Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Системная и региональная комбинированная химиотерапия включением производных платины в лечении диссеминированной меланомы

Р Г Б ОД

1 В ПНР 1995

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК РОССИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УДК 616-006.81-085.28

ЕГОРОВ Георгий Николаевич

СИСТЕМНАЯ И РЕГИОНАРНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ПРОИЗВОДНЫХ ПЛАТИНЫ В ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ

МЕЛАНОЗ.

/ 14.00.14 - Онкология /

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1994 г.

Работа выполнена в отделении химиотерапии (8ав. отделением доктор медицинских наук В.А.Горбунова) Онкологического Научного Центра АМН России (директор - академик АМН России, профессор Н.Н.Трапезников).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук В.А.Горбунова Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук В.К.Мусатов Ведущая организация - НИИ Диагностики и Хирургии Минздрава Российской Федерации

на заседании специализированной »логи-

ческого Научного Центра АМН России (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН.

доктор медицинских наук, профессор В.И.Борисов

Защита диссертации состоится

Автореферат

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

В.С.Турусов

Актуальность проблемы. Меланома является относительно редким заболеванием, встречающимся значительно чаще у женщин, чем у мужчин.Однако ва последние годы отмечается тенденция к росту заболеваемости. Так, в 1980г. заболеваемость составила 1.2Х среди всех злокачественных новообразований у женщин и 0.7Z у мужчин, а в 1991г. эти цифры составили соответственно 1,4% и 0,8Х. Смертность от нее составляет около 50Z от смертности при всех опухолевых заболеваниях кожи. Заболеваемость неуклонно возрастает от 0,3 на lOOCOO среди лад до 30 лет до 10,7 среди людей после 70 лет, однако, безусловно, преобладает в репродуктивном периоде, что повышает социальную значимость проблемы ее решения /Аксель Е.М.,1993/. Лечение ыеланомы является одной из нерешенных проблем современной онкологии. Раннее метастазироваше /димфо- и гематогенное/, весьма вариабельное и трудно прогнозируемое течение, слабая чувствительность к лучевому Еоздействию и лекарственной терапии создает большие трудности в борьбе с этим грозным заболеванием. При 1 и 2 стадиях болезни ведущее место, занимает, безусловно, хирургический метод, при 3 и 4 стадиях заболевания на первый план выступает, несомненно, лекарственное лечёние. По данным ряда авторов, 30-40Z меланом при установлении диагноза оказываются в стадии, требующей системной химиотерапии /Fidler Н. 1986/. Кроме того, после хирургического лечения в адекватном объеме меланомы на ранних стадиях,рецидивы и метастазы возникают в 2,4-б,5Х случаев /Жуков В.М., 1978/, что требует применения химиотерапии на последующих этапах лечениях. В течении длительного Бремени меланома считалась одной из наиболее устойчивых к лекарственному лечению опухолей, и только регионарное воздействие позволяло получить несколько лучше результаты /Яворский В.В., 19?5/, однако достигнутый местно эффект не ока-

Бывает влияния ка выживаемость Сольных. Несмотря на успехи последних лет, результаты еще рано признавать удовлетворительными. Полные регрессии регистрируется редко,а полученный эффект не удается длительно удержать. Больные, прожившие б лет и более, составляют менее 57. /Когония Л. М. 1986/. В связи с этим постоянной задачей клинической химиотерапии является поиск новых схем и разработка новых режимов лечения, диссеминированной ыелаьомы. Перспективным же в настоящее время является применение комбинированных схем с включением 2 активных при меланоме компонентов, либо комплексная терапия этой опухоли /Булат Ю.В.,1991/. Однако в отечественной литературе это направление освещено крайне недостаточно, особенно при регионарной инфуэик на пораженных опухолью конечностях. Настоящая диссертация и посвящена разработке новых комбинированных режимов лечения диссеминированной мелако-мы, как для системного, так и для регионарного лечения. Объединяет их присутствие в схеме производных платины.

Цель исследования: повысить эффективность лечения больных диссеминированной меланомой кожи. Задачи исследования.

1.Провести сравнительное изучение 3-х различных лекарственных комбинаций, включающих нитрозопроиэводные, препараты платины и винкристин при системной химиотерапии диссеминированной мелано-ыы. Сравнить эффективность в комбинированном режиме: А-отечест-венного платина с цисплатином, Б-нитрозометилмочевину и ССШ.

2.Разработать новый режим внутриартериальной химиотерапии, включающий новое производное нитрозомочевины - аранозу, для лечения мелаломы кожи, провести сравнительную оценку 2-х режимов комбинированной внутриартериальной химиотерапии.

3.Уточнить показания и противопоказания к применению метода внутриартериальной иифузии при меланоме кожи конечностей.

4.Впервые в России оценить на достаточно большой группе больних эффективность и токсичность предложенной в США схемы СУЭ /цисп-латин+винбластин+ДТИК/. Научная новизна.

1.Изучена эффективность и токсичность 3-х оригинальных схем полихимиотерапии с включением винкристина, производных платины и нитрозопроизводных,причем как в рамках рандомизированного исследования, так и на более обширной группе больных изучены не только непосредственные, но и отдаленные результаты лечения. На основании зтих данных одна из сем /ССШ+зинкристин+платидиам/ рекомендована для широкого использования в онкологической практике.

2.Уточнены показания и противопоказания к применению метода енутриартериальной инфузии при меланоме кожи конечностей.

3.Разработана классификационная система оценки локальной кожной токсичности при проведении регионарной инфузионной терапии.

4.Разработана оригинальная схема комбинированной химиотерапии для внутриартериальной инфузии при меланоме с включением плати-диама и арановы, проведена сравнительная оценка 2-х схем комбинированной химиотерапии при регионарном лечении меланомы конечностей, на основании которой для дальнейшего изучения и использования в клинической практике рекомендована новая комбинация.

5.Изучены непосредственные результаты комбинированной химиотерапии с вгааочением ДТИК, винбластина, платидиама, на основании которых схема признана достаточно эффективной и рекомендована к широкому использованию в клинической практике.

Прастическая значимость. Внедрены в практику две достаточно эффективные схемы химиотерапии для системного введения и,одна схема знутриартгриачыюй химиотерапии при диссеминированной меланоме кожи конечностей.

Уточнены показания и противопоказания к применению метода внут-риартериальной химиотерапии при меланоме, его возможности и лимитирующая токсичность, что может послужить основой для разработки новых комбинаций для регионарного метода лечения при местнораспростраьслной меланоме кожи конечностей. Разработана классификация оценки локальной кожной токсичности, которая может быть использована в дальнейшей практической и научной работе.

Апробация работы. Работа апробирована на совместной научной конференции отделений химиотерапии, клинической фармакологии, комбинированных методов лечения' и опухолей опорно-двигательного аппарата 21 июня 1994 года.

Структура диссертации Работа состоит иэ введения,обзора литературы,4 глав собственных исследований,ваключения,выводов.приложения и списка литературы. Библиография включает 232 наименования /иэ них отечественных авторов -38, иностранных -193/. Материалы диссертации изложены на 125 страницах машинописного текста, содержат 103 страницы и иллюстрированы 17 рисунками.

Содержание работы-

Материалы и методы исследования. В исследование включен 141 больной с диссеыиниоованной мелано-мой /оценены 161, так как 10 больных подучили по 2 различных изучаемых режима/. Возраст больных варьировал от 18 до 66 лет и составил в среднем 43 года. Женщин было 70, мужчин-71. Большинство больных /602/ относились к возрастной категории 31-50 дет. У 20 больных /14,2%/ имелась выраженная сопутствующая патологии /компенсированная или вне фавы обострения/. У 129 пациентов /91,51/ диагноз был верифицирован гистологически, у 12

больных /8,5%/ - цитологически. Первичный очаг наиболее часто располагался на нижних конечностях /397./ и туловище /36,27./. Операция по удалению первичного очага ранее была произведена 121 больному /85,87./, первичный гистопрепарат пересмотрен у 57 пациентов. У 98,2% больных уровень инвазии по Кларку был Ш-У, толщина по Бреслоу - от 2 до 14 мм /у 42,3% - более 6 мм/. Длительность безрецидивного период? у 61,7% больных сосгазила менее 1 года. Предшествующее лечение по поводу прогрессирования болезни получили 98 пациентов/69,5%/,из них хирургическое-50,4%, химиотерапию-49,6%, лучевое лече::ие-17%. Локализация метастазов у бальных, получивших системную химиотерапию, представлена в таблице N 1.

Таблица N 1

Локализация метастазов.

Локализация Кожа и п/к клетчатка Лимфоузлы Легкие Печень Другие органы

периф интракорп

36 6 15

Число б-ных 52 66 29

% 46,8 59,5 26.1 32,4 5,4 13,5

Преобладало, как видно, поражение лимфоузлов /85,б%/. 1 локали-аация поражения отмечена у 45,1% больных,2 локализации-у 30,6%» 3 - у 18,9%, 4 - у 5,4% больных. При поражении интракорпораль-ных лимфоузлов наиболее часто вовлечены были узлы подвздошной группы - у 19 больных, далее следовали забрюшинные - у 9 больных, л/узлы корня и средостения - у 7 больных. Из 15 больных с метастазами в другие органы метастазы в кости имели 4 больных, в головной мозг - 3, в желчный пузырь - 2, по 1 больному имели метастазы в: яичко, яичники, надпочечники, молочную железу, носоглотку и корень языка. У 100 больных /70,32/ размер наибольшего очага не превышал 5см.

Все изученные схемы полихимиотерашш содержали 2 активных при меланоме компонента. Для системной химиотерапии использовались: i. OCNU+винкристин+платидиам 2.СС1Л1+винкристин+платин 3. НММ*винкристин+йзатин 4.ДТИК+винбластин+платидиам Для регионарной 1шфузии было использовано 2 режима: ' 1. Платидиам+НШ 2. Платидиам+араноза.

Для проведения внутриартериальной инфузионной химиотерапии/ВАИХ/ в условиях ангиографического кабинета нами производилась чрес-кожная катетеризация бедренной артерии по Сельдингеру /антег-радная или перекрестная в зависимости от. проксимальной границы опухоли на конечности/. Инфузия.осуществлялась с помощью Доваторов лекарственных веществ ДЛВ-1.

Оценка непосредственного эффекта и токсичности производилась согласно рекомендациям ВОЗ. Данные но длительности регрессии и выживаемости были обработаны на персональном компьютере с помощью Kaplan-Meier life table, достоверность полученных результатов оценивалась с помощью log-rank теста. Оценка локальной кожной токсичности производилась согласно разработанной нами классификации.

Сравнительное изучение 3 режимов подихимиотерапии с включением нитрозопроиз'водных,винкристина и производных платины. Все больные, включенные в это исследование, были разбиты на 3 группы, сопоставите как по локализации и тяжести метастатического поражения, так и по частоте предшествующего лечения и другим изученным нами параметрам. I группа получала лечение по схеме:

CCNU 80 мг/м2 внутрь в 1 день винкристин 1,4 мг/м2 в/в 1 и 8 дни платидиам 30 мг/м2 в/в капельно 3,4,5,6 дни.

- 7 -

II rpynua получала лечение по схеме:

CCNU 80 иг/и2 внутрь е 1 день виккристия 1,4 мг/м2 в/в 1 и 8 дни платин 80 мг/м2 в/з капельно 3,4,5.6 дни.

III группа получала лечение по схеме:

НММ /нитрозометилмочевина/ 300 мг в/в 6,8,10,12 дни винкристин 1,4 мг/м2 в/в 1 и 8 дни платин 80 мг/м2 в/в ¡сапельно 1,2,3,4 дни. Препараты платины вводились на фоне водной нагрузки 1,5-2л. Лечение проводилось на фоне метоклопрамида. Интервал между курсами в I и II группах составлял б недель, в III группе - 3-4 недели.

В рандомизированном исследовании по данной программе» было включено 45 больных /по 15 в каждой группе/. Больные I группы получили в целом 53 цикла химиотералии/3,5 на 1 больного в среднем/, больные II группы -35 циклов /2,3 в среднем/ и больные III группы 33 цикла /2,2 в среднем/. Число больных, получивших 4 курса и более составило в I группе 43,62, во II и III группах -по 20%. Частота редукции дозы была несколько выше в I группе /47,2%/ по сравнению с II и III группами /34,3% и 33,3% соответственно/. Результаты лечения представлены в таблице N2.

Таблица N 2

Результаты лечения. /%/

Группа П Р Ч Р Стабилизация Прогрес-сирование Всего Объективный эффект

I 0 46,7 40' 13,4 100 46,7

II 6,7 20 20 53,4 100 26,7

III 13,3 13,3 13,3 60 100 26,7

Такш образом, эффективность лечения оказалась достоверно выше в I группе /х">4, р<С,05/. Во II И III группах отмечался высоки процент прогрессировали /53% и 60% соответственно/.-По не-

посредственным результатам лечения I режим /эффективность 46,7Х/ был признан наилучшим. Оценивая отдаленные результаты лечения , мы не выявили достоверных различий между грушами, длительность регрессии составила 6,5 месяцев в I группе, 6 месяцев во II групт"> и 8 месяцев в III группе. Медиана выживаемости в I группе оказалась равной 13,6 месяцев, во II группе -10,1 месяца, в III группе - 11 месяцев. Среди леченных с эФСек-том во всех 3-х группах медиана выживаемости составила 15,5 месяцев, тогда как среди леченных без эффекта-9,Б месяцев/р-0,08, различие имеет тенденцию к достоверности/. Токсичность всех 3-х режимов была Еесьма умеренной, несколько большую токсичность в I группе мы объясняем большим количеством курсов, пришедшихся на 1 больного. Данные представлены в X общему количеству курсов в таблице N3.

Таблица N 3.

Сравнительная токсичность 3-х групп полихимиотерапии.

Вид токсичности Группа

I II III

Тошнота 79,2 97,1 100

Рвота 60,4 94,2 100

рвота 3-4 ст. 13,2 51,4 72,7

гематологическая

лейкопения 60,4 48,6 57,6

лейкопения 2-4 ст. 32,1 37,1 21.2

тромбоцитопения 32,1 5,7 12,1

анемия 43,4 2,9 3.0

печеночная 32,1 11.4 21,2

почечная 5,7 8,6 15,1

алопеция 28,3 26,7 15,1

алопеция 3 ст. 9,4 5,7 0

нейротоксичность 24,5 2,9 15,1

флебиты 2 ст. 0 0 18,2

Как видно из таблицы, на I месте стояла тошнота и рвота, далее следовали:'лейкопения, алопеция, гепатотоксичность. Обращает на себя внимание частота флебитов 2 ст. в III группе. На основании анализа данных рандомизированного исследования

был сделан вывод, что штатвдиам активнее платина, а CCKU и НММ одинаково активны в составе лекарственных комбинаций при лечении диссеминированной меланомы. Для внедрения в клиническую практику был рекомендован I режим, как дающий более высокие непосредственные результаты при отсутствии достоверных различий в отдаленных результатах лечения, при умеренной и сравнимой токсичности всех 3-х режимов.

Исследование было продрлжено вне рамск рандомизированного исследования. Всего в него было включено 84 пациента с диссеминированной. меланомой, которым было проведено 194 цикла химиотерапии. В I группу вошло 20 больных /62 курса/, во II группу -27 больных /53 курса/, в III группу 37 больных /79 курсов/. Группы были вполне сопоставимы по тяжести опухолевого пораже-ння и частоте предшествующего лечения. Результаты представлены в таблице N4.

Таблица N4.

Результаты лечения.

А - число больных, Б - Z.

Группа П Р Ч Р Стаби- Прогрес- Всего Объективный

лизация сировать эффект

I 1 7 7 5 20 8

А II 2 5 6 14 27 7

III 5 5 6 21 37 10

I 5 г 35 35 25 100 40

Б II 7,4 18,5 22,2 51,9 100 25.9

III 13,5 13,5 16,2 56,8 100 27

Как видно из таблицы, непосредственные результаты лечения отличались от таковых в рандомизированном исследовании несущественно, по-прежнему наиболее эффективным оказался I режим /402 эффекта/. Обращает на себя внимание лучшее соотношение частоты полных и частичных ремиссий в III группе, хотя во II и III группах также высок процент прогрессировал;^. Средняя длительность регрессии оказалась значительно выше в III группе - 57,1

месяцев по сравнению с 7 мес. б I группе и 4,5 мес. во II группе /р»0,07, различие имеет тенденцию к достоверности./ Медиана выживаемости составила в I группе 12 месяцев,во II груп-пе-8,9 месяцев и в III группе 12,5 месяцев /р>0,05, различие статистически недостоверно/. Медиана выживаемости среди леченных с эффектом во всех 3-х группах составила 17,5 месяцев, а среди леченных без эффекта - 8,6 месяцев. Различие статистически достоверно, р<0,05. График выживаемости в зависимости от эффекта лечения представлен на рисунке Ml.

Хесхцы

1-деченные с эффектом, И-леченные без эффекта.

Рис N1. Выживаемость леченных с эффектом и без в нерандомиэированном исследовании. Токсичность при проведении 194 курсов химиотерапии не отличалась от таковой в рандомизированном исследовании. Данные представлены в X к количеству курсов в таблице N5. Преобладающей токсичностью являлась тошнота и рвота. Более высокий процент гематологической, нейро- и гепатотоксичности в I группе мы объясняем больший числом курсов, приходящихся на 1 больного. В I и И группах /с ССШ/ заметно выше частота и тяжесть алопеции. В целом токсичность была умеренной и позволяла выдерживать интервал между курсами в большинстве случаев. Редукция доз в связи с токсичностью осуществлялась в I группе в

41.97. случаев, во II группе в 28.ЗХ случаев и в III группе в 31,6% случаев.

Таблица N5

Сравнительная токсичность 3-х режимов полихимиотерапии.

I группа II группа III группа

Вид токсичности /62 курса/ /53 icypca/ /79 курсов/

Тошнота 75.8 98,7 100

Рвота 59,3 94.3 100

рвота 3-4 ст. 16,1 56.6 82,3

лейкопения 59,7 56.6 59.3

лейкопения 2-4 ст. 32,3 39,6 29,1

тромбоцитопения 30,6 3,7 7,5

анемия 33.7 1.0 5,1

печеночная 30,6 15,2 17,7

почечная 4,8 7,5 10,1

алопеция 32,1 30,2 16,6 0

алопеция 3 ст. 8,1 7,5

нейротоксичность 22,6 С 5,6 7,5

флебиты 2 ст. 0 18,9

Характер прогрессировали;; после лечения прослежен у 48 из 84 больных /572/. Наиболее часто причиной смерти- служили метастазы в головной мозг /31X/, далее следовали метастазы в печень -23% и легкое - 13%.

Регионарная инфузионная химиотерпия.

Внутриартериальная комбинированная химиотерапия была проведена 31 больному с диссеминированной меланомой кожи конечностей, которые всего получили 54 цикла лечения. Женщин было 20 /54,5%/, мужчин - 11 /35,5%/. Возраст больных варьировал от 20 ло 65 лет и составил в среднем 43 года. У 6 больных /19,4%/ имелась выраженная сопутствующая патология: сердечно-сосудистая - 4. желчно-каменная болезнь с хроническим панкреатитом -1, хронический пиелонефрит - у 1 больного. У всех больных опухоль была морфологически верифицирована, из них у 29 /93,52/ -гистологически, у 2 /6,5%/ - цитологически. Бее больные были разбиты на 2 группы.

- 12 -

I группа получала лечение в следующем режиме:

1 день - платидиам 100 мг/м2

2 день - нитрозометилмочевина /НМД/ 600 мг.

3 день - НММ 600 мг.

II группа {рлучала лечение в следующем режиме:

1 день -платидиам 100 мг/м2

2 день - араноза 1000 мг/м2

3 день - араноза 1000 мг/м2 Внутриартериальная инфузиснная химиотерапия /ВАИХ/ производилась после антеградной или ретроградной /в зависимости от уровня проксимальной границу поражения/ катетеризации по Сель-дингеру с помощью дозаторов ДЛВ-1. Растворы химиопрепаратов приготовлялись непосредственно перед началом инфузии. Платидиам и нитрозометилмочевина разводились в 400мл физиологического раствора,а араноза-в 400 мл 5Х раствора глюкозы.Инфузия каждого из препаратов производилась по 2 часа со скоростью 200 мл/час, платидиам вводился на фоне внутривенной гидратации 1,5-2 л раствора. В промежутках между введениями химиопрепаратов с целью предотвращения тромбоза катетера со скоростью 12г14 мл/час инфузировалась смесь 400 мл изотонического раствора с 10000 ед. гепарина. Лечение проводилось на фоне меток-лопрамида. Больше исключались из исследования либо при появлении признаков прогрессирования, либо вследствие неприемлимо высокого уровня локальной кожной токсичности /ЛКТ/.

В I группу вошли 14 больных, которым всего было проведено 25 циклов лечения, во II группу включено 17 больных /29 циклов лечения/. Обе группы были сопоставимы по тяжести опухолевого поражения, характеру течения заболевания и частоте предшествующего лечения. Длительность безрецидивного периода у 67,7% больных составила менее 1 года. Предшествующее лечение по по-

воду прогресскрования заболевания /первичная опухоль была ранее удалена у всех больных/ получили 77,4% пациентов, из них химиотерапию -54,82. У 48,42 больных опухоль локализовалась на коже и з подкожной клетчатке, у 25,82 - в лимфоузлах, у 25,82 больных имело место сочетанное поражение. 32,22 больных •имели более 10 опухолевых узлов, размер наибольшего из них у 32,2 пациентов превышал 5 см. Больные в I группе получили от 1 до 4 курсов лечения /в среднем 1.8/, во И группе - ог. 1 до 3 /1,7 в среднем/. Редукция доз осуществлялась в I группе при проведении 322 циклов, во II группе - в 17,22 случаев. Более высокая частота редукции доз в I группе была вызвана более высокой токсичностью /в 1-ю очередь ЛКТ, затем уже неукротимой рвотой, реже гепатотокскчностыо/. Результаты лечения представлены в таблице N б.

Непосредственные результаты лечения. Таблица N6

Группа П Р Ч Р Стаби- Прогрес- Всего Объективный

лизация сирование эффект

I 3 б 4 1 14 9

А II 2 7 5 2 17 9

• I 21,4 42,8 28,6 7,2 100 М.2

Б II 12,5 43,8 31,3 12,5 100 об, 3

А-число больных,Б - 2 /во II группе оценено 16 больных/

Обращает на себя внимание высокая эффективность обоих режимов лечения, различие статистически недостоверно /р>0,05/ и невысокий процент прогрессировать. Полученные данные /64,22 объ-в

ективного эффекта в I группе и 56,32 во второй группе/ свидетельствуют о больших возможностях метода при рецидивной или диссеминированной в пределах одной конечности меланоме, особенно в случае применения к остаточной опухоли других методов лечения. Интересно,' что. в отличие от системной химиотерапии, на непосредственные результаты не влияло предшествующее лече-

нив. Так, эффект был получен у 11 из 17 получавших ранее х/те-рзпюи /64,7Х/ и у 7 из 14 не получавших /50Х/. К сожалению, даже в случае успешного лечения, в дальнейшем смерть больных наступала вследствие отдаленных метастазов, даже при отсутствии прогрессировал™ местно. Средняя длительность регрессии составила в I группе 6,5 месяцев, во II группе 7,5 месяцев /различие статистически недостоверно, р>0,05/. Более 80Х больных получили в последующем другие виды лечения, что, несомненно, повлияло на выживаемость. Следует отметить однако, что после проведения ВАИХ системная химиотерапия не оказалась эффективной ни у одного больного. Медиана выживаемости составила в I группе 23,1 месяцев, во II группе 36,7 месяцев. Различие статистически недостоверно, однако представляется нам значимым. Медиана выживаемости среди леченных с эффекте»! составила в I группе 25,5 мес., во И группе 37,4 месяцев. Несмотря на отсутствие статистической достоверности, различие представляется нам значимым, график выживаемости представлен ва рисунке N 2.

Леченные с эффектом. ВАИХ. Рисунок N 2. Выживаемость. I-НШ+платидиам, II- араноза+плагидиам.

о

• 1* » 10 40 99 «О ТО

Насаци

Медиана выживаемости среди леченных с эффектом в целом составила 33,4 месяца, среди леченных без эффекта 18,3 месяца /р«0.0б. различие имеет тенденцию к достоверности/. График выживаемости приведен на рисунке N 3.

ВАИХ. Выживаемость Рисунок N 3.

в зависимости от эффекта.

кесжци

— Д-Г...Ч.» «И* — 3-м

Осложнения были изучены нами при проведении всех всех 54 курсов ВАИХ. Для удобства восприятия они были разбиты на 3 группы:

1. Осложнэния, связанные с катетеризацией.

2. Осложнения общего характера.

3. Локальная кожная токсичность /ЛКТ/.

Среди осложнений 1 группы в 3 случаях отмечено кровотечение из ложа катетера. в 4 случаях - обширные гематомы. Таким образом, осложнения данного характера выявлены в 7 случаях из 54, что составляет 12.9Z и является невысоким в сравнении с имеющимися в литературе данными. Мы не сочли целесообразным изучать их для каждой группы в отдельности, так как они связаны с методикой, а не режимом химиотерапии.

Осложнения 2 группы оценивались согласно критериям ВОЗ и представлены в X к общему количеству курсов в таблице N 7. Как видно из таблицы, наиболее часто встречались тошнота и рвота, остальные виды токсичности в I группе были значительно

выше, чем во II.

Сравнительная токсичность 2-х режимов ВАИХ. Таблица N 7.

Вид токсичности I группа II группа

Тошнота, рвота 100 100

рвота 3-4 ст. 64 65,5

лейкопения 48 24,1

трсмбоцнтопения 8 0

анемия 4 0

печеночная 24 10,3

почечная 12 0

гипертермия 20 3,4

аллергия 20 10,3

алопеция 32 37,9

Однако лимитирующей для данного метода лечения оказалась локальная кожная токсичность /3 категории осложнений/ для оценки которой нами была разработана специальная классификация: Степень Проявления

0 *полное отсутствие изменений на коже

1 ^незначительная гиперемия кожи, самостоятельно купирующаяся в течении 2-х суток

II ^умеренная гиперемия кожи, полностью купирующаяся в течении 2-3 недель самостоятельно или с помощью терапии III ^выраженная гиперемия кожи, не купирующаяся полностью в 3-х недельный срок на фоне специального лечения и оставляющая след в виде длительной гиперпигментации

IV *токсико-аллергический отек конечности, либо крайне -сраженная гиперемия кожи с отслойкой эпидермиса и придатков кожи.

Учитывая важность этого осложнения для решения вопроса о возможности продолжения ВАИХ, сравнительные данные по частоте ЛКТ представлены нами как в расчете на число больных, так и на число курсов лечения. Данные представлены в таблицах N8 и N9.

- 17 -

Частота ЛКТ Таблица N 8.

Степень ЖТ 0 1 2 3 < Всего Кол-во больных в группе

Группа

I А II 3 10 2 2 1 2 4 3 4 11 7 14 17

1 Б II 21,4 58,8 14,2 11,8 7,1 11,8 28,6 17,6 23,6 0 78,6 41,2 100 100

А - число больных. Б - Z.

Таблица N9

Частота ЖТ

Степень . ЖТ 0 1 2 3 4 Всего Кол-во K^jDCOB

Группа

I А II б 15 5 4 б 4 6 6 4 20 14 25 29

I В II 20 51,7 20 13,8 20 13,8 24 20,7 16 0 80 48,3 100 100

А - число больных, Б - X.

Как видно иэ таблиц, частота локальной кожной токсичности, оказавшейся лимитирующей для данного метода лечения /общая токсичность, за исключением рвоты, оказалась весьма умеренной/ была в I группе практически в 2 раза выше, различие статистически достоверно. III и IV степени ЛКТ нами признаны основанием для прекращения курсов ВАИХ.

Таким образом.учитывая отсутствие различий в непосредственных результатах лечения /статистически достоверных/, несколько лучшие отдаленные результаты лечения во II группе и значительно более высокую токсичность, в особенности лимитирующую, I режима, для внедрения в клиническую практику нами был рекомендован II режим ВАИХ: платидиам + аранова.

Системная химиотерапия с включением ДТИК.винбластипа.платиди'ама.

Лечение по данной программе получили 36 человек с диссемини-розанной меланомой кожи, которым всего было проведено 80 циклов лечения. Женщин было 19 /52,82/, мужчин - 17 /47,22/. Возраст больных варьировал от 18 до 62 лет и составил в среднем 44 года. У 6 больных /16,72/ имелась выраженная сопутствующая патология: сердечно-сосудистая - 4, пиелонефрит - 1, инсулин-зависимый сахарный диабет средней степени тяжести - 1. У всех больных опухоль была морфологически верифицирована, из них у 32 /88,9л/ - гистологически, у 4 /11,IX/ - цитологически. Первичный очаг не бал выявлен в 5,6Х случаев, располагался на туловище в 33,92 случаев, на нижних конечностях - в 33,32, на верхних конечностях - в 11,IX, в области головы и вей - 11,12 случаев. Операция по удалению первичного очага ранее была проведена 28 больным /77,82/. Длительность беврецидивного периода у 58,32 больных составила менее 1 года, причем 27,82 больных имели метастазы уже на момент обращения к врачу. Предшествующее лечение по поводу прогрессирования процесса получали 29 больных /60,62/, из них химиотерапию - 69,42. Локализация метастазов представлена в таблице N10.

Таблица N 10.

Локализация метастазов.

Локализация Кожа и п/к клетчатка Лимфоузлы Легкие Печень Другие органы

Число С-них 12 24 8 2 4

X 33,3 65,7 22,2 5,6 11.1

Из лимфоузлов периферические поражались в 75% случаев, интра-корпоральные - в 252. Из 4 больных, имевших метастазы в другие органы, у 1 имело место поражение ребра, у одной больной - молочной делезы» у 1 больной имелись метастазы в яичники к у 1 -

в орбиту. Одна локализация встречалась у 58,3% больных, 2 локализации - у 27,8%, 3 локализации - у 13,9% больных. При наличии 2-х локализаций наиболее часто сочеталось поражение мягких тканей и лимфоузлов. Хотя 1 ло1сализация встречалась у 58,3% больных, количество опухолевых узлов нередко превышало цифру 20, общая масса опухоли была весьма значительной. Кроме того, нередко отмечалось сочетание поражение 3-х и более групп лимфоузлов, либо это било поражение висцеральных органов. Режим лечения был предложен Legha S.S. et al. в 1986г.: Цисплатин /платидиам/ 20 мг/к2 2,3,4,5 дни Винбласткн 1,6 мг/м2 1,2,3,4,5 дни /CVD/

ДТИК /дакарбаяин/ 800 мг/м2 в 1-й день Интервал между курсами составлял 3-4 недели. Редукция доз в связи с низкой токсичностью осуществлялась крайне редко /10% случаев/, интервалы между курсами выдерживались. По 1 курсу получили 10 больных /27,8%/, по 2 курса -16 /44,4%/, по 3 - 5 /13,9%/., 4 курса и более - 5 /13,9%/. Результаты лечения представлены в таблице N 11.

Таблица N 11.

Результаты лечения.

'Эффект П Р Ч Р Стабилизация Прогрес-сирование Всего Объективный эффект

Число б-х 5 6 12 13 36 11

% 13,9 16,7 33,3 36,1 100 30,6

Объективный эффект среди получавших ранее химиотерапию составил 24%, среди не получавших - 45,4%, что соответствует данным зарубежной литературы, однако малое число наблюдений /11/ не позволяет объективно судить о возможностях ритма как I линии химиотерапии. Длительность регрессии была изучена у всех леченных с эффектом больных:36,24+,28+,18+,12,10,6,4,4,2 месяца

и составила в среднем 14.5 месяца. График представлен на рисунке N4.

1М

»

Рис. N 4. ¿,

Длительность «, регрессии ••

при С'/О. • -г--,--,-,

• «» М М 40

Ми считаем в настоящее время преждевременным представлять данные об отдаленных результатах лечения, так как последние больные завершили лечение менее года тому назад, кроме того, более 50% больных живы и остаются под наблюдением.

Токсичность данного режима была весьма умеренной,что позволит, возможно,осуществить эскалацию доз в дальнейших исследованиях. Данные представлены в таблице Н 12.

Таблица N 12.

Токсичность режима СТО.

Степень Вид токсичности 0 I 11 III IV Всего г

Теснота,рвота - 9 32 38 1 80 100

ле»1Копения - 10 12 1 1 24 30

троыбоцитопения 3 1 1 - - 2 2,5

анемия - - 2 - - 2 2,5

печеночная 3 3 4 - - 7 8,8

почечная 3 4 - - - . 4 5

аллергия - - 3 - - 3 3,8

гипертермия - 2 - - - 2 2,5

диарея - 2 - - - 2 2,5

нейротоксичность - - 2 — - 2 2,5

Кроме того, у одной больной во время цикла химиотерапии отмечались сильные боли в эпигастрии /гастроскопия - норма/. Хотя в последующем 16 больных /44,4%/ получали лечение другими пре-

~ 21 -

паратами, только в 1 случав оно окаваяось 8ффективным.

Таким образом, при весьма умеренной токсичности данный режим оказался достаточно высокоэффективным /Э0.6Х/,причем у не получавши ранее химиотерапию эффект достиг 462. Средняя длительность регрессии превысила 14 месяцев, что также является хороаиы показателем для диссешшированной ыаланош, поэтому мы считаем возможный уяе сейчас рекомендовать его для пирокого внедрения в клиническую практику.

'ВЫВОДЫ.

1. Схема CCNU+Vcr+платидиаы, показавшая в рандомизированном

исследовании 3-х схем ПХТ наилучший эффект (45,72) при отсутствии достоверных отличий в токсичности и отдаленных результатах исследования, рекомендуется нами для широкого внедрения в клиническую практику.

2. Результаты рандомизированного исследования предполагают,

что платидиам эффективнее платина, а OCNU и КММ одинаково активны при меланоме.

3. Схема CVD (цисплатин+винбластин+ДТИК) оказалась достаточно

эффективной (30,6%), причем у ранее нелеченных больных эффект достиг 452 с ПР у 27,32, »1то позволяет рекомендовать ее для широкого внедрения в клиническую практику.

4. Эффективность внутриартериальной инфузионной химиотерапии

(ВАИХ) при диссеминированной меланоме кожи конечностей составила 56-642; для внедрения в клиническую практику рекомендуется комбинация араноза + платидиам;

5. Показанием к применению ВАКХ при меланоме ¡.зляется мно-

жественное поражение кожи и подкожной клетчатки конечностей и регионарных лимфоузлов при отсутствии метастазов выше предполагаемого уровня инфузии.

6. Противопоказанием к применению ВАИХ является наличие мас-

сивной распадающейся опухоли, тромбофлебит и выраженный лимфостаз на конечности.

7. Лимитирующей токсичностью регионарного метода лечения ока-

залась локальная кожная токсичность (ЛКТ), причем III и IV степень ЛКТ по разработанной нами классификации являются противопоказанием к продолжению ВАИХ.