

Отсроченные результаты концентрации интерлейкинов в цервикальной слизи на фоне разных режимов терапии у пациенток с ВПЧ-ассоциированными неоплазиями (М±т,р)

Гр. Показатели

IL-1а pg/ml IL-lß pg/ml IL-8 Pg/ml IL-IR pg/ml IL-4 pg/ml IL-6 pg/ml

До начала терапии

1 п=204 1556,7=04,8 243,5±17,8 834,6=121,8 1756,1 ±29,7 4,68±0,75 862,2±14,3

2 п=203 1497,2±43,8 258,3±15,6 856,3±27,8 1849,4=1=31,5 4,95±0,8 911,7±13,4

3 п=69 1504,1±63,2 248,4±19,7 852,5=t26,4 1735,4±39,7 4,79±0,03 896,8±21,5

Через 3 месяца после операции

1 п=204 384,7±9,5* 25,6±2,01* 162,4=1=4,6* 691,3±13,5* 5,01 ±0,09 83,7±4,3*

2 п=203 513,4±8,7# 96,5±3,67# 379,2+8,7# 1014,4±23,4# 4,97±0,1 134,2±5,07#

3 п=69 984Д±11,бл 257,2±8,7 837,8±10,1 1753,7±21,9 4.84±0,21 903,6±7,69

Примечание: * - достоверность отличий в I группе обследуемых (р<0,01),

# - достоверность отличий во II группе обследуемых (р<0,01), л - достоверность отличий в III группе обследуемых (р<0,01)/

На основании проведенных исследований, с учетом имеющихся региональных особенностей определения типов ВПЧ, течения цервикальных неоплазий и имеющихся методов диагностики в территориях края, нами предлагается следующий алгоритм скрининга на амбулаторном уровне (рис. 4).

Алгоритм скрининга цервикальных дисплазий (тактика воача амбулатооного звена)

Рис. 4. Алгоритм скрининга цервикальных дисплазий.

Отбор пациенток в группы скрининга целесообразно осуществлять, используя разработанный нами социально-медицинский «портрет» пациентки с CIN, ассоциированной с ВПЧ. Внедрение предложенного скрининга позволило за двухлетний период снизить количество предраковых процессов шейки матки на 7,4%. Простота и удобство использования позволяет применять разработанный «портрет» и балльную шкалу как врачам акушерам-гинекологам, так и врачам общей практики Выводы.

1. Среди женского населения края частота распространения высокоонкогенных типов ВПЧ составляет 29,86%, среди вирусов высокоонкогенного риска наиболее часто встречается 51 тип (23,32%), 16 тип (22,96%), 56 тип (18,7%), что способствует распространению ассоциированных с данными вирусами дисплазий у 24,7% пациенток.

2. Выявленные факторы анамнеза у пациенток с высокоонкогенным ВПЧ стали основанием для создания социально-медицинского «портрета», ставшего основой для выделения диспансерной группы пациенток, угрожаемых по развитию цервикальной патологии: имевших два и более обострений баквагиноза (у 64,7%) и/или воспалительных заболеваний половых органов в год (у 26,2%); курящих (54,8%); имеющих высшее образование (45,7%); а также имевших сексуальный дебют до 15 лет (16,2%); более 3-х половых партнеров в год и/или 6-ти в течение жизни (12,3%), а также проявления ПВИ в анамнезе (19,8%).

3. Разработанная на основе выявленных неблагоприятных факторов балльная оценочная шкала, позволила выделить группу риска по развитию предрака шейки матки у 74,2%, инфицированных высокоонкогенными типами ВПЧ.

4. Усовершенствованный кольпоскопический классификатор позволяет определить метод хирургического лечения и с высокой точностью (у 76,2%) прогнозировать неоплазии и доклинические формы рака, а также способствует правильному выбору места для биопсии.

5. Эффективность проведенной терапии противовирусными препаратами накануне оперативного лечения у 43,3% пациенток подтверждена объективными данными цитокинового статуса, определенного на локальном уровне.

6. Наиболее оптимальным методом лечения является эксцизионный метод (радиоволновой), при котором процент рецидивов самый низкий через 12 месяцев после хирургического лечения - 4,2%. При оценке отдаленных результатов (через 48 месяцев) радиоволнового метода лечения, нормальная кольпоскопическая картина определена у 95,8% пациенток, минимальное повреждение эпителия выявлено у 4,2%, что в 4-5 раз ниже, чем при других хирургических методах лечения.

7. Внедрение программы скрининга патологии шейки матки позволяет выделить группы риска по развитию предрака шейки матки, оптимизировать диагностику и лечение данной патологии, что способствовало снижению ее частоты на 7,4%. Практические рекомендации.

1. Рекомендовать врачам женских консультаций у женщин старше 25 лет, инфицированных ВПЧ, определять факторы риска по шкале балльной оценки:

а) нарушения менструальной функции 1 балл;

б) сексуальный дебют до 15 лет 1 балл

в) количество половых партнеров более 3-х в год 1 балл;

г) более б партнеров в течение жизни 1 балл;

д) факт курения 3 балла;

г) наличие высшего образования 3 балла;

д) частота обострения баквагиноза более двух раз в год 4 балла;

е) частота обострения воспалений половых органов более двух раз в год 2 балла;

ж) наличие ТТВИ в анамнезе 1 балл.

Баллы суммируются: низкий риск возникновения — сумма до 6 баллов, риск средней степени 7-12 баллов, высокий риск 13 баллов и выше.

2. У женщин из групп риска необходимо проводить профилактику по развитию цервикальной патологии по предлагаемому алгоритму (рис. 4).

Список опубликованных научных работ по теме диссертации. 1. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю, Петренко С.И., Енькова Е.В. Оптимизация выбора хирургического метода лечения дисплазий шейки матки // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2011. - Том 10, №3. - С. 616-620.

2. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю, Петренко С.И. Оптимизация терапии дисплазий шейки матки, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией // Проблемы репродукции. - 2012. - Том 18, №5. - С. 50-53.

3. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю, Енькова Е.В., Минаев H.H. Оптимизация обследования пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями, инфицированных вирусом папилломы человека. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2013. -Том 12, №1,-С. 185-187.

4. Зуева Т.П., Воробьева И.Л. Роль раннего выявления и своевременного лечения предраковых заболеваний шейки матки у молодых женщин в сохранении детородной функции // «Актуальные проблемы перинатологии»: материалы науч.-практ. конф. - Анапа -2002.-С. 17-19.

5. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю. Эпидемиологические аспекты распространения патологии шейки матки. // «Актуальные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины»: материалы конф. - Белокуриха - 2008. - С. 63-66.

6. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю. Распространенность патологии шейки матки вирусной этиологии среди женщин края. // Материалы 2-го регионального научного форума «Мать и дитя». - Сочи. - 2008. -С.624.

7. Зуева Т.П., Мингалева Н.В., Топорова Л.А., Маслюк А.Е. Изучение гинекологической патологии на приеме в женской консультации. // Материалы 2-го регионального научного форума «Мать и дитя». -Сочи.-2008.-С.179- 180.

8. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю, Пенжоян Г.А., Петренко С.И. Использование кольпоскопии с целью прогнозирования дисплазий у пациенток с вирусом папилломы человека // Материалы V Регионального научного форума «Мать и дитя». - Геленджик. - 2011. -С. 206-207.

9. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю., Петренко С.И. Сопоставление кольпоскопической картины и патоморфологического исследования. /./ Всероссийский конгресс с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья», Сб. тезисов, М., 2012. - С.230-231.

Список сокращений:

ВПЧ - вирус папилломы человека

ИППП - инфекции передающиеся половым путем

КС -кольпоскопия

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ПЦР - полимерная цепная реакция

УЗИ - ультразвуковое исследование

СШ - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

1Ь - интерлейкины

Подписано в печать 29.05.2013 г. Гарнитура Тайме. Печать ризография. Бумага офсетная. Заказ № 5118 Усл. печ. Лист 1,5. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ООО «Копи-Принт». Краснодар, ул. Красная, 176, оф. 3. т/ф 279-10-40. E-mail: copyprint@mail.ru ТК «Центр города»