Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Системные изменения и методы их коррекции у женщин с синдромом поликистозных яичников

На правах рукописи

КИРМАСОВА АЛЛА ВИКТОРОВНА

СИСТЕМНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ И МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ У ЖЕНЩИН С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О ИЮН 2010

Москва-2010

004605584

Работа выполнена на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор НАЗАРЕНКО Татьяна Алексеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор СЕРЕБРЕННИКОВА Клара Георгиевна

доктор медицинских наук

КРАСНОПОЛЬСКАЯ Ксения Владиславовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Защита состоится «_»_2010 г., в_ч. на

заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии».

Автореферат разослан «_»_2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук ЗАИДИЕВА Я.З.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее часто встречающейся эндокринной патологией у женщин репродуктивного возраста. По данным разных авторов его частота составляет 5—15% в популяции женщин (Вихляева Е.М., Железнов Б.И., 2002; Homburg R., 2003; Cronin L.et al„ 2004), а при хронической ановуляции колеблется от 47,9 до 73%. При этом клинические проявления в виде гиперандрогении (ГА), бесплодия и нарушения менструального цикла встречаются по данным различных авторов у 18,4—85% пациенток. (Сметник В.П., Тумилович Л.Г. 2003; Taponen S.et al., 2004).

Патогенез синдрома до настоящего времени окончательно не ясен, несмотря на большое число предложенных теорий его развития.

Ряд авторов отметили, что СПКЯ часто сопровождается ожирением, инсулинрезистентностью (ИР), дислипидемией с повышением сывороточной концентрации триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и снижением концентрации липопротеидов высокой плотности, предрасположенностью к гиперкоагуляции и нарушению фибринолиза (Беляков H.A. и соавт., 2005, Макацария А.Д. и соавт., 2006; Дедов И.И., 2007). Conway G. и соавторы определили перечисленные изменения как факторы риска развития атеросклероза и кардиоваскулярных нарушений у женщин с СПКЯ. Другими исследователями было выявлено, что у женщин с СПКЯ в возрасте 40—50 лет возрастает риск развития гиперплазии эндометрия в 3 раза, а инфаркта миокарда в 7 раз (Манухин И.Б., 1999; Jones G.L. et. al., 2004; Блинова И.В., 2009).

Последние десять лет внимание исследователей привлечено к изучению роли гиперинсулинемии и инсулинрезистентности в формировании и течении СПКЯ. На сегодняшний день нет единого мнения относительно влияния коррекции гиперинсулинемии на уровень андрогенов, массу тела пациентки, восстановление менструального цикла и фертильности (Franks S., 1995; Nestler J.E. et al., 1997).

Burghen G.A. и соавт (1980) впервые описали взаимосвязь между гиперинсулиниемий и гирсутизмом у женщин с СПКЯ. В этот период было проведено много исследований, направленных на изучение взаимосвязи между ожирением, гиперандрогенией, инсулинрезистентностью и метаболическими нарушениями у пациенток с СПКЯ.

Ehrmann D. и соавт. выявили снижение уровня ингибитора активатора плазминогена I-фибринолитического фактора, повышение активности которого

коррелирует с инсулинрезистентностью и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Вместе с тем отсутствует четкая тактика ведения пациенток с СПКЯ, способная сохранить здоровье женщин и предупредить развитие серьезных заболеваний в будущем.

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: разработать тактику ведения больных с СПКЯ в зависимости от варианта течения заболевания, возраста пациенток, состояния репродуктивного и соматического здоровья.

Задачи исследования

1. Изучить состояние репродуктивного здоровья и параметры эндокринной системы женщин с СПКЯ в различные возрастные периоды их жизни.

2. Изучить состояние углеводного и липидного обмена, свертывающей системы крови, частоту соматических заболеваний у женщин молодого и старшего возраста

3. Установить частоту инсулинрезистентности, гиперандрогении, ожирения и его типа у пациенток и оценить их влияние на состояние эндокринной системы, углеводный и липидный обмен.

4. На основании анализа клинических лабораторных характеристик пациенток выделить варианты течения заболевания, оценить риск развития кардиоваскулярных и метаболических нарушений у выделенных групп больных.

5. Оценить эффективность лечения пациенток с СПКЯ в зависимости от варианта заболевания, оценить его влияние на эндокринные параметры, углеводный и липидный обмен и предложить дифференцированную тактику, направленную на сохранение здоровья женщины в течение ее жизни.

Научная новизна

В работе проведена комплексная оценка клинико-лабораторных характеристик СПКЯ у женщин в течении их жизни.

На современном методологическом уровне рассмотрены особенности возрастных аспектов СПКЯ: показано, что с возрастом у этих женщин самостоятельно и/или вследствие предыдущего лечения происходит коррекция эндокринных нарушений, но отмечается высокая частота гинекологических и соматических заболеваний.

Определены клинические и лабораторные характеристики различных вариантов течения СПКЯ: андрогенный, инсулинрезистентный и сочетанный.

Изучено состояние углеводного и липидного обмена у женщин с СПКЯ в течении их жизни и выявлены факторы кардиоваскулярного риска у данного

контингента больных. Продемонстрировано, что «классические» признаки СПКЯ наиболее характерны для женщин с сочетанием гиперандрогении, инсулинрезистентности и висцерального типа ожирения.

Установлено, что инсулинсенситайзеры нормализуют обмен глюкозы, но не влияют на индекс массы тела (ИМТ), липидный обмен и менструальную функцию.

Практическая значимость

Выделены три варианта течения СПКЯ у женщин молодого возраста, на основании чего разработан дифференцированный подход к ведению пациенток.

Обоснованы показания для назначения инсулинсенситайзеров (ИС) у пациенток с СПКЯ, показано их значение для коррекции нарушений углеводного обмена.

Определен риск развития кардиоваскулярных заболеваний в зависимости от эндокринных, метаболических показателей и типа ожирения.

Разработан алгоритм ведения пациенток с СПКЯ в различные возрастные периоды с учетом особенностей фенотипа, эндокринных и метаболических нарушений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Современные репродуктивные технологии обеспечивают высокую эффективность лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ. С возрастом у этих женщин самостоятельно и/или вследствие предыдущего лечения происходит коррекция эндокринных нарушений, но возрастает частота гинекологических и соматических заболеваний.

2. Синдром поликистозных яичников характеризуется выраженным разнообразием клинических и лабораторных признаков и имеет три варианта течения: андрогенный, инсулинрезистентный и сочетанный; в каждом из них могут встречаться пациентки с нормальным ИМТ и различными типами ожирения. Особенно ярко «классические» симптомы СПКЯ проявляются у женщин с сочетанием гиперандрогении и инсулинрезистентности при висцеральном типе ожирения.

3. Фактором высокого риска развития кардиоваскулярных нарушений и диабета II типа является сочетание симптомов гиперандрогении, инсулинрезистентности и висцерального типа ожирения, при этом степень риска составляет 5%. У пациенток с СПКЯ и нормальным ИМТ риск развития кардиоваскулярных нарушений не превышает популяционный (2%). При гиноидном типе ожирения риск зависит от степени выраженности ожирения.

4. Лечение пациенток с СПКЯ необходимо проводить в зависимости от варианта течения заболевания. Инсулинсенситайзеры нормализуют обмен глюкозы, но не влияют на ИМТ, липидный обмен и менструальную функцию, в связи с чем они могут быть использованы лишь при наличии инсулинрезистентности, но не с целью лечения бесплодия и ожирения. При ИМТ >25 кг/м2 всем больным, не зависимо от варианта течения СПКЯ, необходима терапия, направленная на снижение веса.

Апробация работы Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО врачей ГОУ ВПО «Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова» от 31 марта 2010 г.

Внедрение результатов работы в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова» МЗиСР РФ. Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова» МЗиСР РФ, аспирантами и клиническими ординаторами. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 1 — по перечню ВАК РФ.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 11 рисунков, 23 таблицы. Библиографический указатель содержит 148 источников, из них 33 отечественных и 115 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для выполнения цели исследования и поставленных задач проведен комплексное клинико-лабораторное обследование 169 женщин, поступивших отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «Н АГиП им. В.И. Кулакова» МЗиСР РФ с диагнозом СПКЯ в период с 2004 по 200 гг.

I группу исследования составили 117 пациенток молодого (репродуктивного возраста от 19 до 34 лет (средний возраст 27,7±4,2 лет).

II группу исследования составили 52 пациентки старшего возраста от 35 до 45 лет (средний возраст 37,5±3,1 лет).

Диагноз СПКЯ установлен на основании общепринятых критериев: менструальная дисфункция с ановуляцией, клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении и наличие поликистозных яичников по данным УЗ-исследования.

Согласно решению Роттердамского консенсуса (2003г.) наличие хотя бы двух из трех утвержденных критериев позволяет, после исключения иных состояний, верифицировать диагноз СПКЯ.

Всем женщинам, вошедшим в исследование, проведены следующие методы обследования:

I. Общеклинические: сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотры.

II. Стандартный спектр лабораторных исследований:

1. Гормональное обследование включало определение в сыворотке крови уровней

лютеинизируещего гормона (ЛГ), фапликулостимулируещего гормона (ФСГ),

эстрадиола (Е2),тестостерона (Т), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГАБ),

пролактин, 17-гидроксипрогестерона (170П);

2. Биохимический анализ крови, включающий определение в сыворотке крови концентрации общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов, коэффициента атерогенности (КА);

3. Исследование системы гемостаза включало определение следующих параметров: концентрации фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса, тромбоэластограммы);

III. Специальные методы исследования:

1. Определение инсулинрезистентнности путем проведения орального глюкозо-толерального теста (ОПТ) и подсчета индекса НОМА (Homeostasis model assessment).

IV. Инструментальные методы исследования (эхография сердца, доплерометрия кровотока сосудов нижних конечностей, измерение артериального давления (АД), эхография молочных желез и эхография органов малого таза).

V. Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере Pentium общепринятыми методами вариационной статистики с использованием программ «Microsoft Excel, SPSS, ППП Statistica v.7.0». Вычисляли среднее значение, стандартное отклонение, 95% доверительный

интервал. Достоверность различий среднеарифметических значений в группах определяли по критерию Стьюдента, различия считали достоверными при р<0,05. Для сравнения показателей небольших групп применяли и критерий Манна — Уитни, достоверность считали р<0,05, а до и после лечения использовали непараметрический критерий Вилкоксона. Связь между показателями определяли с помощью корреляционного анализа методом Пирсона (г). Для выделения фенотипических групп СПКЯ использовался кластерный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе данных анамнеза было выявлено, что у всех пациенток молодого возраста (I группа) имелись нарушения менструального цикла и ановуляция. Эти признаки, наряду с увеличенным объемом яичников (23,2±3,5 и 22,2±3,4 см3) и их кистозным строением (число антральных фолликулов соответствовало 15,1±1,1 и 14,2±1,3), явились единственными, присущими всем пациенткам. Все другие симптомы встречались с различной частотой: так, повышенный уровень ЛГ определялся у 47%, повышенный уровень Т у 39,3%, повышенный уровень ДГА-Б у 30,7%. У 81,1% женщин отмечалось ожирение.

Иная картина была у женщин старшего возраста (II группа). Практически треть из них (28,8%) имела регулярные менструации, но олигоовуляцию, тогда как у молодых женщин менструальный цикл был нарушен в 100%. Произошла нормализация уровня ЛГ и андрогенов. Состояние овариального резерва соответствовало таковому у молодых женщин с нормальной овуляцией. Также следует отметить, что 76,9% женщин реализовали свою репродуктивную функцию вследствие проведения того или иного метода лечения бесплодия.

Несмотря на значительные эндокринные нарушения, состояние соматического здоровья у молодых женщин с СПКЯ оказалось удовлетворительным; 17% женщин на фоне избыточного веса имели вегето-сосудистую дистонию с периодическим подъемом АД. Гинекологические заболевания, такие как миома матки малых размеров отмечены у 2,5%, очаговая гиперплазия эндометрия - у 8,5%, фиброзно-кистозная мастопатия у 16,2%. Основной проблемой этих женщин было бесплодие.

У женщин старшего возраста на фоне ожирения (84,6%) выявлен сахарный диабет II типа у 7,6%, гипертоническая болезнь у 46,1%, заболевания сердца — у 15,3%, заболевания сосудов нижних конечностей — у 40,3%. У каждой третьей (26,9%) женщины обнаружена миома матки, аденомиоз — у 7,6%, гиперпластические процессы эндометрия — у 13,4%, заболевания молочных желез — у 26,9% пациенток.

Анализируя показатели липидного обмена и состояния свертывающей системы крови у 117 молодых женщин с СПКЯ мы не зарегистрировали значимых отклонений от нормы, хотя индивидуальный разброс значений оказался широким. Для выявления каких-либо закономерностей пациентки были разделены на две группы. Первую группу составили 22 женщины не имеющие избыточной массы тела (ИМТ<25 кг/м2); вторую группу 95 пациенток с ИМТ>25 кг/м2, которые в свою очередь были разделены на две подгруппы НА — 33 женщины, имеющие гиноидный тип ожирения (окружность талии/окружность бедер — ОТЮБ<0,85); НВ — 62 женщины с андроидным типом ожирения (ОТЮБ>0,85).

Все пациентки репродуктивного возраста с ожирением были разделены в зависимости от степени ожирения. В группе ПА пациенток с избыточной массой тела (ИМТ — 25 — 29,9 кг/м2) оказалось 78,8% (п=26), а в группе ПВ — 45,2% (п=28); пациенток с ожирением 1 степени (ИМТ 30,0 — 34,9 кг/м2) в группе 11А — 12,1% (п=4), в группе ИВ — 24,2% (п=15) и женщины с ожирением II степени (ИМТ 35,0 — 39,9 кг/м2) в группе ПА — 9,1% (п=3), в группе ПВ — 30,6% (п=19).

По такому же принципу, что и молодых женщин, мы разделили пациенток старшего возраста на группы с ИМТ < 25 кг/м2, которую составили лишь 8 женщин из 52, и группу с ИМТ > 25 кг/м2, в которую вошли 44 пациентки. В свою очередь И1 группа была разделена на подгруппы П'А (п=20) женщин, имеющие гиноидный тип ожирения и Н'В (п=24) — с андроидным типом ожирения.

Так же все пациентки старшего возраста с ожирением были разделены в зависимости от степени ожирения. В группе Н'А пациенток с избыточной массой тела (ИМТ — 25 — 29,9 кг/м2) оказалось 25% (п=5), а в группе Н'В — 16,6% (п=4); пациенток с ожирением I степени (ИМТ 30,0 — 34,9 кг/м2) в группе И'А — 50% (п=10),в группе Н'В — 58,4% (п=14) и пациенток с ожирением II степени (ИМТ 35,0 — 39,9 кг/м5) в группе И'А — 25% (п=5), в группе Н'В — 25% (п=6).

Подобное разделение способствовало, на наш взгляд, определению влияния типа ожирения (андроидный или гиноидный) и степени его выраженности на характеристики метаболического обмена. На рис. 1 схематично представлены типы ожирения и степени его выраженности у женщин с СПКЯ в молодом и старшем возрасте.

Рис. 1. Распределение пациенток по типу и степени выраженности ожирения (п=169).

Мы провели анализ показателей липидного обмена и свертывающей системы крови у молодых женщин в зависимости от типа ожирения пациенток. Наиболее значимые данные представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Состояние липидного обмена и свертывающей системы в зависимости от массы тела у молодых пациенток с СПКЯ (п=117)

I группа ИМТ <25 кг/м2 («НИ) II группа ИМТ >25 кг/м2 (п=95)

НА группа ОТ/ОБ <0,85 (п=33) НВ группа ОТ/ОБ >0,85 (п=62)

Холестерин общий, ммоль/л 4,9±0,1 5,1±0,1 5,0±0Д

ЛПНП, ммоль/л 2,5±0,1 3,5±0,3* 3,3±0,2*

ЛПВП, ммоль/л 1,4Ш431 1,49±0,19

ЛПОНП, моль/л 0,42±0,08 0,63±0,09* 0,82±0,05*

Триглицериды, ммоль\л 0,91 ±0,08 1,2б±0,07» 1,59±0,П*

Коэффициент атерогенности (КА) 2,4±0,1 3,5±0,1* 4,0±0,2*

Концентрация фибриногена, г/л 2,9±0,5 4Д±0,7* 4,6И),9*

Активированное частичное тромбопластиновое время, сек 26,Ш,4 34,2±4,2* 36,4±3,8*

Протромбиновый индекс, % И8±2,8 126±23*

Тромбоэласто грамма: г+к, мм ша, мин. И.Т.П., ус.ед. 15,0±1Д 32,3±1,6 6,1±1,0 20,3±2,9* 44,1±23* 9ДЫД* 25,443,1* 46,0±1,7* 9,2±1,1*

Продукты деградации фибрина и фибриногена, мкг/л 154,8±14,5 200,9*16,7* 205,4±19,9*

* р<0,05 статистически значимые отличия от показателей I группы.

Результаты исследования закономерно продемонстрировали, что метаболические изменения в виде повышения уровня триглицеридов, ЛПНП и КА, снижения ЛПВП, а также нарушения в свертывающей системе крови коррелируют с избыточной массой тела, причем у пациенток с андроидным типом ожирения (г=0,486) чаще, чем у женщин с ганоидным ожирением(г=0,0391).

Также провели анализ показателей липидного обмена и свертывающей системы крови в зависимости от массы тела у пациенток старшего возраста с СПКЯ. Эти данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Состояние липидного обмена и свертывающей системы крови у пациенток старшего возраста с СПКЯ (п=52)

Г группа ИМТ <25 кг/м2 (п=8) II1 группа ИМТ >25 кг/м2 (п=44)

Н'А группа ОТ/ОБ <0,85 (п=20) II'В группа ОТ/ОБ >0,85 (п=24)

Холестерин общий, ммоль/л 4,9*0,3 5,9*0,1» 5,6±0,2*

ЛПНП, ммоль/л 3,2±0,2 3,9±0,2 3,0±0,1

ЛПВП, ммоль/л 1,22±0,2 1,5±0,1 1,48±0,2

ЛПОНП, моль/л 0,32±0,08 0,51±0,1 0,63±0,07

Триглицериды, ммоль/л 1,0±0,1 ■ 1,3±0,1 2,4±0Д*

Коэффициент гетерогенности (КА) 2,9±0,2 4,3±0,3* 3,3±0,2

Концентрация фибриногена, г/л 4,4±1,0 4,2±0,9 4,6±1,1

Активированное частичное тромбопластиновое время, сек 35±3,5 33±2,8 34=13,4

Протромбиновый индекс, % 124,6*2,0 123,2*2,1 124,8±2,1

Тромбоэласгограмма: г+к, мм та, мин. И.Т.П., ус.ед. 25±3,4 45±3,2 9Д±1,1 24±2,8 45±3,4 9,1±1,0 2Ш,5 44±3,5 83±1 Л

Продукты деградации фибрина и фибриногена, мкг/л 235,7±15,5 225,4±16,8 2423±18,6

* р<0,05 статистически значимые отличия от показателей I группы.

Анализируя состояние липидного обмена и свертывающей системы крови у пациенток старшего возраста мы также получили закономерные данные, свидетельствующие о том, что у подавляющего большинства женщин, имевших избыточную массу тела зарегистрированы изменения липидного профиля, в частности повышение уровня холестерина, ЛПНП и КА. У женщин с андроидным типом ожирения эти изменения были более выражены.

На следующем этапе работы мы попытались оценить частоту встречаемости и значение ИР в формировании эндокринных и метаболических нарушений у пациенток молодого возраста. При проведении орального глюкозотолерантного теста и расчета показателя индекса НОМА, пришли к выводу, что женщины молодого возраста с нормальной массой тела в 22,7% имели инсулинрезистентность. У пациенток, которые имели избыточную массу тела ИР была выявлена почти в 69,4% случаях. Причем, наиболее неблагоприятной

оказалась группа с андроидным типом ожирения — доля ИР составила 74,1%, тогда как у женщин с гиноидным ожирением — 60,9%.

Для определения клинико-лабораторных особенностей пациенток и их значения в формировании заболевания нами была предпринята попытка ранжирования клинических и лабораторных показателей в их взаимозависимости и взаимном влиянии. Эти данные представлены на рис. 2.

80,0% 60,0% 40.0% 20,0% 0,0%

■ Олигоменорея ■ Гиперандрогения

■ Объем яичников > 10см1 ■ Симптом "Ожерелья" Ш Избыточный вес ИМТ > 25 нг/м1 О Инсулинрезистентность

0ЛГ> 10мМЕ/л

□ Мультифолликулярные яичники ■ Без инсулинрезистентности

Рис. 2. Доля встречающихся клинико-лабораторных признаков у женщин с СПКЯ

молодого возраста (п=117). Кластерный анализ взаимовлияния указанных факторов, заключающийся в установлении их взаимосвязей, ослаблении или усилении признаков, позволил нам выделить и описать следующие варианты течения СПКЯ. Мы выделили две основные группы - «Андрогенная» и «Инсулинрезистентная». Андрогенную группу (п=46) разделили на подгруппы:

а) без избыточной массы тела (п=17);

б) с висцеральным типом ожирения (п=16);

в) с гиноидным типом ожирения (п=13).

Инсулинрезистентную группу (п=50) разделили на подгруппы:

а) без избыточной массы тела (п=3);

б) с висцеральным типом ожирения (п=36);

в) с гиноидным типом ожирения (п=11).

Однако при детальном анализе обнаружили, что некоторые пациентки входили и в андрогенную и в инсулинрезистентную группы, что позволило нам выделить третью группу, имевшую сочетание признаков обеих групп.

Группу с сочетанием признаков (п=21) соответственно разделили на подгруппы:

а) без избыточной массы тела, гиперандрогения сочетается с инсулинрезистентностью (п=2);

б) с висцеральным типом ожирения, гиперандрогенией и инсулинрезистентностыо (п=10);

в) с гиноидным типом ожирения, гиперандрогенией и инсулинрезистентностыо (п=9).

Распределение этих пациенток представлено в таблице 3.

Таблица 3.

Распределение пациенток по выделенным подгруппам __(п==117)__

Андрогенная группа (п=46) Инсулинрезистентная группа (п=50) Группа с сочетанием признаков (п=21)

Без избыточной массы тела 37%(п=17) 6%(п=3)* 9,5%(п=2)

С висцеральным типом ожирения 34,8%(п=16) 72%(п=36)* 47,6%(п=10)

С гиноидным типом ожирения 28,2%(п=13) 22%(п=11)* 42,9%(п=9)

* р<0,05 статистически значимые отличия между группами.

Отличием андрогенной группы с висцеральным типом ожирения от пациенток с нормальной массой тела явилось усугубление клинических и лабораторных признаков гиперандрогении. Так у 29% пациенток с висцеральным ожирением самостоятельных менструаций не было, тогда как у всех женщин без ожирения менструальный цикл был нарушен по типу олигоменореи, пациентки различались по уровню Т (повышенный у 82,6% без ожирения и у 100% с висцеральным ожирением), степени выраженности гирсутизма (47,2% против 100%), характеристикам яичников — симптом «ожерелья» у 11,8% без ожирения против 61,6% с висцеральным ожирением.

Андрогенная группа женщин с гиноидным типом ожирения имела существенные отличия от двух предшествующих. Так уровень ЛГ был повышен лишь у 37,8% женщин, гирсутизм был у 25,2%, все пациентки имели мультифолликулярные яичники и нарушение менструального цикла по типу олигоменореи.

Следует еще раз подчеркнуть, что среди этих пациенток не было обнаружено инсулинрезистентности, а признаки гиперандрогении отмечены не менее, чем у 46% пациенток, что и дало нам основание для выделения «андрогенной» группы.

Все пациентки второй группы (п=33) имели инсулинрезистентность. Причем, женщины без избыточной массы тела лишь в незначительном числе случаев характеризовались всеми типичными признаками СПКЯ. Так, если олигоменорея была у 100% пациенток, увеличенный объем яичников у 99,7%,

мультифолликулярное строение у 33,3%, то повышенный уровень ЛГ — лишь у 33,3% женщин, уровень Т у всех не превышал границу нормы, гирсутизм отмечен у 33,3% пациентов. Аналогичные параметры выявлены у пациенток с инсулинрезистентностью и висцеральным ожирением, лишь у 10,5% из них отмечен повышенный уровень Т в плазме крови.

Женщины с инсулинрезистентностью и ганоидным ожирением среди характерных признаков СПКЯ имели олигоменорею — 100%, увеличенный объем яичников с их мультифолликулярным строением.

Казалось бы, что эти пациентки не относятся к имеющим СПКЯ, но согласно Роттердамским соглашениям (2003г), наличие двух из трех признаков позволяет диагностировать у больных СПКЯ. А эти пациентки имели олигоменорею и поликистозные яичники, но без клинических или биохимических признаков гиперандрогении.

Особенно ярко «классические» симптомы СПКЯ были представлены в группе женщин с сочетанием гиперандрогении и инсулинрезистентности при наличие висцерального ожирения.

Так, у пациенток без избыточной массы тела и с ганоидным ожирением в 100% случаев имела место олигоменорея, а у женщин с висцеральным ожирением в 56,9% — вторичная аменорея, уровень ЛГ был одинаково повышен (83,3 и 85,7% у больных без ожирения и с висцеральным типом), тогда как у женщин с ганоидным ожирением он оставался в пределах нормы. Те же закономерности отмечены в уровне Т (83,3 и 100% без ожирения и с висцеральным типом), а при ганоидном ожирении лишь у 37,5% женщин. Симптом «ожерелья» отмечен у 33,3% женщин без ожирения и у 85,7% с висцеральным типом ожирения, тогда как все пациентки с ганоидным ожирением имели мультифолликулярные яичники.

Следовательно, наиболее выраженные признаки «классического» СПКЯ обнаружены у пациенток с висцеральным типом ожирения, гиперандрогенией и инсулинрезистентностью. Так же выраженные клинические симптомы имели женщины андрогенной группы без избыточной массы тела, особенно когда гиперандрогения сочеталась с инсулинрезистентностью. Вместе с тем, пациентки с ганоидным ожирением во всех группах имели менее выраженные признаки СПКЯ по уровням ЛГ, Т и характеристикам яичников.

Пытаясь выяснить зависимость метаболических нарушений от клинических характеристик больных, мы провели анализ состояния липидного обмена и свертывающей системы крови у 67 пациенток молодого возраста, выделив среди них следующие подгруппы: А(п=26) — висцеральный тип ожирения и

гиперандрогения, среди них А1 (п=10) — в сочетании с инсулинрезистентностью, А2 (п=16) — без инсулинрезистентности; В (п=19) — гиперандрогении без ожирения, В1 — (п=2) в сочетании с инсулинрезистентностью, В2 (п=17) без инсулинрезистентности; С (п=22) — с ганоидным типом ожирения и невыраженными признаками гиперандрогении; С1 (п=9) без инсулинрезистентности, С2 (п=13) с инсулинрезистентностью.

Полученные данные позволили выяснить риск развития кардиоваскулярных нарушений у больных с СПКЯ. Степень риска была оценена с использованием модели SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation — систематическая оценка коронарного риска). Эта модель учитывает наиболее значимые характеристики в формировании этого риска и рекомендована Европейским обществом кардиологов. Критерием высокого риска является вероятность смертности от сердечно-сосудистых заболеваний >5%. Пациенты группы высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом имеют: множественные факторы риска, определяющие вероятность смерти от сердечнососудистых заболеваний; резко повышенный уровень одного фактора риска: холестерин > 8 ммоль/л, ЛПНП > 6 ммоль/л, АД > 180/110 мм рт. ст; сахарный диабет и проявления атеросклеротических заболеваний в анамнезе у близких родственников.

Согласно представленной модели пациентки с гиперандрогенией, инсулинрезистентностью и висцеральным ожирением имели высокий риск развития кардиоваскулярных нарушений (5%). Факторами риска явились: ожирение висцерального типа, инсулинрезистентность и гиперандрогения у всех больных, повышенный уровень холестерина у 95% пациенток, ЛПНП у 90%, повышение АД у 90%.

Вместе с тем, пациентки с висцеральным ожирением и гиперандрогенией, но без инсулинрезистентности имели прогностически низкий риск развития кардиоваскулярных нарушений — лишь 2%.

Следовательно, триада симптомов: висцеральное ожирение, гиперандрогения и инсулинрезистентность предполагает высокий риск развития кардиоваскулярных нарушений. При отсутствии висцерального ожирения и инсулинрезистентности этот риск не превышает 2%. Логично было бы предположить, что именно инсулинрезистентность способствует формированию кардиоваскулярных нарушений. Чтобы подтвердить или опровергнуть это предположение мы провели анализ риска у 22 женщин с гиноидным ожирением и невыраженными признаками гиперандрогении. При этом у 13 из них

инсулинрезистентность отсутствовала, а у 9 была выявлена. Тем не менее, прогностический риск развития кардиоваскулярных нарушений у этих пациенток не зависел от наличия или отсутствия инсулинрезистентности и составил 3 и 4% соответственно. Степень риска зависела от выраженности ожирения: при избыточном весе риск составил 2 и 3% соответственно, при ожирении I степени — 3 и 4%, II степени — 4 и 5%. Однако, указанная степень риска развития кардиоваскулярных нарушений никак не сопоставима с той, что была выявлена у пациенток, имеющих выраженную гиперандрогению, инсулинрезистентность и висцеральный тип ожирения (5%). Таким образом, не инсулинрезистентность сама по себе, а именно в сочетании с выраженной гиперандрогенией и висцеральным ожирением, составляют группу очень высокого риска по развитию кардиоваскулярных нарушений. Учитывая тот факт, что среди больных с висцеральным ожирением и гиперандрогенией частота встречаемости инсулинрезистентности достигает 47,6%, целесообразно проводить ОПТ у этой категории пациенток.

Что касается состояния свертывающей системы крови у обследованных пациенток молодого возраста с СПКЯ, то нами не получено столь убедительных данных о связи нарушений гемостаза и заболевания.

У 17 (10%) пациенток из 169 (117 женщин молодого возраста, 52 старшего возраста) зафиксированы изменения в гемостазе, причем 15 из них относились к старшему возрасту и страдали гипертонической болезнью и заболеваниями сосудов.

Полученные результаты явились предпосылкой для формирования тактики лечения пациенток с СПКЯ, имеющих различные варианты течения заболевания.

Во главу угла в выделенных вариантах мы поставили наличие и степень выраженности патофизиологических характеристик СПКЯ — гиперандрогению и инсулинрезистентность. Указанные параметры в той или иной степени сочетались с избыточной массой тела и типом ожирения.

У 46 пациенток с СПКЯ и выраженными клиническими и/или биохимическими проявлениями гиперандрогении, но без инсулинрезистентности мы использовали антиандрогенную терапию, в частности, препарат содержащий 2,0 мг ципротерона ацетата и 0,035 мг этинилэстрадиола. Использование этого вида терапии давно известно и широко распространено в клинической практике (КауагскЫкоуа Б., 2004). Многочисленные исследования продемонстрировали положительные клинические эффекты в виде снижения степени гирсутизма и акне, сочетающиеся с нормализацией уровня андрогенов и снижением

концентрации ЛГ (Мишиева Н.Г., 2002, Назаренко Т.А., 2005, Блинова И.В., 2009). Вместе с тем, появился ряд сообщений указывающих, что применение комбинированных оральных контрацептивов может усугублять инсулинрезистентность (Briggs G.G., 2008). В этой связи мы использовали антиандрогенную терапию у женщин без инсулинрезистентности, но с выраженными проявлениями гиперандрогении. Среди пациенток 17 женщин (37%) имели нормальную массу тела, 16 (34,8%) — висцеральный тип ожирения и 13 (28,2%) — ганоидное ожирение. Пациенткам с ожирением (29 женщина) также назначали комбинированные оральные контрацептивы (КОК), но дополнительно рекомендовали низкокалорийную диету и комплекс физических упражнений. Дополнительные рекомендации были обусловлены сообщениями о возможной прибавке веса при применении KOK (Burghen С.А., 2006). Лечение проведено в течение шести месяцев, следует сказать, что все пациентки тщательно выполняли рекомендации.

Состояние пациенток после курса лечения продемонстрировало выраженный терапевтический эффект в виде снижения степени гирсутизма, снижения массы тела у 62,5% (п=10) и у 53,8% (п=7) женщин с висцеральным и гипоидным типами ожирения соответственно. Произошло снижение уровней ЛГ и Т, объема яичников, повышение Е2.

У 91,3% женщин проведены циклы стимуляции яичников с целью достижения беременности (п=42). Беременность в общей сложности наступила у 17 пациенток, что составило 40,4%, многоплодие не превышало 14,2% (п=6), а синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) легкой и средней степени диагностировано у 28,5% (п=12) пациенток. Следовательно, после предварительного использования антиандрогенной терапии и терапии, направленной на снижение веса у женщин с избыточной массой тела, произошла нормализация эндокринных изменений, что способствовало эффективному излечению бесплодия при небольшом числе осложнений.

Из всех пациенток с диагностированной инсулинрезистентностью, 69,4% (п=66) имели ожирение, из них у 74,1% (п=46) висцеральное ожирение, а у 60,9% (п=20) гиноидное ожирение.

Планируя лечение этой группы пациенток, мы попытались ответить на два широко обсуждаемых вопроса: могут ли инсулинсенситайзеры выступать как самостоятельный метод лечения бесплодия, восстанавливая овуляцию и фертильность у этого контингента больных, и как влияют эти препараты на обмен глюкозы и липидов. Ряд авторов отмечает довольно высокую эффективность

метформина при лечении бесплодия у пациенток с СПКЯ, причем, как в виде монотерапии, так и в сочетании с индукторами овуляции, другие же ученые не разделяют эту точку зрения (Nestler J.E. et al.,1998, Velazquez E., 1997, Мишиева Н.Г., 2002, Чеботникова T.B., 2008).

По второму вопросу, а именно коррекции инсулинрезистентности, мнения исследователей более консолидированы, и большинство из них рекомендует назначение инсулинсенситайзеров при наличии инсулинрезистентности.

В настоящем исследовании 71 женщину с СПКЯ и установленной инсулинрезистентностью произвольно разделили на группы, получавшие различные виды лечения.

Группа А (22 женщины) получали лишь метформин в дозе 1500мг/сут., причем среди этих женщин 3 имели нормальный вес, а 19 пациенток — ожирение.

Группа Б (24 пациентки) принимали метформин в той же дозе, кроме того соблюдали диету и проводили комплекс лечебной физкультуры. Из них 17 — с висцеральным ожирением и 7 — с гиноидным типом ожирения.

Группа С (16 пациенток) не получали метформин, но соблюдали диету и использовали комплекс физических упражнений.

Группа Д (9 женщин) не получали никакого лечения.

Лечение проведено в течение шести месяцев.

Контрольное обследование показало, что наиболее эффективным лечение оказалось у пациенток группы Б — использование метформина в сочетании с низкокалорийной диетой и лечебной физкультурой, что привело к нормализации показателей углеводного обмена, а снижение веса на 10-15% (не менее чем на 8 кг) способствовало улучшению показателей липидного обмена.

У пациенток группы А, получавших лишь метформин, углеводный обмен также нормализовался, но состояние липидного обмена осталось прежним, так как ни одна из женщин с избыточным массой не потеряла в весе.

Пациентки группы С применяли лишь низкокалорийную диету и лечебную физкультуру. В результате лишь у двух женщин из 12 произошла коррекция липидного и углеводного обмена, причем они потеряли в весе 12 и 15 кг.

Следует заметить, что у пациенток всех групп не произошло восстановления менструального цикла, беременность наступила лишь у одной женщины.

9 женщин, отказавшихся от лечения, имели худшие по сравнению с исходными показатели углеводного и липидного обмена, причем 4 из них прибавили вес.

Полученные данные показали, что метформин является эффективным средством при инсулинрезистентности. Вместе с тем, его влияние на показатели липидного обмена не выражено. Вследствие чего, при наличии инсулинрезистентности у пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела назначение только метформина может быть достаточным, но у пациенток с избыточной массой тела дополнительно необходима терапия, направленная на снижение веса, так как метформин не является средством для лечения ожирения.

Не вызывает сомнения необходимость проведения лечебных мероприятий у этой группы больных, так как по нашим данным уже через шесть месяцев было отмечено ухудшение состояния углеводного и липидного обменов.

Вместе с тем, согласно полученным нами данным, метформин вряд ли можно рассматривать как средство для восстановления овуляции и лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ.

Другим направлением работы была попытка разработать комплекс лечебных мероприятий для пациенток старшего возраста с СПКЯ.

Следует напомнить, что у большинства из них репродуктивная функция была успешно реализована и женщин беспокоило состояние их здоровья. Тем более, это беспокойство было обоснованным, так как почти у половины из них обнаружены доброкачественные опухоли матки и молочных желез на фоне относительной гиперэстрогении, 84,6% имели избыточную массу тела, у половины выявлены соматические заболевания, среди которых преобладали болезни сосудов 40,3% (п=21) и сердца 15,3% (п=8), у 7,6% (п=4) обнаружен сахарный диабет II типа. Закономерно у этих пациенток выявлены нарушения углеводного, липидного обменов и состояния гемостаза. Тактика лечения пациенток состояла из двух аспектов: первый — компенсация относительной гиперэстрогении; второй — компенсация метаболических нарушений.

Женщины получали препараты прогестерона — дидрогестерон 30 мг в день с 16 дня цикла 10 дней, метформин — 1500 мг в сутки. Лечение было проведено в течение 6 месяцев и оценено как эффективное. Субъективно женщины отмечали улучшение самочувствия: уменьшение головной боли, отеков, тяжести в ногах, повышение активности и общего тонуса. Менструальный цикл был стабильным, снижение веса отметили 18 пациенток, произошла нормализация нарушенных показателей углеводного обмена. По всей видимости, незначительный период наблюдения и позднее начало лечебных мероприятий не позволили в полной мере ценить эффективность предложенной терапии. Тем не менее, основные принципы терапии можно расценивать как эффективные и патогенетически обоснованные.

г

I

Рис.3 Алгоритм обследования и лечения пациенток с СПКЯ

Андрогенный

Молодой возраст

—

НИ

ВЫВОДЫ:

1. Анализ клинико-лабораторных характеристик молодых пациенток с СПКЯ позволил выделить три основных варианта течения заболевания: андрогенный, составляющий 39,4% от общей группы пациенток, инсулинрезистентный 42,7% и сочетанный —17,9%.

2. Андрогенный вариант характеризуется выраженной гиперандрогенией, проявляющейся клинически и биохимически у всех пациенток, высоким уровнем ЛГ у 93,4% женщин, наличием поликистозных яичников и симптома «ожерелья» у 80%, ожирением у 63%, при этом висцеральный тип ожирения выявлен у 34,8%, гиноидный у 28,2%.

3. Инсулинрезистентный вариант характеризуется наличием инсулинрезистентности, определяемой по результатам ОГТТ и индексу НОМА, ожирением — 94%; при этом висцеральный тип ожирения выявлен у 72%, гиноидный — у 22%; преимущественно (у 94,7%) мультифолликулярным строением яичников, при незначительно выраженных клинических и биохимических признаках гиперандрогении и значениях ЛГ в пределах базального уровня.

4. Сочетание «классических» признаков СПКЯ: гиперандрогении, инсулинрезистентности и висцерального типа ожирения, выявленного у 47,6% пациенток, является фактором высокого риска развития кардиоваскулярных нарушений (степень риска 5%). Риск развития кардиоваскулярных и метаболических нарушений у пациенток с гиноидным типом ожирения зависит от степени выраженности ожирения и составляет при избыточной массе тела 2 — 3%, при ожирении II степени — 4 — 5% (высокий риск >5%), независимо от наличия или отсутствия гиперандрогении и/или инсулинрезистентности у части из них.

5. Использование метформина у пациенток с инсулинрезистентностью приводит к нормализации показателей углеводного обмена у 83,3% женщин, однако метформин не влияет на состояние липидного обмена и восстановление овуляции. При сочетании инсулинрезистентности с избыточной массой тела дополнительная терапия ожирения приводит к нормализации показателей липидного обмена у 62,5% пациенток.

6. При андрогенном варианте заболевания использование антиандрогенных препаратов в сочетание с низкокалорийной диетой и лечебной физкультурой в случае избыточной массы тела приводит к компенсации эндокринных нарушений у 56,5% пациенток, а последующее применение методов вспомогательной репродукции — к наступлению беременности у 40,4% женщин.

7. С возрастом у пациенток с СПКЯ происходит самостоятельная и/или вследствие лечения нормализация эндокринных показателей, но возрастает частота гинекологической и соматической патологии (миома матки — 26,9%, гиперпластические процессы — 13,4%, заболевания молочных желез — 26,9%, сосудистые заболевания — 40,3%, гипертоническая болезнь — 46,1%, диабет II типа — 7,6%), что требует проведения комплексных лечебно-профлактических мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с СПКЯ необходимо проводить комплексное клинико-лабороторное обследование для выяснения варианта течения заболевания, при этом проведение глюкозо-толерантного теста обязательно при ожирении, особенно висцеральном его типе, сочетающимся с гиперандрогенией, так как инсулинрезистентность у этой категории больных диагностирована в 60,6% случаев.

2. Метформин является средством, нормализирующим показатели углеводного обмена, но не влияющим на показатели массы тела и липидного обмена. При наличии инсулинрезистентности и избыточной массы тела необходимо сочетание метформинапо 1500 мг в сутки с диетотерапией и лечебной физкультурой, так как это приводит к нормализации показателей углеводного обмена и снижению веса. Для коррекции показателей липидного обмена необходимо снижение массы тела на 8 кг и более.

3. Метформин как монотерапия, так и в сочетании с диетой и лечебной физкультурой, скорее всего нельзя рассматривать как эффективные лечебные мероприятия для нормализации менструального цикла и восстановления фертильности. Этот вид терапии следует расценивать как подготовку перед использованием методов вспомогательной репродукции.

4. Женщинам с «андроидным» фенотипом СПКЯ, но без инсулинрезистентности следует проводить терапию андрогенснижающими препаратами в течение 6 месяцев, причем пациенткам с избыточной массой тела целесообразно дополнять это лечение диетой и лечебной физкультурой. Подобное комплексное лечение нормализует эндокринные нарушения и приводит к повышению эффективности и снижению осложнений при проведении стимуляции яичников с целью достижения беременности.

5. Тактика лечения пациенток старшего возраста с СПКЯ должна состоять из двух-аспектов: первый — компенсация относительной гиперэстрогении; второй — компенсация метаболических нарушений.

Для достижения этих целей целесообразно использовать препараты прогестерона (дигидрогестерон 30 мг в день с 16 дня цикла 10 дней), сочетая их с меггформином 1500 мг в сутки, низкокалорийной диетой и лечебной физкультурой. Следует не менее 1 раза в 3 месяца проводить осмотр пациенток, УЗИ органов малого таза и молочных желез, исследование уровней глюкозы и липидов крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кирмасова A.B., Чечурова Т.Н., Назаренко Т.А. Особенности углеводного обмена у пациенток с СПКЯ // Материалы 4-го Международного конгресса «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий (проблемы и решения)». М., 2007. — С. 24;

2. Кикнадзе Д.О., Абубакиров А.Н., Назаренко Т.А., Кирмасова A.B. Состояние овариального резерва при различных формах эндометриоза // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». — М., 2007. — С.35;

3. Назаренко Т.А., Чечурова Т.Н., Кирмасова A.B., Ипен М.С. Возможность реверсии и конверсии у женщин с СПКЯ на протяжении их жизни // Материалы 14-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М., 2007. —С.342;

4. Кирмасова A.B., Чечурова Т.Н., Назаренко Т.А.Особенности углеводного обмена у пациенток с СПКЯ Н Материалы Всероссийского научного форума «Мать и дитя». — Казань, 2007.— С. 245;

5. Кирмасова A.B., Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р. Клинико-лабораторные фенотипы у пациенток молодого возраста с СПКЯ // Российский вестник акушера-гинеколога.—2010. — Т.10.— №2. — С. 52—55 (перечень ВАК).

Для заметок

заметок

Заказ №214 формат 60x90 1/16. Тираж 150 экз. Типография ОАО НИЦ «Строительство» www.cstroy.ru г. Москва Рязанский проспект 61 Подписано в печать 11 мая 2010 года

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее часто встречающейся эндокринной патологией у женщин репродуктивного возраста. По данным разных авторов его частота составляет 5 — 15% в популяции женщин [2,4,30,31], а при хронической ановуляции колеблется от 47,9 до 73%. При этом клинические проявления в виде гиперандрогении, бесплодия и нарушения менструального цикла встречаются по данным различных авторов у 18,4 - 85% [7,13].

Патогенез синдрома до настоящего времени окончательно не ясен, несмотря на большое число предложенных теорий его развития.

Ряд авторов отметили, что СПКЯ часто сопровождается ожирением, инсулинрезистентностью, дислипидемией с повышением сывороточной концентрации триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и снижением концентрации липопротеидов высокой плотности, предрасположенностью к гиперкоагуляции и нарушению фибринолиза [6,9]. A. Conway и соавторы [126] определили перечисленные изменения как факторы риска развития атеросклероза и кардиоваскулярных нарушений у женщин с СПКЯ. Другими исследователями было выявлено, что у женщин с СПКЯ в возрасте сорок-пятьдесят лет возрастает риск развития гиперплазии эндометрия в 3 раза, а инфаркта миокарда в 7 раз [5,32].

Однако, несмотря на значительное число проведенных исследований, последние десять лег внимание исследователей привлечено к изучению роли гиперинсулинемимии и инсулинрезистентности в формировании и течении СПКЯ. На сегодняшний день нет единого мнения относительно влияния коррекции гиперинсулинемии на уровень андрогенов, массу тела пациентки, восстановление менструального цикла и фертильности [148,128].

G.A. Burghen и соавт. (1980) впервые описали взаимосвязь между гиперинсулиниемий и гирсутизмом у женщин с СПКЯ. В этот период было проведено много исследований, направленных на изучение взаимосвязи между ожирением, гиперандрогенией, инсулинрезистентностью и метаболическими нарушениями у пациенток с СПКЯ [40].

Сформировавшееся в результате проведенных исследований мнение о том, что инсулинрезистентность патогномонична для СПКЯ, привело к широкому клиническому использованию препаратов, влияющих на периферическую инсулинрезистентность. К ним относят тиазолидиндионы (глитазоны (ролиглитазон, пиоглитазон, троглитазон)) и бигуаниды (метформин (сиофор, глюкофаж)).

Тиазолидиндионы (глитазоны - росиглитазон, пиоглитазон, троглитазон) — синтетические лиганды PPARy, которые располагаются преимущественно в ядрах клеток мышечной и жировой ткани, а также печени. Глитазоны потенцируют действие собственного эндогенного инсулина во всех периферических тканях, вторично снижая его базальную концентрацию в крови.

D.Ehrmann и соавт. (1997) выявили снижение уровня ингибитора активатора плазминогена I-фибринолитического фактора, повышение активности которого коррелирует с инсулинрезистентностью и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [143].

A.Dunaif и соавт. (1996) отметили снижение уровня ЛГ и андрогенов без изменения секреции ФСГ у 25 пациенток после терапии троглитазоном, из этих женщин, у 2 была диагностирована овуляция. Однако применение тиазолидиндионов в широкой клинической практике ограничено в связи с его гепатотоксическим действием [141].

Наиболее используемым являются препарат класса бигуанидов - метформин (сиофор, глюкофаж). Механизм действия этого препарата основан на блокаде глюконеогенеза в печени и снижении уровня инсулина в плазме крови, что способствует улучшению утилизации глюкозы в периферических тканях. Было показано, что повышение уровня инсулина приводит к активации 17а-гидроксилазы в яичниках и к повышению концентрации андрогенов в плазме крови [18].

Следовательно, метформин, снижая уровень инсулина, может приводить к снижению андрогенов.

La Магса А. и соавт (1999) представили данные о клиническом эффекте метформина, основанном на нормализации веса, дислипидемии, снижении инсулинрезистентиости и гиперанрогении, что в свою очередь способствовало у ряда женщин с СГТКЯ восстановлению менструального цикла, овуляции и наступлению спонтанной беременности, или более успешному проведению контролируемой индукции овуляции и программ ЭКО [83].

Тем не менее, несмотря на длительный период исследования клинической эффективности препаратов, влияющих на глюконеогенез, значительное число работ, посвященных этой проблеме, положительную оценку терапевтических эффектов бигуанидов, представленную во многих из них, однозначного мнения о месте этого вида лечения у больных с СПКЯ не прослеживается, что обуславливает необходимость продолжения исследований в этой области.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: разработать тактику ведения больных с СПКЯ в зависимости от варианта течения заболевания, возраста пациенток, состояния репродуктивного и соматического здоровья.

Задачи исследования

1. Изучить состояние репродуктивного здоровья и параметры эндокринной системы женщин с СПКЯ в различные возрастные периоды их жизни.

2. Изучить состояние углеводного и липидного обмена, свертывающей системы крови, частоту соматических заболеваний у женщин молодого и старшего возраста.

3. Установить частоту инсулинрезистентиости, гиперандрогении, ожирения и его типа у пациенток и оценить их влияние на состояние эндокринной системы, углеводный и липидный обмен.

4. На основании анализа клинических лабораторных характеристик пациенток выделить варианты течения заболевания, оценить риск развития кардиоваскулярных и метаболических нарушений у выделенных групп бальных.

5. Провести лечение пациенток в зависимости от варианта заболевания, оценить его влияние на эндокринные параметры, углеводный и липидный обмен и предложить дифференцированную тактику направленную на сохранение здоровья женщины в течение ее жизни.

Положения, выносимые на защиту

1. Современные репродуктивные технологии обеспечивают высокую эффективность лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ. С возрастом у этих женщин самостоятельно и/или вследствие предыдущего лечения происходит коррекция эндокринных нарушений, но возрастает частота гинекологических и соматических заболеваний.

2. Синдром поликистозных яичников характеризуется выраженным разнообразием клинических и лабораторных признаков и имеет три варианта течения: андрогенный, инсулинрезистентный и сочетаниый; в каждом из них могут встречаться пациентки с нормальным ИМТ и различными типами ожирения. Особенно ярко «классические» симптомы СПКЯ проявляются у женщин с сочетанием гиперандрогении и инсулинрезистентности при висцеральном типе ожирения.

3. Фактором высокого риска развития кардиоваскулярных нарушений и диабета II типа является сочетание симптомов гиперандрогении, инсулинрезистентности и висцерального типа ожирения, при этом степень риска составляет 5%. У пациенток с СПКЯ и нормальным ИМТ риск развития кардиоваскулярных нарушений не превышает популяционный (2%). При гиноидном типе ожирения риск зависит от степени выраженности ожирения.

4. Лечение пациенток с СПКЯ необходимо проводить в зависимости от варианта течения заболевания. Инсулинсенситайзеры нормализуют обмен глюкозы, но не влияют на ИМТ, липидный обмен и менструальную функцию, в связи с чем они могут быть использованы лишь при наличии инсулинрезистентности, но не с целью лечения бесплодия и ожирения. При ИМТ >25 кг/м2 всем больным, не зависимо от варианта течения СПКЯ, необходима терапия, направленная на снижение веса.

Научная новизна

В работе проведена комплексная оценка клинико-лабораторных характеристик синдрома поликистозных яичников у женщин в течении их жизни. На современном методологическом уровне рассмотрены особенности возрастных аспектов СПКЯ: показано, что с возрастом у этих женщин самостоятельно и/или вследствие предыдущего лечения происходит коррекция эндокринных нарушений, но отмечается высокая частота гинекологических и соматических заболеваний.

Определены клинические и лабораторные характеристики различных вариантов течения СПКЯ: андрогенный, ипсулинрезистентный и сочетанный.

Изучено состояние углеводного и липидного обмена у женщин с СПКЯ в течении их жизни и выявлены факторы кардиоваскулярного риска у данного контингента больных. Продемонстрировано, что «классические» признаки СПКЯ наиболее характерны для женщин с сочетанием гиперандрогении, инсулинрезистентности и висцерального типа ожирения.

Определено, что инсулинсенситайзеры нормализуют обмен глюкозы, но не влияют на индекс массы тела (ИМТ), липидный обмен и менструальную функцию.

Практическая значимость

Выделены три варианта течения СПКЯ у женщин молодого возраста, на основании чего разработан дифференцированный подход к ведению пациенток.

Обоснованы показания для назначения инсулинсенситайзеров (ИС) у пациенток с СПКЯ, показано их значение для коррекции нарушений углеводного обмена.

Определен риск развития кардиоваскулярных заболеваний в зависимости от эндокринных, метаболических показателей и типа ожирения.

Разработан алгоритм ведения пациенток с СПКЯ в различные возрастные периоды с учетом особенностей течения заболевания, эндокринных и метаболических нарушений.

Апробация работы и публикации

Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО врачей ГОУ ВПО «Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова» от 31 марта 2010 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций приложения и списка литературы. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 11 рисунков, 23 таблицы. Библиографический указатель содержит 148 источников, из них 33 отечественных и 115 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Анализ клинико-лабораторных характеристик молодых пациенток с СПКЯ позволил выделить три основных варианта течения заболевания: андрогенный, составляющий 39,4% от общей группы пациенток, инсулинрезистентный 42,7% и сочетанный— 17,9%.

2. Андрогенный вариант характеризуется выраженной гиперандрогенией, проявляющейся клинически и биохимически у всех пациенток, высоким уровнем ЛГ у 93,4% женщин, наличием поликистозных яичников и симптома «ожерелья» у 80%, ожирением у 63%, при этом висцеральный тип ожирения выявлен у 34,8%, гиноидный у 28,2%.

3. Инсулинрезистентный вариант характеризуется наличием инсулинрезистентности, определяемой по результатам ОГТТ и индексу НОМА, ожирением — 94%; при этом висцеральный тип ожирения выявлен у 72%, гиноидный — у 22%; преимущественно (у 94,7%) мультифолликуляриым строением яичников, при незначительно выраженных клинических и биохимических признаках гиперандрогении и значениях ЛГ в пределах базального уровня.

4. Сочетание «классических» признаков СПКЯ: гиперандрогении, инсулинрезистентности и висцерального типа ожирения, выявленного у 47,6% пациенток, является фактором высокого риска развития кардиоваскулярных нарушений (степень риска кардиоваскулярных нарушений составляет 5%). Риск развития кардиоваскулярных и метаболических нарушений у пациенток с гиноидным типом ожирения зависит от степени выраженности ожирения и составляет при избыточной массе тела 2 — 3%, при ожирении II степени — 4 — 5% (высокий риск >5%), независимо от наличия или отсутствия гиперандрогении и/или инсулинрезистентности у части из них.

5. Использование метформина у пациенток с инсулинрезистентностью приводит к нормализации показателей углеводного обмена у 83,3% женщин, однако метформин не влияет на состояние липидного обмена и восстановление овуляции. При сочетании инсулинрезистентности с избыточной массой тела дополнительная терапия ожирения приводит к нормализации показателей липидного обмена у 62,5% пациенток.

6. При андрогепном варианте заболевания использование антиандрогенных препаратов в сочетание с низкокалорийной диетой и лечебной физкультурой в случае избыточной массы тела приводит к компенсации эндокринных нарушений у 56,5% пациенток, а последующее применение методов вспомогательной репродукции — к наступлению беременности у 40,4% женщин.

7. С возрастом у пациенток с СПКЯ происходит самостоятельная и/или вследствие лечения нормализация эндокринных показателей, но возрастает частота гинекологической и соматической патологии (миома матки - 26,9%, гиперпластические процессы - 13,4%, заболевания молочных желез - 26,9%, сосудистые заболевания - 40,3%, гипертоническая болезнь - 46,1%, диабет II типа — 7,6%), что требует проведения комплексных лечебно-профлактических мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с СПКЯ необходимо проводить комплексное клинико-лабороторное обследование для выяснения варианта течения заболевания, при этом проведение глюкозо-толерантного теста обязательно при ожирении, особенно висцеральном его типе, сочетающимся с гиперандрогенией, так как инсулинрезистентность у этой категории больных диагностирована в 60,6% случаев.

2. Метформин является средством, нормализирующим показатели углеводного обмена, но не влияющим на показатели массы тела и липидного обмена. При наличии инсулинрезистентиости и избыточной массы тела необходимо сочетание метформина по 1500 мг в сутки с диетотерапией и лечебной физкультурой, так как это приводит к нормализации показателей углеводного обмена и снижению веса. Для коррекции показателей липидного обмена необходимо снижение массы тела на 8 кг и более.

3. Метформин как монотерапия, так и в сочетании с диетой и лечебной физкультурой, скорее всего нельзя рассматривать как эффективные лечебные мероприятия для нормализации менструального цикла и восстановления фертильности. Этот вид терапии следует расценивать как подготовку перед использованием методов вспомогательной репродукции.

4. Женщинам с «андроидным» фенотипом СПКЯ, но без инсулинрезистентиости следует проводить терапию андрогенснижающими препаратами - Диане 35 в течение 6 месяцев, причем пациенткам с избыточной массой тела целесообразно дополнять это лечение диетой и лечебной физкультурой. Подобное комплексное лечение нормализует эндокринные нарушения и приводит к повышению эффективности и снижению осложнений при проведении стимуляции яичников с целью достижения беременности.

Тактика лечения пациенток старшего возраста с СПКЯ должна состоять из двух аспектов: первый - компенсация относительной гиперэстрогении; второй - компенсация метаболических нарушений.

Для достижения этих целей целесообразно использовать препарат прогестерона (Дюфастон) 30 мг в день с 16 дня цикла 10 дней, сочетая его с метформином 1500 мг в сутки, низкокалорийной диетой и лечебной физкультурой. Следует не менее 1 раза в 3 месяца проводить осмотр пациенток, УЗИ органов малого таза и молочных желез, исследование уровней глюкозы и липидов крови.