Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Системные механизмы ремоделирования сосудов при вибрационной болезни в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Герасименко Оксана Николаевна

СИСТЕМНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОСУДОВ ПРИ ВИБРАЦИОННОЙ БОЛЕЗНИ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

14.00.16 — патологическая физиология 14.00.05 — внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

003064666

Новосибирск—2007

003064666

Работа выполнена в ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки, член-корр РАМН

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ефремов Анатолий Васильевич

Шпагина Любовь Анатольевна

Официальные оппоненты:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Сидорова Лидия Дмитриевна доктор медицинских наук

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава, г Томск

Защита диссертации состоится « 22 » сентября 2007 года в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 208 062 04 при Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава по адресу 630091, г Новосибирск, Красный проспект, 52

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава

Автореферат разослан « 25 » августа 2007 года

профессор

доктор медицинских наук профессор

Поляков Лев Михайлович

Зыков Альберт Андреевич

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208 062 04 доктор медицинских наук, профессор

А А Зубахин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ремоделирование сосудов является важным механизмом формирования и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии и атеросклероза, что во многом определяет неблагоприятный прогноз и является в дальнейшем фактором риска кардио-и цереброваскулярных осложнений, занимающих значительный удельный вес среди причин смертности трудоспособного населения (Тепляков А Т, 2003, Карпов Р С, 2005, Кабалава Ж Д, 2006, Bauer J , 2002)

Изменения сосудистой стенки при основных формах сердечно-сосудистых заболеваний существенно опережают клинические проявления, что определяет серьезные трудности для ранней диагностики и прогноза как при артериальной гипертензии (АГ), так атеросклеротических поражениях (Чазов Е И, 2005, Белоусов Ю Б , 2005, Staessen J , Biancbi G 2003)

Доказано, что в процессах ремоделирования сосудов при АГ и атеросклерозе одним из важных аспектов является нарушение структуры и функции эндотелия, ассоциированное с дефицитом NO, повышением эндотелина-1, экспрессией факторов роста, активацией провоспалительных цитокинов, гипергомоцистеинемией, окислительно-метаболическими нарушениями (Затейщиков А А, 1999, Долгов В В, 2001, Поливода С Н, 2002, Welters Í, Fricchione G , 2001, Breton С , Lassalle P. 2003)

Дополнительными факторами риска сосудистых поражений при АГ и атеросклерозе, особенно в трудоспособном возрасте является длительная экспозиция к различным производственным факторам, в том числе производственным вибрациям, что приводит к развитию кардио- и цереброваскулярных осложнений и наносит существенный медико-экономический ущерб обществу (Сухаревская Т M, Лосева M И, 1999, Артамонова В Г, Суворов Г А , 2000, Тарасова JI А, 2001, Любченко П H , 2001, Измеров H Ф , 2002, Потеряева Е Л , 2003, Орехова Е В , 2006, Seidel H , Heide R, 1998)

Особенностью современных форм вибрационной болезни независимо от характера воздействия вибрации является учащение сочетаний с сердечнососудистыми заболеваниями, торпидность течения, несмотря на прекращение производственного контакта, патоморфоз поражения органов мишеней (Сухаревская Т M , 1990, Шпагина, Л А 2004, ЕЛ Потеряева 2005)

Вибрационные ангиопатии представляют собой адекватную модель для изучения процессов и механизмов ремоделирования сосудов В генезе сосудистых поражений от воздействия вибраций рассматриваются многофакторные изменения, первично-механическое действие вибрации, нейрогуморальные и гормональные сдвиги, процессы высокой липопероксидации и формирование системных мембранопатий, преимущественное нарушение микрогемоциркуляции и гипоксия, синдром регенераторно - пластического дефицита (Сухаревская Т M , Ефремов А В , Непомнящих Г И , Лосева M И , Потеряева Е Л , 2000)

Вместе с тем, несмотря на многочисленные исследования (Абжалбекова H Т, Липенецкая Т Д, Пенкнович А А , Колесов В Г , 1990, Хлюпина О В ,

3

Фролова О И , 1994, Любченко П М , Горенков Р В , 1998, Ткаченко Л Н, 1999, Сухаревская Т М , Потеряева Е Л, 2000, Шпагина Л А , Третьяков С В , 2002, Azuma Т., Ohashi Т, 1990, Kanaruka М et al, 1996), посвященные механизмам формирования и особенностям течения сосудистой патологии от воздействия вибрации, в том числе сочетанной, ряд вопросов в этой проблеме остается недостаточно изученным.

В частности, не систематизированы данные по клинико-функциональным особенностям поражения периферических сосудов различных регионов у больных ВБ и в условиях сочетания с артериальной гипертензией и атеросклерозом Не уточнены клеточно-молекулярные механизмы, лежащие в основе сосудистого ремоделирования эндотелиальные, окислительно-метаболические, иммуно-воспалительные, гемостазиологические при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом Остаются актуальными вопросы разработки диагностических маркеров сосудистого ремоделирования и эффективного лечения

В связи с этим, изучение системных механизмов поражения сосудов при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом является актуальной проблемой патологической физиологии и общей клиники

Вышеизложенные положения определяют цель и задачи настоящего исследования

Цель исследования

На основе изучения механизмов и клинико-функциональных особенностей ремоделирования периферических сосудов при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом оптимизировать диагностику и лечение

Задачи исследования:

1 Оценить клинико-функциональное состояние периферических сосудов и микроциркуляции у больных вибрационной болезнью и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом

2 Изучить эндотелиальные факторы (эндотелии-1, N0, фактор Виллебранда) при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом

3 Оценить окислительный метаболизм нейтрофилов, лейкоцит-модулирующую активность сыворотки и эндогенные токоферолы у больных ВБ и в условиях сочетания с артериальной гипертензией и атеросклерозом

4 Определить содержание цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3) и гомоцистеина у больных ВБ и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом

5 Изучить состояние сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного и фибринолитического гемостаза при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом

6 Разработать дополнительные критерии диагностики сосудистых нарушений и оценить эффективность применения телмисартана и клопидогреля у больных вибрационной болезнью в сочетании с артериальной гипертензией

Научная новизна.

Впервые на основе комплексной структурно-функциональной оценки периферических артерий и кровотока, изучения системных механизмов эндотелиальной дисфункции, гемостаза, окислительно-метаболических и иммуновоспалительных показателей представлена концепция раннего ремоделирования преимущественно дистальных сосудов конечностей при вибрационной болезни от воздействия локальной вибрации с усилением сосудистого поражения в условиях сочетания с артериальной гипертензией и атеросклерозом

Определены клинико-функциональные особенности поражения периферических сосудов и нарушений кровотока при вибрационной болезни и в сочетании с АГ и атеросклерозом При изолированном варианте ВБ преобладают гемодинамически незначимые стенозы в лучевых и задне-берцовых артериях и нарушения микроциркуляции по спастическому типу В условиях сочетания с АГ нарастает выраженность ремоделирования, частота стенозов дистальных сосудов конечностей и преобладает гиперемический тип микроциркуляции со спазмами При гемодинамически значимых стенозах в дистальных артериях у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом увеличивается частота неблагоприятных вариантов микроциркуляции, стастико-стазического и застойно-спастического

Доказано, что эндотелиальная дисфункция у больных вибрационной болезнью сопровождается изменением функционального состояния эндотелия (снижение N0, повышение эндотелина-1 и фактора Виллебранда), с нарастанием выраженности при сочетанных формах В механизмах эндотелиальной дисфункции при изолированной форме ВБ показано преимущественное нарушение МО-зависимой вазодилатации, при сочетании с АГ — выраженное увеличение эндотелина-1, в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом — фактора Виллебранда

Выявлены нарушения лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия, «про- и антиоксидантного» соотношения преимущественно за счет повышения окислительного метаболизма нейтрофилов, усиления лейкоцит-модулирующей активности сыворотки крови и снижения эндогенных токоферолов у больных ВБ при изолированном и сочетанных вариантах

Определена роль провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3) и гипергомоцистеинемии в поражении сосудов при вибрационной болезни и в сочетании с АГ и атеросклерозом Выявлены наиболее тесные взаимосвязи между цитокинами, гомоцистеином, индексом атерогенности и показателями сосудистого ремоделирования при сочетанном варианте ВБ с АГ и атеросклерозом

Уточнены особенности системного гемостаза при ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом Определены преимущественные механизмы активации свертывания при вибрационной болезни — пре- и эндотелиальные, при сочетании с АГ —мембранные, а в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом — внутриклеточные и внутрисосудистые механизмы Показаны более выраженные изменения эндотелиально-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного и фибринолитического гемостаза при сочетанных формах ВБ с АГ и атеросклерозом

Выявленные взаимосвязи между показателями ремоделирования сосудов, периферического кровотока, показателями эндотелиальной дисфункции, гемостаза обосновали целесообразность дополнительного использования в диагностике сосудистых нарушений лабораторных и функциональных критериев. Научно обосновано применение препаратов нового поколения блокатора рецепторов ангиотензина II (телмисартана) и антиагреганта тиенопиридинового ряда (клопидогреля) у больных ВБ и в сочетании с АГ

Практическая значимость.

На основе полученных научных результатов по механизмам ремоделирования периферических сосудов разработаны диагностические критерии сосудистых поражений (показатели комплекса «интима-медиа», гемодинамические параметры кровотока и микроциркуляции) при ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом Выделены клинико-функциональные варианты сосудистых нарушений в зависимости от степени выраженности ремоделирования и гемодинамические типы микроциркуляции при ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом

Предложены дифференциальные критерии диагностики эндотелиальной дисфункции при вибрационной болезни определение N0, при сочетании ВБ с АГ — эндотелина-1, в условиях сочетания ВБ с АГ и атеросклерозом — фактора Виллебранда и гомоцистеина

Разработаны диагностические показатели оценки системы гемостаза у больных ВБ (повышение фибрин и коллаген агрегации, увеличение суммарной реакции высвобождения и протеина С), при сочетании с АГ (повышение АДФ и адреналин агрегации, Б-димеров), в условиях сочетания ВБ с АГ и атеросклерозом (увеличение тромбин агрегации, фактора Виллебранда, ХПа-зависимого фибринолиза, антитромбина III)

Предложена схема лечения продолжительностью не менее 6 месяцев больных ВБ и в сочетании с АГ с использованием препаратов нового поколения телмисартана и клопидогреля, которая позволяет улучшить клинико-функциональное состояние сосудов

Основные положения работы включены в программу преподавания и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии и патологической физиологии НГМУ

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс ФГУН «НИИ гигиены» Роспотребнадзора, ОГУЗ «Новосибирский клинико-диагностический центр», МУЗ «Городская клиническая больница № 2» города Новосибирска

Положения, выносимые на защиту

1 Ремоделирование периферических сосудов при вибрационной болезни характеризуется структурно-функциональными изменениями преимущественно в дистальных отделах конечностей и сочетается с нарушениями микроциркуляции Выраженность изменений усиливается при вибрационной болезни с артериальной гипертензией и атеросклерозом

2 Сосудистые нарушения при вибрационной болезни ассоциированы с эндотелиальной дисфункцией (снижение N0, повышение эндотелина-1 и

6

фактора Виллебранда), усилением окислительного метаболизма нейтрофилов и ЛМА, снижением эндогенных токоферолов, повышением содержания цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р) и гомоцистеина Данные изменения более выражены при сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом

3 Системный гемостаз у больных ВБ характеризуется преимущественно эндотелиально-тромбоцитарной активацией, контактной гиперагрегацией, истощением антикоагулянтного резерва (протеина С) Выраженность изменений сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного, фибринолитического гемостаза усиливается при сочетании с АГ и атеросклерозом

4 Использование в течение 6 месяцев телмисартана и клопидогреля в лечении больных вибрационной болезнью и в сочетании с артериальной гипертензией позволяет улучшить структурно-функциональное состояние кровотока, эндотелиальные показатели и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на II Международном конгрессе центрального Европейского общества ангиологов «Проблемы ангиологии» (Рим, Италия, 2001), национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), Х1-ХУ научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2001-2005), II, V Всероссийском симпозиуме «Фундаментальные и клинические аспекты хронического воспаления» (Новосибирск, 2002, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Немедикаментозные методы профилактики и лечения соматических заболеваний» (Новосибирск, 2003), межрегиональной научно-практической конференции «Охрана здоровья работающего населения» (Новокузнецк, 2005), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Природные минералы на службе человека» (Новосибирск, 2006), I съезде терапевтов Сибирского региона и Дальнего Востока (Новосибирск, 2006), научной сессии, посвященной 70-летию НГМУ (Новосибирск, 2006), межрегиональной научно-практической конференции «Профилактическая медицина в реализации приоритетного национального проекта «Здоровья» (Новосибирск, 2007)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 41 печатная работа, включая 2 монографии и 5 журнальных статей

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы Материалы диссертации изложены на 361 страницах машинописного текста, содержит 62 таблицы, 47 рисунков и схему Список литературы включает 392 источника, 165 отечественных и 227 зарубежных авторов

Весь материал комплексных клинических исследований по основным разделам диссертационной работы собран, обработан и проанализирован лично автором

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете на кафедре госпитальной терапии (зав кафедрой, д м н, профессор Шпагина Л А ) и патологической физиологии (зав кафедрой, д м н , профессор Ефремов А В )

Совместно проведены специальные исследования в лаборатории патофизиологии НЦ КЭМ СО РАМН (д м н , профессор Цырендоржиев Д Д ), лаборатории ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН (д м н Сенников С В), лаборатории клинической биофизики НЦ КЭМ СО РАМН (д м н , профессор В Ю Куликов, д м н , профессор Сафронов ИД), центре профилактики тромбозов ГУ НИИ терапии (д м н , профессор Воевода МИ) клинической лаборатории МКЦ НГМУ (к м н , доцент Стуров В Г), на базе МУЗ «Городская клиническая больница № 2» в отделении профессиональной патологии (к м н Кузнецова Г В), функциональной и ультразвуковой диагностики (к м н Коптев В Д), центре гемостаза и атеротромбоза (ПоздняковаС К)

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего обследовано 253 человека в условиях специализированного отделения профессиональной патологии на базе МУЗ «Городская клиническая больница № 2» города Новосибирска (главный врач, д м н , профессор Шпагина Л А ) Дизайн исследования и специальные методы представлены на рис 1

С целью верификации диагноза вибрационной болезни и сочетанных заболеваний использовались современные методы диагностики Комплекс обследования проводился по показаниям и включал общий анализ крови, мочи, биохимические исследования, оценку углеводного, липидного обмена, функции почек, офтальмоскопию, электрокардиографию, эхокардиографию, суточное мониторирование Применялись методы оценки функционального состояния основных анализаторов (определение порогов вибрационной, альгезиометрия, термометрия, динамометрия, аудиометрия, электронейромиография) и рентгенография костей, суставов, позвоночника Учитывались факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (семейный анамнез, курение, ожирение, липидные нарушения)

Диагноз вибрационной болезни верифицирован с учетом санитарно-гигиенической характеристики условий труда, стажа работы, результатов полного клинико-функционального обследования больных (классификация Артамоновой В П, 1985 года)

Диагноз артериальной гипертензии установлен в соответствии с рекомендациями (ВОЗ/МОАГ 1999 г), (ЕОГ/ЕОК, 2003г) и ДАГ 2001 г

Для верификации атеросклеротического поражения сонных артерий и артерий конечностей использованы параметры УЗДГ (Куликов В П , Куперберг Е Б, Кунцевич Г И, 1998, Атьков О Ю, 1999, Бактеп К Р, 8а1опеп} Т, 1996) и критерии липидных нарушений (Российские рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, 2004)

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Первичный скрининг и Верификация диагноза

Больные ВЕ и рабочие вне контакта с вибрацией (возраст 35-54 года профессиональный состав, стаж) (п - 253)

Больные ВБ1 степени

(п -75)

Больные

ВБ 1 АГ1-11, риск 2-3

(п - 69)

Больные ВБ I АГ 1-Н, риск 2-3 АТ (доклинический)

(п - 72)

Контрольная группа

рабочие вне контакта с вибрацией (п-37)

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОЦЕНКА СОСУДОВ

• Ультразвуковая допплерография сосудов

• Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции

• Слнральная компьютерная томография

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ

• Оценка функции эндотелия

• Окислительный метаболизм ПМЛ

• Гомоцистеин и липндный спектр (АТ)

• Цитокины

• А ОС

ИЗУЧЕНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

• Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

• Плазменмо-коагуляционный гемостаз

• Фибринолиз

ОЦЕНКА ОС НОВНЫХ АНАЛИЗАТОРОВ

• Пороги вибрационной чувствительности

• альгезиометрия

• термометрия

• динамометрия

• аудиометрия

• ЭМГ

X

КОРРЕЛЯЦИОННЫМ АНАЛИЗ, МНОЖЕСТВЕННЫЙ РЕГРЕССИОННЫЙ АНАЛИЗ

Оптимизация диагностики сосудистых нарушений

Оптимизация лечения и критерии эффективности

Рис 1 Дизайн исследования

Все обследованные были разделены на следующие группы Группа ВБ — 75 больных вибрационной болезнью I степени от воздействия локальной вибрации, средний возраст 47,0 ± 2,4 года, стаж работы с вибрацией составил — 15,3 ± 1,4 года

Группа ВБ+АГ — 69 больных ВБ I степени от воздействия локальной вибрации, в сочетании с АГ 1-П, риск 2-3, средний возраст 47,6 ± 2,1 года, стаж работы с вибрацией составил 15,7 ± 1,2 года

Группа ВБ+АГ+АТ — 72 больных ВБ I степени от воздействия локальной вибрации, в сочетании с АГ 1-П, риск 2-3 и атеросклерозом (доклинический атеросклероз сонных артерий и артерий верхних и нижних конечностей), средний возраст 46,4 ± 2,8 года, стаж работы с вибрацией составил — 15,2 ± 1,5 года

Контроль — 37 человек, работающих на том же предприятии вне контакта с вибрацией, средний возраст 47,5 ± 2,2 года

Все обследованные — лица мужского пола Больные ВБ представлены на момент первичной диагностики заболевания или в раннем после контактном периоде (3,2 ± 0,5 года)

Профессиональный состав больных ВБ сборщики-клепальщики крупного предприятия самолетостроения — 171 человек (79,2%), слесари механосборочных работ того же предприятия — 45 человек (20,8 %), При клепально-сборочных работах основными неблагоприятными факторами являются локальная вибрация, шум, физическое перенапряжение. Время контакта с вибрацией в течение рабочей смены у сборщиков-клепальщиков колеблется от 15 до 60 %, составляя в среднем 52,3 %. При работе используется более 20 типов ручных машин (клепальные молотки 57 КМП-5, КМП-21, КМП-31, КМП-6, дрели нескольких типов, поддержки различных конструкций) Резонансной частотой для мышц предплечья при работе с клепальным молотком являются частоты 16, 63, 125 и 250 Гц, в качестве базисной зарегистрирована частота октавной полосы 31,5 Гц Работа выполняется при различных положениях тела («стоя», «сидя на корточках», «лежа», около 1 % операций — «головой вниз») При разнообразной позе сборщики-клёпальщики на протяжении рабочей смены неоднократно пребывают в течение короткого времени в любой из перечисленных поз

Слесари механосборочных работ использую! пневмоинструменты вращательного действия — пневматические шкуровальные машины и дрели (ИП-2009-А, ИП-2203, ИП-2001, ИП-2014) Внутрисменная нагрузка составляет - 27,2 % рабочего времени Основная поза слесарей механосборочных работ — «стоя», с наклоном верхней части туловища и головы под углом от 5 до 60° Кроме этого, имеет место статическое напряжение рук, согнутых под углом от 70 до 130°, связанное с удерживанием машин или обрабатываемой детали и обеспечением усилия нажатия на них Наиболее высокие уровни виброскорости (превышающие предельно допустимые до 14 дБ) отмечаются при выполнении ряда технологических операций (зачистка сварного шва и др) При анализе измерений вибрации на рабочих местах слесарей механосборочных работ установлено, что наиболее высокие уровни виброускорения по спектру зарегистрированы на среднегеометрических частотах октавных полос 63 и 125 Гц, что позволяет выделить эти частоты как резонансные У работающих с виброинструментами наблюдается напряжение мышечных групп рук, плечевого пояса, туловища, нижних конечностей, связанное с поддержанием инструмента и рабочей позы

Таким образом, проведенные гигиенические исследования показали, что основными неблагоприятными факторами производственной среды для рабочих обеих профессиональных групп являются вибрация, физическое напряжение, шум, неблагоприятный микроклимат

Из исследования исключались: острые и хронические заболевания в стадии обострения, клинически выраженные формы атеросклероза, ишемическая болезнь сердца и мозга; врожденные и приобретенные заболевания сердца и сосудов, эндокринные болезни, включая сахарный диабет

У больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом основным клиническим проявлением был периферический ангиодистонический синдром — в 100% случаев, преимущественно верхних конечностей, в сочетании с вегетативно-сенсорной полинейропатией в 32,4 % случаев

Анализ субъективной симптоматики у больных показывает полиморфизм предъявляемых жалоб, что согласуется с ранее проведенными исследованиями (Болотнова Т В, 1997, Сухаревская Т М, Потеряева Е Л, 1999) Выявлены наиболее часто встречаемые жалобы у больных ВБ и с АГ и атеросклерозом, характеризующие сосудистые расстройства ноющие боли (95,4 % случаев), парестезии и судороги (93,1 %), приступы акроангиоспазмов спонтанного и парадоксального характера (95,8 %), зябкость кистей (82,9 %) При определении состояния кожных анализаторов у больных ВБ показано значительное снижение вибрационной и болевой чувствительности относительно контроля (р < 0,05), без достоверных различий в группах

Обращает внимание распространенность общих жалоб — головные боли (25,5%) различного характера, утомляемость (18,9%), боли в суставах и позвоночнике (41,2%) Анализ структуры сопутствующих заболеваний в группах больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом показал, что наиболее часто встречается дегенеративно-дистрофические заболевания позвоночника (34,7 % больных) Кохлеарный неврит выявлен в группах до 38,4 %, при чем начальные проявления диагностированы у 18,9 % больных, тугоухость 1 ст — у 25,0 % больных с изолированным вариантом и сочетанными формами вибрационной болезни Из заболеваний бронхо-легочной системы в 13,0 % случаев диагностирован хронический необструктивный бронхит "Из заболеваний пищеварительной системы наиболее часто встречались хронический неатрофический (18,1 %) и хронический атрофический (13,4%) гастрит, не ассоциированный с геликобактерной инфекцией

Анализ факторов риска артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний не показал достоверных отличий в группах больных При этом, нарушения липидного спектра выявлены у больных ВБ с АГ и атеросклерозом в виде дислипопротеинемии с преимущественным повышением ОХС, ХС ЛПНП, снижением ХС ЛПВП (р < 0,05) Кроме того, группы больных не различались по степени артериальной гипертензии Среднее гемодинамическое давление в группе ВБ с АГ составило 112 ммртст, в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом- 110 мм рт ст, преимущественно определены систоло-диастолические формы АГ

Таким образом, при анализе клинической симптоматики показана неспецифичность большинства признаков, не получено достоверных различий в группах больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом, что подтверждает сложность дифференциальной диагностики сосудистых поражений при данных формах патологии и обосновывает поиск более надежных диагностических критериев

Методы исследования

Специальные лабораторные методы исследования

Радиоиммуннный метод определения эндотелина-1 в сыворотке крови с помощью стандартных наборов компании «Phoenix Pharmaceuticals Inc », RIA 1217 (ЛКБ, Швеция)

Иммуноферментный метод определения уровня гомоцистеиемии в сыворотке крови с помощью стандартных наборов «DGR International inc », Германия.

Параметры липидного спектра (ОХС, ТГ, ЛПНП, а-ХС) определяли ферментативным калориметрическим методом с использованием реактивов фирмы «Boehnnger Mannheim» Для комплексной оценки липидограммы вычислялся коэффициент атерогенности (Климов А Н , Никуличева Н Г, 1999)

Электрохемилюминесцентный метод определения в сыворотке крови цитокинов ФНО-а и IL-ip (Blackburn G F, Tyagi S K, Wilkins E, Wu T and Massey R J , 1997) на анализаторе фирмы IGEN Inc ORIGEN Analyzer (USA)

Спектрофотометрический способ определения NO в сыворотке крови (IgnarroL G, 1990)

Хемилюминесцентный (XJI) метод изучения окислительного метаболизма нейтрофилов и лейкоцит-модулирующей активности (ЛМА) сыворотки крови (Маянский Д Н, Цырендоржиев Д Д, 1997, Tono-Oka et al, 1989) Измерение активности XJI осуществлялось на биохемилюминометре «СКИФ-0301» (СКТБ «Наука», Красноярск, Россия)

Хроматографический способ определения эндогенных изомеров токоферолов в сыворотке крови — высокоэффективная жидкостная хроматография (Куликов В Ю , Сафронов И Д , 1995, Noll G N , 1996, Takeda Н et al, 1997)

Оценка системы гемостаза включала общие параметры с использованием наборов и реагентов фирмы «Технология-стандарт», Барнаул и НПФ «Ренам», Москва

Методы изучения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза Подсчет количества тромбоцитов проводился на гематологическом анализаторе, спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов определялась на агрегометрах (лазерный анализатор микрочастиц «JIACKA-Био», НПФ «Люмекс», Санкт-Петербург (Россия), Chrono Log (США) под действием индукторов агрегации — АДФ (конечная концентрация 1 х 10"5М), адреналина (конечная концентрация 10 мкг/мл), тромбина (активностью 1,0-1,5 NIH Ед/мл), растворимого фибрина — фибрин-мономеров (конечная концентрация — 2,4 мкг/мл), коллагена (конечная концентрация 20 мг/мл), ристомицина (конечная концентрация — 0,17 мкг/мл)

Количественное определение фактора Виллебранда в плазме крови фотоэлектроколориметрическим методом (Баркаган 3 С , Момот А П, 1999)

Методы исследования прокоагулянтного и антикоагулянтного звеньев гемостаза Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) Протромбиновое время (ПВ) с тромбопластином, стандартизированным по международному индексу чувствительности (МИЧ 1,1) Тромбиновое время (ТВ)

определялось на автоматическом коагулометре ACL-200 (США) Изучение активности протеина С и антитромбина Ш (АТ-Ш) проводилось фотометрическим методом (Abildgaard, 1995) Концентрация фибриногена определялась кинетическим методом в плазме (Clauss, 1991)

Методы определения фибринолиза Лизис эуглобулинов (ХПа-зависимый фибринолиз) определялся по методике Еремина Г Ф и Архипова А Г. 1982 г Определение аутополимеризации фибрин-мономеров проведено по методике БышевскогоА Ш и соавт (1985), а уровень растворимого фибрина в плазме — орто-фенантролиновый тест (О-ФТ) — по Елыкомову В А и Момоту А П (1987) Уровень продукта деградации фибрина (D-димера) в плазме определяли с помощью наборов Boermger (Австрия)

Определение активности плазминогена в плазме проведено на основе оценки скорости лизиса сгустка из растворимого фибрина (Момот А П, Зяблицкая Н К , Соколов Э А , 1987)

Метод ультразвуковой допплерографии с г(ветным и энергетическим картированием потока

Ультразвуковая допиплерография (УЗДГ) периферических артерий проведена на аппарате LOGIC 400 (США) методом двухмерного сканирования с помощью линейного датчика 7,5 МГц в режиме реального времени Исследование выполнено при горизонтальном положении больного, лежа на спине, а для локации подколенной артерии — на животе в стандартных точках (Гуч А А, 1999) Контрольный объем располагался на равном удалении от стенок сосуда, а его величина соответствовала 2/3 просвета сосуда

Изучалось структурно-функциональное состояние следующих периферических артерий внутренних сонных (ВСА), плечевых (ПА), лучевых (ЛА), бедренных (БА), подколенных (ПкА), задних берцовых (ЗБА)

При анализе допплерографических кривых и состояния комплекса «интима-медиа» периферических артерий применялись критерии и нормативы, разработанные применительно к каждой области исследования (Куликов В П , Куперберг Е Б, Кунцевич Г И, 1998, Атьков О Ю, 1999, Salonen R Р, Salonen J Т, 1996) Так, определены варианты нарушений «без стеноза, но с утолщением КИМ», «гемодинамически незначимый стеноз (< 50 %)» и «гемодинамически значимый стеноз (> 50 %)»

Количественные параметры артериального кровотока

а) максимальная систолическая скорость кровотока — VlndX (см/с),

б) конечная диастолическая скорость кровотока — Vrain (см/с),

в) средняя скорость кровотока за один кардиоцикл — VmcjII (см/с),

г) систоло-диастолическое отношение, представляющее собой соотношение максимальной и минимальной скоростей кровотока — Vmax/Vmln,

д) ТАМХ (усредненная по времени максимальная систолическая скорость кровотока (см/с),

Полуколичественные параметры артериального кровотока

а) резистентный индекс RI (Pourcelot), определяющий информацию о состоянии периферического сопротивления RI=(Vmax - Vram)/Vmdx),

б) пульсаторный индекс PI (Gosling), наиболее точно в сравнении с RI отражает состояние периферического сопротивления за счет введения в

формулу (PI = (Vmax - Vmin)/TAMX) величины TAMX (усредненной по времени максимальной систолической скорости кровотока) и характеризует эластические свойства сосудов,

в) систоло-диастолический индекс (Stewart) ISD = Vnux/Vmin Дополнительно нескольким больным проведена спиральная компьютерная томография периферических сосудов

Метод лазерной допгтеровской флоуметрии

Лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) представляет собой современную медицинскую технологию в области функциональной диагностики периферического кровообращения, позволяющую проводить неинвазивный контроль состояния микроциркуляции в реальном масштабе времени (Маколкин В И, 1999) Метод основан на регистрации частотной характеристики лазерного луча, отраженного от компонентов крови, в основном эритроцитов, движущихся по его направлению, а также имеющих проекцию скорости движения на направление луча Изменение частоты отраженного лазерного излучения (эффект Допплера) прямо пропорционально скорости движения клеток крови в измеряемом объеме ткани (1-1,5 мм3) Величина показателя микроциркуляции (ПМ) измеряется в условных единицах и пропорциональна скорости движения эритроцитов (Уэ), величине гематокрита (Ht) в микрососудах и количеству функционирующих капилляров (Nk) в исследуемом участке кожи (Маколкин В И ,1999)

ПМ = ПФ = УЭ Н, NK

Измерения проводились на ладонной поверхности дистальных участков 3 -4 пальцев кисти после предварительной адаптации к температуре в помещении В течение 3 мин проводилась запись кровотока пациента в состоянии покоя Далее допплерограмма подвергалась компьютерной обработки с вычислением среднего значения ПМ, среднеквадратичного отклонения и коэффициента вариации (Kv) После записи исходного кровотока проводились функциональные пробы. На основании дыхательной пробы (ДП) оценивалось снижение кровотока в ответ на активацию симпатической нервной системы На основании окклюзионной пробы (ОП) оценивался уровень биологического нуля (показатель микроциркуляции в отсутствии артериального притока), изучались резервные возможности микроциркуляторного русла по увеличению кровотока во время реактивной гиперемии Рассчитывались следующие показатели резерв капиллярного кровотока (РКК) — отношение максимального значения ПМ во время постокклюзионной гиперемии к исходному значению ПМ до окклюзии, выраженное в процентах, время полувосстановления кровотока (Т Vi), которое характеризует реактивность сосудов прекапиллярного звена После проведения анализа исходной допплерограммы и расчета функциональных проб формировалось заключение о гемодинамическом типе микроциркуляции (МЦ)

Из параметров центральной гемодинамики измерялись систолическое, диастолическое АД по методу И Е Короткова, подсчитывалось среднее артериальное давление число сердечных сокращений

В качестве материала исследования были использованы сыворотка и плазма периферической крови Все манипуляции проводили по клиническим показаниям, а также с информированного согласия пациента

В лечении сосудистых нарушений у больных ВБ использована схема, включающая блокаторы рецепторов ангиотензина П первого типа (телмисартан) в дозе 40 мг в сутки и антиагрегант тиенопиридинового ряда (клопидогрель) в дозе 75 мг в сутки В сочетании с артериальной гипертензией у больных ВБ использована схема телмисартан 40-80 мг в сутки и клопидогрель 75 мг в сутки Лечение проводилось в течение 6 месяцев по клиническим показаниям, а также с информированного согласия пациента Схема лечения одобрена на заседании локального этического комитета

Оценку эффективности лечения проводили в течение 6 месяцев по общеклиническим показателям и специальным критериям эффективности, включая NO, эндотелин-1, фактор Виллебранда, агрегацию тромбоцитов (индукторы АДФ, фибрин), всем больным проведена ультразвуковая допплерография лучевой артерии

Статистическая обработка полученных результатов Статистическая обработка полученного материала осуществлялась на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ Stat Soft Statistica 6 0, 2000 С помощью метода вариационной статистики определялась средняя арифметическая (М), ее ошибка (± т), критерий Стьюдента (t) при различных уровнях значимости (р) Достоверными считались результаты при р < 0,05

Для анализа взаимосвязи двух и более признаков применялся корреляционный анализ по Спирмену рассчитывался коэффициент линейной корреляции (г) и его достоверность, приняты коэффициенты корреляции выше табличных при уровне значимости р < 0,05 Наличие высокой и средней корреляционной взаимосвязи считали при г от 0,3 до 1,0

Для анализа вида зависимости нескольких признаков использовался метод множественного регрессионного анализа, в результате которого создавалась статистическая модель со следующими расчетными характеристиками коэффициент множественной детерминации (R2), показывающий степень зависимости признаков (при р < 0,05 считалось, что полученная модель адекватно описывает взаимосвязь признаков), строились уравнения регрессии следующего вида Y = а + biXi+ bnXn, где Xi, Xn — прогностические признаки, Y — объясняемый признак, а — константа, b (beta) — коэффициенты регрессии, показывающие насколько сильно среднее значение зависимого признака варьирует с каждой единицей измерения независимого признака (Реброва О Ю , 2003)

В исследовании использована математическая модель предсказания зависимой величины (ТИМ/Д), значения которой определялись по формуле ТИМ/Д = А ч КхХ{ - КгХг л - КЯХ„ В данной формуле А ■— свободный показатель, Xj, Хз, , Хп — величины соответствующих параметров, входящих в комбинацию тестов, а Кь К2, , К„ — коэффициенты, на которые надлежит умножить величины параметров с тем, чтобы, суммируя произведения, получить величину ТИМ/Д

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Структурно-функциональные и клинические особенности ремоделирования периферических сосудов у больных вибрационной болезнью и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом

Изучение периферических сосудов, включая сонные артерии, сосуды верхних и нижних конечностей, с помощью УЗДГ у больных ВБ позволило определить принципиальные отличия в показателях комплекса «интима-медиа», гемодинамических параметрах в различных регионах кровеносной системы Во всех группах больных ВБ показано преимущественное сосудистое поражение дистальных отделов конечностей При сравнении показателей кровотока левых и правых конечностей в обследованных группах достоверных отличий не выявлено

Так, у больных с изолированным вариантом ВБ выявлены изменения комплекса «интима-медиа» в лучевых (в 100 % случаев) и в заднеберцовых артериях (56,0 %) При этом, гемодинамически незначимые стенозы определены в лучевых и заднеберцовых артериях в 40,0% и 26,2 % случаев Тогда как, гемодинамически значимые стенозы в 26,7% и 12,0 % случаев соответственно

Наряду с этим, в группах больных ВБ с сочетанными формами в дистальных отделах конечностей нарастала частота и выраженность сосудистого поражения, что согласуется с понятием синдрома «взаимного отягощения» при сочетанных формах сосудистой патологии, выдвинутого Т М Сухаревской в 1990 году Так, в условиях сочетания ВБ с АГ частота гемодинамически-значимых стенозов возросла до 40,6% в лучевых и 14,5 % в заднеберцовых артериях При ВБ с АГ и атеросклерозом у 62,5 % больных определены стенозы в лучевых и в 41,7% случаев в заднеберцовых артериях

Оценка структурно-функционального состояния периферических сосудов в различных регионах показала изменения в группах больных с сочетанными формами ВБ Определены типичные для атеросклеротического поражения признаки ремоделирования во внутренних сонных, плечевых артериях и артериях нижних конечностей (Куликов В П, 1998, Атьков О Ю, 1999, Бактеп К Р, 8а1опеп} Т, 1996) Так, при ВБ с АГ выявлено утолщение комплекса «интима-медиа» в 100 % случаев в плечевых артериях, в 46,4 % в бедренных и в 58,0 % случаев в подколенных артериях без гемодинамически значимых стенозов У больных ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом нарастала частота ремоделирования в виде изменения комплекса «интима-медиа» в 68,1 % во внутренних сонных артериях, в 100 % случаев в плечевых и подколенных артериях, в 83,4 % в бедренных артериях без гемодинамически значимых нарушений параметров кровотока

В таблице представлены показатели ремоделирования периферических артерий в 3-х группах больных (табл 1) При этом наиболее выраженные изменения определены в дистальных отделах конечностей Так, показатель ТИМ/Д в лучевой артерии у больных ВБ был в 1,96 раза выше контроля, а в заднеберцовой артерии — в 1,36 раза (р < 0,05)

В то же время, в группах ВБ с сочетанными патологиями наибольшие изменения выявлены в дистальных отделах В группе ВБ с АГ в лучевой

16

артерии соотношение ТИМ/Д отличалось от контрольной величины в 2,24 раза, относительно группы ВБ в 1,14 раза (р < 0,05) В заднеберцовой артерии индекс ТИМ/Д был выше контроля в 2,10 и 1,50 раза относительно группы ВБ (р < 0,05)

В группе больных ВБ с АГ и АТ наиболее выраженные изменения показаны в лучевой и заднеберцовой артериях

Таблица 1

Показатели ремоделирования периферических сосудов у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом

ИндексТИМ/Д в артериях Контроль ВБ ВБ +АГ ВБ + АГ +АТ

ВСА 0,14 ±0,03 0,15 ±0.01 0,17 ±0,03 0,44 ± 0,02*л

ПА 0,11 ±0,05 0,18 ±0,04 0,25 ± 0,02* 0,43 ± 0,03 *л

ЛА 0,25 ± 0,03 0,49 ±0,01* 0,56 ± 0,02*л 0,68 ± 0,01ил

БА 0,08 ± 0,05 0,10 + 0,02 0,16 ±0,02* 0,35 ± 0,03*л

ПкА 0,11 ±0,03 0,16 + 0,05 0,20 ± 0,02* 0,40 + 0,03*л

ЗБА 0,22 ± 0,03 0,30 ± 0,03* 0,45 + 0,05*л 0,57 ± 0,02*л

Примечание * обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей контроля, р < 0,05, л обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей группы ВБ, р < 0,05

Показатель ТИМ/Д в ЛА превышал контрольное значение в 2,72 раза и отличался от аналогичного показателя в группе ВБ и ВБ с АГ в 1,39 и 1,21 раза соответственно (р < 0,05) В ЗБ артерии индекс ТИМ/Д превышал контроль в 2,59 раза и достоверно отличался от показателей в сравниваемых группах (р < 0,05)

В группах больных в зависимости от выраженности структурных изменений были выявлены нарушения гемодинамических параметров При этом наиболее выраженные изменения во всех 3-х группах наблюдались в дистальных артериях конечностей Представлены диагностически значимые показатели и индексы сосудистого сопротивления при стенозе лучевой артерии (табл 2)

Таблица 2

Гемодинамические параметры кровотока в лучевой артерии у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом

Показатель Контроль ВБ ВБ +АГ ВБ + АГ +АТ

Утах. см/с 46,28 ± 0,03 65,82 ± 0,05* 68,71 ±0,04* 80,32 ± 0,03*Л

V /V * шах' * тт 2,27 ± 0,02 3,98 ± 0,04* 4,32 + 0.02* 5,34 ± 0,03*л

Р1 1,99 ±0,05 2,21 ± 0,03 2,59 ± 0,05* 3,19 ±0,04*л

И 0,56 ± 0,03 0,75 ± 0,05* 0,79 ± 0,02* 0,87 ± 0,03*л

Примечание * обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей контроля, р < 0,05, Л обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей группы ВБ, р < 0,05 У больных ВБ величины Утах и \'тд+/Утт были выше контрольных в 1,42 и 1,75 раза соответственно (р < 0,05) Индекс сосудистого сопротивления Ы превышал контроль в 1,34 раза (р<0,05) Результаты изучения гемодинамических параметров свидетельствуют об увеличении выраженности изменений в группах больных с сочетанными формами вибрационной болезни Так, у больных ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом скоростные параметры превышали контрольные значения в 1,73 и 2,35 раза соответственно (р < 0,05) При этом индексы сосудистого сопротивления Р1 и И превышали контроль в 1,60 и 1,55 раза соответственно (р<0,05) Получены достоверные отличия от показателей в группе больных ВБ с изолированной формой, (р < 0,05)

Известно, что процессы ремоделирования периферических сосудов тесно связаны с нарушениями микроциркуляции (Саркисов К Г, 2001) Изучение показателей базальной микроциркуляции в сочетании с результатами функциональных проб (дыхательной, окклюзионной и про&._| с нагреванием) позволило определить различные гемодинамические типы микроциркуляции в группах больных спастический, спастико-стазический, застойно-спастический и гиперемический со спазмами (рис 2)

ВБ+АГ

7,9°/

10,7%

14,7%

20,3%

60,9%

66,7%

10,2%

54,2%

34,7%

ЛЦ Спастическии ^^ Сиас1ик»стйзическии

|Д Застойно-спастический К^З Гиперемический

со спазмами

Рис 2 Структура и частота гемодинамических типов микроциркуляции у больных ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом

Так, в группе ВБ преобладающим определен спастический тип в 66,7 %, у больных ВБ с АГ—гиперемический со спазмами (60,9% случаев), а в условиях сочетания ВБ с АГ и атеросклерозом—спастико-стазический (у 54,2% больных)

Дифференцированное изучение клинической симптоматики в зависимости от типа микроциркуляции позволило выявить наиболее чаще встречаемые признаки Так, при спастическом типе микроциркуляции у больных ВБ определены следующие клинические признаки провокационные приступы акроангиоспазов (88,7 %), выраженная бледно-мраморная окраска кожных покровов кистей (93,5 %) В то время как при спастико-стазическом типе микроциркуляции у больных ВБ преобладал цианоз на фоне бледно-мраморных

кожных покровов (87,2 %), акроангиоспазмы (52,3 %) парадоксального характера в виде усиления цианоза, трофические нарушения (42,3 %), р < 0,05

В группе больных ВБ с АГ при гиперемическом со спазмами варианте МЦ в клинической симптоматике сосудистых расстройств по частоте преобладали ноющие боли в руках, преимущественно в ночное время и в предутренние часы (83,1 %), багрово-мраморная окраска кожных покровов (89,6 %), отечность кистей рук (59,7 %)

У больных ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом сосудистые нарушения характеризовались преобладанием наиболее неблагоприятных типов микроциркуляции В клинической симптоматике у больных ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом ведущими признаками были парадоксальные приступы акроангиоспазмов (72,3 %), мраморно-цианотичная окраска кистей рук (75,3 %), трофические изменения (51,4 %) и расстройства чувствительности (42,7 %)

Определена зависимость гемодинамических типов микроциркуляции от вариантов ремоделирования периферических сосудов Так, при изолированной форме ВБ у больных при гемодинамически значимом стенозе в лучевой артерии наряду со спастическим типом (34,7 %) нарастала частота «неблагоприятных» типов микроциркуляции спастико-стазического в 30,7 % и застойно-спастического в 24,0 % случаев

В группе больных ВБ в сочетании с АГ при стенозе лучевой артерии наряду с гиперемическим типом микроциркуляции со спазмами (в 42,2 % случаев) определены застойно-спастический (38,6%), спастический (14,3*% случаев) и спастико-стазический (4,9 %) варианты нарушений МЦ В условиях сочетания ВБ с АГ и атеросклерозом при гемодинамически значимом стенозе в лучевой артерии возросло количество спастико-стазического (в 55,6 % случаев) и застойно-спастического (у 31,1 % больных) типов микроциркуляции Отмечено, что у больных ВБ с гемодинамически значимыми стенозами в лучевой артерии возрастала частота нарушений микроциркуляции по спастико-стазическому и застойно-спастическому вариантам, что приводило к ухудшению клинической симптоматики

Таким образом, комплексное изучение состояния периферических сосудов у больных в различных группах показало преимущественное поражение дистальных артерий верхних и нижних конечностей при изолированной форме ВБ с нарастанием структурных и функциональных изменений кровотока и частоты гемодинамически значимых стенозов, что сочеталось с нарушениями микроциркуляции и клиническими проявлениями сосудистых расстройств

Эндотелиальные механизмы ремоделирования сосудов при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией

и атеросклерозом

Учитывая важную роль эндотелия в процессах регуляции сосудистого тонуса, клеточном взаимодействии, поддержании гемостаза, пролиферации, а также в процессах ремоделирования сосудов (Затейщиков А А , Затейщиков Д А , 1999, Поливода С Н, Черепок А А , 2002), изучено содержание N0, эндотелина-1 и фактора Виллебранда при изолированной и сочетанных формах ВБ (табл 3)

У больных ВБ определено в 1,72 раза снижение N0 на фоне повышения в 1,60 раза эндотелина-1 и фактора Виллебранда в 1,36 раза (р<0,05) В группе больных с изолированным вариантом ВБ показано раннее нарушение функции эндотелия преимущественно за счет расстройства МО-зависимых механизмов вазодилатации

Таблица 3

Показатели функционального состояния эндотелия у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом

Показатель Контроль ВБ ВБ+АГ ВБ +АГ +АТ

N0, мкг/мл 107,3 ± 1,5 62,4 ± 1,4 * 64,3 ± 1,2 * 59,1 ± 1,3 *

Эндотелин-1, пг/мл 5,3 ± 0,5 8,8 + 0,6* 12,9 ± 0,4 *л 13,7 ±0,3*л

Фактор Виллебранда в плазме, % 90,8 ± 1,5 123,7 ± 1,6* 132,4± 1,2* 146,3 ± 1,4*л

Примечание * обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей контроля, р < 0,05, л обозначены величины, достоверно отличающиеся от группы ВБ, р < 0,05

В условиях сочетания с АГ определено повышение эндотелина-1 в 2,43 раза относительно контроля (р < 0,05) ив 1,47 раза относительно величины в группе ВБ (р < 0,05) Определена достоверная активация фактора Виллебранда, свидетельствующая о вовлечении в системный процесс сосудистых и клеточных механизмов гемостаза (табл 3)

В группе больных ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом имело место прогрессирование эндотелиальных нарушений Выявлено наибольшее повышение фактора Виллебранда (в 1,61 раза) на фоне снижения N0 и повышения эндотелина-1 (р<0,05) При этом, фактор Виллебранда наиболее высокого уровня достиг у больных ВБ с АГ и атеросклерозом относительно группы ВБ (р < 0,05)

Полученные данные свидетельствуют о наличии ранней эндотелиальной дисфункции у больных ВБ с преимущественным угнетением N0, возможно за счет повышенной липопероксидации, окислительных процессов, при которых происходит повышенная генерация свободных радикалов, способных как повреждать эндотелиоциты, так и активно блокировать N0 (Петрищев Н Н, Власов Т Д, 1999, Атоиуе1 Р, 2000). Эндотелиальная дисфункция при сочетании ВБ с АГ характеризуется преимущественным увеличением эндотелина-1, а в условиях сочетания с АТ - фактора Виллебранда, наряду с изменением других эндотелиальных факторов

Учитывая важное значение нейтрофилов, нарушений лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий при артериальной гипертензии и атеросклерозе

(Маянский А Н, Маянский Д Н, 1993, Цырендоржиев ДД, Демин А А, Васькина Е А, 2003, МсС>иак1 К, Кеепап А., 2000), проведено изучение окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов и оценено состояние антиоксидантной системы (табл 4)

Таблица 4

Показатели окислительного метаболизма ПМЛ у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом

Показатель Контроль ВБ ВБ + АГ ВБ + АГ +АТ

с-ХЛ, имп мин 1 нф 0,016± 0,002 0,023± 0,002* 0,040±0,003*л 0,048±0,002*л

ИС, уел ед 3,0 ±0,13 1,95 ±0,11 * 1,79 ± 0,12* 1,25 ±0,12«

ЛМА 0,21 ±0,01 1,12 ±0,13* 1,31 ±0,12« 1,56 ± 0,11а л

а-ТФ, мг% 1,16 ±0,03 0,73 ±0,14* 0,72 ±0,118 0,70 ±0,12'

у-ТФ, мг% 0,27 ± 0,02 0,12 ±0,01* 0.11 ±0,01* 0,10 ±0,01*

ТФ-ац, мг% 0,37 ± 0,03 0,25 ±0,03* 0,23 ± 0,02* 0,21 ± 0,02*

Примечание * обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей контроля, р < 0,05, л обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей группы ВБ, р < 0,05

Результаты изучения окислительного метаболизма нейтрофилов выявили изменения во всех группах больных Так, у больных с изолированной формой ВБ отмечена активация спонтанной хемилюминесценции (увеличение с-ХЛ в 1,43 раза) на фоне выраженного индуцированного хемилюминесцентного ответа нейтрофилов, р < 0,05

В группе больных ВБ в сочетании с АГ отмечено усиление ОМ нейтрофилов по данным с-ХЛ в 2,51 раза, на фоне умеренного снижения резервного потенциала ПМЛ (ИС снижен в 1,68 раза), р<0,05 В условиях сочетания ВБ с АГ и атеросклерозом показана наиболее выраженная активация нейтрофилов, вероятно, за счет воспалительных механизмов, играющих важную роль в атерогенезе Так, выявлено усиление с-ХЛ в 3,0 раза относительно контроля, и в 2,13 раза относительно группы сравнения с изолированным вариантом ВБ (р < 0,05) При этом обращает внимание, что на фоне активации окислительных процессов и воспалительного ответа происходит более выраженное снижение резервного потенциала нейтрофилов (ИС меньше в 2,40 раза) относительно контроля и в 1,56 раза относительно группы ВБ (р < 0,05)

Суммарная активность сывороточных факторов, характеризующая прооксидантную и воспалительную активность (Leier D, 1999, Cronstein В , Weissmann G, 2000), определялась по лейкоцит-модулирующей активности (ЛМА) крови, путем добавлением исследуемой сыворотки к интактным

нейтрофилам здоровых лиц Изучение JIMA сыворотки крови в группах больных, показало выраженное увеличение у больных ВБ во всех 3-х группах (табл 4) При этом, сыворотка крови больных ВБ, в отличие от контроля, не только не ингибировала, а напротив, достоверно усиливала продукцию активных метаболитов кислорода нейтрофилами тест-системы (р < 0,05)

Анализ результатов показал стимулирующее действие сыворотки крови больных на нейтрофилы тест-системы Получено достоверное повышение ЛМА сыворотки крови больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом соответственно в 5,33, 6,24 и 7,39 раза относительно контроля (р < 0,05). При этом, достоверные отличия по уровню ЛМА получены и в сочетанных с АГ и атеросклерозом группах относительно больных ВБ (р < 0,05)

Известно, массивная продукция нейтрофилами активных метаболитов кислорода приводит к ослаблению антиоксидантной защиты клеток (Зенков Н К, Меньшикова Е Б, 1999) В связи с этим, особый интерес представляло изучение содержания эндогенных токоферолов у больных ВБ (табл 4) Показано, что при изолированном варианте ВБ имеет место раннее снижение всех эндогенных токоферолов, что свидетельствует о выраженных нарушениях соотношения «про- и антиоксидантной» системы Так, уровень а-токоферола в группе больных ВБ в 1,59 раза ниже контроля (р < 0,05) В группах больных с сочетанными формами также определены низкие показатели гомологов токоферола При этом, достоверных отличий от группы больных ВБ не получено, (р < 0,05)

Проведенный корреляционный анализ в группах больных показал зависимость содержания токоферолов от состояния ЛМА сыворотки крови, показателей окислительного метаболизма нейтрофилов Так, в группе больных ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом, выраженная активация ЛМА сыворотки крови тесно связана со снижением эндогенных токоферолов (г = -0,61, г = -0,54 иг = -0,49) соответственно (р<0,05) Полученные результаты подтверждаются данными ранних исследований по изучению продуктов ПОЛ при вибрационной болезни (Тимофеева В М, 1995, Сухаревская Т М , Болотнова Т В , 1998)

Многочисленными исследованиями определена важная роль цитокинов в повреждении эндотелия, иммуновоспалительных механизмах сосудистого ремоделирования и атерогенеза (Кетлинский С А , 2000, Brady А, Mossmann Т, 2001, Cronstem В 2003), изучено содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови при вибрационной болезни и в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом (рис 3)

Так, у больных ВБ выявлено усиление цитокиновой активности в сыворотке крови При этом, уровень ФНО-а составил 40,21 ± 1,23 пкг/мл, что достоверно в 1,32 раза выше контрольного значения (р < 0,05) Содержание ИЛ-1(3 в сыворотке крови больных ВБ в среднем по группе составило 19,72 ± 1,27, что достоверно в 1,43 раза превышало контрольный показатель (р<0,05) В группе больных ВБ в сочетании с АГ определено более выраженное повышение уровня цитокинов При этом значения ФНО-а и ИЛ-1(3 отличались достоверно относительно контроля в 1,63 и 1,72 раза (р<0,05) В группе больных ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом выявлены наиболее значимые изменения в цитокиновом статусе Так, показано повышение содержания

провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-10 в 1,82 и 2,34 раза соответственно (р < 0,05) Кроме того, данные значения достоверно отличались от группы больных с изолированной формой ВБ (р < 0,05)

60

60

40

30--

20

10

о

ФНО-а (пкг/мл) ИЛ-1 ß (пи /мл)

Рис 3 Содержание цитокинов ФНО-а и ИЛ-lß у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом Примечание * обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей контроля, р < 0,05. л обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей группы ВБ при р < 0,05

Учитывая важную роль гомоцистеина, как независимого фактора риска сосудистых осложнений при различных кардиоваскулярных заболеваниях, в том числе артериальной гипертензии и атеросклерозе (Мухин М А , Моисеев С В , 2003, Noll G, Tschudi М, Luscher Т, 2001), определено его содержание у больных ВБ во всех группах (рис 4)

В группе больных ВБ определено повышенное содержание гомоцистеина, показатель отличался от контроля 1,63 раза и составил 12,83 ±1,12 мкмоль/л (р < 0,05) В группе больных ВБ в сочетании с АГ выявлена умеренная гипергомоцистеинемия и значение гомоцистеина превышало контроль в 1,79 раза (р< 0,05)

У больных ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом выявлен наиболее высокий уровень гомоцистеина 18,43 ±1,17 мкмоль/л, что в 2,33 раза выше контроля и в 1,42 раза относительно величины в группе с изолированной формой ВБ (р < 0,05) Известно, что дислипопротеинемия и дисфункция эндотелия обусловливают развитие сосудистого ремоделирования, как

Р Контроль Ш ВБ Н ВБ + АГ В ВБ + АГ + AT

важнейшего фактора риска и прогрессирования атеросклероза (Климов Ф Н, НикульчеваН Г, 1999, Anber V , Millar J , 2001)

Рис 4 Содержание гомоцистеина у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом Примечание * обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей контроля, р < 0,05, л обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей группы ВБ, р < 0,05

При этом, проведенный множественный корреляционный анализ в группе больных ВБ с АГ и атеросклерозом определил тесные взаимосвязи показателя гомоцистеина с ХС ЛПНП, индексом атерогенности (г = 0,58, г = 0,61), р < 0,05

Кроме того, установлены корреляционные связи эндотелиальных показателей (N0, эндотелина-1 и фактора Виллебранда) с величинами гомоцистеина, ЛМА сыворотки крови и а-токоферолом (р < 0,05)

Таким образом, при вибрационной болезни показаны ранние нарушения функционального состояния эндотелия, лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий, активация цитокинов и умеренная гомоцистеинемия с истощением эндогенных токоферолов В условиях сочетания ВБ с АГ и атеросклерозом нарастает выраженность эндотелиальной дисфункции, иммуно-воспалительных и окислительно-метаболических нарушений

Особенности системного гемостаза при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом

Учитывая важную роль системного гемостаза в формировании и прогрессировании сосудистых нарушений (Баркаган 3 С , 2001, Бокарев М И,

Воробьев Г С, 2003, Thompson G, 1999), проведено изучение сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза во всех исследуемых группах

Ранее проведенные исследования (Сухаревская Т М, 1990) определили преимущественные нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ВБ В связи с этим, важно было изучить механизмы активации и особенности системного гемостаза при сочетании ВБ с АГ и атеросклерозом

У больных ВБ уже на ранних стадиях заболевания показана ранняя активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, с закономерным усилением пристеночного (эндотелиального) свертывания (табл 5) Определено усиление функции тромбоцитов в сравнении с контрольными значениями на контактных индукторах (коллаген и фибрин) в сравнении с контролем (р < 0,05) Кроме того, аналогичный сдвиг выявлен и при применении нефизиологического агониста агрегации — ристомицина/ристоцетина (р < 0,05) Определено повышение протромбогенных факторов плазмы Так, суммарная реакция высвобождения в 1,20 раза и содержание фактора Виллебранда в 1,37 раза выше контроля (р < 0,05)

В условиях сочетания ВБ с АГ выявлена преимущественная активация тромбоцитов на мембранных индукторах свертывания (АДФ и адреналин), спонтанная гиперагрегация, усиление суммарной реакции высвобождения, нарастание активности фактора Виллебранда, что отличалось от контрольных значений (р < 0,05) В группе больных ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом нарушение эндотелиально-тромбоцитарного гемостаза подтверждено спонтанной агрегацией, преимущественной активацией внутриклеточных и внутрисосудистых механизмов свертывания (тромбин индуктор) (р < 0,05) Усиление суммарной реакции высвобождения и повышение фактора Виллебранда в группе больных ВБ с АГ и атеросклерозом подтверждает факт повышенного потребления и разрушения тромбоцитов

Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ВБ и в сочетании с А Г и атеросклерозом

Показатель Контроль ВБ ВБ+АГ ВБ +АГ+АТ

Кол-во тромбоцитов в мазке, тыс /мкл 249,6 ± 13,6 241,1 + 12.4 237,5 ±15,9 219,5 + 14,5

Суммарная реакция высвобождения, % 100,2 ±4,3 118,3 ±2,4* 122,9 ±3,4* 128,6 ±3.5*

Фактор Виллебранда в плазме, % 90,8 ± 3,5 123,1 ±3,4* 137,6 ±3,1* 146,3 + 3,3*л

Коллаген-агрегация, % 90,5 ± 3,8 119,1 ±3,2* 125,8 ±3,4* 132,5 ±3,6^

Агрегация с нативным фибрином,% 53,8+ 1,7 71,7 ± 1,2* 76,6+1,5* 87,1 ± 1,7*л

Ристомицин-агрегация, % 83,4 ± 2,2 102,9 ±2,3* 103,4 ±2,2* 119,5 ±2,4*л

АДФ- агрегация, % 90,5 ± 3,6 105,8 ±3,6 124,9 ± 2,3*л 129,9 ± 2,7*л

Адреналин-агрегация, % 97,0 ± 2,4 108,5 ±3,9 120,5 ±2,4* 126,9 ± 2,7*л

Тромбин-агрегация, % 98,5 ± 2,6 102,4 ±2,7 108,4 ±2,5 124,8 ± 2,2*л

Примечание * обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей контроля, р < 0,05, Л обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей группы ВБ, р < 0,05

Изучены показатели плазменно-коагуляционного гемостаза у больных во всех группах (табл 6) При вибрационной болезни не было выявлено значимых изменений в базисных коагуляционных тестах (АПТВ, ПТВ, ТВ, концентрация фибриногена), характеризующих состояние внутреннего и внешнего каскадов свертывания крови Тогда как, отмечено раннее истощение антикоагулянтного резерва плазмы у больных ВБ, в частности протеина С (р < 0,05) У больных ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом выявлено увеличение протромбинового теста (ПТ), что свидетельствует о нарастании гиперкоагуляции по внешнему механизму (р < 0,05)

Показатели плазменно-коагуляционного гемостаза у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом

Показатель Контроль ВБ ВБ +АГ ВБ + АГ+АТ

АПТВ, с 39,4 ± 2,5 38,1 ±2,1 37,9 ± 2,9 36,4 ± 2,8

Протромбиновый тест, % 15,6 + 0,3 16,3 ±0,5 17,4 ±0,6 17,8 ± 0,2*

Тромбиновый тест, с 15,2 ± 0,7 17,8 ±0,7 17,2 ±0,8 18,4 ± 13

Фибриноген, г/л 3,1 ±0,2 3,9 ± 0,3 4,1 ±0,2 4,5 ± 0,3*

Антитромбин П1, % 92,5 ± 2,3 90,4+3,1 85,5 ± 2,3 80,6 ±2 2*

Протеин С, % 93.9 ± 2,6 82,5 ± 2,7+ 81,6 ±2,8* 80,2 ± 2,3*

Примечание * обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей контроля, р < 0,05

Определение количества фибриногена у больных ВБ показало достоверное его увеличение в группе больных с сочетанными формами, что подтверждает фибринемию и умеренную гиперкоагуляцию (р < 0,05) В то же время, в группе ВБ с АГ также определено снижение антикоагулянтного резерва (протеина С), а в группе ВБ с АГ и АТ — антитромбина Ш и протеина С (р < 0,05)

Изучение фибринолиза и конечного этапа свертывания крови не выявило существенных изменений у больных ВБ (табл 7) Так, отмечено повышение О-димеров на 13,9 % у больных ВБ (р < 0,05) В группе больных в сочетании с АГ и атеросклерозом отмечено увеличение времени лизиса эуглобулинового сгустка, удлинение ХПа-зависимого фибринолиза (р < 0,05) Показано повышение содержания в плазме продуктов распада фибрина и фибриногена (РФМК и В-димеры), умеренное снижение плазминогена

Показатели фибринолиза у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом

Показатель Контроль ВБ ВБ + АГ ВБ +АГ +АТ

ХПа-зависимый фибринолиз, мин 12,5+ 1,5 13,7+1,4 15,9+1,2* 17,5 ± 1,5*

Концентрация РФМК, мкг/мл 38,1 ± 1,4 39,2 ± 1,53 42,2 ± 1,7 49,9 ± 1,4*

Активность плазминогена, % 91,5 ±2,2 89 4 ± 2,2 86,4 ± 2,4 83,6 ± 2,3*

Концентрация D-димеров, мкг/мл 0,36 ± 0,04 0,41 + 0,03* 0,51+0,04* 0,62 + 0,07*

Примечание * обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей контроля, р < 0,05, Таким образом, состояние системного гемостаза при ВБ характеризуется ранней активацией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза преимущественно за счет пре- и эндотелиальной механизмов свертывания с повышением протромбогенного потенциала сосудистой стенки, снижением антикоагулянтного резерва При сочетанных формах ВБ с АГ и атеросклерозом определены преимущественно мембранные, внутриклеточные и внутрисосудистые механизмы свертывания с нарастанием нарушений сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного гемостаза и фибринолиза, что на фоне усиления внутрисосудистой активации свертывания в условиях выраженной эндотелиальной дисфункции определяет более значимую степень ремоделирования сосудистой стенки

Оптимизация диагностики и лечения сосудистых нарушений у больных вибрационной болезнью и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом

Проведен множественный корреляционный анализ с использованием межсистемного регрессионного анализа во всех группах больных Для каждой группы (выборки) строились индивидуальные модели регрессии со случайной матрицей данных

На основании произведенной статистической обработки были получены следующие коэффициенты уравнения множественной регрессии

ТИМ/Д = -104,5 + 0.147Х, - 0,057Х2 + 0,79Х3 + 0,97Х4 +0,69Х, + 0,89Х6 + 0,99Х7-0,15Х8 Таким образом, при использовании полученной математической модели возможно прогнозирование показателей ремоделирования для больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом (рис 5) Так, в группе больных ВБ+АГ+АТ при рассмотрении в качестве зависимой величины показатель ТИМ/Д, а независимой - комплекса признаков, высокий коэффициент замечен при

28

суммации в матрице величин порога вибрационной чувствительности, параметров кровотока, гомоцистеина, эндотелиальных и окислительно-метаболических показателей (р < 0,05)

Scalteiplot Var4 vs Var9 (Casewise MD deletion) Var9 = 2,437-1. 17112 Var4 Correlation r= 27553

120 -.-.-,-.-,-.--,-,-1-

100 -80 ■

60

-20 ---'---------'-—■-'-

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Var4 [ confidence j

Рис 5 Множественная регрессия уровней ТИМ\Д в зависимости от комплекса параметров при ВБ в сочетании с АГ и атерослероза

Показано, что в группе больных ВБ определены наиболее тесные корреляционные взаимосвязи показателей ремоделирования сосудов (индекс ТИМ/Д) с Р1 в лучевой артерией, порогом вибрационной чувствительности, показателем микроциркуляции в окклюзионной пробе, N0, величиной фибрин-агрегации, протеином С (р < 0,05) В группе больных ВБ в сочетании с АГ показаны наиболее тесные взаимосвязи ТИМ/Д с уровнем среднего артериального давления, порогом вибрационной чувствительности, Р1 в ЛА и ПА артериях, АДФ-агрегацией, эндотелином-1, ПМ и РКК в дыхательной пробе, О-димером (р < 0,05) В группе больных ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом выявлены тесные взаимосвязи ТИМ/Д с дополнительными величинами гомоцистеином, коэффициентом атерогенности, тромбин агрегацией, Ш в ВСА, Р1 в БА, показателем базальной микроциркуляции, р < 0,05

Некоторые наиболее значимые показатели множественного корреляционного анализа представлены на рис 6 Корреляционный анализ с использованием межсистемной регрессией в группах больных позволил выделить дополнительные диагностические параметры (рис 7) сосудистых нарушений при ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом Наиболее важные показатели были использованы в качестве критериев эффективности лечения больных

Рис 6 Корреляционные взаимосвязи (г) при вибрационной болезни в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом Примечание * различия достоверны при р < 0,05

Рис 7 Дополнительные диагностические критерии сосудистых нарушений при ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом Ранние изменения эндотелиальной дисфункции в сочетании с активацией тромбоцитов и структурными изменениями сосудов явились основанием для оптимизации лечении больных ВБ с использованием блокатора нового поколения с высокой аффиностью к рецепторам АТ П первого типа (телмисартана) и антиагреганта тиенопиридинового ряда (клопидогреля), сочетающего в себе антиагрегантные, антиадгезивные и антипролиферативные свойства Эффективность данных препаратов подтверждена многочисленными

исследованиями (Cheung В, Leung R 2002, Dehazgyns E, Zimmerman N, Kienzle P , 2003, Chan S , Monteiro H, Deucher G. et al., 2003)

Лечение проведено в группах больных ВБ и ВБ +АГ в течение 6 месяцев с положительной клинической симптоматикой в сравнении с исходными данными до лечения (р<0,05) Оценка эффективности проводилась по критериям, разработанным на основе множественной регрессии и корреляционного анализа (табл 8).

Так у больных ВБ в сочетании с АГ после проведенного лечения содержание NO в сыворотке крови увеличились на 23,4% и 24,9 % соответственно (р < 0,05) В динамике терапии больных в группах отмечено снижение эндотелина-1 на 25,2% и 28,7 % соответственно, р < 0,05 Несмотря на положительный эффект от проводимого курса лечения, не произошло восстановление эндотелиапьных нарушений При этом, уровень NO и эндотелина-1 у больных ВБ и в сочетании с АГ отличался от контрольных значений (р < 0,05)

Таблица 8

Показатели эффективности лечения больных ВБ и в сочетании с АГ

Показатель Контроль ВБ ВБ+АГ

до лечения после лечения ДО лечения после лечения

N0 (м кг/мл) 107,3+1,5 69,2+1,1» 85,4±1,5Л* 65,3±1,3 81,6+1,5"

Эндотелии-1 (пг/мл) 5,3+0,5 8,8+0,6* 7,04+0,4« 12,9±0,2* 10,1+0,3'*

Фактор Виллебранда,% 90,8 ±1,6 123,1+1,5* 102,1±1,7л* 134,4+1,4* 112,2±1,5Л*

АДФ агрегация, % 90,5±3,6 109,8±3,2* 81,6±3,6Л 121,6+3,5* 89,8±3,6л

Фибрин-агрегация, % 53,8±1,7 71,3+1,3* 57,8±1,7Л 76,9±1,5* 58,9±1,7Л

ТИМ/Д в ЛА 0,25+0,02 0,49+0,01* 0,40±0,02л* 0,57±0,02* 0,48+1,7-*

Р1 в ЛА 1,99±0,05 2,41 ±0,03* 2,11 ±0,03« 2,65±0,05* 2,21 ±0,01А*

Примечание * обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей контроля, р < 0,05, л обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей до лечения, р < 0,05 В динамике лечения значительно снизился фактор Виллебранда в группе больных ВБ и в сочетании с АГ относительно исходных значений до лечения (р < 0,05). Однако у больных ВБ в сочетании с АГ показатель оставался выше контроля (р < 0,05) Кроме того, проведенное лечение позволило улучшить системный гемостаз, прежде всего, сосудисто-тромбоцитарный Так, АДФ

агрегация уменьшилась на 34,6% и 40,2 % в группах больных ВБ и ВБ+АГ соответственно (р < 0,05) Определено снижение фибрин-агрегации у больных ВБ и в сочетании с АГ, получены достоверные отличия относительно исходных параметров до лечения (на 23,3% и 30,5 %), р < 0,05

Кроме того, лечение позволило улучшить структурно-функциональное состояние периферических сосудов Так, в группе больных ВБ соотношение ТИМ/Д в лучевых артериях уменьшилось на 22,5 % и оставалось выше контрольного показателя (р<0,05) У больных ВБ+АГ величина ТИМ/Д уменьшилось на 18,8 %, и оставалась выше контрольного значения (р<0,05) В группах больных отмечено улучшение периферического кровотока Так гемодинамические показатели у больных ВБ и в сочетании с АГ улучшились, в частности снизился показатель пульсаторного индекса в ЛА на 14,8% и 19,9 % соответственно и оставался выше контроля (р < 0,05)

Лечение больных телмисартаном и клопидогрелем продолжительностью 6 месяцев позволило уменьшить ремоделирование сосудов, улучшить показатели кровотока и функциональное состояние эндотелия

Таким образом, в системных механизмах ремоделирования сосудов при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом важную роль играют эндотелиальная дисфункция, «окислительный стресс», нарушения лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий, иммуно-воспалительная активация, гипергомоцистеинемия, изменения системного гемостаза

При изолированной форме вибрационной болезни выявлены ранние нарушения эндотелиальной функции (преимущественное снижением N0, повышение эндотелина-1 и фактора Виллебранда) Эндотелиальная дисфункция сочетается с напряжением окислительного метаболизма лейкоцитов, нарушением «про- и антиоксидантного» соотношения, повышением цитокинов и гомоцистеина, пре- и эндотелиальной активацией и контактной гиперагрегацией тромбоцитов, истощением антикоагулянтного резерва плазмы, что является основанием для более выраженных сосудистых поражений в условиях сочетания с артериальной гипертензией и атеросклерозом

У больных с начальными формами ВБ раннее применение блокатора рецепторов первого типа к АТ П (телмисартана) и антиагреганта клопидогреля, позволяет уменьшить ремоделирование сосудов, улучшить функциональное состояние эндотелия, что имеет важное значение в лечении сосудистых нарушений при сочетанных формах ВБ

выводы

1 Ремоделирование периферических сосудов при вибрационной болезни характеризуется структурно-функциональными изменениями дистальных артерий преимущественно верхних конечностей и сочетается с различными типами нарушений микроциркуляции при изолированном варианте ВБ -преимущественно спастическим, при ВБ с АГ — гиперемическим со спазмами, а в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом — спастико-стазическим

2 Выраженность структурно-функциональных изменений (увеличение ТИМ/Д,Ушах,Р1) и частота гемодинамически значимых стенозов нарастают преимущественно в дистальных артериях (лучевых и заднеберцовых) при сочетанных формах ВБ с АГ и атеросклерозом У больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом при гемодинамически значимых стенозах в лучевых артериях увеличивается частота неблагоприятных типов микроциркуляции спастико-стазического и застойно-спастического

3 Эндотелиапьная дисфункция характеризуется снижением N0, повышением эндотелина-1 и фактора Виллебранда Определены преимущественные изменения N0 при вибрационной болезни, эндотелина-1 в условиях сочетания с АГ, фактора Виллебранда при ВБ с АГ и атеросклерозом

4 Сосудистые нарушения у больных ВБ сочетаются с напряжением окислительного метаболизма нейтрофилов, активацией ЛМА, истощением эндогенных токоферолов Выраженность изменений нарастает при ВБ с АГ, а в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом показано преимущественное усиление с-ХЛ и ЛМА сыворотки крови на фоне истощения резервного потенциала нейтрофилов (ИС)

5 При ВБ определяется активация цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3) и повышение содержания гомоцистеина в сыворотке крови Наиболее выраженные изменения наблюдаются у больных ВБ с АГ и атеросклерозом

6 Состояние системного гемостаза при ВБ характеризуется ранней активацией преимущественно за счет пре- и эндотелиальных механизмов свертывания (фибрин и коллаген гиперагрегация), усилением протромбогенного потенциала сосудистой стенки (суммарная реакция высвобождения, фактор Виллебранда), повышением Б-димеров и истощением антикоагулянтного резерва (протеин С)

7 При сочетанных формах вибрационной болезни с АГ и атеросклерозом определены преимущественно мембранные и внутрисосудистые механизмы активации эндотелиально-тромбоцитарного гемостаза (гиперагрегация на индукторах АДФ и тромбин, увеличение фактора Виллебранда) наряду с изменениями плазменно-коагуляционного гемостаза и фибринолиза

8 Показатели сосудистого ремоделирования (ТИМ/Д) при вибрационной болезни и в сочетании с АГ и атеросклерозом тесно взаимосвязаны с параметрами кровотока в периферических артериях (Р1, И, ПМ), порогом вибрационной чувствительности, эндотелиальными факторами (N0, эндотелин-1, фактор Виллебранда), уровнем гомоцистеинемии, коэффициентом атерогенности, показателями гемостаза (фибрин, АДФ тромбин агрегация, Б-димеры, протеин С)

9 Лечение телмисартаном и клопидогрелем продолжительностью 6 месяцев у больных ВБ и в сочетании с артериальной гипертензией позволяет уменьшить ремоделирование сосудов (ТИМУД), улучшить кровоток (Ушах, Р1), функциональное состояние эндотелия (N0, эндотелин-1) и системы гемостаза (фактор Виллебранда, фибрин и АДФ агрегация)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Клинико-функциональная характеристика различных типов нарушений микроциркуляции у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом позволила оптимизировать диагностический алгоритм по разработанным критериям лазерной доплеровской флоуметрии У больных ВБ следует оценивать ПМ в окклюзионной пробе, при сочетании ВБ с АГ — показатели МЦ и РКК в дыхательной пробе, в условиях сочетания ВБ с АГ и атеросклерозом — показатель базальной микроциркуляции

2 Оценку степени ремоделирования периферических сосудов следует проводить по данным состояния комплекса «интима-медиа» (ТИМ, ТИМ/Д) и гемодинамическим параметрам кровотока (V тах, М, Р1) при изолированном варианте ВБ прежде всего в лучевых артериях, дополнительно при сочетании с АГ- в плечевых артериях, а в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом- в сонных и бедренных артериях

3 Для оценки степени выраженности эндотелиальной дисфункции необходимо у больных ВБ определять N0, при сочетании с артериальной гипертензией — эндотелин-1, а в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом — фактор Виллебранда, гомоцистеин

4 Состояние системного, в том числе сосудисто-тромбоци гарного гемостаза следует оценивать по следующим показателям при ВБ — фактор Виллебранда, суммарная реакция высвобождения, фибрин агрегация, протеин С Дополнительно при сочетании с АГ -О-димеры и АДФ агрегацию, в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом —тромбин агрегацию, антитромбин Ш

5 Больным ВБ в сочетании с АГ рекомендуется включать в схему лечения БРА — телмисартан в дозе 40-80 мг в сутки и антиагрегант — клопидогрель в дозе 75 мг в сутки, что улучшает клиническую симптоматику, эндотелиальные показатели (N0, эндотелин-1), сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (фактор Виллебранда, фибрин и АДФ агрегация), структурное состояние сосудов и кровотока (ТИМ/Д, Р1)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Герасименко О Н Оптимизация лечения больных с сосудистыми нарушениями при вибрационной болезни // Интеллектуальный потенциал Сибири материалы 61-й итог науч конф студентов и молодых ученых — Новосибирск, 1998 —С 172

2 Герасименко О Н, Шпагина Л А, Шарапов В И Применение эссенциальных фосфолипидов у больных вибрационной болезнью // Гепатология сегодня материалы 5-й Рос конф врачей — М , 1998 — С 28

3 Шпагина Л А , Сухаревская Т М , Лосева М И, Третьяков С В , Герасименко О Н Особенности формирования и течения хронической патологии в условиях воздействия производственных факторов // Социально-экономические и технические проблемы экологии Сибирского региона сб тр семинара — Новосибирск, 1998 — С 206-213

4 Герасименко О Н , Бобров С В Проблемы производственной экологии и здоровья работающих в связи с современными тенденциями в экологии // Медицина и научно-технический прогресс тез докл 34-й науч -практ конф врачей —Новосибирск, 1999 —С 45

5 Шпагина Л А , Сухаревская Т М , Герасименко О Н , Третьяков С В Использование оптимизированных схем лечения при вибрационной болезни // Актуальные вопросы современной медицины тез докл 8-й науч -практ конф Врачей — Новосибирск, 1999 — С 364-365

6 Третьяков С В , Шпагина Л А , Герасименко О Н Использование периндоприла в лечении артериальной гипертонии у лиц с профессиональными заболеваниями // Человек и лекарства материалы 6-го Рос нац конгр — М, 1999 — С 246

7 Герасименко О Н, Шпагина Л А , Сафронов И Д, Железняк М С Про-антиоксидантные факторы в механизмах сосудистых нарушений при вибрационной болезни И Актуальные вопросы современной медицины тез докл 9-й науч-практ конф врачей —Новосибирск, 2000 — С 321

8 Герасименко О Н, Шпагина Л А, Цырендоржиев Д Д Новые подходы к лечению больных вибрационной болезнью II Человек и лекарство материалы 8-го Рос нац конгр — М, 2000 — С 384

9 Герасименко О Н, Шпагина Л А, Бельцова А И Коррекция окислительно-метаболических нарушений при вибрационной болезни и сочетанных заболеваниях // Актуальные вопросы современной медицины тез докл 10-й науч-практ конф врачей —Новосибирск, 2000 —С 263

10 Шпагина Л А , Герасименко О Н. Роль активных форм кислорода и цитокинов в патогенезе микроангиопатий при вибрационной болезни // Хроническое воспаление сб науч тр —Новосибирск, 2000 —С 15-18

11 Герасименко О Н, Шпагина Л А , Войтович Т В , Кузнецова Г В Лейкоцитарно-эндотелиальные показатели при сосудистых нарушениях на модели вибрационной болезни // Актуальные вопросы современной медицины тез докл 11-й науч-практ конф врачей —Новосибирск, 2001 —С 310

12 Шпагина JI А, Третьяков С В, Герасименко О Н Технология изучения микроциркуляторного кровотока в диагностике ангиопатий

различного генеза // Инновации в охране здоровья людей тез докл науч -практ конф —Новосибирск, 2001 —С 15

13 Зюбина Л Ю, Герасименко О Н, Железняк М С, Третьяков С В Вопросы, стоящие перед вторичной профилактикой артериальной гипертензии // Актуальные вопросы современной медицины тез докл 12-й науч -практ конф врачей — Новосибирск, 2002 — С 189-190

14 Герасименко О Н, Шпагина Л А, Чернышев В М Современные вопросы патогенеза и оптимизации ранней диагностики вибрационных ангиопатий // Гигиена, организация здравоохранения и профпатология тез докл науч -практ конф с межцунар участием — Новокузнецк, 2003 — С 3739

15. Герасименко О Н, Позднякова С В Особенности гемостаза и нарушений микроциркуляции у больных вибрационной болезнью // Современные проблемы интегральной клиники сборник научных трудов — Новосибирск,2003 —С 9-11

16. Герасименко О Н., Шпагина Л А Патогенетические подходы к оптимизации диагностики вибрационной болезни // Современные проблемы интегральной клиники сб науч тр — Новосибирск, 2003 — С 29-30

17 Шпагина Л А., Третьяков С В, Герасименко О Н Эколого-производственные аспекты сердечно-сосудистых заболеваний — Новосибирск Сибирское соглашение, 2003 — 368 с

18 Герасименко О Н, Шпагина Л А Оптимизация диагностики профессиональных заболеваний на модели вибрационной болезни в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом // Актуальные вопросы современной медицины тез докл 14-й науч -практ конф врачей — Новосибирск, 2004 —С 157-158

19 Шпагина Л А , Герасименко О Н , Чернышев В М , Третьяков С В Эндотелиальная дисфункция при вибрационной болезни клинические и патогенетические аспекты —Новосибирск Сибмедиздат, 2004 — 148 с

20 Герасименко О Н, Шпагина Л А , Кузнецова Г В , Войтович Т В , Власенко В В Актуальные вопросы патогенеза и диагностики вибрационной болезни//Журн эксперим и клин медицины —2005 —№4 —С 3-12

21 Несина И А, Ефремов А В, Шпагина Л А, Рехтин Н Ф, Герасименко О. Н Подходы к оценке эффективности бальнеотерапии у больных вибрационной болезнью в условиях санатория «Белокуриха» // Профилактические вопросы современной медицины тез докл науч -практ конф врачей — Новосибирск, 2004 — С 11

22 Шпагина Л А, Герасименко О. Н, Чернышев В М Механизмы эндотелиальной дисфункции при вибрационной болезни // Бюл Науч Совета «Медико-экологические проблемы работающих» — М , 2005 — № 3 — С 1417.

23 Шпагина Л А, Герасименко О Н, Кармановская С А, Зюбина Л Ю, Дробышев В А Перспективные задачи и роль районного диагностического центра в процессе оптимизации лечебно-диагностической помощи на доклиническом этапе // Актуальные вопросы современной медицины, тез докл 15-й науч -практ конф врачей — Новосибирск, 2005 — С 164-165

24 Герасименко О Н, Шпагина J1 А, Коптев В Д Особенности ремоделирования сосудов по данным ультразвуковой доплерографии у больных вибрационной болезнью // Профессия и здоровье тез докл 4-го Всерос конгр

— М ,2005 — С 200-201

25 Зюбина Л Ю, Паначева Л А, Герасименко О Н , Андреев В М , Чачибая 3 К Эффективность лечения вибрационной болезни // Актуальные вопросы современной медицины тез докл 15-й науч -практ конф врачей — Новосибирск,2005 — С 65-66

26 Герасименко О Н, Шпагина Л А, Коптев В Д Особенности структурно-функционального состояния периферических сосудов у больных вибрационной болезнью // Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока, 1-й сб тез докл —Новосибирск, 2005 —С 176-177

27 Герасименко О Н, Шпагина Л А, Чачибая 3 К Актуальные вопросы сосудистых нарушений на модели вибрационной болезни // Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока, 1-й сб тез докл — Новосибирск Авангард, 2005 -Ч 1 -С 178-179

28 Герасименко О Н, Чачибая 3 К Клинико-функциональные показатели лечения больных вибрационной болезнью в сочетании с артериальной гипертензией II Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока, 1-й сб тез докл — Новосибирск Авангард, 2005 — 4 2 — С 548-550

29 Лосева М И, Шпагина Л А, Третьяков С В, Зюбина Л Ю , Дробышев В А, Паначева Л А, Герасименко О Н Патоморфоз и эпидемиологическая эволюция болезней внутренних органов при воздействии производственных факторов // Журн клин и эксперим медицины — 2005 — №4 — С 83-84

30 Герасименко О Н, Шпагина Л А, Цырендоржиев Д Д Патогенетические механизмы эндотелиальной дисфункции при вибрационной болезни//Медицина труда и пром экология —2005 —№4 —С 12-15

31 Герасименко О Н, Шпагина Л А , Власенко В В Диагностика сосудистых нарушений при вибрационной болезни на основе изучения лейкоцитарно-эндотелиальных механизмов II Медицина труда и пром экология

— 2005 — № 10 — С 19-21

32 Герасименко О Н, Шпагина Л А, Чернышев В М Современные патогенетические механизмы сосудистых нарушений при вибрационной болезни // Вестн НГУ «Биология, клиническая медицина» — 2005 — Т 3, вып 1 —С 3-5

33 Герасименко О Н , Шпагина Л А , Кузнецова Г В , Войтович В Т , Власенко В В Применение лазерной доплеровской флуометрии для оценки эффективности санаторно-курортного лечения у больных вибрационной болезнью // Медико-социальная реабилитация работающих и пострадавших на производстве Охрана здоровья работающего населения тез докл конф — Новосибирск, 2005 —С 163-165

34 Шпагина Л А , Зюбина Л Ю , Третьяков С В , Герасименко О. Н Клиника, диагностика, лечение, ВТЭ основных форм профессиональных заболеваний учеб -метод пособие для врачей — Новосибирск, 2006 — 48 с

35 Герасименко О Н, Шпагина Л А, Сафронов И Д Лейкоцитарно-эндотелиальные взаимодействия и эндогенные токоферолы в патогенезе

37

сосудистых нарушений при вибрационной болезни // Всероссийский съезд профпатологов, 2-й тез докл конф —Ростов-н/Дону, 2006 —С 158-159

36 Герасименко О Н, Шпагина Л А , Коптев В. Д Ремоделирование периферических сосудов патогенез, клинические и функциональные особенности // Российская конференция профпатологов, 5-я тез докл — М, 2006 — С. 172-174

37 Шпагина Л А, Герасименко О Н, Шпагин И С , Чачибая 3 К Оптимизация лечения больных с сосудистыми нарушениями в условиях сочетания вибрационной болезни с артериальной гипертензией // Вестн новых мед технологий —2007 — Т 14, № 2 —С 185-187

38. Шпагина Л А , Герасименко О Н, Шпагин И С, Чачибая 3 К Роль системного гемостаза в сосудистом ремоделировании в условиях сочетания кардиоваскулярной патологии II Вестн новых мед. технологий — 2007 — Т 14, №2 — С 187-189

39 Shpagma L А, Tretyakov S. V., Gerasimenko О. N , Cuznezova G V, Geleznjak M S The condition of mtracardio-hemodinamics ol patients of vibration disease // World Congress of the international union of angiology, XlX-th — Ghent, 2000 — P 218

40 Shpagina L A , Gerasimenko О N The part of active oxygen and cytocin forms in m pathogenesis of microangiopathy during vibration disease // Internation Congress of the Central European vascular forum, 2-nd — Rome, Italy, 2001 — P 18

41 Shpagina L A, Karmanovskay С A, Gerasimenko О N Comparative evaluation of microcircular abnormahtis and osteomorphosis m distal upper extremity m patients with hand-transmitted vibration disease // Бюл CO РАМН Прил № 2 «13-й Международный Конгресс по приполярной медицине» — Новосибирск, 2006 — С 81-82

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ

АД

АМК

АТ

АТП

БА

ВБ

ВЧ

ВСА

ДП

ЗБА

ИС

ИЛ-ф

ЛА

ЛДФ

ЛМА

МЦ

ОП

ПА

ПМ

ПМЛ

ПкА

РКК

РААС

с-ХЛ

ТИМ

ТИМ/Д

ФВ

ФНО-а

N0

V

* пых

Р1

ьа

Соискатель

артериальная гипертензия артериальное давление активные метаболиты кислорода атеросклероз ангиотензин II бедренная артерия вибрационная болезнь вибрационная чувствительность внутренняя сонная артерия дыхательная проба задне-берцовая артерия индекс стимуляции нейтрофилов интерлейкин-1 -бета лучевая артерия

лазерная доплеровская флоуметрия

лейкоцит-модулирующая активность сыворотки крови

микроциркуляции

окклюзионная проба

плечевая артерия

показатель микроциркуляции

полиморфноядерные лейкоциты

подколенная артерия

резерв капиллярного кровотока

ренин-ангиотензин-альдестероновая система

спонтанная хемилюминесценция

■ толщина «интима-медиа»

• соотношение толщины «интима-медиа» к диаметру сосуда

• фактор Виллебранда

• фактор некроза опухоли альфа оксид азота

максимальная систолическая скорость кровотока

■ пульсаторный индекс - резистентный индекс

Герасименко О Н

п

Актуальность проблемы

Ремоделирование сосудов является важным механизмом формирования и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии и атеросклероза, что во многом определяет неблагоприятный прогноз и является в дальнейшем фактором риска кардио- и цереброваскулярных осложнений, занимающих значительный удельный вес среди причин смертности трудоспособного населения (Тепляков А. Т., 2003; Карпов Р. С., 2005; Кобалава Ж. Д., 2006; Bauer J., 2002).

Изменения сосудистой стенки при основных формах сердечнососудистых заболеваний существенно опережают клинические проявления, что определяет серьезные трудности для ранней диагностики и прогноза как при артериальной гипертензии (АГ), так атеросклеротических поражениях (Чазов Е.И., 2005; Белоусов Ю.Б., 2005; Staessen J., Biancbi G., 2003).

Доказано, что в процессах ремоделирования сосудов при АГ и атеросклерозе одним из важных аспектов является нарушение структуры и функции эндотелия, ассоциированное с дефицитом NO, повышением эндотелина-1, экспрессией факторов роста, активацией провоспалительных цитокинов, гипергомоцистеинемией, окислительно-метаболическими нарушениями (Затейщиков A.A., 1999; Долгов В. В., 2001; Поливода С. Н., 2002; Welters I., Fricchione G., 2001; Breton С., Lassalle P., 2003).

Дополнительными факторами риска сосудистых поражений при АГ и атеросклерозе, особенно в трудоспособном возрасте является длительная экспозиция к различным производственным факторам, в том числе производственным вибрациям, что приводит к развитию кардио- и цереброваскулярных осложнений и наносит существенный медико-экономический ущерб обществу (Артамонова В. Г., Суворов Г. А., 2000; Тарасова Л. А., 2001; Любченко П. Н., 2001; Измеров Н. Ф., 2002; Потеряева Е. Л., 2003; Орехова Е.В., 2006; Seidel H., Heide R., 1998).

Особенностью современных форм вибрационной болезни независимо от характера воздействия вибрации является учащение сочетаний с сердечнососудистыми заболеваниями, торпидность течения, несмотря на прекращение производственного контакта, патоморфоз поражения органов мишеней (Сухаревская Т. М., 1990; Шпагина, JI. А. 2004; Потеряева Е. JL, 2005).

Вибрационные ангиопатии представляют собой адекватную модель для изучения процессов и механизмов ремоделирования сосудов. В гепезе сосудистых поражений от воздействия вибраций рассматриваются многофакторные изменения: первично-механическое действие вибрации, нейрогуморальные и гормональные сдвиги, процессы высокой липопероксидации и формирование системных мембранопатий, преимущественное нарушение микрогемоциркуляции и гипоксия, синдром регенераторно-пластического дефицита (Сухаревская Т. М., Ефремов А. В., Непомнящих Г. И., Лосева М. И., Потеряева Е. Л., 2000).

Вместе с тем, несмотря на многочисленные исследования (Абжалбекова Н. Т., Липенецкая Т. Д., Пенкнович А. А., Колесов В. Г., 1990; ХлюпинаО. В., Фролова О. И., 1994; Любченко П. М., Горенков Р. В., 1998; Ткаченко Л. Н., 1999; Сухаревская Т. М., Потеряева Е. Л., 2000; Шпагина Л. А., Третьяков С. В., 2002; Azuma Т., Ohashi Т., 1990; Kanaruka М. et al., 1996), посвященные механизмам формирования и особенностям течения сосудистой патологии от воздействия вибрации, в том числе сочетанной, ряд вопросов в этой проблеме остается недостаточно изученным.

В частности, не систематизированы данные по клинико-функциональным особенностям поражения периферических сосудов различных регионов у больных ВБ и в условиях сочетания с артериальной гипертензией и атеросклерозом. Не уточнены клеточно-молекулярные механизмы, лежащие в основе сосудистого ремоделирования: эндотелиальные, окислительно-метаболические, иммуно-воспалительные, гемостазиологические при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом. Остаются актуальными вопросы разработки диагностических маркеров сосудистого ремоделирования и эффективного лечения.

В связи с этим, изучение системных механизмов поражения сосудов при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом является актуальной проблемой патологической физиологии и общей клиники.

Вышеизложенные положения определяют цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

На основе изучения механизмов и клинико-функциональных особенностей ремоделирования периферических сосудов при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом оптимизировать диагностику и лечение.

Задачи исследования:

1. Оценить клинико-функциональное состояние периферических сосудов и микроциркуляции у больных вибрационной болезнью и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом.

2. Изучить эндотелиальные факторы (эндотелии-1, N0, фактор Виллебранда) при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом.

3. Оценить окислительный метаболизм нейтрофилов, лейкоцит-модулирующую активность сыворотки и эндогенные токоферолы у больных ВБ и в условиях сочетания с артериальной гипертензией и атеросклерозом.

4. Определить содержание цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3) и гомоцистеина у больных ВБ и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом.

5. Изучить состояние сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного и фибринолитического гемостаза при вибрационной болезни и в сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом.

6. Разработать дополнительные критерии диагностики сосудистых нарушений и оценить эффективность применения телмисартана и клопидогреля у больных вибрационной болезнью в сочетании с артериальной гипертензией.

Научная новизна

Впервые на основе комплексной структурно-функциональной оценки периферических артерий и кровотока, изучения системных механизмов эндотелиальной дисфункции, гемостаза, окислительно-метаболических и иммуповоспалительных показателей представлена концепция раннего ремоделирования преимущественно дистальных сосудов конечностей при вибрационной болезни от воздействия локальной вибрации с усилением сосудистого поражения в условиях сочетания с артериальной гипертензией и атеросклерозом.

Определены клинико-функциональные особенности поражения периферических сосудов и нарушений кровотока при вибрационной болезни и в сочетании с АГ и атеросклерозом. При изолированном варианте ВБ преобладают гемодинамически незначимые стенозы в лучевых и задне-берцовых артериях и нарушения микроциркуляции по спастическому типу. В условиях сочетания с АГ нарастает выраженность ремоделирования, частота стенозов дистальных сосудов конечностей и преобладает гиперемический тип микроциркуляции со спазмами. При гемодинамически значимых стенозах в дистальных артериях у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом увеличивается частота неблагоприятных вариантов микроциркуляции, стастико-стазического и застойно-спастического.

Доказано, что эндотелиальная дисфункция у больных вибрационной болезнью сопровождается изменением функционального состояния эндотелия (снижение N0, повышение эндотелина-1 и фактора Виллебранда), с нарастанием выраженности при сочетанных формах. В механизмах эндотелиалыюй дисфункции при изолированной форме ВБ показано преимущественное нарушение МО-зависимой вазодилатации, при сочетании с АГ — выраженное увеличение эндотелина-1, в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом — фактора Виллебранда.

Выявлены нарушения лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия, «про- и антиоксидантного» соотношения преимущественно за счет повышения окислительного метаболизма нейтрофилов, усиления лейкоцит-модулирующей активности сыворотки крови и снижения эндогенных токоферолов у больных ВБ при изолированном и сочетанных вариантах.

Определена роль провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1р) и гипергомоцистеинемии в поражении сосудов при вибрационной болезни и в сочетании с АГ и атеросклерозом. Выявлены наиболее тесные взаимосвязи между цитокинами, гомоцистеином, индексом атерогенности и показателями сосудистого ремоделирования при сочетанном варианте ВБ с АГ и атеросклерозом.

Уточнены особенности системного гемостаза при ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом. Определены преимущественные механизмы активации свертывания: при вибрационной болезни — пре- и эндотелиальные, при сочетании с АГ — мембранные, а в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом — внутриклеточные и внутрисосудистые механизмы. Показаны более выраженные изменения эндотелиально-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного и фибринолитического гемостаза при сочетанных формах ВБ с АГ и атеросклерозом.

Выявленные взаимосвязи между показателями ремоделирования сосудов, периферического кровотока, показателями эндотелиальной дисфункции, гемостаза обосновали целесообразность дополнительного использования в диагностике сосудистых нарушений лабораторных и функциональных критериев. Научно обосновано применение препаратов нового поколения: блокатора рецепторов ангиотензина II (телмисартана) и антиагреганта тиенопиридинового ряда (клопидогреля) у больных ВБ и в сочетании с АГ.

Практическая значимость

На основе полученных научных результатов по механизмам ремоделирования периферических сосудов разработаны диагностические критерии сосудистых поражений (показатели комплекса «интима-медиа», гемодинамические параметры кровотока и микроциркуляции) при ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом. Выделены клинико-функциональные варианты сосудистых нарушений в зависимости от степени выраженности ремоделирования и гемодинамические типы микроциркуляции при ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом.

Предложены дифференциальные критерии диагностики эндотелиальной дисфункции: при вибрационной болезни определение NO; при сочетании ВБ с АГ — эндотелина-1; в условиях сочетания ВБ с АГ и атеросклерозом — фактора Виллебранда и гомоцистеина.

Разработаны диагностические показатели оценки системы гемостаза у больных ВБ (повышение фибрин и коллаген агрегации, фактора Виллебранда, протеина С), при сочетании с АГ (повышение АДФ и адреналин агрегации, увеличение суммарной реакции высвобождения и D-димеров), в условиях сочетания ВБ с АГ и атеросклерозом (увеличение тромбин агрегации, ХПа-зависимого фибринолиза, антитромбина III).

Предложена схема лечения продолжительностью не менее 6 месяцев больных ВБ и в сочетании с АГ с использованием препаратов нового поколения телмисартана и клопидогреля, которая позволяет улучшить клинико-функциональное состояние сосудов.

Основные положения работы включены в программу преподавания и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии и патологической физиологии НГМУ.

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс ФГУН «НИИ гигиены» Роспотребнадзора, ОГУЗ «Новосибирский клинико-диагностический центр», МУЗ «Городская клиническая больница № 2» города Новосибирска.

Положения, выносимые на защиту

1. Ремоделирование периферических сосудов при вибрационной болезни характеризуется структурно-функциональными изменениями преимущественно в дистальных отделах конечностей и сочетается с нарушениями микроциркуляции. Выраженность изменений усиливается при вибрационной болезни с артериальной гипертензией и атеросклерозом.

2. Сосудистые нарушения при вибрационной болезни ассоциированы с эндотелиальной дисфункцией (снижение N0, повышение эндотелина-1 и фактора Виллебранда), усилением окислительного метаболизма нейтрофилов и ЛМА, снижением эндогенных токоферолов, повышением содержания цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р) и гомоцистеина. Данные изменения более выражены при сочетании с артериальной гипертензией и атеросклерозом.

3. Системный гемостаз у больных ВБ характеризуется преимущественно эндотелиально-тромбоцитарной активацией, контактной гиперагрегацией, истощением антикоагулянтного резерва (протеина С). Выраженность изменений сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного, фибринолитического гемостаза усиливается при сочетании с АГ и атеросклерозом.

4. Использование в течение 6 месяцев телмисартана и клопидогреля в лечении больных вибрационной болезнью и в сочетании с артериальной гипертензией позволяет улучшить структурно-функциональное состояние кровотока, эндотелиальные показатели и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены: на II Международном конгрессе центрального Европейского общества ангиологов «Проблемы ангиологии» (Рим, Италия, 2001); национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); XI—XV научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2001-2005); II, V Всероссийском симпозиуме «Фундаментальные и клинические аспекты хронического воспаления» (Новосибирск, 2002, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Немедикаментозные методы профилактики и лечения соматических заболеваний» (Новосибирск, 2003); межрегиональной научно-практической конференции «Охрана здоровья работающего населения» (Новокузнецк,

2005); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Природные минералы на службе человека» (Новосибирск, 2006);

1 съезде терапевтов Сибирского региона и Дальнего Востока (Новосибирск,

2006); научной сессии, посвященной 70-летию НГМУ (Новосибирск, 2006); межрегиональной научно-практической конференции «Профилактическая медицина в реализации приоритетного национального проекта «Здоровья» (Новосибирск, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 41 печатная работа, включая

2 монографии и 5 журнальных статей.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Материалы диссертации изложены на 350 страницах машинописного текста, содержит 57 таблиц, 47 рисунков и схему. Список литературы включает 389 источников, 177 отечественных и 212 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Ремоделирование периферических сосудов при вибрационной болезни характеризуется структурно-функциональными изменениями дистальных артерий преимущественно лучевых и задних берцовых и сочетается с различными типами нарушений микроциркуляции: при изолированном варианте ВБ — преимущественно спастическим; при ВБ с АГ — гиперемическим со спазмами, а в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом — спастико-стазическим.

2. Выраженность структурно-функциональных изменений (увеличение ТИМ/Д,Утах,Р1) и частота гемодинамически значимых стенозов нарастают преимущественно в дистальных артериях конечностей при сочетанных формах ВБ с АГ и атеросклерозом. У больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом при гемодинамически значимых стенозах в лучевых артериях увеличивается частота неблагоприятных типов микроциркуляции: спастико-стазического и застойно-спастического.

3. Эндотелиальная дисфункция при ВБ в сочетании с АГ и атеросклерозом характеризуется прогрессивным снижением N0, повышением эндотелина-1 и фактора Виллебранда. Определены преимущественные изменения N0 при вибрационной болезни; эндотелина-1 в условиях сочетания с АГ; фактора Виллебранда при ВБ с АГ и атеросклерозом.

4. Сосудистые нарушения у больных ВБ сочетаются с напряжением окислительного метаболизма нейтрофилов, активацией ЛМА, истощением эндогенных токоферолов. Выраженность изменений нарастает при ВБ с АГ, а в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом показано преимущественное усиление с-ХЛ и ЛМА сыворотки крови на фоне истощения резервного потенциала нейтрофилов (ИС).

5. При ВБ определяется активация цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3) и повышение содержания гомоцистеина в сыворотке крови. Наиболее выраженные изменения наблюдаются у больных ВБ с АГ и атеросклерозом.

6. Состояние системного гемостаза при ВБ характеризуется ранней преимущественно пре- и эндотелиальной активацией тромбоцитов (фибрин и коллаген гиперагрегация), усилением протромбогенного потенциала сосудистой стенки (суммарная реакция высвобождения, фактор Виллебранда), повышением Б-димеров и истощением антикоагулянтного резерва (протеин С).

7. При сочетанных формах вибрационной болезни с АГ и атеросклерозом определены преимущественно мембранные и внутриклеточные механизмы активации эндотелиально-тромбоцитарного гемостаза (гиперагрегация тромбоцитов на АДФ и тромбин индукторах, увеличение фактора Виллебранда) наряду с изменениями плазменно-коагуляционного гемостаза и фибринолиза.

8. Показатели сосудистого ремоделирования (ТИМ/Д) при вибрационной болезни и в сочетании с АГ и атеросклерозом тесно взаимосвязаны с параметрами кровотока в периферических артериях (Р1, М, ПМ), порогом вибрационной чувствительности, эндотелиальными факторами (N0, эндотелии-1, фактор Виллебранда), уровнем гомоцистеинемии, коэффициентом атерогенности, показателями гемостаза (фибрин, АДФ, тромбин агрегация, Б-димеры, ХНа-зависимый фибринолиз, протеин С).

9. Лечение телмисартаном и клопидогрелем продолжительностью 6 месяцев у больных ВБ и в сочетании с артериальной гипертензией позволяет уменьшить ремоделирование сосудов (ТИМ/Д), улучшить кровоток (Утах, Р1)> функциональное состояние эндотелия (N0, эндотелии-1) и системы гемостаза (фактор Виллебранда, фибрин и АДФ агрегация).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клинико-функциональная характеристика различных типов нарушений микроциркуляции у больных ВБ и в сочетании с АГ и атеросклерозом позволила оптимизировать диагностический алгоритм по разработанным критериям лазерной доплеровской флоуметрии. У больных ВБ следует оценивать ПМ в окклюзионной пробе, при сочетании ВБ с АГ — показатели МЦ и РКК в дыхательной пробе, в условиях сочетания ВБ с АГ и атеросклерозом — показатель базальной микроциркуляции.

2. Оценку степени ремоделирования периферических сосудов следует проводить по данным состояния комплекса «интима-медиа» (ТИМ, ТИМ/Д) и гемодинамическим параметрам кровотока (Vmax, RI, PI) при изолированном варианте ВБ прежде всего в лучевых артериях, дополнительно при сочетании с АГ — в плечевых артериях, а в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом в сонных и бедренных артериях.

3. Для оценки степени выраженности эндотелиальной дисфункции необходимо у больных ВБ определять NO, при сочетании с артериальной гипертензией — эндотелии-1, а в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом фактор Виллебранда, гомоцистеин.

4. Состояние системного, в том числе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза следует оценивать по следующим показателям: при ВБ — фактор Виллебранда, коллаген, фибрин агрегация, протеин С. Дополнительно при сочетании с АГ — суммарная реакция высвобождения, D-димеры и АДФ агрегацию; в условиях сочетания с АГ и атеросклерозом — тромбин агрегацию, ХПа-зависимый фибринолиз.

5. Больным ВБ в сочетании с АГ рекомендуется включать в схему лечения БРА — телмисартан в дозе 40-80 мг в сутки и антиагрегант — клопидогрель в дозе 75 мг в сутки, что улучшает клиническую симптоматику, эндотелиальные показатели (N0, эндотелии-1), сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (фактор Виллебранда, фибрин и АДФ агрегация), структурное состояние сосудов и кровотока (ТИМ/Д, Р1).