Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Системные нарушения профессиональных фагоцитов и их фармакологическая коррекция при различных клинических вариантах течения хронического пиелонефрита у детей

министерство здравоохранения россижко',! федерации челябинский госдарственный медицинский институт

На правах рукопсои

иванова Татьяна Викторовна

системше нарушения профессиональных фагоцитов и их фармакологическая юррекция при различных клинических вариантах течшя хронического , . пиелонефрита у детей

14.00.36 - Аллергология и иммунология 14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ даосертации на соискание ученой степени кавдвдата кодяцпнеких- наук

Чвлябипок - 1992

Работа выполнена в Челябинском Государственном медицшкжом институте.

Научные руководители: - доктор медицинских наук,

профессор. С.Н.ГИЛОВА

- доктор медицинских наук, профеосор Н.А.К0Р0ВДНА

Официальные оппоненты - доктор медициноких наук,

профссоор И.И.ДОЛГУШИН

- доктор медицинских наук, профессор А.Л.ШШШ

Водуцэо учреждение: 2с5осковокий ордена Трудового Красного Знаме] научно-исследовательский институт педиатра: и детокой хирургии Ыидадрава Российской федерации

ж

'Ж ¡ЛЛЖаМ !

(нта диссертации состоится "./ 1992 г. ]

часов на заседании специализированного Ученого Совета

К.004.04.03 при Челябинском Государственном медицинском инотит; то (454092, Челябинск, ул. Воровского, 64).

С диссертацией модно ознакомиться в библиотеке Челябинском Госудорственнсго медицинского института.

Автореферат рззоолан йм^-.-мА/г992 г.

Ученый секретарь специализированного Ученого Совета, кандидат медицинских наук

Н.И.ЖГЛЛОВЛ

Актуальность проблема. Проблема пиелонефрита определяется пироким распространением заболевания как у взрослых, так и у. детей,, начиная с раннего детского возраста, развитием тяжелых осложнений, в той числе нефрогенной гипер'гонзии и хронической почечной недостаточности, приводящих к высокой инвалидизацпи и змэртности пациентов, сложностью диагностики л лечения заболевания, особенно латентно протекающих форм пиелонефрита (М.Я. Зтуденикин с соавт., 1976 ; М.С.Игнатова, П.Гроссман с соавт., Г986 ; В.И.Наумова, Л.В.Папаян, 1991).

Усовершенствование методов диагностики и лечения пиелонефрита у детей определяется современным уровнем развития знаний в )блаота этиологии и патогенеза заболевания (М.С.Игнатова, Ю.Е. Зельтищев, 1982,1989 ; В.И.Наумова, 1990). Достаточно изучены юль обструкций, дизметаболпчеоких нефропатпй, интерстициаль-юго нефрита, двзэйбрио'генеза почечной ткани (Э.А.Юрьев?, 1979 ; I.A.Коровина, 1980 ; В.П.Ситнвкова, 1986 ; Н.А.Лопаткин, А.Г.Пу-'ачев,.1986 ; И.В.Казанская, 1987 ; Э.М.Дегтярева, 1989). Менее щучены механизмы взаимодействия возбудителей пиелонефрита и !ммунтой системы организма. Пиелонефрит относится к классическим Ярмам инфекционно-воспалительных процессов в, с одной стороны, ависит от характера инфекционного агента, его вирулентности, : другой стороны, от особенностай макроорганизма, состояния его ютественной антиколониерезистентности к микробному фактору и тецифической защиты как на локальном, так п на системном уров-лх (Д.В.Стефани с соавт.', 1974 ; Н.А.йэровина, 1980 ; З.М.Михай-:ова, 1982 ; Л.Т.Теблоева, 1984 ;Жй.Кирилл?в, 1990 ; V.a.Andri->ld , 1987 ; C.Svanborg-Edon et al. ,1988 ; P.De Man et al, , 990).

В последнее время большой внтарео исследователей привлекает истема профессиональных фагоцитов, занимающих особое место в ■ атогенезе пиелонефрита у детей а взроолых в овязи о их важным начением в развитии воспалительных взмеяений в мочевом тракте • защите организма от инфекции( J.A.Rûberte et ni. ,1902; .'Ahletedt ot al. , 1903 ; C.Svanborg-Edan et al. ,1984;

.D.Shabin et al; , 1987 ; T.Iwahl ot A.Imada ,1988;'

. Do Man et al. ,1990).

Состояние- овстемы профессиональных фагоцитов в значительной ере определяет инициацию и интенсивность развития воспалительной

реакции организма А.Н.Маянский, Д.Н.Маянский, 1989 ; B.styrt , 1989; G.Weinman , 1989 ; К.Prasad et al. , 1991 ;

E.Uiki et al. • , 1991 и может служить одним из объективных диагностических критериев развития пиелонефрита у детей, позволяющих достаточно надежно установить течение .птентных и других форм пиелонефрита, трудно поддающихся верификации о помощью обычных приемов исолодования, а также оценивать эффективность проводимой традиционной и иммуномоделирухэдей терапии, достаточно широко применяющейся при лечении пиелонефрите (В.И.Кириллов, 1990).

• Цоль исследования: установить характер нарушений в системах про'фоаспснзльккх фагоцитов и возможности их, фармаиэлогической коррекции при различных вариантах течения хронического пиелонефрита у детей для оптимизации его диагностика и лечения.

Задачи исследование.

1. Провести сравнительный анализ изменений в системах профессиональных фагоцитов, балансе корреляционных взаимосвязей при манифестном и латентном течении пиелонефрита у детей в активный период заболевания. .

2. Провести сравнительный анализ изменений в системах профессиональных фагоцитов, балансе корреляционных взаимосвязей при мандатном и латентном течении пиелонефрита у дбтей в периоде ремиссии.,'

3. Оценить секреторную функцию ПЯЛ при различных вариантах течения.пиелонефрита у детей и разных способах лечения заболевания на основе продукции внеклеточного супэроксндошюн радикала и выявить диагностическую и прогностическую значимость, теста.

4. Провести анализ влияния иммунотропных и мембранотропннх препаратов различного действия на системы профессиональных фагоцитов и течение пиелонефрита у детой.

Научна?; новизна^ В работо осуществлено системное исследование полиморфноядерных и мононуклеарных фагоцитов и их взаимосвязей при различных клинических вариантах течения хроничеокого пиелонефрита у детей, что позволяло получить новые данные о характере иммунных одвигов и их причинах. Предложена«охема патогенеза выявленных нарушений. Впервые установлено, что уровень секреции супероксидашюн радикала ПЯЛ .во внеклеточную ■среду коррелирует о основными симптомами пиелонефрита, а так«э отеяенью нарушения тубулярных функций почек. Полученные данные легла в

з

основу нового способа диагностики латентпогб точения пиелонефрита у детей (рационализаторское предложение й 16 от 19 февраля 1987 г.)•Подана заявка на изобретение "Способ оценки эффективности антибактериальной терапии при пиелонефрита '455021907/14 . (001146) приоритет от 9.01.92 г.

Обосновано дифференцированное применение иммунотропных и мем-бранотропных препаратов при пиелонефрите о учетом возмоглого повреждающего действия, продуктов окоидатшзиого стресоа на еутоклэт-ки.

Практическая значимость. У здоровых детей в возрасте 3-15 • лет изучен:- показатели функциональной активности и цитохимические маркеры бактерицидности и метаболизма, структура и баланс взаимосвязей полииорфноядерных и цононуклеарнк—о фагоцитов, возможность их математического предвидения, что может быть использовано в качестве контроля при различной патология детского возраста, применении имвдунокорригщзующей терапии. Разработаны дополнительные критерии диагностики латентного течения пиелонефрита у детей. Предложены дифференцированные схемы назначения фармакологических препаратов для коррекции дисфункции фагоцитоза при пиелонефрите у детей о учетом действия продуктов оксидативно-го. стресоа на аутоклетки. 1

• Внедрениэ результатов. Результаты исследования внедрены в работу межобластного нефрологического центра ЮУЗД г.Челябинск и используются при лечении и диспансеризации больных'хроничеоким пиелонефритом детей. Эффективное11" использования методов диагностики, дифференцированного патогенетического лечения пиелонефрита у детей подтвервдена сокращением длительности активного периода заболевания я сроков пребывания в стационара в среднем на 5-7 дней, снижением частоты рецидивов заболевания в катамнезе в ореднем в 2 раза.

■Апробацид и публикации. Основные положения работы доложейн на У облаотном съезде детских врачей. Челябинокой области, 1989 Эбластной научно-практичэокой конференций по вопросам детской . иефрологии, урологии и Гастроэнтерологии (Челябинок, 1990), ; ('межинститутской научной конференции "фактора гуморального и клеточного иммунитета при различных физиологических и патологи-?ескйх состояниях" (Челябинок, 1990)« По теме диосертвции опуб-* »иковано 6 работ.

Положения,, ддоодимце лв.лтш*

I. Схема патогенеза нарушений й оиотемах йро^эооиональных •

4 '

фагоцитов при хроначесюм пиелонефрите у детей.

2. Наличие взаимосвязей мезду характером нарушении в системах профессиональных фагоцитов и особенностями манифестного или латентного течения пneлoнeфpвтa^ у детей."

•3, Новые диагностические критерии латентного течения пиелонефрита у детей, основашше на определении' количества внеклето.ч-ного. супароксиданпон радикала 1ШЛ.

'4. Показания- п адаптивность применения пммунотролних и мём-бранотропных препаратов в комплексе терапии латентного и манифест иого пиелонефрита у детей для оптимизации.леченая заболевания. ' Структура i: .объог.) работу. Диссертация изложена на 154 отра-ницзх машинописного текста без обзора литерс.'уры/ иллюстрирована 45 таблицам:!, 20 рисунками, выпиской из истории болезни. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (153 отечественных и Г78 иностранных источников), приложения.

ССЩЗР&ЖЕ РЛБОТЦ Методц и объем иооледовани:*,.

Работа основана на наблюдении, исследовании и лечении детей о пиелонефритом,'проведенных в неврологическом центре ЮУгЩ, г. Челябинск. Специальные иммунологические исследования проведены в комплексе с кафедрой итунологии и аллергология, Центральной научной лабораторией Челябинского медицинского института, ;1ммуно-биохимический мотод оценки окислительного метаболизма гранулоци-тов освоен в лаборатории патологии обмена ведеотв НИЛ педиатрии и детской хирургии !,D Российской i-едерацип, г.Москве.

Под наблюдением находилось 198 детей в возрасте 3-15 лет больных хроническим вторичным пиелонефритом на фнэ различных вг'аденных аномалий мочовой системы, пузырно-мочеточнпкового рефяокса, гипероксалурап. Обследовано 80 больных детей в периоде клиншсо-лабораторной ремиссии, 118 больных детей в периоде обострения хронического пиелонефрита в динамика обострения заболевания, из которых 50 детей наряду с антибактериальной терапией получали иммунотропныо либо мембренотропные препараты. Контрольную группу составили 32 здоровых ребенка аналогичного ■ возраста. ■• •

Клиническое обследование проведено по общепринятым в детской нефрологии методам (Ю.Е.Вельтищев, М.С.Игнатова, 1982,1989 г.). ■

с • 5 •

Подробно изучалоя анамнез заболевания, соотавлялаоь генеалогическая карта. При осмотре детей обращалось внимание на внешние стигмы соединительнотканного дизэмбриогенеза. Изучали оуточнум экскреция с мочой протеина, солей уратов, оксалатов, фосфатов, суммарную антпкритэллообразующую активность мочи, тест на каль-цифилаксдо. Экскрецию лейкоцитов и эритроцитов изучали методом Нечипорэнко в I мл мочи. Определяли микробную флору мочи, ее чувствительность к бактерицидным препаратам методом диффузии в агар с применением отавдартннх дноков, степень бактериурии. Диагностически значимой рассматривалась бактериурил 5-10 • П)^.микробных тел в ьл мочи (З.М.Михайлова, 1982). ■

- функциональное состояние почек оценивали по уровни креатпни-на и мочевины крови, электролитному составу крви, клиренсу эндогенного креатинина, суточной экскреции аммиака, титруемой каслотнооти, пробе Зимницкого, ренографин о J jgj гиппураном. Степень почечной недостаточности устанавливали в соответотвии с классификацией М.С.Игнатовой, П. 1*россмана и соавтг, '1986. ■

Всем детям проведено ультразвуковое исследование почек, эк-. окреторная урография и микционная цистография. Урограммы оценивали визуально и методом рантгено планиметрии (В.Ю.Босин, Д.А. Зкрипкин, 1980) с расчетом рено-кортикального индекса, индекса ' паренхимы, предложенного М.ШПавловой (1988), площади паренхимы ¡В.Б.Босин с соавт., 1989). При необходимости проводили цисто-зкопию.

Иммунологические методы исследование. , Программа исследования включала стандартные методы оценки 1рофеооиональных фагоцитов, предотавленные в таблице I. Всего выполнено 437 комплексных исследований. Сделано I3II0 анализов.

Математическая обработка выполнена на ЭВМ ЕСЮЗЗ, язык программирования Fortran . Кроме стандартных методов вариацион-юй статистики, критерия Стъюдента, применены методы системного шализа: парный корреляционный и регрессионный анализы,раоома-ФИвались лишь значения коэффициентов корреляции и регреооии с уверительной вероятностью 0,95 и выше (М.Б.Славин, 1989)., Рвзультагц исследование и их; обоууедение. Проведенными исследованиями ус«ановлено, что ведущей причиной [иелонефрита у детей являютоя следующие микроорганизмы: кишечная [алочка (87$ протей, поевдомонас, энтерококк, золотистый стафи-. ококк примерно и равном количестве случаев, что соответствует овременным представлениям о преобладании маловирулентных бак-

; Таблица I Методы иммунологического исследования

Методы исследований • • Автор

пп : :

L _ _______2____ 3

1. Показатели незавершенного фагоцитоза ПЯЛ (ФА,015)

2. Завершенность фагоцитоза ПЯЛ

3. Окислительная оекреторная активность ПЯЛ

4. Ввдвленио моноцитов крови

5. фагоцитарная, лазооомальная активность моноцитов

6. НСТ-таст ПЯЛ и моноцитов

7. Мивлопароксидвэо ПЯЛ и моноцитов 6. Неферманпшэ катионныэ белки

9. цэлочная фосфатеза

Ю. Неспецифичеовая эстераза ПЯЛ и моноцитов . • '

11. Киолая фоофзтаза ПЯЛ и моноцитов

12. Сукцинатдегвдрогеназа ПЯЛ в моноцитов

13. Лизоцим,

14. Активнооть комплемента оыворотки , крови

Чернудонко E.S., Когосова Л.С., 1972

Матусис З.Е., Пылаева С.И., 1972

Шщенко Б.П., Комаров В.А., Зельгицев Ю.Е.,1984

ХеЯфец Л.Б., Абалакин Б.К., 1973; Boyum ,1977

Фрейцлгн И.С., Киоелева Е.П.,1978 в модифик, \ Эберт Л.Я. о соавт.,1983

Park ot al. ,1968 В модификации Ваксманэ Ы.Е., Ыаянского А.Н.,1977

Craoham-Knoll

Spitznagel ,1961 в модификации Пигаревоиого В.В., 1969

Davie , Omatoln ,

1959

Пиро

1962

Goldberg В Barka , 1962 Нарциссов Р.П., 1969

Бухарин О.В., Васильев Н.В.,1974

Резникова Л.С,, 1967

Продолжение табл.1

_________3_______:______3______

15. ЦИК Наоколга V. а др., 1278

16. Иммуноглобулины сыворотки крови Ыапо1п1 в. вt а1. ,1965

терий в этиологии пиелонефрита, обладающих высокой колонизационной способностью по отношения к уроэпителко и длительной персис-тенцией в организме. По нашим материалам у детей также наблюдались следующие факторы риска, влияющие на процесс задержки бактерий в мочевом тракте и его колонизации: нарушение пассажа мочи в результате различных врозденных аномалий мочевой системы, пузырно-мочеточникового рефлюкса, дизметаболич«скнх нефропзтий. Персистанции возбудителя в мочевом тракте способствует его низкая вирулентность, инвазивная и альтерирующая способность, а следовательно, и низкая флогогенная активность, что определяет преобладание или высокую чаототу латентного течения пиелонефрита, не сопровождающегося вцражрнной местной воопалительной реакцией, в инициации и поддержании которого участвуют профессиональные фагоциты. По нашим данным манифестное течение пиелонэф- , рита было у 86 больных, латентное у 112 больных детей. Особенности течения воспалительной реакции при пиелонефрите у детей связаны не только со свойствами возбудителя, но и морфо-функ-циональной незрелостью всех систем организма, включая систему выделения, иммунитета, оистам профессиональных фагоцитоз, результаты анализа которых предотавданы ниже.

В активны^ период пиелонефрита при маниФеотном те^еции заболевания происходит достоверное увеличение числа зрелых и палоч-коедерных ПЯЛ, НСТ-положитальных клеток, миелопероксидазы, щелочной и кислой фосфат8зы,нефермвнтных катионных белков, отражающих состояние внутриклеточной бактерициднооти и метаболизма ■ ПЯЛ (рис.1). Отмечается интенсификация секреторной функции ПЯЛ, тестируемой в наших наследованиях по количеству внеклеточного супероковданион радикала. У больных детей выявлено онакение активности фагоцитарной реакции ПЯЛ, как в стадии поглощения объектов фагоцитоза, так и в фазе завершенности реакции на. уровне единичной клетки. Прирост чиола молодых клеток и общего чио-ла фагоцитирующих ПЯЛ (4,22.40,17 Ю9л крови) не сопровождается нормализацией общего показателя поглотительной и завершающей

НЭ

' жн

опг #

Рио.1. Сравнительная характеристика показателей функциональной активности 1Щ при латентном и манифвотнон течении хронического пиелонефрита у детей до начала антибактериального лечения .

Условные обозначения:-- Здоровые дети ;--- —-

Больные о латентным пиелонефритом ; —Больные о манифестным пиелонефритом ; * - Достоверные различия показателей при латентном в манифестном пиелонефрите.

фазы фагоцитоза в ¿аочете на литр крови, что отражает недостаточную эффективность данного механизма компенсации у дате,'! при обострении хронического пиелонефрита и соответствует данным литературы, свидетельствующим о более г^ком бактерицидном потенциале молодых клеток, незрелооти механизмов фагоцитоза в них (А.Д.Адо, А.Н.Маянский, 1983 ; _B.styrt ,1989).

Существенное увеличение в фазе обострения секретируемого супероксиданион радикала ПЯЛ, имеющиеся математические взаимосвязи этого показателя о выраженностью симптомов заболевания: положительные корреляции с температурой тела ( г =0,517), болевым ■ синдромом ( г =0,456), степенью протеинурин ( г =0,428), окоа-лурии ( г =0,569) и отрицательные корреляции с бактериурией ( г =-0,685) и степенью лейкоцитурии ( г =0,473) позволяют полагать , о одной стороны участие агрессивных внеклеточных метаболитов кислорода в бактерицидном действии на микроорганизмы, о другой стороны, могут свидетельствовать о повреждающем действии метаболитов кислорода на ткани почек при обострении пиелонефрита у детей.

Впервые установленные закономерности изменения оекреторной функции ПЯЛ и их овязь с основными оимптомами заболевания позволяют использовать этот тест в ряде случаев для объективизации индивидуальной оценки тяжеотв состояния больных пиелонефритом Хетей. Так, при умеренном повышении секретируемого ПЯЛ суперок-зиданион радикала в разгаре заболевания (184,42.± 21,47 нмоль Og ^120 мин/ГО"*мл крови) отмечалось у больных благоприятное тече-1ие пиелонефрита при минимальных рентгенологических изменениях в ючкзх. При чрезмерной секреции оупероксвданвон радикала ПЯЛ 296,16± 33,54 нмоль 0^/120 мин/ КГтлл крови) у больных отме-[алось затяжное течение заболевания о более выраженными морфо- -эункционалышми изменениями в почках по данным урографии и рено-"рафии.

Нарушение количества и функций ПЯЛ в активном периоде мани- ■ ■ >асткого течения пиелонефрита сопровождается формированием диоба-!анса корреляционных взаимосвязей клеточных функций между собой, 'тате другими составляющими вм^нологичеокого гомеоотаза: вм-уноглобулинами класса А, 3 и особенно М, активностью комплв-ента сыворотка крови, уровнем ЦИК. Общее количество мотемати-еских взаимосвязей между показателями уменьшается в сравнении нормой в 2 pa. 1, в том число за счет утраты корреляций между ажнейшпмн клеточными функциями: поглотительноЯ и перевариваю-

ю

well, поглотительной и секреторной.

Изменяется Функциональное состояние системы мононуклеарных фагоцитов: увеличивается количество моноцитов, повшаехся их лпзосомалышя активность, активность кислой фосфатазы, сшкает-ся активность сукцинатдегидрогеназы (рис.. 2). Дисбаланс моноци-гарного звена МЮ в сравнении о ПЯЛ выра?.ен в меньшей степени, что проявляется в сохранении общего чиола и особенностей структуры корреляционных связей, характерных для здоровых детей.

В активный период при манифестном течении пиелонефрита взаимодействие двух систем профессиональных фагоцитов, типичное для здоровых детей нарушено, о чем свидетельствует исчезновение корреляционных взаимосвязей между ними.

ff активный период латентного течендд пиелонефрита у детеЦ в наших исследованиях наблюдалось более умеренное увеличение числа ШШ (3,9Q¿0,34 I09 л крова) в сравнении о активным периодом про манифестном течении заболевания (рас.I) .Достоверных различий активности цитохимических маркеров внутриклеточной бакте-рнцвдшоти и метаболизма (миелоперокоидазы, количества неферментных кати.-,шых белков, НСГ-полоюг, льных 11ЯЯ, щелочной фосфатазы, неспецнфической эстеразы ) в сравнении о группой детей о ыанифостным точенном пиелонефрита на установлено. Однако, несмотря на достаточно высокие значения внутриклеточных маркеров бактерицидной функц;.;: ПЕЛ завершающая и поглотительная фаза (фагоцитоза ПЯЛ в этом периоде латентного пиелонефрита ниже, чем у больных о манифестны?.!'его течением, нкке и секреторная активность ПЯЛ. Дисбаланс взаимосвязей клеточных функций и энзимов усиливается, в сравнении о манифестным течением пиелонефрита, что проявляется в более чем двукратном уменьшении количества достоверных математических связей между показателямв, появлении отрицательных корреляций, нэ типичных для нормы.

Установлены математичеокие взаимосвязи между количеством секретируемого ПЯЛ суперокоидвш;.н радикала и выраженностью про-теинурив ( г =0,805), окоалурии ( г =0,493), степенью нарушения канальцевых функций почек ( г =0,786), что позволяет предполагать повреждающую роль супероксаданаон радикале на паренхиму почек при латентном течении пиелонефрита у детей. Повревдаюдему дейотвия супероксиданвон радикала на паренхиму почек может способствовать нарушение баланса взаимосвязей мевду поглотительной и секреторной функцией ПЯЛ, верифицированное в наших исследованиях с помощью корреляционного анализа, что соответствует

МО*

* аг

* Н>

* КФ

-л.

Ум

'С Л

\\ \\

дкск

1т

АН

0.1

I 0 4-

\ч

.4

т

л <н*

* исл

Г» /

чЧ

ИХ/

<1.0

ФЙ *

01 ]

04/

а-ЙСТ * .

'м*

Рис.2. Сравнительная характеристика показателей функциональной активности моноцитов при латентном в манифестном течении хронического пиелонефрита у детей до начала антибактериального лечения

Уоловные обозначения: -Здоровые дети ;----

Больные дети о латентным пиелонефритом;-----Бол*г-

ные с манифестным пиелонефритом ; * Достоверные различия показателей при латентном и манифестном пиелонефрите

литературным данным, в которых показано, что в ряде олучаев уса-лекае оекрвции оуперокодданион радикала ПЯЛ происходит без поглощения ими объектов фагоцитоза ( T.Iwahl ot A.Imada ,1988).

Наши Д1.шые показывают, что усиление оекреции оуперокодданион радикала ПЯЛ может быть связано о дли-хэльным применением антибактериальных препаратов ( г =0,405): пенициллина, ампициллина, гентамицина, фурагина, 5-ЮК, невиграмона, оказывающих, видимо, дестабилизирующий эффект на мембраны ПЯЛ.

Со стороны мононук. \эарных фагоцитов при латентном течении пиелонефрита в активном периоде заболевания обнаружено снижение количества моноцитов, их поглотительной и лизосомальной функций, окислительного метаболизма,- внутриклеточных цитохимических маркеров (миелоперокоидазы, на специфика с ко и эстеразы, кислой фос-фатазы, оукцинатдегвдрогеназы) в сравнении с аналогичным периодом при манифестном варианте течения заболевания (рис.2). Усилился дисбаланс корреляционных взаимосвязей медцу показателями, что проявляется в увеличении количества математических взаимосвязей между всеми изучаемыми показателями при сохранении их , принципиальной структуры, свойственной здоровым детям.

В целом- для активного периода латентного течения пиелонеф- ' рита у детей в сравнении с манифестным его течением характерна более выраженная функциональная депресоия ПЯЛ, сопровождающаяся снижением не только поглотительной, завершающей, но и секреторной .¿азы фагоцитарной реакции ПЯЛ и глубокая депрессия моноцитар-ного звена МФС: моноцитопения,• онижение всех функций клеток в расчете на литр крови, более выраженный дисбаланс в системах- , профессиональных фагоцитов. Не иоклочено, что такое функциональ- • ное соотояние фагоцитирующей оистемы создает предпосылки для длительной пероистенции микроорганизмов в тубулоинтеротициальной ткани почек и определяет латентное, прогредиентное течение пиелонефрита у детей.

Система про^Ьессиональни; Фагоцитов в периоде ремиссии пиелонефрита.

Изучение профессиональных фыоцитов у детей с пиелонефритом в периоде полно я частичной клинико-лабораторной ремиссии при манифестном и латентном течении заболевания позволило установить, что клиническое улучшение состояния больных не сопровождается нормализацией количества и функций фагоцитирующих меток и вос-станоьлэниэм характера взаимосвязей этих функций между собой, типичных для здоровых детей. В периоде ремиссии пиелонефрита

шижены поглотительная, завершающая фазы фагоцитоза, секретор-;йя функция ПЯЛ, повышено количество НСТ-цоложителышх ПЯЛ, а з мононуклаарных фагоцитах снижена "лизооомальная активность в »равнении со здоровыми детьми. В обоих типах клеток изменен (итохимичеокиЗ профиль ферментов внутриклеточной бактерициднооти ( .метаболизма, оохраняетоя диобалано поглотительной и перевари-18вдей функций, поглотительной и" секреторной функций ПЯЛ,

Таким образоц. изучение оистем профессиональных фагоцитов . :ри пиелонефрите у детей показало, что даже в активный период 1анафестного течения пиелонефрита у детей имеет меото дефект по-лотительной и завершающей фазы фагоцитоза, который сохраняет-я и усиливается ори всех вариантах течения заболевания у детей в стадии ремиссии. Независим от.того являетоя ли этот.дефект -ервичным," вроадешн^ или вторичным, закономерное онижение агоцитарной функции ПЯЛ и моноцитов при воех клиничеоких форах пиелонефрита являетоя отебильным признаком, отражающим на-ичие элиминационных дефектов фагоцитов на сиотемном уровне и, вляющихоя.существенным фактором риока реализации этого дефек-а в виде локального снижения пр-;тивомикробной защиты урозпите-ия, т.к. уоловия функционирования фагоцитов уринарного тракта з являютоя оптимальными из-за гиперосмолярности ореды, высокой знцентрации мочевины, хиолой pH.

Критическим для хронизации воспалительного процеоса и пероио-энции возбудителя в мочевом тракте может быть не только сниже-зе фагоцитарной функции клеток, но и уменьшение при латентном )ченип заболевания а в стадии ремисоии количества фагоцитов и >л^е низкий уровень секреторной активности клеток на внешний :имул, чем у здоровых детей. Снижение секреции оупарокоиданион «икала ПЯЛ ниже 102 нмоль Og/120 мин/ Ю~*мл крови при воздей-'вии активирующих стимулов на-фагоциты определяет низкий бакте-¡цвдны'Г эффект секреторных продуктов лейкоцитов при сохранении итерирующего влияния на уроэпителий J.A.Roberte et al. - ,1982 ; .Ahlstädt et al. ,1983 ;R.D.Shahin et al. ,1987 ; T.Xwahi , .Imada ,1988. Падение секреторной активности лейкоцитов оо-овожцается параллельным снижением продукции интерлейкинов 1,6, морнекротичеокого фактора ( Р.de Man et al. ,1990) суще-венно влияет на интенсивность лихорадйчшй и местной воопали-льной реакции, инициацию защитных реакций не локальном п сис-мном уровнях, процессы'пролиферации и дифференцировки иммунных "ток, лейкопоээ, морфологичеоки и функционально незрелые орга-

этиология ■ Факторы Риска

мтреблень комшмет 7, um won.

изменение во /1ЯЛ, но«и*есг m<p

микробная колонизация УРОЭпишия

1

воспаление

сисггмы opoveceuomji шл <Роя>ц£/&б(?м,тVJ

/терерастреплете ¡/¿мнение цитозза изменение Функций дисбаланс 6¡awt$cSs>2£á

Рис. 3

т выделительной системы при пиелонефрите у детей ( л.КвИву , [990). Установленные закономерности легли в основу предложенной ¡хемы патогенеза нарушений функций фагоцитов при пиелонефрите г детей (рис.3).

Выявление в наших исследованиях признаков депрессии в опоте-1ах профессиональных фагоцитов как при латентном, так и при ма-шфестном течении пиелонефрита о одной стороны, и усиление се-срэции агрессивных форм кислорода в активной фазе заболевания, 1 такяе в процессе.этиотропной терапии пиелонефрита о другой, гвляется основанием для применения в комплексе лечения з"болева-шя современных препаратов мембранопротекторного, иммуномодули->ующего и репаративного действия, споообных оказывать влияние ак на профессиональные фагоц^хы, так и на клетки органа- - мише-

[И.

С этой целью в комплекое лечения пиелонефрита у детей нами спользованы натрия нуклеинат, продигиозан, эсоенциале, токофе-ол и ретинол. Оптимальный эффе..т, оцениваемый на основе нормаля-ацип клинике-лабораторных показателей, состояния больных, а акже на основе нормализации функциональных показетелей профессио-альных фагоцитов получен при включении в комплексную терапию атрля нуклоината (таблица 2).

Таблица 2

Эффект влияния различных комплексов лечения хронического пиелонефрита у детей на профессиональные фагоциты

Лечебный ^оличе- : Изучаемые показатели ПЯЛ и моноцитов

комплекс |изучае- : Достигают : Вше уровня : Ниже уровня

)лых по- : уровень : здоровых : здоровых зсазато- : здоровых : детей. : детей рюй : детей : :

Базисная терапия 29 15 3 II

Базисная терапия 1

+ продигиозан 29 14 ,5 10

Базисная терапия + нуклеинат натрия 29 20 7 2

Базисная терапия + токоферол и ретинол 29 15 3 II.

Базисная тараппя

+ эооенциале 29 15 3 II

«О 210 Но <00 (во

140 140

ао юо 4о «о

<0 «о

О^нмь/иОпт/ю'т

*

I I

I

1 1

II

II

I

I

Рио.4. Сравнительная характеристика влияния на секрецию оу-пероксиданяон радикала ПЙЛ иммунотропных и мембрано-тропных препаратов при лечении обострения хронического пиелонефрита у детей Примечания:

1, По оои ординат средний прирост секретируемого ПЯЛ оу-перокоиданион радикала под влиянием изучаемых препаратов. ■ ' *

2. Достоверные различия влияния изучаемых препаратов на секрецию супероксиданион радикала ПЯЛ

<0,05; Р214<.0,05;

Р2-3 0,05» Р2-5 < 0,05

Нормализующий эффект оотальных препаратов на функции фагоцитов был менее значим.

Исходя из задач исследования, проанализировано влияние изу-1аемых препаратов на секреторную функцию ПЯЛ (рио.4). Результаты исследования показала, что лишь продигиозан значимо уоидивал ¡екрецию оупероксиданион радикала ПЯЛ, что хорошо согласуется с ттературными данными о провокационном эффекте продигвозана на :ечение воспалительного процесоа (Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., 385) и, возможно, является одним из механизмов флогогенного 1ействия продигвозана. Проведенные исследования позволяют счи -■ать, что применение продигиозана оправдано лишь при низкой се-:реции супероксвданион радикалт 1) должно проводиться под.контро-1ем этого показателя. Натрия нуклеинат, ретинол, токоферол, эо-(внциале достоверного влияния на секрецию оупероксиданион радиола ПЯЛ не оказывали, но при использовании в комплексе лечения окоферолз и ретинола отчетлива тенденция к снижению количества екретируемого ПЯЛ оупероксиданион радикала при меньшей вариа-ельности покзоателя у исследуемих больных в сравнении о базис-.03 терапией.

Полученные дашше позволяют предполагать, что одним "из меха-взмов терапевтического действия мембранопротекторов зри пиело-ефрите, наряду о пх мембраностабилизирующил эффектом на уроэпа-елий, является их действие на клетки (ПЯЛ и мононуклеарные агоциты), продуцирующие флогогонные агенты ( Е.о.майегаао et I. . 1330).

вывэды ,

• I. При хроническом пиелонефрите' у детей формируются количе-твешше и функциональные нарушения в системах профессиональных агоцитов, связанные с особенностями течения заболеванзя и сопро-оздающиеоя изменением числа,.силы и структуры математических' эаимосвязей между отдельными показателями, различными компарт-энтами фагоцитирующих систем и другими составляющими пммунологи-эского гомеостаза. ,

2. В активном периоде манифестного течения пиелонефрита у де- ' эй максимальные изменения количествй и функций обнаружены в истоме ПЯЛ, характеризующиеся нейтрофилезом, 'сдвигом влево, ува-ачением показателей цнтохимичеоких маркеров метаболизма й.бак-эрицидности, усилением оекроции оупероксиданион радикала с па-эллельним снижением поглотительной и завершающей фазы фагоцито-

за, формированием дисбаланса функций ШШ.-

3. Для активного периода латентного течения пиелонефрита у детей типично отсутствие лейкоцитоза и формирование более глубокой, чем лри манифестном течении заболевания депрессии и дисбаланса функций профессиональных фагоцитов как в системе ПЯЛ, так и мононуклеарных фагоцитов.

4. Для периода клинической ремиссии латентного и манифестного течения пиелонефрита у детей характерны нейтропения, моноцито пения, снижение поглотительной и завершающей фазы фагоцитоза, секреторной функции ПЯЛ, отсутствие нормализации баланоа функций профессиональных фагоцитов.

5. Стабильность дефекта поглотительной и завершенной стадии фагоцитоза, ПЯЛ, нарушение нормального баланса иммунологических функций на1 всех стадиях и при всех вариантах течения пиелонефрита у детей, присоединение лейкопении и снижение секреторной акти: ности фагоцитов в стадии ремиссии отражают проявление |ммуно-дефицитного состояния на системном уровне и, в сочетании с другими факторами риска являются критическими для онижения локаль-

. ной противомикробной антиколонизационной активнооти уроэпителия.

'6. Острота воспалительного процесса и степень нарушения ту-булярных функций почек.в наибольшей отепени коррелирует о изменением оекреторной функции фагоцитирующих клеток.

7. Количественная и функциональная депреосия в системе профессиональных фагоцитов, уоиление секреции агрессивных форм кислорода при обострении пиелонефрита у.детей и в процесое этиотроп-ной терапии, являетоя основанием д5м применения в комплексе лече* ния заболевания препаратов мембранопротекторного, имцуномодулиру-ющего и репаративного действия. ,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве дополнительных диагностических критериев активно текущего хронического пиелонефрита'у детей может быть попользовано повышение секреции супероксиданион радикала ПЯЛ выше

•130 нмоль Og/iJO мвн/ Ю~-*мл крови,

2. Дополнительным диагностическим критерием активной стадия при латентном течении пиелонефрита является совокупность такьх показателей, как увеличение количества НСТ-положительных ПЯЛ в диапазоне 0,9&-I,38 I09 л крови, низкая секреция ими супероксиданион радикала (ниже П)2 нмоль Og/120 мин/ ЕГ*мл крови>, моно-

а

итопения в диапазоне 0,24-0,32 Ю мл крови.

3. Повышение уровня секреции суперокоиданион радикала ПЯЛ бо-зе 200 нмоль 0^/120 мин/ Ю~П1л крови является показателем нзбла-эприятного течения заболевания о наибольшей возможностью повре-цения тубулоинтеротициальной ткани почек, нарушения канальцевых дикций.

4..Повышение количества секретируемого ПЯЛ оупероксиданион здикала в 1,5 |)аза и выше на 3 сутки от начала лечения аптибак-зриальными препаратами в сравнении с его исходным уровнем молот ль использовано для оценки эффективности антибактериал ной те-зпии и провоцирующего действия лекарственных препаратов.

5. При любом варианте течения хронического пиелонефрита у лей целесообразно с первых дней лечения антибактериальными прокатами их сочетание с токоферолом в оуточной дозе 0,5-1,0 мг/кг юсы тела и ретинолом в суточной дозе не более 10-15 МЕ, либо ¡сенциале с продолжением курса лечения и после отмены антибакте-1элышх препаратов до 30 дней. •

6. При'латентном течении пиелонефрита в активный период' эабо-1вания, а также для сезонной профилактики обострения заболева-

1Я целесообразно использовать натрия нуклеинат в дозе 0,05-1,0 1й раза в день в течение 14 дней.

7. Назначение продигиозана оправдано при лечении латентно отекающего пиелонефрита, под контролем секреции супероксидани-

радикала ПЯЛ (при уровне его ниже 102 нмоль О^/ГЗО мин/

мл крови) и в сочетании о назначением токоферола ацетата и тинола. '

I

Список работ, опубликованных по. теме диссертации.

: I. Характеристика полиморфноядерных нейтрофалов у детей о сжичеокш вторичным пиелонефритом //Факторы клеточного и гумо-льного иммунитета при различных патологических состояниях:. Тез. кл. к Ж межинститутской научной конференции.-Челябинск, 1988. С.52 (соавт.В.М.Марков).

2. функциональные особенности оиотемы мононуклаарных фагоци-з у детей о хроническим вторичным пиелонефритом //факторы гаечного и гуморального иммунитета при различных патологических зтояниях: Тез .докл. к К мекинотитутокой научной конференции. 1елябинок, 1988. - С.79 (соавт. В.М.Марков, О.Т.Богданова).

3. Эффективность применения стимуляторов фагоцитарной,реакции

. -зи .'

и антиоксидантов в оезонной профилактике обоотрений хроничеокого вторичного пиелонефрита у. детей /Дез .докл. У облаотного съезда детских врачей Челябинской области. - Челябинск, 1989. - С.34-36 (соавт. О.Т.Богданова, Т.П.Филиппова).

4. Взаимосвязь показателей функциональной активности моноцитов периферической крови в онтогенезе у детей //Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных патологических состояниях: Тез .докл. кХ научнрй конференции. - Челябинск, 1990. -

С.59 (ооэвт. В.М.Мартов).

5. Оценка функциональных взаимосвязей интралейкоцитарной ми-кробицидной оистемы нейтрофилов в онтогенезе у детей //Факторы клэточного и гуморального, иммунитета при различных патологически: состояниях: Тез .докл. кХ научной конференции. - Челябинск, 1990. - С.59 (соавт. В.М.Марков).

6. функциональные нарушения фагоцитирующих клеток перифери- • ческой крови, как фактор риска прогрессирования хронического пиелонефрита у детей //Системные и клеточные механизмы адаптации организма к действию повреждающих факторов: Тез.докл.конф. патофизиологов Урала. - Челябинск, 1991. - С.90-91 (соавт.С.Н. Тепловв).