Система цитохрома Р-450 печени и резистентность организма к сенсибилизирующим воздействиям

Кржечковская, Валерия Владимировна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Система цитохрома Р-450 печени и резистентность организма к сенсибилизирующим воздействиям

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кржечковская, Валерия Владимировна Москва 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Система цитохрома Р-450 печени и резистентность организма к сенсибилизирующим воздействиям

На правах рукописи

КРЖЕЧКОВСКАЯ ВАЛЕРИЯ ВЛАДИМИРОВНА

СИСТЕМА ЦИТОХРОМА Р-450 ПЕЧЕНИ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОРГАНИЗМА К СЕНСИБИЛИЗИРУЮЩИМ ВОЗДЕЙСТВИЯМ

14.00.16 - Патологическая физиология 03.00.04 - Биохимия

Автореферат диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в лаборатории ксенопалогии и лекарственной токсикологии ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии Российской АМН,' на кафедре общей патологии и патофизиологии Российской Медицинской академии последипломного образования МЗ РФ и в ГУ НИИ питания Российской АМН.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, академик Российской АМН

А.А. КУБАТИЕВ

доктор медицинских наук, профессор

Ю.И.НАУМОВ

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН В .А.ЮРКИВ

доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН Г. В. ПОРЯДИН

доктор биологических наук, профессор В.М. ДЕВЯЧЕНСКИЙ

Ведущее учреждение:

Московская медицинская академию им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится «_»_2004 года в_ч

на заседании Диссертационного Ученого совета Д 001.003.01 при ГУ Научно-исследовательском институте общей патологии и патофизиологии РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская, д 8

Автореферат разослан «_»_2003 года

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Л.Н. Скуратовская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В конце 40-х годов прошлого века Abderhalden R. (1950) сформулировал положение о том, что аллергия является болезнью развитой цивилизации, которое получает подтверждение в настоящее время. Уже в 60-е годы аллергические болезни занимали первое место среди хронических патологических состояний [Залманов А.С., 1966]. В последние годы увеличивается не только число аллергических заболеваний, но повышается и тяжесть их проявлений. Все чаще возникают поли- и даже паналлергии. У одного человека достаточно часто выявляется симптомы пищевой аллергии, сочетающиеся с поллинозами, атопической бронхиальной астмой, непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, а также артритами различной этиологии [Eriksson N.. 1976, Panush R., 1988].

В настоящее время доказано, что в поддержании гомеостаза организма принимают участие, как и иммунная система, так и ряд ферментных систем, метаболизирующих эндогенные соединения и ксенобиотики различной химической природы [Арчаков А.И. и др., 1988, Ковалев И.Е. и др., 1985, Nebert, D., 1987]. Выделяют три линии ферментной защиты организма. Первой линией является система цитохрома Р-450 печени, второй - система ферментов, осуществляющих процесс коньюгации различных эндогенных и экзогенных соединений, а третья линия представлена- лизосомальными ферментами, катализирующими гидролитическое расщепление биополимеров и зстерифицированных веществ [Тутельян В.А., 1984].

Описано более 500 различных изоформ цитохрома Р-450, локализованных в различных органах и тканях. Эти ферменты традиционно делят на семейства и подсемейства. Например цитохром Р-450 1А, индуцируемый полиароматическими углеводородами, или цитохром Р-450 2В -фенобарбиталом. В 80-е годы прошлого века М.В. Изотовым был предложен метод определения двух групп цитохрома Р-450 с различной ориентацией активных центров терминальной оксидазы в микросомальной мембране, который основан на избирательном восстановлении ионов железа гема фермента. В результате все многообразие изоформ было разделено на две группы - группа цитохромов Р-450В, активный центр которых ориентирован в водную среду, и группу цитохромов Р-450Л, молекула которых погружена в липидную фазу микросомальной мембраны. Отмечается, что под действием фенобарбитала повышается содержания группы цитохромов Р-450В, а под влиянием 3-метилхолантрена - цитохромов Р-450Л [Izotov M., е.а., 1988].

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА . 1 СПет*рв»г Jr2lI ♦ .09 wo >«*i/t/7!

результате метаболизма-многих, соединений, встречающихся в окружающей среде, особенно в крупных городах, в организме человека, могут синтезироваться радикалы кислорода с высокой активностью, которые служат пусковым механизмом развития многочисленных патологических состояний, в том числе и аллергических заболеваний. Среди причин столь значительного распространения аллергических заболеваний необходимо выделить следующие: - загрязнение внутренней среды организма человека ксенобиотиками, что приводит к снижению резистентности организма в целом, иммунологической реактивность, в частности [Арчаков А.И. и др., 1988, Лопаткин Н.А.и др., 1989, Jorde W., 1988];

участие системы цитохрома Р-450 печени в обеспечении иммунохимического гомеостаза организма путем биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных модуляторов иммунологической и аллергической реактивности - стероидных гормонов, простагландинов, лейкотриенов, полиненасыщенных жирных кислот, симпатомиметических аминов и т.д., а изменение активности ферментов вызывает нарушение баланса между соотношением биологически активных соединений [Сергеев П.В. и др., 1973, Ковалёв И.Е. и др., 1985, Соппеу А., 1986, Mukhtar H., е.а., 1989]:

Также необходимо подчеркнуть тот факт, что скорость реакций гидроксилирования у жителей разных регионов планеты неодинакова. Это связано с наличием двух метаболических фенотипов - с активными метаболическими реакциями (AMP) и с медленными метаболическими реакциями (ММР). Обнаружено, что фенотипы, обладающие ММР, с большей частотой встречаются в индустриально развитых странах, что рассматривается как приспособительная реакция вследствие возрастающего воздействия ксенобиотиков на организм человека. Показано, что вероятность возникновения пищевой аллергии зависит от преобладания метаболического фенотипа в данной популяции. Выявлена взаимосвязь между частотой возникновения пищевой аллергии и "низкой скоростью реакций гидроксилирования" [Mbanefo С., е.а., 1980, BrostoffJ., 1988].

нивелированию сезонных и климатогеографических особенностей питания населения. Все большее число людей использует одинаковые продукты питания, редко применявшиеся ими в прошлом [Макдональд Я., 1986, Ferrara L., е.а., 1989], результатом чего является усиление интенсивности воздействий чужеродных химических соединений природного и антропогенного происхождения на внутреннюю среду организма. человека. В этих условиях концепция охраны химической чистоты внутренней среды организма человека, сформулированная А.А.Покровским (1979) в качестве одного из основных принципов современной нутрициологии, направленных на разработку "важных, интегральных мер защиты организма от болезней", превращается в острую медико-социальную проблему.

Таким образом очевидно, что проблемы загрязнения внутренней среды, организма и развития аллергического статуса тесно взаимосвязаны. Выдвинутая в 1985 г. Ковалевым И.Е. концепция ó функциональной взаимосвязи иммунной и монооксигеназной систем позволяет с новых позиций рассмотреть патогенетические механизмы развития аллергических заболеваний и подходы к их лечению [Ковалев И.Е. и.др., 1985]. Сопряженное функционирование этих двух систем обеспечивает сохранение иммунохимического гомеостаза, то есть поддержание химической чистоты внутренней среды организма, а разбалансировка их сочетанной деятельности повышает риск развития патологических состояний. Результаты исследований, представленные в работах [Ковалев И.Е. и.др., 1985, Лопаткин Н.А. и др., 1989, Nebert D., 1979], отражают наличие определенной реципрокности между иммуностимулирующими воздействиями и состоянием активности монооксигеназной системы, с одной стороны, а также между индукцией системы цитохрома Р-450 печени и явлениями иммуносупрессии, с другой. Следовательно, как филогенетически более древняя, монооксигеназная система печени [Gotch О.,е.а., 1989, Nebert D., е.а., 1989],. обеспечивая химическую чистоту внутренней среды организма метаболическим путем, осуществляет и выраженную модуляцию функционального состояния иммунной системы, сформировавшейся на более позднем этапе филогенетического развития у птиц и млекопитающих [Купер Э., 1980, Пол У., 1987].

Разбалансировка системы цитохрома Р-450 печени выявленная в динамике сенсибилизации организма, а также ингибирующее действие медиаторов аллергии и воспаления на активность и экспрессию изоформ цитохрома Р-450, свидетельствует о важной роли ферментной системы в процессе развития аллергической реакции [Гаппаров М.М. и др., 1989, Morgan E., 2001]. Различные лекарственные препараты и ингредиенты пищи оказывают значительное влияние как на иммунологический статус организма, так и на состояние системы цитохрома Р-450. В связи с этим можно обозначить новый подход к

лечению и профилактике аллергических состояний путем целенаправленного изменения аллергической реактивности организма за счет подбора определенных лекарственных препаратов или сочетаний компонентов пищи.

Актуальность исследований биохимических аспектов патогенеза реакций гиперчувствительности и метаболических основ изменения резистентности организма к аллергизирующим воздействиям, наряду с перечисленными выше обстоятельствами, определяется также традиционными представлениями основоположников отечественной аллергологии А. А. Богомольца (1936), Н.Н.Сиротинина (1937), А.Д. Адо (1970, 1983), которые указывают на основную роль нарушений обмена веществ в развитии аллергии. Весьма-актуальным и в настоящее время остается положение сформулировано Unger G. С соавторами (1958) о том, что "решение основных проблем аллергологии зависит от прогресса биохимии".

В то же время роль системы цитохрома Р-450 печени в модуляции реакций гиперчувствительности исследована пока недостаточно.

В связи с вышеизложенным целью исследования явилось изучение роли структурно-функционального состояния системы цитохрома Р-450 печени в механизмах развития резистентности организма к сенсибилизирующим воздействиям на модели экспериментальной пищевой анафилаксии и ее изменение, как под влиянием химических соединений, так и пищевых факторов, оказывающих модулирующее действие на систему цитохрома Р-450 печени.

Задачи исследования.

1. Исследовать взаимосвязь между тяжестью проявлений пищевой анафилаксии, изменением состояния системы цитохрома Р-450 печени морских свинок под влиянием ксенобиотиков - химических соединений (3-метилхолантрен, изосафрол) и лекарственных средств (фенобарбитал, рифампицин, метирапон, циклофосфамид).

2. Выявить особенности организации монооксигеназной системы печени, профиля экскретируемых 17-оксикортикостероидов и чувствительности к сенсибилизирующему воздействию у морских свинок с различным исходным состоянием системы цитохрома Р-450 печени, тестированным in vivo длительности гексеналового сна.

3. Оценить влияние фенобарбитала и 3-метилхолантрена на аллергическую реактивность, систему цитохрома Р-450 печени и профиль экскретируемых 17-оксикортикостероидов у морских свинок с различным исходным состоянием монооксигеназной системы печени.

4. Исследовать взаимосвязь между антиаллергической активностью соединений пептидной природы (даларгин, глюдалан и | при пероральном введении с их влиянием на состояние системы

450 печени и содержание кортизола и его предшественников в.сыворотке

5. Изучить потенциальную аллергенность белковых компонентов рациона в зависимости от степени ферментативного гидролиза, определить их влияние на сенсибилизирующую активность модельных аллергенов, структурно-функциональную организацию системы цитохрома Р-450 и профиль экскретируемых 17-оксикортикостероидов.

6. Оценить изменение тяжести проявлений, пищевой анафилаксии к модельным аллергенам, состояние монооксигеназной системы печени и профиль экскретируемых 17-оксикортикостероидов под влиянием рационов с различным соотношением полиненасыщенных жирных .кислот (ПНЖК) семейств (0-6 и ш-3.

7. Провести сравнительное изучение влияния различных углеводных компонентов рациона на выраженность проявлений экспериментальной анафилактической реакции, систему цитохрома Р-450 печени и содержание кортизола и инсулина в сыворотке крови у морских свинок.

8. Выявить закономерности изменения выраженности проявлений анафилактической реакции в зависимости от состояния системы цитохрома Р-450 печени и профиля экскретируемых 17-оксикортикостероидов у животных.

Научная новизна работы. Получены новые экспериментальные результаты, подтверждающие взаимосвязь между изменением структурно-функционального состояния системы цитохрома Р-450 печени и тяжестью проявлений экспериментальной анафилактической реакции под влиянием ксенобиотиков различной химической структуры и компонентов рациона. Результаты исследования позволяют с новых позиций раскрыть значение метаболического статуса организма в развитии аллергических реакций.

Впервые установлена корреляционная зависимость между содержанием в микросомальной фракции печени морских свинок группы цитохромов Р-450В, активный центр которых ориентирован в водную фазу, количеством цитохрома bs, длительностью гексеналового сна, экскрецией полярных глюкокортикоидов с мочой и тяжестью проявлений экспериментальной пищевой анафилаксии.

Впервые получены данные, характеризующие изменение содержания группы цитохромов Р-450В в печени морских свинок под влиянием индукторов Гтипа (фенобарбитал, рифампицин) и II типа (3-метилхолантрен), а также в зависимости от введенной дозы соединений (циклофосфамид, метирапон). Установлено, что выраженность анафилактической реакции зависит от типа индуктора цитохрома Р-450 (фенобарбитал или 3-метилхолантрен) и от использованной дозы препарата (циклофосфамид, метирапон).

Впервые выявлено различное влияние фенобарбитала и 3-метилхолантрена на состояние монооксигеназной системы животных в зависимости от ее исходного состояния.

Впервые исследовано гипоаллергенное действие соединений пептидной природы (даларгин, глюдалан, у-глутамилгистамин) при пероральном применении, а также их способность модулировать активность системы цитохрома Р-450 печени и повышать содержание кортизола и его предшественников в сыворотке крови.

Впервые установлено, что низкомолекулярная фракция гидролизатов молочных белков, полученная методом ультрафильтрации (НМ20/80), обладает антианафилактическим эффектом, который сопровождается повышением общего, содержания цитохрома Р-450 печени, увеличением соотношения цитохромов Р-450В/Р-450Л и снижением относительного содержания полярных форм 17-оксикортикостероидов в моче.

Получены новые данные о противоаллергическом действии липидных композиций, в которых преобладают полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) семейства £0-6, и их влияния на структурно-функциональное состояние системы цитохрома Р-450 печени, проявившимся в увеличении отношения цитохромов и Р-450, групп цитохромов Р-450В/Р-450 Л наряду с уменьшением относительного содержания полярных форм экскретируемых 17-оксикортикостероидов. В составе мембран (микросомальной фракции) печени животных, получавших рацион с высоким содержанием ПНЖК семейства ю-6, отмечается повышение количества арахидоновой кислоты (20:4, о-6) и относительного содержания среднецепочечных жирных кислот (12:0 +14:0).

Впервые исследовано влияние различных углеводных компонентов рациона морских свинок на анафилактическую резистентность, систему цитохрома Р-450 печени и изменение гормонального статуса. Выявлена достоверная корреляция между противоаллергическим действием рационов, содержанием в них фруктозы и исследованными показателями монооксигеназной системы.

Результаты проведенных исследований вносят определенный вклад в развитие биохимических (молекулярных) основ патогенеза аллергических реакций.

Теоретическая и практическая значимость работы. Проведенные исследования существенно расширяют представление о роли системы цитохрома Р-450 печени в обеспечении резистентности организма к неблагоприятным воздействиям внешней среды и, в частности, к аллергизйрующим факторам алиментарной природы. Полученные данные уточняют существующие представления о биохимических механизмах развития пищевых аллергических реакций и позволяют разработать новые подходы к медикаментозному и диетологическому лечению и профилактике пищевой аллергии.

Выявленная в работе высокая устойчивость к пищевой сенсибилизации животных с короткой продолжительностью гексеналового сна, отличающихся высокой скоростью синтеза суммы микросомальных гемопротеинов de novo, преобладанием в микросомальной фракции печени группы цитохромов Р-450В, преимущественной конъюгацией 17-оксикортикостероидов по пути глюкуронирования и низким относительным содержанием полярных форм гормонов в свободной фракции гормонов в суточной порции мочи, позволяет подойти к рассмотрению проблемы индивидуальной чувствительности организма к сенсибилизирующим воздействиям с позиции его метаболического статуса, обусловленного, в значительной мере, особенностью организации и функционирования системы цитохрома Р-450 печени. Данные, отражающие существенное, различие в относительном содержании полярных 17-оксикортикостероидов, а также глюкуронидов и сульфатов в составе экскретируемых глюкокортикоидов у животных с разной анафилактической чувствительностью, указывают на целесообразность контроля за профилем основных экскретируемых метаболитов 17-оксикортикостероидов у лиц, подвергающихся воздействию неблагоприятных факторов внешней среды, в том числе аллергенов.

Выявленное повышение тяжести реакций пищевой анафилаксии у морских свинок под влиянием 3-метилхолантрена, высоких доз циклофосфамида или метирапона, служат основанием для разработки новых мер профилактики и лечения аллергических заболеваний у лиц, занятых на химическом, производстве. Полученные в работе данные о снижении выраженности пищевой анафилаксии при индукции системы цитохрома Р-450 по фенобарбиталовому типу, наблюдаемой как при применении соединений различной химической структуры (рифампицин, даларгин, глюдалан, у-глутамилгистамин), так и при использовании рационов, содержавших ультрафильтрат молочных белков (НМ20/80), высокое количество ПНЖК семейства или фруктозы, могут быть использованы для разработки новых лекарственных средств и специализированных продуктов питания с целью профилактики и лечения пищевой аллергии.

Выявленные в работе факты различного влияния полиненасыщенных жирных кислот семейств на экспериментальные проявления пищевой

анафилаксии были использованы для разработки способа моделирования аллергической токсидермии, защищенного авторским свидетельством за №1420609 4G09B23/28 от 1.05.88 г. Результаты тестирования различных гидролизатов белков и получение продукта с низкой аллергенностью защищенного авторскими свидетельствами за №4607274, 5A23J1/20 и №4858131, 5A23J3/00. Результаты работы послужили основанием для получения патентов на Противоаллергический препарат (RU2000119 С, М6 А61К38/08)

Гипоаллергенный продукт (ЯШ040259- С1, 6 А61К31/175, Д23Ь 1/09), Гипоаллергенное средство (КШ036656 С1, 6 А61К35/78) и Гипоаллергенное вещество (ЯШ068699 С1, 6. А61К35/78).

На основание результатов проведенных экспериментов разработаны два специализированных продукта питания «Фиталакт» и «Унипит-3».

Результаты исследования и литературные данные о функционировании монооксигеназной системы используются в курсе лекций кафедры общей и клинической фармакологии. РУДН ФПК МР и кафедры общей патологии и патофизиологии Российской Медицинской академии постледипломного образования МЗ РФ.

Положения выносимые на защиту.

1. Тяжесть проявлений пищевой анафилаксии у экспериментальных животных находится в тесной взаимосвязи с состоянием системы цитохрома Р-450, в частности, с такими показателями как абсолютное и относительное содержание группы цитохромов Р-450В печени, активный центр которых обращен в цитозоль клетки, соотношение цитохромов Ьз/Р-450 и длительность гексеналового сна, а также с экскрецией полярных форм; 17-бксикортикостероидов.)

2. Выраженность анафилактической реакции у морских свинок зависит от типа и дозы вводимого ксенобиотика.

3. Тяжесть пищевой анафилаксии и чувствительность к среднесмертельной дозе гистамина, профиль . экскретируемых метаболитов 17-оксикортикостероидов у экспериментальных животных зависит от исходного состояния монооксигеназной системы печени, которая тестируется по длительности гексеналового сна.

4. Индукторы I и II типа (фенобарбитал и 3-метилхолантрен) системы цитохрома Р-450 печени вызывают разнонаправленное изменение выраженности экспериментальной пищевой анафилаксии и метаболизма 17-оксикортикостероидов у морских свинок с различным исходным состоянием монооксигеназной системы печени.

5. Соединения пептидной природы (у-глутамилгистамин, -даларгин, глюдалан) оказывают протективное действие в отношении реакций гиперчувствительности, модулируют систему цитохрома Р-450 печени аналогично индукторам I типа и повышают содержание кортизола и его предшественников в сыворотке крови.

6. Введение в рацион животных белковых компонентов, полученных различивши технологическими способами, с различной потенциальной аллергенностью (БКМ20/80, Г20/80 и НМ20/80) приводит к разнонаправленным изменениям состояния системы цитохрома Р-450 печени, профиля

экскретируемых 17-оксикортикостсроидов и тяжести проявлений пищевой анафилаксии.

7. Различное абсолютное и относительное содержание в рационе морских свинок полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) семейств (0-6 и О-З вызывает изменение липидного состава микросомальных мембран, состояния системы цитохрома Р-450 печени, профиля экскретируемых 17-оксикортикостероидов и вьфаженности пищевой анафилаксии.

8. Использование в качестве углеводного компонента рациона смеси крахмала и фруктозы (не менее 25% от общего количества углеводов) оказывает влияние . на активность монооксигеназной системы печени, содержание кортизола в сыворотке крови и тяжести экспериментальной анафилактической реакции.

Апробация работы. Основные материалы работы доложены на 4-м Всесоюзном симпозиуме по медицинской энзимологии (1983), Всесоюзной конференции «Цитохром Р-450 и охрана окружающей среды» (1985, Москва), V Всесоюзном биохимическом съезде (1986), V научн. Сессии «Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии.» (1987), Всесоюзной кнференции «Химия пищевых добавок» (1989), V Всесоюзной конференции «Цитохром Р-450 и модификация макромолекул» (1989), Научно-практической конференции «Ресурсосберегающие технологии переработки продуктов животноводства.»(1989), конференции с международным участием «Питание: здоровье и болезнь» (1990), XV Всесоюзной конференции «Физиология пищеварения и всасывания» (1990), XXIII International Deiry Congress, Montreal (1990), Всесоюзной научно-технической конференции «Совершенствование технологических процессов производства новых видов пищевых продуктов и добавок. Использование вторичных ресурсов пищевого сырья.» (1991), VI Международной конференции «Наукоемкие технологии» (1999), 5-м, 7-м, 9-м и 11-м Российском Национольном Конгрессе «Человек и лекарство» (1999, 2001, 2002,2004).

Объем и структура диссертации. Диссертационное исследование изложено на 399 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, семи разделов результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 644 источников, и приложения. Работы иллюстрирована 58 таблицами и 25 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на самцах беспородных морских свинок массой 250-300 г, мышах линии BALB/c*h75, CBA, гибридах первого поколения BDF1 массой

18-20 г, крысах Вистар массой 200-250 г и беспородных кроликах массой 2,5-4,0 кг. Животные содержались в стандартных условиях вивария Института питания РАМН и получали рекомендованные рационы для каждого вида [Козляков Н.В., 1968].

Для иследования изменения анафилактической чувствительности и системы цитохрома Р-450 печени использовали следующие лекарственные средства и соединения - фенобарбитал (ФБ, «Serva», ФРГ, 50 мг/кг, в/бр), рифампицин (РИФ, «Lepitti Groupe», Италия 50 мг/кг, per os), 3-метилхолантрен (3-МХ, «Serva», 50 мг/кг, в/бр), циклофосфамид (ЦФ, «Sigma», США, 5 и 50 мг/кг, в/бр), изосафрол («Sigma», США, 50 мг/кг, перорально, растворяли в растительном масле), метирапон («Sigma», США, 2 и 20 мг/кг, перорально),.у-L-глутамилгистамина синтезирован и предоставлен сотрудниками

кафедры химии и технологии тонких органических соединений МИТХТ им. М.В. Ломоносова, 5, 20, 50, 150 и 500 мкг/кг, в/бр и перорально), даларгин (СССР, 10 и 100 мкг/кг, в/бр и перорально), глюдалан (предоставлен сотрудниками Всесоюзного кардиоцентра, 10 и 100 мкг/кг, в/бр и перорально), кромогициевая кислота (интал, Югославия, 5 мг/кг, перорально).

При изучении влияния белкового, жирового и углеводного компонентов рациона на изучаемые показатели (анафилактическая реакция, состояние системы-цитохрома Р-450 печени и профиль глюкокортикоидов) животные получали полусинтетические и ситетические рационы в течение 30 дней. Исследование белкового компонента рациона проводили с использованием полусинтетических рационов, в которых 50% белка заменяли концентратом белков коровьего молока, с соотношением сывороточных белков и казеина 20/80 (БКМ 20/80), его ферментативным, гидролизатом (Г 20/80) или низкомолекулярной фракцией (НМ20/80), полученной в результате ферментативного гидролиза БКМ20/80 с последующей ультрафильтрацией (табл. 1).

При составлении опытных рационов с различными жировыми композициями 50% (полусинтетический) липидов в стандартном рационе или весь жир (синтетический) замещали жировыми композициями, представленными разными сочетаниями топленого, кукурузного, кокосового, соевого, подсолнечного и ихтиенового масел, что обеспечивало в опытных рационах различные соотношения ПНЖК семейств И-6 и С£)-3 (табл. 2,3). В синтетических рационах с различным качественным составом углеводов последние были представлены в различных соотношениях крахмалом, сахарозой, глюкозой фруктозой и кукурузной патокой (табл. 4).

Пищевую сенсибилизацию (ПА) морских свинок осуществляли по методу, разработанному в Институте питания РАМН [Шатерников В.А и др., 1982]. Для сенсибилизации использовали модельный пищевой аллерген куриный овальбу-

Таблица 1

Состав рационов (в граммах) мррских свинок с различными белковыми компонентами

\Инградиенты ^ч: рациона Белковая композиция Эксперимент/ Белок \ ' Жир (раст;' масло) Крахмал ' Овес Сено Капуста Морковь +свекла Содержанйе

белков, (г) жиров, (Г) углеводов, (Г) энергия, (ккал)

контроль -рацион вивария - - - ' 30 50 80 40 '6,5 ' 2,2 33,1 183,5

БКМ20/80 • 3,2 ' 1,4 25,0 50 80 40 6,5 .2,2 33,0 183,5

Г20/80 3,2 1,4 25,0 - 50 80 40 6,5 2,2 33,0 183,5

НМ20/80 3,2 1,4 25,0 - 50 80 40 6,5 2,2 33,0 183,5

Таблица 2

. Срстав рационов (в граммах) морских свинок с различными липидныади композициями

(1 серия, эксперимента)

градиенты рациона Жировая композициия-v Казеин •. Жир Крахмал Овес Сено Капуста Морковь +свекла Содержание

белков, % жиров, % углеводов, % энергия, •• ккал

контроль — рацион вивария 30 50 so 40 6.5 2,2 33,1 183,5

липиднал композиция №1 кокосовое масло - 20% + топлено« масло - 40% + соевое масло - 40% + •. 3,3 1.1 19,3 - 50 80 40 7,0 2,3 34,3 191,4

липиднал композиция №2 кокосовое масло -20% + топленое масло - 40% + кукурузное масло - 40% 3,3 1.1 19,3 - 5р 80 40 7.0 2,3 1 34,3 191,4

липидная композиция №3 кокосовое масло - 60% + соевое масло - 40% 3.3 1,1 19,3 - 50 80 40 7,0 2,3 34.3 . . 191,4

липидная композиция №4 топленое масло - 60% + соевое масло - 40% 3,3 1.1 19,3 •• - 50 80 40 • 7,0 2,3 34,3 191,4

Таблица 3

Состав рационов (в граммах) морски* свинок с различными липидными композициями

(2 и 3 серии эксперимёнта)

Инградиенты рациона Жировая композициия Казеин, (г) Жир (Г) Крахмал, (г) Содержание ' Содержание ПНЖКш-би <а-3

белков, • • % жиров, % углеводов, % энергия, Kieän • • со-6 Ö-3 <0-6 <а-3

липидная композиция №2 кокосовое масло -20% + .• топленое масло - 40% + кукурузное масло - 40% 15,0 3,65 21,0 33,5 . 19,5 47,0 183,5 19,84 0,84 24,20

липидная композиция №4 топленое масло - 60% + соевое масло - 40% 15,0 3,65 21,0 33,5 19,5 47,0 183,5 22,48 4,01 5,53

ихтиеновое масло 15,0 3,65 21,0 33,5 19,5 47,0 183,5 3,33 25,64 0.13

подсолнечное мосло 15,0 ' 3,65 .•21,0 33,5 19,5 ' 47,0 . . 183,5 64,0 • "б4.0

смесь ихтиенового+ подсолнечного масел в соотношении 1:1 15,0 • 3,65 21,0 33,5 19,5 47,0 -183,5 33,67 12,84 2,64

Таблица 4

Состав рационов (в'граммах) морских свинок с различными углеводными компонентами

Инградиенты рациона Казеин, Жир Углеводный компонент Содержание

Углеводная коМпозициия (г) ' крахмал, (г) углевод, (г) белков, % ' жиров, % углеводов, % • энергия, ккал

] 2 3 4 5 6 7 8 9

I серия эксперимента '(сенсибилизация ОВА) •

крахмал - 100% - 1 группа 15,0 3,65 21,0 - 33,5 19,5 47,0 183,5

крахмал - 50% + сахароза -50% - 2_ группа 15,0 3,65 10,5 сахароза 10,5 33,5' 19,5 47,0 183,5

крахмал - 50%.+ сахароза - 25% + фруктоза-25% ■ - 3 группа 15,0 • 3,65 10,5 сахароза 5,25 + фруктоза 5,25 33,5 19,5 47,0 183,5-

крахмал -20% + патока - 80% - 4 группа 15,0 3,65 4,2 16,8 33,5 19,5 47,0 183,5

Продолжение таблицы 4

1 2 • • • 3 4 5 • •• 1.6- 1 7 1 8 1 9 .

2 серия эксперимента (сенсибилизация ЦПКМ)

крахмал - 100% - 5 группа 15,0 3,65 21,0 - 33,5 19,5 47,0 183,5

крахмал - 70% + глюкоза -30% - б группа 15,0. 3,65 14,7' глюкоза 6,3 33,5 19,5 • 47,0 .183,5

крахмал - 70%+ фруктоза -30% - 7 группа 15,0 3,65 14,7 фруктоза 6,3. 33,5 19,5 47,0 183,5

крахмал - 70% + глюкоза - 15%+ фруктоза - 15% - 8 группа 15,0 3,65 14,7 глюкоза • 3,15 + фруктоза 3,15 33,5 19,5 47,0 183,5

мин (ОВА), цельное пастеризованное коровье молоко (ЦПКМ) ГОСТ 13277-67МЗ, БКМ20/80, Г20/80, НМ20/80. Сенсибилизацию проводили в течение 3 дней ежедневно путем внутрижелудочного введения через зонд дозы препарата, равной 100 мг белка в 3 мл. физиологического раствора. Активный анафилактический шок (ААШ) вызывали через 14 дней путем внутривенного ввудения раствора гомологичного белка в дозе, эквивалентной 7 мг белка в 0,5 мл физиологического раствора. Крыс сенсибилизировали куриным овальбумином, однократно перекристаллизованным, производства Олайненского НПО "Биохимреактив", по методу [Guschin I.S., е:а., 1989]. Активный анафилактический шок (ААШ) вызывали на 15-й день эксперимента внутривенным введением 20 мг ОВА в 0,5 мл физиологического раствора. Тяжесть ААШ у морских свинок и крыс оценивали по уровню летальности, по числу судорожных реакций и по величине анафилактического индекса [Waigle W., I960].

Оценку изменения чувствительности животных к основному медиатору анафилаксии у морских свинок - гистамину, проводили с использованием среднесмертельной дозы гистамина которую определяли по формуле

Першина Г.Н. [Кудрин Н.В., 1977].

Методы исследования системы цитохрома Р-450. Фракцию микросом из печени животных выделяли с помощью дифференциального центрифугирования по двухступенчатой схеме, из гомогената ткани органа, приготовленного по в среде 0Д5М KCl на ТРИС-НС1 буфере, pH 7,4 [Арчаков А.И., 1975] Содержание цитохромов Р-450 и во фракции микросом определяли по методу Omure and Sato R. (1964). Для количественного Определения двух групп цитохромов Р-450: цитохромов Р-450В и Р-450Л, различающихся ориентацией активных центров в водную фазу и липидный бислой микросомальной мембраны, соответственно, использовали метод Изотова М.В. и др. (1989). Скорость обновления суммы микросомальных гемопротеинов оценивали по кинетике включения 5-амино-4-(14С)-левулиновой кислоты (АЛК) с удельной радиоактивностью 55 нКи/нмоль («Amersham», Великобритания), которую вводили внутрибрюшинно морским свинкам в дозе 4 мкКи за 10, 20, 30, 40 и 50 минут до взятия материала. Расчет параметров обновления проводили по формуле, рекомендуемой Zilversmit D. (1960). АКТИВНОСТЬ микросомальных монооксигеназ оценивали по скорости N-деметилирования аминопирина, р-гидроксилирования анилина (субстратов 1-го и 2-го типа) [Карузина И И., 1977] и по длительности гексеналового сна [Staneva St. 1978, Авакумов В.М. и др. 1980], вводимого животным внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг массы тела.

Исследование функционального состояния коры надпочечников и характеристики основных путей метаболизма 17-ОКС осуществляли путем

определения в суточной порции мочи свободных и коньюгированных стероидов разной полярности по методу Kornel (1965).

Жирнокислотный состав липидов микросом печени и исследуемых жировых композиций изучали с помощью газожидкостной хроматографии (ГЖХ). ГЖХ-анализ метиловых эфиров жирных кислот, которые получали кислотным метанолизом липидов исследуемых образцов, проводили на хроматографе "Intersraat" (Франция), на твердой фазе[Левачев М.М. и др., 1983].

Результаты экспериментальных исследований обрабатывали методами параметрической (по критерию Стьюдента) и непараметрической статистики (критерий Манна-Уитни, парный критерий Вилкоксона, метод углового преобразования Фишера) и корреляционного анализа [Гублер Е.В., 1978, Лакин Г.Ф., 1990].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Влияние индукторов цитохрома Р-450 различной химическрй природы на состояние системы микросомальных монооксигеназ печени, выраженность проявлений пищевой анафилаксии и чувствительность к гистамину.

При изучении влияния исследуемых соединений на систему, цитохрома Р-450 печени морских свинок было установлено (рис.1), что их введение приводило к повышению общего содержания цитохрома Р-450 печени, за исключением ЦФ (5 мг/кг) и метирапона (20 мг/кг), первый из которых не изменял, а второй снижал данный показатель. При этом отмечено повышение содержания группы цитохромов Р-450В у животных после введения им ФБ, РИФ, ЦФ (5 мг/кг), метирапона (2 мг/кг) и изосафрола. Снижение данного показателя наблюдалось при введении животным '3-МХ, ЦФ (50 мг/кг) и. метирапона (20 мг/кг). Относительное содержание группы цитохромов Р-450В с высокой степенью достоверности коррелировало с продолжительностью ГС - показателя активности монооксигеназной системы in vivo (r = -0,78; р<0,005), а также выраженность проявлений ПА (г = -0,89; р<0,001). Выявлена обратная корреляционная зависимость между тяжестью ААШ й соотношением цитохромов bs/P-450 (г = -0,71; р<0,005). Следовательно, изменение состояния системы цитохрома Р-450, характеризовавшееся повышением содержания группы цитохромов Р-450В, соотношения цитохромов -450 и уменьшением длительности ГС, сопровождалось снижением выраженности пищевой анафилаксии. Этот эффект выражен независимо от времени введения морским свинкам соединений - до сенсибилизации или в течение 3 дней перед «разрешения». Таким образом, структурно-функциональное состояние системы

-1-1 11-г—I-1-:—I-1

ФБ РФ 3-МХ ЦФ 5 мг/кг ЦФ изосафрол метирапон метирапон

50 мг/кг 2 мг/кг 20 мг/кг

™ содержание цитохрома Р-450 (в % от контроля)

—Ж ' Р-450В/Р-450Л, %

. в5/Р-450, %

' длительность гексеналового сна, (в % от контроля)

~ тяжесть пищевой анафилаксии, (% летальности)

Рис. 1. Взаимосвязь между тяжестью проявлений пищевой анафилаксии и изменением состояния системы цитохрома 50 печени у морских свинок под влиянием лекарственных средств и ксенобиотиков.

цитохрома Р-450 печени определяет вероятность развития и тяжесть проявлений реакции гиперчувствительности. При изучении изменения чувствительности животных к ЛД50 гистамйна было установлено, что введение ФБ, РИФ, 3-МХ и изосафарола повышает устойчивость морских свинок к введению гистамина в среднем в 2 раза. При применении ЦФ в изученных дозах и метирапона в дозе 2 мг/кг чувствительность морских свинок к гистамина не изменяется.

Введение . метирапона в дозе 20 мг/кг вызывает значительное повышение летальности животных. Вероятно, данный эффект связан с повышением образования активных форм кислорода, модулирующих активность внутриклеточных ферменты, участвующие в метаболизме гистамина [Вайсфельд И.Л. и др., 1981, Горкин В.З., 1981, Гущин И.С. и др., 1987, Гущин И.С. и др., 1990], что связано со значительной индукцией терминальной оксигеназы под влиянием ФБ, РИФ, 3-МХ и изосафарола.

2. Изменение тяжести проявлений пищевой анафилаксии, состояния системы цитохрома Р-450 печени и метаболизма 17-оксикортикостероидов в зависимости от исходного состояния системы цитохрома Р-450

В предварительной серии эксперимента при тестировании популяции морских свинок показано, что число животных устойчивых к введению гексобарбитала, то есть не спавших морских свинок («нулевой» гексеналовый сон - НГС) составил 18,3%, а животных, у которых сон продолжался свыше 40 минут (длительный гексеналовый сон -'ДГС), - 12,3% (рис. 2). При оценке тяжести проявлений реакции пищевой анафилаксии у этих животных, сенсибилизированных ОВА, выявлено (рис. 2) значительное усиление выраженности анафилактических реакций у животных с продолжительностью гексеналового сна (ГС) свыше 20 минут по сравнению с животными с «нулевым» ГС (коэффициент корреляции г =0,71; р<0,01).

100-1 %

80-

'тяжесть проявлений пищевой анафилакий, летальность, •/•

60-

40-

•4 • распределение

20-

икгактиых животных по длительности гексенаового сна'

минуты

Рис. 2. Распределение животных в популяции по длительности гексенало-вого сна и выраженности проявлений пищевой анафилаксии.

В связи с выявленной гетерогенностью популяции морских свинок по длительности ГС и связанной с этим показателем тяжестью активного анафилактического шока, исследования, результаты которых представлены в разделе 2 и 3, проводились на двух группах животных:

- не спавшие после введения гексобарбитала (животные с НГС),

- спавшие после введения гексобарбитала от 40 до 60 минут (животные с

ДГС)

Отличительной особенностью структурно-функционального состояния системы цитохрома Р-450 печени у морских свинок с НГС, по сравнению с животными с ДГС (рис.. 3), являлось - более низкое общее содержание цитохромов Р-450 и Ь5 (на 40% и 37%, соответственно), а также активность N деметилазы аминопирина и р-гидррксилазы анилина (на. 59% и 30%, соответственно). У животных с НГС содержание группы цитохромов Р-450В выше на 20%, а соотношение Р-450В к Р-450Л - на 120%, чем у морских свинок с ДГС. При изучении скорости обновления суммы микросомальных цитохромов Р-450 и отмечались достоверно более высокие значения данного параметра у животных с НГС, по сравнению с морскими свинками с длительным ГС (в 1,96 раз). При этом суммарное содержание гемопротеинов достоверно ниже у животных с НГС относительно группы с ДГС.

При исследовании содержания экскретируемых 17-оксикортикосте-роидов (17-ОКС) у животных с НГС и ДГС показано, что суммарное количество гормонов у морских свинок с НГС на 31 % выше, чем у животных с ДГС, а также количество гормонов в свободной фракции (на 40%) и во фракции глюкуронидов (на 48%) (табл. 5). При этом относительное содер-жание полярных форм стероидов у морских свинок с ДГС существенно пре-вышает аналогичный показатель у животных с НГС в свободной фракции в 1,8 раза, во фракции глюкуронидов в 2,3 раза, во фракции сульфатов - в 1,9 раза

Таким образом, у животных с ДГС, преобладание в микросомальной фракции печени группы цитохромов Р-450Л сопряжена с повышенной экскрецирй полярных форм 17-ОКС. Отмеченное своеобразие метаболизма 17-ОКС вероятно связано с высоким содержанием группы цитохромов Р-450Л, активный центр которых ориентирован в липидную фазу мембран эндоплазматического ретикулума [Ьо1оу М. а! а1., 1988]. Аналогичная закономерность отмечается при рассмотрении взаимосвязи между способностью различных изоформ цитохрома Р-450 преимущественно метаболизировать или стероидные гормоны или гексобарбитала [Соппеу А., 1986]. Это позволяет расценивать сочетание высокой чувствительности к гексобарбиталу с преобладанием полярных форм 17-ОКС как следствие особенности организации системы цитохрома Р-450 печени у животных с высокой анафилактической чувствительностью.

Рис 3. Состояние системы цитохрома Р-450 печени у морских свинок с различной длительностью гексеналового сна

Таблица 5

Профиль экскретируемых 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) у морских свинок

с различной длительностью гексеналового сна _(количество животных в группе =10, нмоль/сутки х 102)_

• Группы Сумма 17-ОКС пол непол, % Свобод ные пол непол, % Глюку-ронкды пол непол, % Сульфаты пол непол, %

I. НГС '. 11,60 ±0,54 40 5,3 8± 0,50 ■ 2,0 3,96± 0,24 64.0 2,26± 0,15 61,0.

2. ДГС 8,87± • 0,31** 75,0 3,50± 0,19»» 37,0 2,05± 0,13** 150,0 3,33± 0,22** 97.0

* - достоверность различий между группами (Т-критерий), * - р<0,05; • • - р<0,01;'

3. Изменение тяжести проявлений пищевой анафилаксии, чувствительности к среднесмертельной Дозе (ЛДю) гистамина, состояния системы цитохрома Р-450 печени и метаболизма 17-оксикортикостероидов при введении фенобарбитала и 3-метилхолантрена животным с различным исходным состоянием монооксигеназной системы печени

В разделе 1 представлены данные о влиянии ФБ и 3-МХ на тяжесть проявлений пищевой анафилаксии, чувствительность к введению ЛД^о гистамина и структурно-функциональное состояние системы цитохрома Р-450 печени в популяции морских свинок. С целью получения дополнительной информации о закономерностях развития анафилактической реакции пищевого генеза, состоянии монооксигеназной системы и метаболизма 17-ОКС у морских свинок, а также для выявления взаимосвязи между исследуемыми показателями, проведено исследования влияния ФБ и 3-МХ на данные показатели у животных с различной длительностью гексеналового сна (ГС).

У животных с НГС, у которых анафилактическая реакция выражена сравнительно слабо, введение ФБ вызывает менее значительные изменения, по сравнению с применением 3-МХ. При использовании последнего соеди-нения тяжесть пищевой анафилаксии у морских свинок с НГС возрастает до значений, которые отмечаются у интактных животных с ДГС. При тестиро-вании анафилактической чувствительности у животных с ДГС отмечается,. что введение ФБ снижает выраженность реакции до значений, характерных морских свинок с НГС. В то же время 3-МХ практически не изменяет выраженность активного анафилактического шока у животных с ДГС (табл. 2, р|к. 4). Следовательно, тяжесть проявлений пищевой анафилаксии зависит как <м

исходного состояния системы цитохрома Р-450 печени, тестиро-ванного по длительности гексеналового сна, так и от типа вводимого соединения.

Выраженность эффекта ФБ и 3-МХ на ряд показателей, отражающих структурно-функциональную характеристику состояния системы цитохрома Р-450 печени у морских свинок с различной чувствительностью к гексобарби-талу, также неоднозначна. Наиболее ярко различие действия индукторов про-является в изменении абсолютного и относительного количества группы цитохромов Р-450В (табл. 6, рис. 4). Как и при влиянии на тяжесть проявле-ний пищевой' анафилаксии, введение ФБ морским свинкам с НГС практи-чески не изменяет содержание группы цитохромов Р-450В, но значительно повышает у длительно спящих животных. Применение 3-МХ, напротив, сни-жает количество данной группы цитохромов, повышая содержание группы цитохрома Р-450Л у животных с НГС, не влияя на этот показатель у животных группы ДГС.

Повышение экскреции 17-ОКС в суммарной фракции, а также неполярных форм гормонов в свободной фракции и относительного содержания полярных форм глюкокортикоидов во фракции сульфатов при введении ФБ животным с ДГС сопровождается снижением у них выраженности анафилактической реакции (табл. 2, рис. 4). Прямо противоположный эффект наблюдается при применении 3-МХ у морских свинок с НГС - уменьшается экскреции 17-ОКС (неполярные формы в свободной фракции и во фракции сульфатов) и одновременном увеличивается содержания полярных форм гормонов во всех фракциях. У животных с ДГС отмечаются аналогичные изменения профиля 17-ОКС, однако в значительно меньшей степени.

В результате статистической обработки полученных результатов выяв-лены следующие закономерности. Снижение тяжести проявлений пищевой анафилаксии достоверно прямо пропорционально коррелирует с содержа- нием неполярных форм 17-ОКС в суммарной и свободной фракциях (г = +0,74 и +0,76, соответственно), и обратно пропорционально с относительным количеством полярных форм гормонов в этих же фракциях (г = -0,63 и -0,72, соответственно).

Уменьшение чувствительности животных к среднесмертельной дозе гистамина отмечается при введении ФБ и 3-МХ у животных с НГС. Данный феномен не находит достаточно обоснованного объяснения. Вероятно, этот эффект связан с однонаправленными изменениями 17-ОКС в конъюгиро-ванных фракциях. Показано, что применение обоих индукторор приводит к повышению относительного, количества полярных форм во фракциях глюкуронидов и сульфатов. В результате анализа полученных данных, выяв-лено, что толерантность животных к введению гистамина прямо пропор-циионально коррелирует с относительным содержанием полярных форм глю-кокортикоидов во всех фракциях (г = 0,65, р<0,01 - суммарная фракция; г = 0,71, р<0,01 -

свободная фракция; г = 0,85, р<0,001 - фракция глюкуронидов; г = 0,85, р<0,001 - фракция сульфатов) и обратно пропорционально - с коли-чеством неполярных форм 17-ОКС в суммарной фракции, и фракции глюку-ронидов (г = -0,56, р<0,05, и -0,87, р<0,001, соответственно). Следовательно, можно с уверенностью утверждать, что активный анафилактический шок, развивающийся в ответ на проникновение аллергена в организм («разрешающей» дозы), имеет свои особенности; по сравнению с реакцией на введение гнетамина.

Таблица 6.

Изменение выраженности анафилактической реакции, содержания группы цитохромов Р-450В печени и 17-оксикортикостероидов у животных с различной продолжительностью гексеналового сна под влиянием фенобарбитала (ФБ) и 3-

метилхолантрена (3-МХ)

Группы, животных Показатели • Индуктор

ФБ з-мх

нгс Изменение выраженности пищевой анафилаксии у животных с НГС Т

Чувствительность к ЛД50 гистамина'

Группы цитохромов Р-450В - 1

Суммарное содержание 17-ОКС -

Отношение полярных форм. к неполярным (суммарная фракция) - • -т

дгс Изменение выраженности пищевой анафилаксии у животных с ДГС А . -

Чувствительность к ЛД50 гистамина Т

Группы цитохромов Р-450В Т -

Суммарное содержание 17-ОКС -

Отношение полярных форм к неполярным (суммарная фракция) 4- -

« - » сравнительно незначительные изменения, Т • повышается, - снижается

Рис. 4. Взаимосвязь между выраженностью проявлений пищевой анафилаксии, соотношением групп цитохромов Р-450В/Р-450Л и отно-' шение полярных форм 17-оксикортикостероидов к неполярным у морских свинок с различной длительностью гексеналового сна при введении фенобарбитала и 3-метидхолантрена

На основании экспериментальных данных, представленных в разделах 1,2° и 3, удалось установить закономерности, которые будут иметь основополагающее значение при тестировании новых лекарственных средств с антиаллергической - активностью, а также при разработке и создании гипоал-лергенных продуктов питания:

1. тяжесть проявлений пищевой анафилаксии прямо -пропорциональна относительному содержанию полярных форм 17-ОКС в моче (г = 0,87,р<0,001);

2. тяжесть проявлений пищевой анафилаксии < обратно пропорциональна

относительному содержанию группы цитохромов Р-450В печени (г = -0,82, р<0,001);

3. тяжесть проявлений пищевой анафилаксии обратно пропорциональна соотношению цитохромов Ь5 и Р-450 (г = -0,71; р<0,05);

4. длительностью гексеналового сна обратно пропорционально коррелирует с относительным содержанием цитохромов Р-450В (г = -0,79; р< 0,01);

5. отношением полярных форм глюкокортикоидов к неполярным обратно пропорционально, соотношению групп цитохромов Р-450В и Р-450Л (г = -0,76; р< 0,01).

Выявленная зависимость между анафилактической чувствительностью животных, экскрецией 17-оксикортикостероидов и параметрами моно-оксигеназной системы (группой цитохромов Р-450В, длительностью гексеналового сна) позволяет утверждать, что особенности структурно-функциональной организации системы цитохрома Р-450 печени, в значительной степени, определяют выраженность аллергической реактивности немедленного типа.

В целом, представленные результаты свидетельствуют о том, что введение животным соединений, модулирующих активность системы цитохрома Р-450 печени, сопровождается изменением тяжести проявлений1 аллергической реакции немедленного типа. Выраженность ААШ зависит как от исходного состояния монооксигеназной системы, так и от особенности данного соединения оказывать влияние на систему цитохрома Р-450 печени.

4. Изменение тяжести проявлений пищевой анафилаксии, чувствительности к

среднесмертельной дозе (ЛДм) гистамина, состояния системы цитохрома Р-450 печени под влиянием синтетических соединений пептидной природы.

Результаты проведенных экспериментов свидетельствуют о том (рис. 5), что введение -глутамилгистамина, даларгина и глюдалана приводит к значительному снижению выраженности ПА у морских свинок как при парентеральном, так и пероральном введении этих веществ. Применение даларгина и глюдалана оказывало протективный эффект при Пероральном введении только при разведении в ЦПКМ. инградиенты которого, вероятно обладают протективным эффектом при их прохождении через желудочно-кишечный тракт. При введении у-глутамилгистамина в дозе 50 мкг/кг крысам также уменьшалась тяжесть активного анафилактического шока при парентеральном введении в среднем в 2 раза по числу летальных исходов, судорожных проявлений и анафилактическому индексу.

На первом этапе исследования влияния соединений пептидной природы на состояние системы цитохрома Р-450 печени было показано, что парентеральное введение У'-глутамилгистамина, даларгина и глюдалана мышам линии ВАЪВ/с*Ь75, СВА, гибридам первого поколения BDF1 и морским свинкам приводило к достоверному снижению длительности гексеналового сна. Изменение структурно-функциональной организации монооксигеназной системы печени под влиянием перечисленных соединений аналогично эффекту, наблюдаемому при введении фенобарбитала, что выражается в повышении

общего содержания цитохромов Р-450 (даларгин и глюдалан) и Ь5, группы цитохромов Р-450В, отношения Р-450В/Р-450Л и снижении длительности ГС (рис. 5). При введении у-глутамилгистамина происходит также увеличение отношения цитохромов Ь5/Р-450. На фоне введения, у-глутамилгистамина и даларгина отмечается значительное повышение в сыворотке крови концентрации кортизола и его предшественников. Причем при применении у-глутамилгистамина происходит нормализация уровня гормонов в сыворотке крови, который значительно снижается при сенсибилизации.

Рис. 5. Взаимосвязь между выраженностью пищевой анафилаксии, состоянием системы цитохрома Р-450 печени и содержанием кортизола в сыворотке крови при введении соединении пептидной природы

Следовательно, введение исследованных соединений пептидной природы приводит к нормализации гомеостаза организма животных, что проявляется в выраженном повышении толерантности к сенсибилизирующему воздействию.

5. Выраженность пищевой анафилаксии, состояние системы цитохрома Р-450 печени и метаболизм 17-оксикортикостероидов под влиянием рационов/ содержавших белки коровьего молока, их гидролизат и ультрафильтрат

Для оценки собственной аллергенности БКМ20/80, Г20/80 и НМ20/80 была использована модель ПА. Результаты исследований свидетельствуют о том, что собственная аллергенность НМ20/80 достоверно ниже, чем у исход-

ного белка БКМ20/80 и ЦПКМ (рис: 6) У животных, сенсибилизированных Г20/80, тяжести ПА по всем исследуемым параметрам достоверно выше, что свидетельствует о наличии выраженных сенсибилизирующих свойств данного ферментативного гидролизата.

При исследовании потенциальной аллергенности белковых препаратов выявлено, что введение в рацион животных НМ20/80 приводит к достоверному снижению ААШ к ОВА (рис. 7).

Рис. 6 Тяжесть пищевой анафилаксии у животных, сенсибилизированных белком коровьего молока (БКМ20/80), ферментативным гидроли-затом (Г20/80) и ультрафильтратом (НМ20/80)

В то же время у животных, получавших рационы с БКМ20/80 и Г20/80, не отмечается ослабления тяжести проявлений ПА к модельному аллергену ОВА Таким образом, пептидный препарат НМ20/80 характеризуется как низкой собственной аллергенностью, так и (при достаточно длительном поступление препарата в организм) способностью к неспецифическому снижению проявлений гиперчувствительности немедленного типа

При оценке влияния рационов, содержавших БКМ20/80, Г20/80 и НМ 20/80 на состояние системы цитохрома Р-450 печени, установлено, что гипосенсибилизирующие свойства НМ20/80 сочетаются с повышением в микросомальной фракции печени морских свинок общего содержания цитохромов Р-450 и Ь5, соотношения цитохромов Р-450В/Р-450Л, а также снижением длительности ГС, по сравнению с данными показателями в группах животных, получавших в рационе БКМ20/80 и Г20/80 (рис. 8)

] Ш рацион вивария

2 В рацион

БКМ20/80

3 □ рацион Г20/80

4 □ рацион НМ20/80

Рис. 7 Влияние рационов, содержавших белок коровьего молока

(БКМ20/80), ферментативный гидролизат (Г20/80) и ультрафильтрат (НМ20/80), на выраженность проявлений пищевой анафилаксии у животных, сенсибилизированных куриным овальбумином

Результаты исследовании изменения общего содержания и профиля основных метаболитов 17-ОКС у морских свинок под влиянием рационов с различным белковым компонентом представлены в таблице 7. Выявлено, что у животных, получающих рацион с БКМ20/80, по сравнению с группой, содержавшейся на виварном рационе, снижается общее количество экскретируемых 17-ОКС, за счет уменьшения количества гормонов в свободной фракции' и в виде глюкуронидов (в среднем на 35%) В то же время относительное содержание полярных форм стероидов повышается во фракции сульфатов в 2,6 раза, а в свободной фракции и во фракции глюкуронидов уменьшается в 7 и 9 раз, соответственно Влияние рациона с Г20/80 проявляется увеличением суммарного количества 17-ОКС (в 1,2 раза) за счет повышения глюкуронированных форм В то же время содержание 17-ОКС в свободной

1 2 3

летальность, (%) судороги, (%)

фракции уменьшается на 30%. При этом относительное количество полярных форм стероидов в суммарной и в свободной фракции возрастает по сравнению с таким же показателем у морских свинок контрольной группы.

Рис. 8. Изменение состояния системы цитохрома Р-450 печени под влиянием рационов; содержавших белки коровьего молока и их фер-ментолизаты.

У животных, получавших рацион с НМ20/80, суммарное количество экскретируемых 17-ОКС не изменяется, в свободной фракции количество гормонов повышается в 1,6 раза, а во фракции глюкуронидов - снижается в 1,47 раз (табл. 7). Относительное содержание .полярных форм 17-ОКС снижается в суммарной и свободной фракциях и во фракции глюкуронидов на 35%, 44% и 35%, соответственно. Только во фракции сульфатов этот показатель возрастает в 2,7 раза.

Таким образом, у животных, получавших рационы с БКМ20/80 и Г20/80, снижается количество 17-ОКС в свободной форме и повышается относительное содержание полярных форм гормонов в суммарной и свободной фракциях. У морских свинок, содержавшихся на рационе с НМ20/80, повышается количество глюкокортикоидов в свободной фракции и достоверно уменьшается относительное содержания полярных форм в сум

Таблица 7.

Изменение профиля экскретируемых 17-оксикортикостероидов у морских свинок под влиянием рационов, содержавших БКМ20/80, Г20/80 и НМ20/80. (количество животных в группе =10, нмоль/сутких 102).

марной и в свободной фракциях. Аналогичный метаболический профиль экскретируемых 17-ОКС отмечается у животных с НГС и после введения ФБ животным с ДГС, характеризующихся высокой толерантностью к сенсибилизирующему воздействию. Достоверное снижение полярных форм 17-ОКС, гидроксилирование которых происходит при участии группы цитохромов Р-450Л, у животных, получавших рацион < Н^шВ^СШМЦуии)» с фактом

преобладания у этих морских свинок группы цитохромов Р-450В [Изотов М.В., 1986].

Таким образом, увеличение содержания в микросомальной фракции печени цитохрома Р-450 и особенно соотношения групп цитохромов Р-450В и Р-450Л, характеризуется повышением резистентности животных к реакциям ПА при включении НМ20/80 в рацион животных.

6. Влияние экспериментальных рационов с различным соотношением ПНЖК семейства и-6 и ю-3 на интенсивность проявлений пищевой анафилаксии, состояние монооксигеназной системы печени и характер метаболизма 17-оксикортикостероидов

Данные литературы свидетельствуют о том, что введение в рацион животных ПНЖК оказывают значительное влияние на выраженность реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типа [Meade Ch., e.a., 1978, Manku M, e.a., 1982, Galland L. , 1986]. В связи с этим в работе проведено изучение влияния рационов, различающихся соотношением ПНЖК семейств 036 и (й-З, на системы, обеспечивающие резистентность организма к аллергизирующим воздействиям.

В опытных рационах №1, №2, №3 и №4 50% от общего количества жира заменяли исследуемыми жировыми композициями, в которых соотно-шение ПНЖК ш-6 и (0-3 составляло: 6,37; 24,20; 7,64 и 5,53, соответственно. При введении в рацион жировой композиции №2 ((0-6/(0-3 = 24,20) наблюдалось значительное снижение тяжести ПА по всем показателям (рис. 9). Наиболее высокая выраженность анафилактического шока отмечается у животных, получавших жировую композицию №4 ((0-6/(0-3 = 5,53).

Изменение состояния системы цитохрома Р-450 печени под влиянием композиции №2, по сравнению с влиянием жировой композиции №4, характеризовалось увеличением процентного отношения цитохромов -450 на 20%, повышением активности N-деметилазы аминопирина на 44% и снижением активности р-гидроксилазы анилина 35%.

Также у животных, получавших липидную композицию №2, в микросо-мальной фракции печени увеличивалось отношение арахидоновой кислоты (20:4, (0-6) к эйкозопентаеновой (20:5, GJ-3), по сравнению с данным показателем у животных, содержавшихся на-рационах №1; №3 и №4 в 1,7; 2, 3 и 1,7 раза, соответственно.

Во второй серии экспериментов в составе синтетических рационов (№5 и №6) использованы жировые композиции по составу соответствовавшие рационам №2 и №4, соответственно. Под влиянием синтетического рациона №5

(©-6/(0-3 = 24,20) отмечалось достоверное снижение тяжести ПА к ЦПКМ, по сравнению с группой животных, получавших рацион №6 (й-б/со-З = 5,53). Влияние рациона №5 на систему микросомальных монооксигеназ (табл. 8) проявилось в виде увеличения процентного отношения цитохромов Ьз к Р-450 на 42,8% и повышением соотношения групп цитохромов Р-450В к Р-450Л в 3,5 раза по сравнению с такими же показателями в группе, получавшей рацион №6.

Рис. 9.. Влияние липидных композиций рациона с разным соотношением ПНЖК Ю-6/со-З на выраженность проявлений пищевой анафилаксии (величина анафилактического индукса).

Таким образом, результаты экспериментов свидетельствуют о том, что при применении рационов №2 и №5, в которых преобладают ПНЖК ш-6, снижалась выраженность реакциий ПА при сенсибилизации пищевыми аллергенами ОВА и ЦПКМ. Это определялось схожим характером изменений системы микросомальных монооксигеназ у морских свинок данных опытных групп.

В третьей серии экспериментов в качестве липидного компонента синтетических рационов использовали ихтиеновое масло, подсолнечное масло и смесь ихтиенового и подсолнечного масел в соотношении 1:1 (рационы №7, №8 и №9, соответственно). Соотношение ПНЖК со-6/со-З в опытных рационах (№7, №8, №9) составляло 0,13; 64,0; 2,64, соответственно. Ихтиеновое масло отличается высоким содержанием ПНЖК <0-3 {эйкозопентаеновая (20:5, С0-3) и докозогексаеновая (22:6, £0-3) кислоты}. Подсолнечное же масло характеризуется высоким содержанием ПНЖК представленной линолевой кислотой (18:2, СО-6). У морских свинок, получавших рационы №8 и №9, которые содержали подсолнечное масло, достоверно более низкая тяжесть проявлений ПА к ОВА, по сравнению с животными, содержавшимися на рационе №7 (рис. 10). Под влиянием рационов №8 и №9 наблюдалось значительное повышение относительного содержания групп цитохромов Р-450В, по сравнению с данным показателем у животных, потреблявших рацион

Таблица 8.

Изменение состояния системы цитохрома Р-450 печени морских свинок под влиянием синтетических рационов, содержавших липидные композиции №5 и

Вид рациона Содержание питохромов (нмоль/мг белка) Р-450В Ь, Длительность ГС (мин)

Р-450Л (%) Р-450 (%)

Ь, | Р-450 | Р-450В

1. контроль интактный <3,65±0,01 • 0,77±0,03 0,43±0,01 126,0 84,0 22,7±3,1

2. рацион .•№5 1,20±0,03**' 1,1±0,04*' .0,61±0,01*1 152,0*' 119,0*' 7,8±0,8*'

3. рацион №6 1,50+0,04*и 1,97+0,Об»1'2 0,59±0,02*' 43,0**и 76,0- 23,6±4,0*2

* - достоверность различий между группами (критерий Мана-Уитни), * - р<0,05; ** - р0,01;

'* - достоверность различий между группами (метод углового преобразования Фишера), * -р<0,05,** - р<0,01, *** - р<0,001; 1,2 - группы животных, по отношению к которым различия достоверна. • . .

Рис. 10. Изменение тяжести проявлений пищевой анафилаксии и состояния системы цитохрома Р-450 печени под влиянием рационов с ихтие-новым и подсолнечным маслом

№7. У морских свинок, содержавшихся на рационах №8-и №9, увеличено соотношения цитохромов Ь5 . к-Р-450'в 2,2 и 2,8 раза, соответственно, при сопоставлении с показателем у особей, получавших рацион №7. Отмеченные изменения состояния системы цитохрома Р-450 печени в группах №8 и 9 сопровождались снижением продолжительности ГС, что свидетельствовало об ускорении метаболизма гексобарбитала.

У морских свинок всех опытных групп (табл. 9), повышалась экскреция 17-ОКС, по сравнению с животными контрольной группой (рацион вивария). Достоверное увеличение суммарного количества экскретируемых 17-ОКС, под влиянием - рациона, содержавшего ихтиеновое масло, происходит за счет повышения - полярных форм стероидов в свободной фракции и во фракции глюкуронидов. Метаболический профиль экскретируемых 17-ОКС у животных, потреблявших опытные рационы №8 и №9, отличался уменьшением относительного содержания полярных гормонов в свободной фракции и значительным возрастанием (в 1,8 и 2,4 раза, соответственно) относительного содержания полярных форм сульфатов, по сравнению с аналогичными показателями состава фракций 17-ОКС у животных под влиянием рациона №7.

Таблица 9.

Изменение профиля экскретируемых 17-оксикортикостероидов у морских свинок под влиянием синтетических рационов, содержавших ихтиеновое и подсолнечное масло . (количество животных в группе = 10, нмоль/суткихЮ2)

Липидны .1 и ' компонен т Сумма 17-ОКС пол непол, % ' Свобод ные пол непол, % Глюку-ронид ы пол непол, % Сульфаты пол непол, %

1. Рацион вивария 5,76 ±0,19 55 3,47+ 0,1 36,0 1,16± 0,08 ■404 1,13± .0,07 20

2. Рацион №7 10,06± 0,36**' 86*»' 5,36± 0,9*1.2 61**' 3,15± 0,22**' 158**' . 1,55± 0,10 82*'

3. Рацион №8 8,26± . ОЗЗ*1'2 68 4,54± 0,20 28* *г 1,3 8± 0,06* *2 176**' 2,34± 0,21**' 152*1-1

4. Рацион №9 8,32± 0,22**' 40**3 5,85± 0,20**' 13**^ 1,43± 0,06* *1 257*м 1,03± 0,05**' 202*

♦ - достоверность различий между группами {Т-критерий), * - р<0,05; " - р<0,01; 1,2,3 - группы животных, по отношению к которым различия достоверны.

Таким образом, гипосенсибилизирующий эффект рационов №8 и №9 сопровождался изменением структурно-функциональной организации мик-росомальных монооксигеназ печени, что приводило к более интенсивному метаболизму гексобарбитала и увеличению сиснтеза сульфированных форм 17-ОКС. Соотношение микросомальных гемопротеидов изменялось в сторону увеличения относительного содержания цитохромов Ь5 и группы цитохромов Р-450В. Данная закономерность наблюдалась также под влиянием рационов №2 и №5, оказывающих протективный эффект в отношении реакций ДА. На основании полученных результатов можно сделать вывод об ускорении реакций монооксигеназного цикла, связанных, как известно, с транспортом электронов от НАДФН-специфического флавопротеина к микросомальной десатуразе Мирных килот и/или цитохрому Р-450 [Сиппапе 81, 1988] Следовательно, гипосенсибилизирующее действие лииидиых композиций пищевых рационов с высоким относительным и/или абсолютным содержанием ПНЖК семейства Ш-6 не являлся случайным и, с учетом индуцирующего их действия на систему цитохрома Р-450, могло быть реализовано за счет особенностей модулирующего влияния ПНЖК на систему микросомальных монооксигеназ печени, приводящего к изменению метаболизма экскретируемых глюкокортикоидов Активация системы цитохрома Р-450 печени у животных, получавших рационы №2, №5, №8 и №9, сопровождалась увеличением относительного содержания группы цитохромов Р-450В и цитохрома что характерно для животных с НГС, а также у животных после введения индукторов типа фенобарбитала

Следовательно, обнаруженные изменения организации и активации микросомальных монооксигеназ, возникающие под влиянием липидных композиций опытных рационов с высоким соотношением ПНЖК отражают существенные биохимические изменения в системе цитохрома Р-450, связанные с адаптацией животных к пищевой сенсибилизации.

7. Влияние рационов с различным углеводным составом на аллергическую реактивность, состояние системы цитохрома Р-450 печени и гормональный статус морских свинок

Результаты, полученные при исследовании углеводного компонента рациона, свидетельствуют о том, что наличие в составе рациона морских свинок фруктозы приводило к выраженному снижению тяжести проявлений анафилактической реакции (рис. 11) Полученные результаты по изменению содержания антител к ЦПКМ в сыворотке крови позволили предположить, что при относительно небольших сроках сенсибилизации (14 дней) гипоаллер генное действие рациона №7, содержавшего 30% фруктозы, реализовалось не через

200.

150 -

100

% .

соотношение

цитохромов

Р-450В/Р-450Л

■ соотношение цитохромов Ь5/Р-450

■содержние кортизола

8 группа 15% фруктозы

3 группы 25% фруктозы

7 группа 30% фруктозы

'тяжесть пищевой анафилаксии

•длительность гексе-налового сна

Рис. 11. Взаимосвязь между выраженностью проявлений пищевой анафилаксии, соотношением групп цитохромов Р-450В/Р-450Л и В5/Р:450, содержанием кортизбла в-сыворотке крови у морских свинОк,- получавших рационы с различным содержанием фруктозы (15%, 25% и 30% от общего количества углеводов). Результаты представлены в виде процентного количества по отношению к контрольной группе животных, получавшей рацион, содержавший 100% крахмала в качестве углеводного компонента.

иммунологический механизм, а влияло на протекание патохимической и/или патофизиологической стадии аллергической реакции. Это подтверждалось снижением чувствительности животных этой группы к введению гистамина.

Антиаллергенный эффект рационов с фруктозой сочетался (рис. 11) с определенными изменениями монооксигеназной системы печени: увеличе-нием содержания группы: цитохромов Р-450В, цитохрома Ьз, соотношений групп цитохромов Р-450В/Р-450Л и цитохромов а также уменьше-нием

длительности ГС. Повышение содержания кортизола в сыворотке крови животных, получавших рацион с фруктозой, также можно рассматривать в качестве фактора, снижавшего аллергическую реактивность. Этот результат определенным образом согласуется с данными, полученными в предыдущих разделах работы, где было показано увеличение экскреции неполярных форм-17-ОКС у животных, получавших рационы, которые оказывали протективное действие в отношении проявлений пищевой анафилаксии.

Реализация эффектов под влиянием рационов, содержавших фруктозу, наблюдалась только в том случае, если количество данного моносахарида в рационе было не менее 25% от общего количества углеводов. При анализе полученных данных в зависимости от содержания фруктозы в рационе выявились следующие закономерности изменения исследованных характеристик анафилактической резистентности и системы цитохрома Р-450 печени:

1. Достоверная взаимосвязь между изменением исследованных показателей (тяжесть ПА, отношение цитохромов Р-450В/Р-450Л и Ь5ЛМ50, длительность ГС, содержание кортизола в сыворотке крови) и содержанием фруктозы в рационе;

2. Обратно пропорциональная зависимость между выраженностью пищевой анафилаксии, длительностью ГС и содержанием фруктозы в рационе (г = -0,67, р<0,01; г = -0,61, р<0,05, соответственно);

3. Прямо пропорциональная зависимость между отношениями Р-450В/Р-450Л и содержанием кортизола и количеством фруктозы в рационе (г = 0,65, р<0,05;г = 0,63, р<0,05;г = 0,61,р<0,05, соответственно);

4. Изменение тяжести проявлений пищевой анафилаксии и состояния системы цитохрома Р-450 печени под влиянием рационов, содержащих фруктозу, характеризовалось закономерностями, описанными в разделе 3, а именно:

- тяжесть проявлений пищевой анафилаксии обратно пропорционально коррелировала с относительным содержанием группы цитохромов Р-450В печени и соотношением цитохромов Ь5/Р-450 (г = -0,71, р<0,01; г = -0,69, р<0,01, соответственно);

- длительность гексеналового сна обратно пропорционально коррелировала с относительным содержанием группы цитохромов Р-450В и соотношением цитохромов Ьз/Р-450 (г = -0,74; р< 0,01; г = -0,69, р<0,01, соответственно).

Следовательно, состояние системы цитохрома Р-450 печени, осуществляющей биотрансформацию эндогенных соединений - стероидных гормонов, полиненасыщенных жирных кислот, простагландинов, лейкотриенов и других биологически активных соединений (основных эндогенных регуляторов аллергической реактивности), и ксенобиотиков во многом определяет характер ответа организма на воздействие аллергенов и медиаторов реакций гиперчувствительности.

Важно отметить, что не только лекарственные средства, но и продукты питания оказывают существенное влияние на структурно-функциональную организацию и активность системы цитохрома Р-450 печени, а также на синтез, секрецию и биотрансформацию глюкокортикоидных гормонов. С помощь правильного подбора продуктов питания, возможно, значительно повышать устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям окружающей среды, в том числе сенсибилизирующим агентам. При создании оптимальных рационов питания для людей различных возрастных категорий, включающих достаточно разнообразный подбор продуктов, при обогащении рационов полноценными белками и полиненасыщенными жирным и кислотами семейств и в определенном соотношении, и СЦЖК, можно, модулируя активность моноок-сигеназной системы печени, проводить профилактику и лечение больных различными заболеваниями, в том числе аллергическими. Это имеет большое значение для расширения спектра лечебных и профилактических мероприятий. В свете решения данной проблемы, с учетом результатов проведенного исследования, были разработаны специализированные продукты питания «Унипит-3» и «Фиталакт».

Выявленная взаимосвязь между особенностью структурно-функциональной организации системы цитохрома Р-450 печени, метаболизмом 17-ОКО и развитием аллергических реакций, позволяют, с одной стороны, понять причины неодинаковой чувствительности к аллергенным воздействиям у разных людей, а, с другой стороны, объяснить прогрессирующее нарастание числа и тяжести аллергических и аутоиммунных заболеваний у населения индустриально развитых стран.

Результаты данного исследования доказывают важную роль системы цитохрома Р-450 печени в механизмах модуляции аллергических реакций немедленного типа и представляют определенный интерес как для изучения новых аспектов патогенеза реакций гиперчувствительности, так и для совершенствования методов лечения и профилактики аллергических заболе-

ваний. Это позволяет с новых позиций подойти к созданию современных лекарственных средств и специализированных продуктов питания с гипоаллергенным эффектом.

ВЫВОДЫ

1. Установлена взаимосвязь между выраженностью реакций гиперчувствительности немедленного типа и особенностями структурно-функциональной организации системы цитохрома Р-450 печени.

2. Установлено, что

- снижение тяжести проявлений пищевой анафилаксии у морских свинок сопряжено с повышением абсолютного или относительного содержания группы изоформ цитохрома Р-450В, соотношения цитохрома Ь* к цитохрому Р-450, снижением длительности гексеналового сна (фенобарбиталом, рифампицином, изосафролом, у-тлутамилгистамином, даларгином и глюдаланом);

- увеличение выраженности проявлений экспериментальной пищевой анафилаксии сопровождается абсолютным или относительным увеличением группы цитохромов Р-450Л, снижением соотношения цитохрома Ь5 к цитохрому Р-450 при применении 3-метилхолантрена;

- выраженность реакции гиперчувствитёльности и состояние системы цитохрома Р-450 печени зависит от вводимой дозы лекарственного средства: снижение проявлений пищевой анафилаксии сопряженные с определенными изменениями монооксигеназной системы при применении циклофосфамида и метирапона в дозе 5 и 2 мг/кг, соответственно; и противоположное изменение показателей при введении препаратов в дозах 50 и 20 мг/кг.

3. Показано, что чувствительность животных к сенсибилизации зависит от исходного состояния монооксигеназной системы печени и находится в корреляционной зависимости -

- с активностью системы цитохрома Р-450 (продолжительность гексеналового сна и содержание полярных форм 17-ОКС);

- с относительным содержанием группы цитохромов Р-450В.

4. Установлено, что эффект модуляции анафилактической чувствительности животных при введении фенобарбитала и 3-метилхолантрена зависит от исходного состояния системы цитохрома Р-450 печени:

- протективный эффект фенобарбитала реализуется в большей степени у животных с длительным гексеналовым сном;

- применение 3-метилхолантрена повышает тяжесть реакций пищевой анафилаксии у животных, с нулевым гексеналовым сном.

5. Выявлена, принципиальная возможность перорального введения соединений пептидной природы (у-глутамилгистамин, даларгин, глюдалан), которые оказывают протективный эффект в отношении реакций гиперчувствительности, модулируют систему цитохрома Р-450 печени аналогично фенобарбиталу и повышают содержание кортизола и его предшественников в сыворотке крови.

6. Показано, что введение в рацион животных низкомолекулярной фракции гидролизата белков коровьего молока - НМ20/80, фруктозы и липидного компонента, характеризующегося высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот семейства приводит к снижению тяжести проявлений: пищевой анафилаксии: и модуляции структурно-функционального состояния системы цитохрома Р-450, подобно классическому индуктору монооксигеназной системы - фенобарбиталу.

7. Выявлено, что изменения структурно-функционального состояния системы цитохрома Р-450 печени и метаболизма 17-оксикортикостероидов могут использоваться в качестве биохимических показателей при разработке и экспериментальной оценке новых лекарственных средств и специализированных продуктов, предназначенных для лиц, страдающих пищевой аллергией.

8. Показана возможность использования величины относительного содержания полярных форм экскретируемых глюкокортикоидов, как показателя функциональной активности монооксигеназной системы, для оценки аллергической предрасположенности человека.

9. Использование предложенных в диссертации экспериментальных подходов позволило создать новые специализированные продукты питания «Фиталакт» и «Унипит», с низкой аллергенностью (авторское свидетельство № №4858131, 5A23J3/00, патент RU2040259 С1, 6 А61К31/175, A23L 1/09), атакже противоаллергический препарат «Глюдалан» (патент № RU2000119 С, Мб А61К38/08).

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Марокко И.Н., Сугоняева Н.П., Машкилсйсон А.Л, Пятницкий Н.Н., Кржечковская В.В., Кисманова Г.Н. Способ моделирования аллергичекой токсикодермии.// Авторское свидетельство №1420609, 4G09B23/28, 1988 бюл. №32

2. Марокко И.Н., Кржечковская В.В., Маликова Н.А. Взаимосвязь организации микросомальной монооксигеназной системы печени, метаболизма 17-оксикортикостероидов и выраженности экспериментальных аллергических реакций немедленного типа.// V Всес. конф. Цитохром Р-450 и модификация макромолекул. - 1989.-С.339

3. Мазо В.К., Саменкова Н.Ф., Гмошинский И.В., Пепеляев Ю.В., Зорин С.Н., Кржечковская В.В., Маликова НА., Марокко И.Н., Ушаков В.В. Комплексная экспериментальная оценка потенциальной аллергенности некоторых образцов изолята соевых белков.// Вопр. питания.- 1989.- №6.-С.22-27.

4. Круглик В.И., Мазо В.К., Марокко И.Н., Кржечковская В.В., Сажинов Г.Ю. Получение гидролизатов молочных белков, обладающих гипоаллергенным действием. Ресурсосберегающие технологии переработки продуктов животноводства.//Матер. Научно-практ. Конф. Минск.- 1989.-С. 142

5. Мальцев Г.Ю., Кржечковская В.В., Марокко И.Н.; Гаппаров М.М. Обновление гемопротеинов печени морских свинок с различной устойчивостью к гексеналу при пероральной сенсибилизации.// Вопр. мед. химии.- 1990.- №2.-С.68-71.

6. Марокко И.Н., Кулакова С.Н., Кржечковская В.В., Ушаков В.В., Пестова М.И., Мазо В.К., Левачев М.М. Экспериментальная оценка гипоаллергенного действия некоторых жировых композиций для специализированных лечебных продуктов.// Вопр. питания.- 1990.- №2.- С.49-53

7. Кржечковская В.В., Маликова Н.А., Марокко И.Н., Мазо В.К. Сравнительная эксериментальная оценка потенциальной аллергенности некоторых молочных белков и их гидролизатов, полученных различными технологическими способами.// Вопр. питания.- 1990.- №3.- С.35-39

8. Марокко И.Н., Мальцев Г.Ю., Кржечковская В.В., Гаппаров М.М. Особенности обновления микросомальных гемопротеинов печени морских свинок в динамике пищевой сенсибилизации.// Вопр. мед. химии.- 1990.- №5.-С.78-81.

9. Марокко И.Н., Гмошинский И.В., Саменкова Н.Ф., Кржечковская ВВ., Кулакова С.Н. Критерии комплексной экспериментальной оценки гипоаллергенных свойств специализированных продуктов питания.// Питание:

здоровье и болезнь. Материалы конф. с международным участием. 20-22 ноября, 1990, Москва.- 1990.- С. 138

10. Кржечковская В.В., Сажинов Г.Ю., Круглик В.И.Оценка потенциальной аллергенности пептидных препаратов молочных белков, полученных ультрафильтрацией.// Там же.- С. 108

11. Мазо В.К., Маликова НА., Саменкова Н.Ф., Кржечковская В.В. Влияние перорального введения ферментативного гидролизата белков молока морским свинкам на некоторые показатели систем, обеспечивающих резистентность к аллергазирующим воздействиям. Физиология пищеварения и всасывания.//Тезисы докладов XV Всес. конференции. Краснодар, 1990.-С. 173

12. Маликова Н.А., Кржечковская В.В. Некоторые проявления аллергической реактивности у морских свинок при скармливании им белковых препаратов, полученных различными технологическими способами.// Там же.-С.174

13. Ахменкалиев С.Г., Пятницкий Н.Н., Кисманова Г.Н., Кржечковская В.В., Витвицкий В.Н., Маликова Н.А. Коррекция вредного действия факторов внешней среды как компонент, оздоровления экосистемы.// Клинические и гигиенические вспекты влияния на организм хрома и других химических веществ Актюбинск.- 1990.- Ч.2.-С.282-286

14. Kruglic V.I., Mazo V.K., Marocco I.N., Krzhechkovskaya V.V., Gmoshinsky I.V. Producing milk Protein hydrolyzates and evaluating their hypoallergenous properties.// Brief Communication and a abstracts of Posters of the XXIII International Deiry Congress- Montreal, October 8-12, 1990, Dairying in charging World.- 1990.- V.I.- №344.- P. 185.

15. Мазо В.К., Маликова Н.А., Кржечковская В.В., Марокко И.Н., Саменкова Н.Ф., Кулакова С.Н. Экспериментальная комплексная оценка качества специализированных продуктов (и их компонентов), предназначенных для лиц, страдающих пищевой аллергией Диагностика, патогенез и лечение пищевой аллергии.// Сб. науч тр. Рязанского медицинского института им. И.П.Павлова./ Под ред. Е.А. Строева, А.С.Лунякова.- Рязань, 1990.-С.79-83

16. Гмошинский И.В., Круглик В.И., Саменкова Н.Ф., Кржечковская В.В., Зорин С.Н., Мазо В.К. Характеристика пептидных препаратов, полученных при ферментативном гидролизе и ультрафильтрации белков молока, предназначенных для использования в специализированных продуктах питания.//Вопр. питания.- 1991.-№3.-С.21-27

17. Марокко И.Н., Кржечковская В.В. Саменкова Н.Ф., Гмошинский И.В., Мазо В.К. Особенности реакции пищевой анафилаксии на белки и белковые компоненты у морских свинок с различной продолжительностью гексеналового сна.// Вопр. питания.- 1991.-№5.-С.51-55.

18. Марокко И.Н., Кржечковская В.В., Маликова Н.А., Изотов М.В., Бенедиктова С.А., Спиридонова СМ. Взаимосвязь тяжести проявлений экспериментальной пищевой анафилаксии и соотношения цитохромов P-450W и P-450L.// Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1991.- Т. 112.- №8.-С200-201

19. Мазо В.К., Ширина Л.И., Кржечковская В.В., Кондратов СЮ. ВОЗМОЖНОСТИ физиолого-биохимической и иммунологической оценки качества пищевых продуктов в эксперименте. Совершенствование технологических процессов производства новых видов пищевых продуктов и добавок.// Использование вторичных ресурсов пищевого сырья. Всес. научно-техническая конф, Киев, 1991.- Ч.1.-С268-269

20. Молочников В.В., Яценко A.M., Шатерников В.А., Михайлов Л.А., Саменкова Н.Ф., Кржечковская В.В. Способ получения гидролизата на основе казеинового белка.// Авторское свидетельство №4607274, 5A23J1/20.- 1991.- 6С

21. Маликова Н.А., Кржечковская В.В., Круглик В.И., Мазо В.К. Экспериментальная оценка аллергенного действия пептидного препарата, полученного из ферментативного гидролизата белков молока с использованием ультрафильтрации.// Вопр. питания.- 1991.- №4.-С.63-66

22. Маликова H.A., Кржечковская В.В., Саменкова Н.Ф., Сажинов Г.Ю. Марокко И.Н.Влияние белков молока и полученных на их основе ферментативных гидролизатов на состояние некоторых систем,, обеспечивающих неспецифическую резистентность к пищевым аллергизирующим воздействиям.// Вопр. питания.- 1991.- №1.-С.26-30.

23. Маликова Н.А., Пестова М.И., Кржечковская В.В., Гмошинский И.В., Мазо В.К. Влияние жировых композиций рациона на пищевую анафилаксию и сенсибилизацию формальдегидом у морских свинок.// Вопр. питания.- 1993.-№5.-С.50-53.

24. Круглик В.И., Сажинов Г.Ю., Мазо В.К., Кржечковская В.В., Маликова Н.А., Четвериков А.Н. Способ производства гидролизата молочных белков.// Авторское свидетельство №4858131, 5A23J3/00, 1993.- бюл №48-47.-20с.

25. Мазо В.К., Кржечковская В.В., Марокко И.Н., Виноградов В.А., Полонский В.М. Противоаллергический препарат.// Патент РФ RU2000119 С, М6А61К38/08.- 1993 бюл.№33-36.- Юс.

26. Гмошинский И.В., Кржечковская В.В., Пятницкий Н.Н. Определение антител класса IgG у экспериментальных животных, сенсибилизированных перорально пищевым белком (к характеристике модели пищевой анафилаксии).// Вопр. питания.- 1994.-№ 1-2.-С30-33.

27. . Мазо В.К., Ушаков В.В., Гаппаров М.Г., Кржечковская В.В., Маликова Н.А., Ширина Л.И., Гмошинский И.В. Гипоаллергенный продукт для

больных с различными аллергическими состояниями.// Патент РФ RU2040259 С1,6 А61К31/175, A23L 1/09.- 1995.- бюл.№21.- 8с.

28. Михеев С.Г., Иунихина B.C., Мазо В.К., Кржечковская В.В., Ширина Л.И. Гипоаллергенное средство.// Патент РФ RU2036656 С1; 6 А61К35/78.-1995.-бюл.№16.-8с.

29. Маликова Н.А., Кржечковская В.В., Марокко И.Н., Мазо В.К. Влияние жировых композиций с различным соотношением полиненасыщенных жирных кислот семейств С0-3 и £0-6 на выраженность пищевой анафилаксии, систему цитохрома Р-450 и метаболизм 17-оксикортикостероидов.// Вопр. питания.-1995.-№4.-С.13-16.

30. Kovdrashov S.Y., Shirina L.I., Krzhechkovskaya V.V. 'Inhibition of anaphylactic reaction in starved rat.// The Faseb Journal.- 1996.- V. 10.- № З.-.Р. А499

31. Лебедев Г.В., Сабинина Е.Д., Кржечковская В.В., Мазо В.К., Тавдидишвили Д.М. Гипоаллергенное вещество.// Патент РФ RU2068699 С1, 6 А61К35/78.- 1996.- бюл.№31.- 6с.

32. Кржечковская В.В., Небольсин В.Е.. Желтухина ГА., Евстигнеева Р.П., Рубцова Е.Р. Влияние цитохром Р-450-зависимых метаболитов арахидо-новой кислоты на функциональное состояние сосудов.// Вопр. мед. химии.-1998.- №5.- С. 417-422.

33. Небольсин В.Е., Кржечковская В.В., Желтухина Г.А., Евстигнеева Р.П. Роль системы цитохрома Р450 в метаболизме полиненасыщенных жирных кислот. Биологическое действие метаболитов.// Успехи совр. биологии.- 1999.т. 119.-№1.-С.76-89.

• .34. Желтухина Г.А., Небольсин В.Е., Кржечковская В.В., Евстигнеева Р.П. Новые регуляторы биосинтеза стероидных гормонов.// 7-й Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство».-1999.- С.432.

35. Кржечковская В.В, Рубцова Е.Р., Кисель В.Л. Аллергический статус организма: влияние лекарственных средств и биологически активных соединений.// Там же.- С.526.

36. Небольсин В.Е., Кржечковская В.В., Желтухина Г.А., Евстигнеева Р.П., Ковалева В.Л.Влияние yL-глутамилгистамина на изменение тяжести проявлений экспериментальной анафилактической реакции, гормонального статуса и системы цитохрома Р-450 печени.// Вопросы мед. химии.- 1999.- №6.-С. 483-488.

37. Небольсин В.Е., Кржечковская В.В., Желтухина Г.А. Разработка технологического метода синтеза биологически активного глутамилгнетамина.// VI Международная конференция «Наукоемкие технологии». Тезисы доклада - М.. 1999.- С. 194.

38. Кржечковская В.В. Рубцова Е.Р. Киссель В.Л. Наумов Ю.И. Изменение тяжести аллергических реакций под действием факторов окружающей среды -

модуляторов активности системы цитохрома Р-450 печени// Международный семинар «Новые технологии в медицине и экологии».- 2002.- С. 19.

39. Кржечковская В.В. Рубцова Е.Р. Спиридонова СМ. Наумов Ю.И. Изучение корреляции функциональной активности системы цитохрома Р-450 печени и тяжести аллергических реакций // Там же.- С. 18.

40. Кржечковская В.В., Желтухина ГА., Небольсин В.Е., Евстигнеева Р.П. Изоформы цитохрома Р-450, метаболизирующие полиненасыщенные жирные кислоты.// Успехи совр. биологии.- 2002.- Т. 122.- №4.- С.390-400

41. Желтухина ГА., Небольсин В.Е., Кржечковская В.В. Евстигнеева Р.П. Гепатопротекторная активность у-Ь-глутамилгнетамина.// Вопр. мед. химии.-2002.- т.48.-№5.- С.443-449.

42. Кржечковская В.В., Рубцова Е.Р., Наумов Ю И, Надточий М.А., Спиридонова С.М. Влияние различных доз циклофосфамида на систему цитохрома Р-450 печени и аллергическую реактивность// IX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" Материалы конгресса - М, 2002 -С.268,

43. Кржечковская В В., Наумов Ю.И., Кубатиев А.А., Геоня О.В. Новые технологические подходы к созданию и тестированию гипоаллергенных продуктов питания на основе белков коровьего молока// Материалы научно-практической конференции «Современное состояние российской биотехнологии». - М, 2003.- С.53-54.

44. Кржечковская В.В., Желтухина ГА.. Небольсин В Е, Евстигнеева Р.П., Гмошинский И.В., Кондратов С.Ю., Наумов Ю.И., Кромова Т.А. Изучение антианафилактической активности и механизмов действия глутамилгистамина.// Патогенез. - 2003.- Т. 1.- №2,- С.62-66.

45. Кржечковская В В., Небольсин В.Е., Желтухина Г.А., Кромова Т.А., Евстигнеева Р.П., Наумов Ю.И. Биологическая роль у- глутамилированич бельков аминами.// Патогенез. - 2003.- Т. 1.- №2.- С.34-41.

Подписано в печать "('01*64 .Формат60х84/16. Тираж ДО экз. Усл. печ. л. 3, Заказ

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

»13345

Оглавление диссертации Кржечковская, Валерия Владимировна :: 2004 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Краткая характеристика системы цитохрома Р

1.2. Изменение состояния системы цитохрома Р-450 под влиянием индукторов различной химической структуры

1.3. Роль цитохрома Ь5 в регуляции активности изоформ цитохрома Р-450.

1.4 Особенности изменения системы цитохрома Р-450 под влиянием индукторов у морских свинок.

1.5 Изменение состояния системы цитохрома Р-450 при патологических состояниях и модуляция их проявлений факторами внешней среды.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Сенсибилизация животных.

2.2. Оценка чувствительности животных к введению среднесмертельной (ЛД50) дозе гистамина.

2.3 Методы исследования системы цитохрома Р-450 печени

2.4. Изучение гормонального статуса.

2.5. Газохроматографический анализ состава жирных кислот

2.6. Способ введения и дозы лекарственных средств и ксенобиотиков

2.7. Экспериментальные пищевые рационы и методика проведения экспериментов по влиянию алиментарных факторов

2.8. Статистическая обработка результатов проведенных экспериментов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Влияние индукторов цитохрома Р-450 различной химической природы на состояние системы цитохрома Р-450 печени, выраженность проявлений пищевой анафилаксии и чувствительность к гистамину.

3.2. Изменение тяжесть проявлений пищевой анафилаксии, чувствительности к среднесмертельной дозе (ЛД50) гистамина, состояния системы цитохрома Р-450 печени и метаболизма 17-оксикортикостероидов в зависимости от исходного состояния системы цитохрома Р

3.3. Изменение тяжесть проявлений пищевой анафилаксии, чувствительности к среднесмертельной дозе (ЛД50) Гис-тамина, состояния системы цитохрома Р-450 печени и метаболизма 17-оксикортикостероидов под влиянием фенобарбитала и 3-метилхолантрена у животных с различным исходным состоянием монооксигеназной системы печени.

3.4 Изменение тяжесть проявлений пищевой анафилаксии, чувствительности к среднесмертельной дозе (ЛД50) гис-тамина, состояния системы цитохрома Р-450 печени под влиянием синтетических соединений пептидной природы

3.5. Выраженность пищевой анафилаксии, состояние системы цитохрома Р-450 печени и метаболизм 17-оксикортикостероидов под влиянием рационов, содержавших белки коровьего молока, их гидролизат и ультрафильтрат

3.6. Влияние рационов, содержавших липидные композиции с различным соотношением полиненасыщенных жирных кислот семейств ш-6 и со-3, на состоняие системы цитохрома Р-450 печени и выраженность проявлений экспериментальной пищевой анафилаксии.

3.7. Влияние рационов с различным углеводным составом на аллергическую реактивность, состояние системы цитохрома Р-450 печени и гормональный статус животных

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Кржечковская, Валерия Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы. В конце 40-х годов прошлого века Abderhalden R. (1950) сформулировал положение о том, что аллергия является болезнью развитой цивилизации, которое получает подтверждение в настоящее время. Уже в 60-е годы аллергические болезни занимали первое место среди хронических патологических состояний [Залманов A.C., 1966]. В последние годы, увеличивается не только число аллергических заболеваний, но повышается и тяжесть их проявлений. Все чаще возникают поли- и даже паналлергии. У одного человека достаточно часто выявляется симптомы пищевой аллергии, сочетающиеся с поллинозами, атопической бронхиальной астмой, непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, а также артритами различной этиологии [Eriksson N., 1976, Panush R., 1988].

В настоящее время доказано, что в поддержании гомеостаза организма принимают участие, как и иммунная система, так и ряд ферментных систем, метаболизирующих эндогенные соединения и ксенобиотики различной химической природы [Арчаков А.И. и др., 1988, Ковалев И.Е. и др., 1985, Nebert D., 1987]. Выделяют три линии ферментной защиты организма. Первой линией является система цитохрома Р-450 печени, второй - система ферментов, осуществляющих процесс коньюгации различных эндогенных и экзогенных соединений, а третья линия представлена лизосомальными ферментами, катализирующими гидролитическое расщепление биополимеров и эстерифицированных веществ [Тутельян В.А., 1984].

Описано более 500 различных изоформ цитохрома Р-450, локализованных в различных органах и тканях. Эти ферменты, традиционно делят на семейства и подсемейства. Например цитохром Р-450 1А, индуцируемый полиароматическими углеводородами, или цитохром Р-450 2В -фенобарбиталом. В 80-е годы прошлого века М.В. Изотовым был предложен метод определения двух групп цитохрома Р-450 с различной ориентацией активных центров терминальной оксидазы в микросомальной мембране, который основан на избирательном восстановлении ионов железа гема фермента. В результате все многообразие изоформ было разделено на две группы - группа цитохромов Р-450В, активный центр которых ориентирован в водную среду, и группу цитохромов Р-450Л, молекула которых погружена в липидную фазу микросомальной мембраны. Отмечается, что под действием фенобарбитала повышается содержания группы цитохромов Р-450В, а под влиянием 3-метилхолантрена - цитохромов Р-450Л [коШу М., е.а., 1988].

Изоформы системы цитохрома Р-450 осуществляют биотрансформацию различных эндогенных субстратов и ксенобиотиков, в ряде случаев с образованием токсичных и канцерогенных метаболитов [МеЬег!, Б., 1987]. В результате метаболизма многих соединений, встречающихся в окружающей среде, особенно в крупных городах, в организме человека, могут синтезироваться радикалы кислорода с высокой активностью, которые служат пусковым механизмом развития многочисленных патологических состояний, в том числе и аллергических заболеваний. Среди причин столь значительного распространения аллергических заболеваний необходимо выделить следующие:

- загрязнение внутренней среды организма человека ксенобиотиками, что приводит к снижению резистентности организма в целом, иммунологической реактивность, в частности [Арчаков А.И. и др., 1988, Лопаткин Н.А.и др., 1989, .Гогс1е 1988];

- участие системы цитохрома Р-450 печени в обеспечении иммунохймического гомеостаза организма путем биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных модуляторов иммунологической и аллергической реактивности - стероидных гормонов, простагландинов, лейкотриенов, полиненасыщенных жирных кислот, симпатомиметических аминов и т.д., а изменение активности ферментов вызывает нарушение баланса между соотношением биологически активных соединений [Сергеев П.В. и др., 1973, Ковалев И.Е. и др., 1985, Соппеу А., 1986, МиШаг Н., е.а., 1989].

Также необходимо подчеркнуть тот факт, что скорость реакций гидроксилирования у жителей разных регионов планеты неодинакова. Это связано с наличием двух метаболических фенотипов - с активными метаболическими реакциями (AMP) и с медленными метаболическими реакциями (ММР). Обнаружено, что фенотипы, обладающие ММР, с большей частотой встречаются в индустриально развитых странах, что рассматривается как приспособительная реакция вследствие возрастающего воздействия ксенобиотиков на организм человека. Показано, что вероятность возникновения пищевой аллергии зависит от преобладания метаболического фенотипа в данной популяции. Выявлена взаимосвязь между, частотой возникновения пищевой аллергии и "низкой скоростью реакций гидроксилирования" [Mbanefo С., е.а., 1980, Brostoff J., 1988].

Проблема загрязнения внутренней среды организма также тесно связана с особенностями питания населения, особенно в индустриально развитых странах. С одной стороны, широкое применение в сельском хозяйстве и в пищевой промышленности различных химикатов (удобрений, пестицидов, анаболических средств, гормонов, антибиотиков, консервантов, красителей и др.) в значительной степени повышает степень загрязнения пищевых продуктов [Маслинский Ц., 1979, Ferrara L., е.а., 1989]. С другой стороны, унификация производственных и технологических процессов в сельском хозяйстве и пищевой промышленности позволяет повсеместно употреблять самые разнообразные и порой экзотические пищевые продукты, что приводит к нивелированию сезонных и климатогеографических особенностей питания населения. Все большее число людей использует одинаковые продукты питания, редко применявшиеся ими в прошлом [Макдональд Я., 1986, Ferrara L., е.а., 1989], результатом чего является усиление интенсивности воздействий чужеродных химических соединений природного и антропогенного происхождения на внутреннюю среду организма человека. В этих условиях концепция охраны химической чистоты внутренней среды организма человека, сформулированная А.А.Покровским (1979) в качестве одного из основных принципов современной нутрициологии, направленных на разработку "важных, интегральных мер защиты организма от болезней", превращается в острую медико-социальную проблему.

Таким образом, очевидно, что проблемы загрязнения внутренней среды организма и развития аллергического статуса тесно взаимосвязаны. Выдвинутая в 1985 г. Ковалевым И.Е. концепция о функциональной взаимосвязи иммунной и монооксигеназной систем позволяет с новых позиций рассмотреть патогенетические механизмы развития аллергических заболеваний и подходы к их лечению [Ковалев И.Е. и.др., 1985]. .Сопряженное функционирование этих двух систем обеспечивает сохранение иммунохимического гомеостаза, то есть поддержание химической чистоты внутренней среды организма, а разбалансировка их сочетанной деятельности повышает риск развития патологических состояний. Результаты исследований, представленные в работах [Ковалев И.Е. и.др., 1985, Лопаткин H.A. и др., 1989, Nebert D., 1979], отражают наличие определенной реципрокности между иммуностимулирующими воздействиями и состоянием активности монооксигеназной системы, с одной стороны, а также между индукцией системы цитохрома Р-450 печени и явлениями иммуносупрессии, с другой. Следовательно, как филогенетически более древняя, монооксигеназная система печени [Gotch 0.,е.а., 1989, Nebert D., е.а., 1989], обеспечивая химическую чистоту внутренней среды организма метаболическим путем, осуществляет и выраженную модуляцию функционального состояния иммунной системы, сформировавшейся на более позднем этапе филогенетического развития у птиц и млекопитающих [Купер Э., 1980, Пол У., 1987].

Разбалансировка системы цитохрома Р-450 печени выявленная в динамике сенсибилизации организма, а также ингибирующее действие медиаторов аллергии и воспаления на активность и экспрессию изоформ цитохрома Р-450, свидетельствует о важной роли ферментной системы в процессе развития аллергической реакции [Гаппаров М.М. и др., 1989, Morgan Е., 2001]. Различные лекарственные препараты и ингредиенты пищи оказывают значительное влияние, как на иммунологический статус организма, так и на состояние системы цитохрома Р-450. В связи с этим можно обозначить новый подход к лечению и профилактике аллергических состояний путем целенаправленного изменения аллергической реактивности организма за счет подбора определенных лекарственных препаратов или сочетаний компонентов пищи.

Актуальность исследований биохимических аспектов патогенеза реакций гиперчувствительности и метаболических основ изменения резистентности организма к аллергизирующим воздействиям, наряду с перечисленными выше обстоятельствами, определяется также традиционными представлениями основоположников отечественной аллергологии А.А.Богомольца (1936), Н.Н.Сиротинина (1937), А.Д. Адо (1970, 1983), которые указывают на основную роль нарушений обмена веществ в развитии аллергии. Весьма актуальным и в настоящее время остается положение сформулировано Unger G. С соавторами (1958) о том, что "решение основных проблем аллергологии зависит от прогресса биохимии".

Задачи исследования. 1. Исследовать взаимосвязь между тяжестью проявлений пищевой анафилаксии, изменением состояния системы цитохрома Р-450 печени морских свинок под влиянием ксенобиотиков - химических соединений (3-метилхолантрен, изосафрол) и лекарственных средств (фенобарбитал, рифампицин, метирапон, циклофосфамид).

2. Выявить особенности организации монооксигеназной системы печени, профиля экскретируемых 17-оксикортикостероидов и чувствительности к сенсибилизирующему воздействию у морских свинок с различным исходным состоянием системы цитохрома Р-450 печени, тестированным in vivo по длительности гексеналового сна.

4. Исследовать взаимосвязь между антиаллергической активностью соединений пептидной природы (даларгин, глюдалан и у-глутамилгистамин) при пероральном введении с их влиянием на состояние системы цитохрома Р-450 печени и содержание кортизола и его предшественников в сыворотке крови.

6. Оценить изменение тяжести проявлений пищевой анафилаксии к модельным аллергенам, состояние монооксигеназной системы печени и профиль экскретируемых 17-оксикортикостероидов под влиянием рационов с различным соотношением полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) семейств оа-6 и оэ-З.

Впервые установлена корреляционная зависимость между содержанием в микросомальной фракции печени морских свинок группы цитохромов Р-450В, активный центр которых ориентирован в водную фазу, количеством цитохрома Ьб, длительностью гексеналового сна, экскрецией полярных глюкокортикоидов с мочой и тяжестью проявлений экспериментальной пищевой анафилаксии.

Впервые получены данные, характеризующие изменение содержания группы цитохромов Р-450В в печени морских свинок под влиянием индукторов I типа (фенобарбитал, рифампицин) и II типа (3-метилхолантрен), а также в зависимости от введенной дозы соединений (циклофосфамид, метирапон). Установлено, что выраженность анафилактической реакции зависит от типа индуктора цитохрома Р-450 (фенобарбитал или 3-метилхолантрен) и от использованной дозы препарата (циклофосфамид, метирапон).

Впервые установлено, что низкомолекулярная фракция гидролизатов молочных белков, полученная методом ультрафильтрации (НМ20/80), обладает антианафилактическим эффектом, который сопровождается повышением общего содержания цитохрома Р-450 печени, увеличением соотношения цитохромов Р-450В/Р-450Л и снижением относительного содержания полярных форм 17-оксикортикостероидов в моче.

Получены новые данные о противоаллергическом действии липидных композиций, в которых преобладают полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) семейства со-6, и их влияния на структурно-функциональное состояние системы цитохрома Р-450 печени, проявившимся в увеличении отношения цитохромов Ьб и Р-450, групп цитохромов Р-450В/Р-450Л наряду с уменьшением относительного содержания полярных форм экскретируемых 17-оксикортикостероидов. В составе мембран (микросомальной фракции) печени животных, получавших рацион с высоким содержанием ПНЖК семейства со-6, отмечается повышение количества арахидоновой кислоты (20:4, со-6) и относительного содержания среднецепочечных жирных кислот (12:0+14:0).

Теоретическая и практическая значимость работы. Проведенные исследования существенно расширяют представление о роли системы цитохрома Р-450 печени в обеспечении резистентности организма к неблагоприятным воздействиям внешней среды и, в частности, к аллергизирующим факторам алиментарной природы. Полученные данные уточняют существующие представления о биохимических механизмах развития пищевых аллергических реакций и позволяют разработать новые подходы к медикаментозному и диетологическому лечению и профилактике пищевой аллергии.

Выявленная в работе высокая устойчивость к пищевой сенсибилизации животных с короткой продолжительностью гексеналового сна, отличающихся высокой скоростью синтеза суммы микросомальных гемопротеинов de novo, преобладанием в микросомальной фракции печени группы цитохромов Р-450В, преимущественной конъюгацией 17-оксикортикостероидов по . пути глкжуронирования и низким относительным содержанием полярных форм гормонов в свободной фракции гормонов в суточной порции мочи, позволяет подойти к рассмотрению проблемы индивидуальной чувствительности организма к сенсибилизирующим воздействиям с позиции его метаболического статуса, обусловленного, в значительной мере, особенностью организации и функционирования системы цитохрома Р-450 печени. Данные, отражающие существенное различие в относительном содержании полярных 17-оксикортикостероидов, а также глюкуронидов й сульфатов в составе экскретируемых глюкокортикоидов у животных с разной анафилактической чувствительностью, указывают на целесообразность контроля за профилем основных экскретируемых метаболитов 17-оксикортикостероидов у лиц, подвергающихся воздействию неблагоприятных факторов внешней среды, в том числе аллергенов.

Выявленное повышение тяжести реакций пищевой анафилаксии у морских свинок под влиянием 3-метилхолантрена, высоких доз циклофосфамида или метирапона, служат основанием для разработки новых мер профилактики и лечения аллергических заболеваний у лиц, занятых на химическом производстве. Полученные в работе данные о снижении ' выраженности пищевой анафилаксии при индукции системы цитохрома Р-450 по фенобарбиталовому типу, наблюдаемой как при применении соединений различной химической структуры (рифампицин, даларгин, г люд алан, у-глутамилгистамин), так и при использовании рационов, содержавших ультрафильтрат молочных белков (НМ20/80), высокое количество ПНЖК семейства со-6 или фруктозы, могут быть использованы для разработки новых лекарственных средств и специализированных продуктов питания с целью профилактики и лечения пищевой аллергии.

Выявленные в работе факты различного влияния полиненасыщенных жирных кислот семейств ю-6 и ю-3 на экспериментальные проявления пищевой анафилаксии были использованы для разработки способа моделирования аллергической токсидермии, защищенного авторским свидетельством за №1420609 4G09B23/28 от 1.05.88 г. Результаты тестирования различных гидролизатов . белков и получение продукта с низкой аллергенностью защищенного авторскими свидетельствами за №4607274, 5A23J1/20 и №4858131, 5A23J3/00. Результаты работы послужили основанием для получения патентов на Противоаллергический препарат (RU2Q00119 С, Мб А61К38/08) Гипоаллергенный продукт (RU2040259 С1, 6 А61К31/175, A23L 1/09), Гипоаллергенное средство (RU2036656 С1, 6 А61К35/78) и Гипоаллергенное вещество (RU2068699 С1,6 А61К35/78).

• 16.

Результаты исследования и литературные данные о функционировании монооксигеназной системы используются в курсе лекций кафедры общей и клинической фармакологии РУДН ФПК МР и кафедры общей патологии и патофизиологии Российской Медицинской академии постледипломного образования МЗ РФ.

Положения выносимые на защиту.

2. Выраженность анафилактической реакции у морских свинок зависит от типа и дозы вводимого ксенобиотика.

3. Тяжесть пищевой анафилаксии и чувствительность к среднесмертельной дозе (ЛД50) гистамина, профиль . экскретируемых метаболитов 17-оксикортикостероидов у экспериментальных животных зависит от исходного состояния монооксигеназной системы печени, которая тестируется по длительности гексеналового сна.

5. Соединения пептидной природы (у-глутамилгистамин, даларгин, глюдалан) оказывают протективное действие в отношении реакций гиперчувствительности, модулируют систему цитохрома Р-450 печени аналогично индукторам I типа и повышают содержание кортизола и его предшественников в сыворотке крови.

6. Введение в рацион животных белковых компонентов, полученных различными технологическими способами, с различной потенциальной аллергенностью (БКМ20/80, Г20/80 и НМ20/80) приводит к разнонаправленным изменениям состояния системы цитохрома Р-450 печени, профиля экскретируемых 17-оксикортикостероидов и тяжести проявлений пищевой анафилаксии.

7. Различное абсолютное и относительное содержание в рационе морских свинок полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) семейств со-6 и со-3 вызывает изменение липидного состава микросомальных мембран, состояния системы цитохрома Р-450 печени, профиля экскретируемых 17-оксикортикостероидов и выраженности пищевой анафилаксии.

8. Использование в качестве углеводного компонента рациона смеси крахмала и фруктозы (не менее 25% от общего количества углеводов) оказывает влияние на активность монооксигеназной системы печени, содержание кортизола в сыворотке крови и тяжести экспериментальной анафилактической реакции.

Глявя X

Заключение диссертационного исследования на тему "Система цитохрома Р-450 печени и резистентность организма к сенсибилизирующим воздействиям"

314 ВЫВОДЫ

1. Выраженностью реакции гиперчувствительности немедленного типа взаимосвязано со структурно-функциональной организацией системы цитохрома Р-450 печени:

- снижение тяжести проявлений пищевой анафилаксии у морских свинок сопряжено с повышением абсолютного или относительного содержания группы изоформ цитохрома Р-450В, соотношения цитохрома Ь5 к цитохрому Р-450, снижением длительности гексеналового сна при введении фенобарбитала, рифампицина, изосафрола, у-глутамилгистамина, даларгина и глюдалана;

2. Тяжесть проявлений реакции гиперчувствительности и состояние системы цитохрома Р-450 печени зависит от вводимой дозы лекарственного средства: снижение проявлений пищевой анафилаксии сопряженные с определенными изменениями монооксигеназной системы при применении циклофосфамида и метирапона в дозе 5 и 2 мг/кг, соответственно; и противоположное изменение показателей при введении препаратов в дозах 50 и 20 мг/кг.

3. Чувствительность животных к сенсибилизации зависит от исходного состояния монооксигеназной системы печени и находится в корреляционной

• * зависимости

- с относительным содержанием группы цитохромов Р-450В.

4. Эффект модуляции анафилактической чувствительности животных при введении фенобарбитала и 3-метилхолантрена зависит от исходного состояния системы цитохрома Р-450 печени:

5. Соединения пептидной природы (у-глутамилгистамин, даларгин, глюдалан), которые оказывают протективный эффект в отношении реакций гиперчувствительности, модулируют систему цитохрома Р-450 печени аналогично фенобарбиталу и повышают содержание кортизола и его предшественников в сыворотке крови как при парентеральном, так и пероральном способах введения.

6. Введение в рацион животных низкомолекулярной фракции гидролизата белков коровьего молока - НМ20/80, фруктозы и липидного компонента, характеризующегося высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот семейства со-6, приводит к снижению тяжести проявлений пищевой анафилаксии и модуляции структурно-функционального состояния системы цитохрома Р-450, подобно классическому индуктору монооксигеназной системы - фенобарбиталу.

7. Изменения структурно-функционального состояния системы цитохрома Р-450 печени и метаболизма 17-оксикортикостероидов могут использоваться в качестве биохимических показателей при разработке и экспериментальной оценке новых лекарственных средств и специализированных продуктов, предназначенных для лиц, страдающих пищевой аллергией.

9. Использование предложенных в диссертации экспериментальных подходов позволило создать новые специализированные продукты питания «Фиталакт» и «Унипит», с низкой аллергенностью (авторское свидетельство № №4858131, 5А2313/00, патент 1Ш2040259 С1, 6 А61К31/175, А23Ь 1/09), а также противоаллергический препарат «Глюдалан» (патент № 1Ш2000119 С, Мб А61К38/08).

317

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Кржечковская, Валерия Владимировна

1. Адо А.Д. //Общая аллергология. - М., Медицина, 1978. - 464 с.

2. Акимов В.Г., Омельченко О.Г. Перспективы подавления гиперчувствительности замедленного типа индукторами цитохрома Р-450. //Вестн. дерматол. и венерол. 1987. № 3. - С.4-6.

3. Арчаков А.И. //Микросомальное окисление.- М., Наука. 1975. 328 с.

4. Арчаков А.И., Карузина И.И. Окисление чужеродных соединений и проблемы токсикологии. // Вестн. АМН СССР. 1988. - № 1. - с. 14-23.

5. Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н. //Гистамин в биохимии и физиологии. -М., Наука, 1981.-277с.

6. Вознесенский А.И., Канаева И.Н., Корнева E.H. Реконструкция микросомальной монооксигеназной системы печени в гигантских полисомах. 11. Роль цитохрома Bs.// Биол. мембраны.-1990,- №3.- С. 130-134.

7. Вольский H.H., Цырлова И.Г., Козлов В.А. Селективное' действие зиксорина, индуктора цитохрома Р-450 на гуморальный иммунный ответ и реакцию гиперчувствительности замедленного типа. //Иммунология. 1985. - № 3. - С.47-49.

8. Гаппаров М.М. Мальцев Г.Ю. Кржечковская В.В., Марокко И.Н. Особенности изменения цитохромов Р-450 и Bs печени в динамике пищевой сенсибилизации.// V Всес. конф. Цитохром Р-450 и модификация макромолекул.- 1989,- С.293.

9. Голиков П.П. //Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта. М., Медицина, 1988. - 288с.

10. Горкин В.З. //Аминооксидазы и их значение в медицине. М., Медицина, 1981. - 335с.

11. Гублер Е.В. //Вычислительные методы анализа и распознавание патологических процессов. М., Наука, 1978. - 365с.

12. Гусев Е.Ю. Влияние глюкагона на развитие гиперчувствительности замедленного типа к эритроцитам барана у мышей.// Сб.: "Пермский гос.мед.ин-т." Пермь, 1988. - С.6-7.

13. Гусева М.Р. Клиника и диагностика оптических невритов у детей при рассеянном склерозе (лекция) // Белорусский Офтальмологический журнал. -http .//www. eyenews ,ru/statibozh7 .htm

14. Гущин И.С. //Немеделнная аллергия клетки. М., Медицина, 1976.176с.

15. Гущин И.С., Зебрев А.И. Молекулярные основы механизма аллергии. // «Итоги науки и техники. Серия Иммунология. Т. 16. Развивающиеся направления аллергологии» /Под ред. Чучалина А.Г., Гущина И.С. М., 1987. -С.5-48.

16. Гущин И.С., Покровская С.В., Зебров А.И. Действие спленина на клетки-мишени аллергической реакции. //Иммунология. 1983. - № 1. - С.73-75.

17. Гущин И.С., Цынкаловский О.Р. Система свободных радикалов и активация клеток-мишеней аллергии. //Патол.физиол. и эксперим.терапия. -1990. № 6. - С.3-10.

18. Доценко В.А., Бондарев Г.И., Мартинчик А.Н. //Организация лечебно-профилактического питания. Ленинград, Медицина, 1987. - 215 с.

19. Дудченко A.M. Энергетический метаболизм и механизмы стабилизации АТФ в гепатоцитах при гипоксии.// Автореферат докт. дисс.-Москва, 2003,- 48с.

20. Желтухина Г.А., Небольсин В.Е., Кржечковская В.В., Евстигнеева Р.П. Гепатопротекторная актив-ность у-Ь-глутамилгистамина.// Вопр. мед. химии,- 2002 т.48 №5.- С. 443-449.

21. Залманов A.C. Тайная мудрость человеческого организма.// Наука, М., . Л., 1966. -168 с.

22. Изотов М.В., Щербаков В.М., Девиченский В.М., Спиридонова С.М., Луговая Л.В., Бенедиктова С.А Способ определения содержания изоферментов цитохрома Р-450 в микросомах печени.//А.с. № 1488738. Б.И. - 1989. - № 23 -23.06.09, МКИ G 01№ 33/15, № 33/48.

23. Иванов A.C., Скворцов B.C., А.И. Арчаков А.И. Компьютерное моделирование трехмерной структуры полноразмерного цитохрома В5// Вопр. мед. химии.- 2000.- № 6 С.25-34.

24. Карузина И.И., Арчаков А.И. Выделение микросомальной фракции • печени и характеристика ее окоислительных систем. // Современные методы вбиохимии. М., Медицина, 1977. - С. 49-62.

25. Карякин A.B., Арчаков А.И. Межмембранный перенос электронов.// Успехи совр. биологии.- 1981.- т. 91.- вып. 1.- С. 74-89

26. Кейтс Т. //Техника липидологии. М., Мир, 1975. - 322 с.

27. Кобляков В.А. Цитохромы семейства Р-450 и их роль в активации проканцерогенов.//ВИНИТИ. Итоги науки и техники, сер. биологическая химия. М., 1990. - т.35. - 192 с.

28. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю. //Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям. М., Наука, 1985, - 303 с.

29. Козляков Н.В. // Руководство по кормлению лабораторных животных, подопытной птицы и продуцентов. М., МЗ СССР, 1968.- 96 с.

30. Козырева Т.Б., Чернышов В.Н. Эффективность применения зиксорина у детей с частыми респираторными заболеваниями. /Я Всес.иммунол.съезд. Тез.секц.стенд.сообщ. М., 1989. - T.I. - С.318.

31. Комиссаренко В.П., Минченко А.Г., Тронько Н.Д. //Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов. Киев, Здоров'я, 1986. - 191 с.

32. Краковский М.Э., Аширметов А.Х., Иноятова Ф.Х. Состояние микросомальной окислительной системы и митохондрий печени крыс после спленэктомии.//Вопр.мед.химии. 1986. -№ 6. - С. 66-70.

33. Кржечковская В.В. Состояние системы цитохрома Р-450 печени при развитии экспериментальной пищевой анафилаксии и под влиянием гипоаллергеннх алиментарных воздействий.// Автореферат канд. диссератции,-1986.- 22с.

34. Круглик В.И., Сажинов Г.Ю., Мазо В.К., Кржечковская В.В., Маликова H.A., Четвериков А.Н. Способ производства гидролизата молочных белков.// Авторское свидетельство №4858131, 5A23J3/00, 1993,- бюл. №48-47.-20с.

35. Кудрин А.Н., Пономарева Г.Т. //Применение математики в экспериментальной и клинической медицине. М., Медицина, 1967. - 312 с.

36. Купер Э. //Сравнительная иммунология. М., Мир, 1990. - 422 с.

37. Лакин Г.Ф. //Биометрия. М., Высшая школа, 1980. - 293 с.

38. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Влияние энкефалинов на биосинтез миокардиаотных белков при остром холодовом воздействии.// Вопр. мед. химии,- 1999,- №3.- http://medi.ru/doc/8890306.htm

39. Логинов A.C., Блок Ю.А., Васильев Ю.В., Бурдюкова О.П. Лечение эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта при декомпенсированных циррозах печени. //Советская мед. 1989. - № 11. -С.82-83.

40. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. //Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. Новосибирск, Наука, 1981. - 242 с.

41. Макдональд Я. Питание в разных странах. //Клинические реакции на пищу. /Под ред. Лессофа М.Х. М., Медицина, 1986. - с.9-25.

42. Маслинский Ц. Физиологические механизмы аллергических реакций.// Патогенез алллергических процессов в эксперименте и клинике. М.,

43. Медицина, 1979,- С.132-140.

44. Мачарадзе Д.Ш., Марокко И.Н., Балаболкин И.И., Юхтина Н.В., Маликова H.A. Особенности метаболизма глюкокортикоидных гормонов при бронхиальной астме у детей.// Педиатрия.- 1994,- №3.- С. 9-12.

45. Меерсон Ф.З.Б, Твердохлебов В.П., Никоноров A.A. Предупреждение атерогенных дислипопротеидемий и комплекса метаболических нарушений в печени при эмоционально-болевом стрессе. //Вопр.мед. химии. 1988. - № 6. -СЛ 04-108

46. Небольсин В.Е., Кржечковская В.В., Желтухина Г.А., Евстигнеева Р.П. Роль системы цитохрома Р450 в метаболизме полиненасыщенных жирных кислот. Биологическое действие метаболитов.// Усп. совр.биологии.- 1999,- Т. 119,-№1,-С. 76-89.

47. Носик H.H., Небольсин В.Е., Желтухина Г.А., Евстигнеева Р.П., Кондрашина Н.Г., Лаврухина Л.А., Кржечковская В.В. Противовирусная и антистрессорная активность у-Ь-глутамилгистамина и его аналогов.// Вопр. вирусол.- 2003. Т.48.- №1,- С.38-42

48. Певзнер М.И. //Основы лечебного питания. М.-Л., Медгиз, 1937.236 с'.

49. Плешкова С.М. Окислительно-восстановительные процессы при аллергических реакциях немедленного и- замедлнного типов.// Автореф. докт. дисс.- Киев, 1978,- 40с.

50. Плохинский H.A. //Алгоритмы биоритмии. М., МГУ, 1980. - 94 с.

51. Покровская C.B., Шевченко A.B. Особенности течения анафилактической реакции у животных на фоне введения спленина.

52. Бюлл.эксперим.биол. и мед. -1984. 8 с. (Рукопись деп. в ВИНИТИ 27.03.84, № 1659 - 84 Деп.).

53. Пол У. Иммунная система. //Иммунология. /Под ред. Пола У. М., Мир, 1987.-т.1.-543 с.

54. Поллард Дж. /Справочник по вычислительным методам статистики. //Финансы и статистика. 1982. - С. 171-174.

55. Пыцкий В.И. //Кортикостероиды и аллергические процессы. М., Медицина, 1976. - 175 с.

56. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. //Аллергические заболевания. М., Медицина, 1991. - 367 с.

57. Райе Р.Х, Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Новосиб. гос. ун-т. Новосибирск, 2003. 208 с.

58. Резников А.Г. //Методы определения гормонов. Киев, Наукова Думка, 1980. - 400 с.• 66. Селье Г. //Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медгиз, 1960.' 87 с. • ■

59. Сергеев П.В., Ведерникова H.H., Майский А.И., Арчаков А.И. Механизмы индукции барбитуратами ферментных систем, метаболизирующих лекарственные соединения. //Фармакалогия и токсикология. 1973. - № 3. -С.365-371.

60. Соколов Е. И. Сахарный диабет и атеросклероз.- М., Наука, 1996.405с.

61. Сутхилл Дж.Ф. Пищевая аллергия у детей. //Клинические реакции на пищу. /Под ред. Лессоф М.Х. М., Медицина, 1986. - С. 109-125.

62. Талалаев В.Т. Десенсибилизация при гиперергических состояниях. //Терапевтич.архив. 1934. - № 2.- С.392-395.

63. Темпермен Дж., Темпермен X. //Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М., Мир, 1989. - С. 317-371.

64. Тутальян В.А. Ферментативные механизмы защиты организма от чужеродных веществ пищи. //Вест.АМН СССР. 1984. - № 4. - С.84-89.

65. Федосеева Г.Б. Механизмы обструкции легких.// Санкт-Петербург, Медицинское информационное агенство, 1995.- 334 е.- С. 129-132.

66. Федоров И.И. О механизмах аллергических реакций. //Аллергия в клинике и эксперименте. Киев, 1968. - С.5-13.

67. Химический состав российских продуктов питания. М., 2002.- 253 с.

68. Хлопушина Т.Г., Кринская A.B., Марокко И.Н., Ковалев И.Е. Влияние индукции цитохрома Р-450 печени химически инертным фторуглеродом на реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типов.// Фармакол. и токсикол. 1988. - № 4. - С.86-87.

69. Шатерников В.А., Конышев В.А., Мазо В.К. Строение и свойства пищевых аллергенов.// Вопр. питания 1980. - № 1. - С.3-10.

70. Шатерников В.А., Марокко И.Н., Пятницкий Н.Н., Ширина Л.И.,

71. Горгошидзе Л.Ш., Касьяненко В.В., Сугоняева Н.П., Жминченко В.М.,

72. Винокурова Н.М. Экспериментальное воспроизведение пищевой анафилаксии.//Вопр. питания. -1982. №2. - С.27-31.

73. Abend Y., Ashkenazy Y., Witzling V., Feigl D., Geltner D., Moshonov S., Zor U. Nitric oxide: a mediator in anaphylactic shock in guinea-pigs.// J Basic Clin Physiol Pharmacol.- 1996,- V.7.- № !. p. 57-69.

74. Akerboom T.P.M., Sies H., Ziegler D.M. The oxidation of ebselen metabolites to thiol oxidants catalyzed by liver microsomes and perfused rat liver.// Arch Biochem Biophys.- 1995.- V.316.- № 1.- P.220-226.

75. Allis J.W., Anderson B.P., Zhao G., Ross T.M., Pegram R.A. / Evidence for the involvement of CYP1A2 in the metabolism of bromodichloromethane in rat liver.// Toxicology.- 2002,- V.176.- № 1-2,- P. 25-37.

76. Alterman M.A., Hanzlik R.P. / Hydroxylation of fatty acids by microsomal and reconstituted cytochrome P450 2B1 .//FEBS Lett.- 2002,- V.512.- № 1-3,- P. 319322.

77. Amir S., English A.M. An inhibitor of nitric oxide production, NG-nitro-L-arginine-methyl ester, improves survival in anaphylactic shock.// Eur J Pharmacol. -1991.- V.203.- № 1.- P. 125-127.

78. Andersson S., Holmberg I., Wikvall K. 25-hydroxylation of C27-steroids and vitamin D3 by a constitutive cytochrome P-450 from rat liver microsomes.// J Biol Chem 1983.- V.258.- № 11.- P. 6777-6781.

79. Andielkovic I., Zlokovic B. Protective effects of glucacion during the anaphylactic respose in guine-pig isolated heart. //Brit. j. Pharmacol. 1982. - V.76. -P. 483-489.

80. Anderson P. Antigen-induced bronchial anaphylaxis in actively sensitized guinea-pigs. Pattern of response in relation to immunization regimen. //Allergy. -1980. V.35. - P.65-71.

81. Andielkovic I.y Zlokovic B. Protective effects of glucacion during the anaphylactic respose in guine-pig isolated heart. //Brit. j. Pharmacol. 1982. - V.76. -P. 483-489.

82. Andre F., Gillon J., Andre C., Jourdan G. Prevention of reaginic antibody production and anaphylactic gaster. ulcer by pesticides and by a polychlorinated biphenyl.//Inviron.Res. 1981. - V.25. - P. 381-385.

83. Antal M., Nagy K., Bedo M.B. Effect of dietary carbohydrates and ethanol on the activity of microsomal drug-metabolizing enzymes in rat liver.// Ann Nutr Metab.-1981.- V.25.- № 4,- P. 239-244.

84. Antonova G.N., Khalilov E.M., Bachmanova G.I., Karuzina 1.1., Skotselias E.D. Change in the activity of the microsomal system of liver oxidation in rabbits in experimental atherosclerosis.// Vopr Med Khim.- 1984.- V.30.- № 2.- P. 67-71.

85. Aoyama T., Korzekwa K., Nagata K., Gillette J., Gelboin H.V., Gonzalez F.J. Estradiol metabolism by complementary deoxyribonucleic acid-expressedhuman cytochrome P450s.// Endocrinology.- 1990.- V.126.- P. 3101-3106.

86. D'Arcy P. Drug interactions and reactions update. Vaccine-drug interactions.//Drug. Intel. Clin.Pharm. 1984". - V.18. - P. 697-700.

87. Asakura T., Matsuda M., Matsuda S., Shichi H. Synthesis of 12(R)- and 12(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid by porcine ocular tissues.// J Ocul Pharmacol.-1994.- V.10.- № 3.- P. 525-535.

88. Asakura T., Shichi H. 12(R)-hydroxyeicosatetraenoic acid synthesis by 3-methylcholanthrene- and clofibrate-inducible cytochrome P450 in porcine ciliary epithelium.// Biochem Biophys Res Commun.- 1992,- V.187.- № 1.- P: 455-459.

89. Asakura T., Shichi H, Cytochrome P450-mediated prostaglandin omega/omega-1 hydroxylase activities in porcine ciliary body epithelial cells. // Exp Eye Res.- 1992.- V.55.- № 2.- P, 377-384. '

90. Auchus R.J., Lee T.C., Miller W.L. Cytochrome bs augments the 17,20 lyase activity of human P450cl7 without direct electron transfer.// J Biol Chem.-1998.- V.273.-P. 3158-3165

91. Aulbert E., Schmidt C.G. Anaphylactic reaction in cyclophosphamide infusion.// Onkologie.- 1983.- V.6.- № 2,- P. 82-83.

92. Ayrton A.D., McFarlae M., Walker R. Induction of the P-450 I family of • proteins by polycyclic aromatic hydrocarbons: possible relationship to theircarcinogenicity.//Toxicology.- 1990,- V.60.-№ 1-2.-P. 173-186.

93. Backes W.L., Means M., Canady W.J. Competition between hydrocarbon and barbiturate for spectral binding to hepatic cytochrome P-450. Inferences concerning spin state of the enzyme.// J Biol Chem.- 1984.- V.259.- №16.- P. 1009210099.

94. Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C., Tekle E., Chock P.B., Rhee S.G. Epidermal growth factor (EGF)-induced generation of hydrogen peroxide: Rolein EGF receptor-mediated tyrosine phosphorylation.// J Biol Chem.- 1997,- V. 272,-P.217-221.

95. Bailey E., Greaves M., West H. Hydrocortisone metabolism in rheumatoid arthritis. //Lancet. 1967. - № 7513. - P. 431."

96. Barakat M., du Souich P. Effect of nifedipine on the elimination of theophylline in the rabbit subjected to hypoxia or to an inflammatory reaction.// J. Pharm. Pharmacol.- 1996.- V. 48,- P. 906-910

97. Barbee R., Halonen M., Kaltenborn W. A longitudinal study of serum IgE in a community cohort: Correlations with age, sex, smoking and atopic status. //J.Allergy and Clin.Immunol. 1987. - V.79. - P. 919-927.

98. Barker C.W., Fagan J.B., Pasco D.S. /Interleukin-1 beta suppresses the induction of P4501A1 and P4501A2 mRNAs in isolated hepatocytes.// J Biol Chem.-1992:-V. 267.-P. 8050-8055

99. Barker C. W., Fagan J. B., Pasco, D. S. Down-regulation of P4501A1 and P4501A2 mRNA expression in isolated hepatocytes by oxidative stress// J. Biol. Chem.- 1994.- V.269.- P. 3985-3990

100. Barlinski J., Nowak D., Magnusser H. Die nasale Histaminempfindlichkeit bei allergischen Asthmatikern mit oder ohne Rhinitis ist hoher als bei nicht-allergischen Asthmatikern ohne Rhinitis. //Atemwegs-Lungenkr. -1988. B.14. - S.309-312.

101. Barnes PJ. Nitric oxide and asthma.// Res Immunol.- 1995,- V.146.- P, 698-702.

102. Bathelt C., Schmid R.D., Pleiss J. Regioselectivity of CYP2B6: homology modeling, molecular dynamics simulation, docking.// J Mol Model (Online).- 2002,-V.8.- № 11.- P. 327-335.

103. Bayanov A.A., Brunt A.R. Role of hypoxia and constitutionally different resistance to hypoxia/stress as the determiners of individual profile of cytochrome

104. P450 isozyme activity.// Gen Pharmacol.- 1999,- V.33.- № 4 P. 355-361.

105. Bekesi J., Robos J., Fishbein A., Mason P. Immunotoxicology: environmental contamination by polybrominated biphenyls and immune dysfunction among residents of the State Michigan. //Cancer Detect, and Prev. 1987. - Suppl. 1.1. P.29-37.

106. Belanger P.M., St-Hilaire S. The characteristics of the microsomal hydroxylation of tolbutamide.// Can J Physiol Pharmacol.- 1991.- V.69.- № 3,-P.400-405.

107. La Bella F.S., Queen G.M., Brandes L.J. Interactive binding at cytochrome P-450 of cell growth regulatory bioamines, steroid hormones, antihormones, and drugs.// J Cell Biochem.- 2000.- V.76.- № 4.- P. 686-694.

108. Bhagwat S.V., Mullick' J., Raza H., Avadhani N.G. Constitutive and inducible cytochromes P450 in rat lung mitochondria: xenobiotic induction, relative abundance, and catalytic properties.// Toxicol Appl Pharmacol.- 1999,- V.156.- № 3,-P. 231-240.

109. Black V.H., Wang A.F., Henry M., Shaw P.M. Induction of CYP1A1, but not CYP1A2, in adrenals of 3,3'-methylcholanthrene-treated guinea pigs.// Arch Biochem Biophys.- 1998.- V.354.- № 2,- P. 197-205.

110. Bleau A.M., Fradette C., El-Kadi A.O., Cote M.C., du Souich P. Cytochrome P450 down-regulation by serum from humans with a viral infection and from rabbits with an inflammatory reaction.// Drug Metab Dispos.- 2001,- V.29.-№7.- P. 1007-1012.

111. Borgese N., Gazzoni I., Barberi M., Colombo S., Pedrazzini E. Targeting . of a tail-anchored protein to endoplasmic reticulum and mitochondrial outermembrane by independent but competing pathways.// Mol Biol Cell.- 2001,- V.12.-№ 8.- P. 2482-2496.

112. Bourdi M., Tinel M., Beaune P. H., Pessayre D. Interactions of dihydralazine with cytochromes P4501A: a possible explanation for the appearanceof anti-cytochrome P4501A2 autoantibodies.// Mol. Pharmacol.- 1994,- V.45.- № 6,-P.1287-1295.

113. Boyer C.S., Bannenberg G.L.; Neve E.P., Ryrfeldt A., Moldeus P. Evidence for the activation of the signal-responsive phospholipase A2 by exogenous hydrogen peroxide. Biochem Pharmacol.- 1995.-V.50.- P. 753-761.

114. Brandes L.J., Queen G.M., LaBella F.S. Potent interaction of histamine and polyamines at microsomal cytochrome P450, nuclei, and chromatin from rat hepatocytes.// J Cell Biochem.- 1998.- V.69.- № 3.- P. 233-243.

115. Brauze D., Malejka-Giganti D. A novel 4 S 3H.beta-naphthoflavone-binding protein in liver cytosol of female Sprague-Dawley rats treated with aryl hydrocarbon receptor agonists.// Biochem J.- 2000.- V.347.- Pt 3.- P. 787-795.

116. Bresnick E., Bailey G., Bonney R.J., Wightman P. Phospholipase activity in skin after application of phorbol esters and 3-methylcholanthrene.// Carcinogenesis.-198.-V.2.- № 11- P, 1119-1122.

117. Brock B.J., Waterman M.R. Biochemical differences between rat and human cytochrome P450cl7 support the different steroidogenic needs of these two species.// Biochemistry. -1999.- V.38.- №5,- P.1598-1606.

118. Brostoff J. Cytochrome P-450 oxidative reactions. //Food allergy and intolerance. /Ed. Brostoff J., Challacombe St.London, Philadelphia, Toronto. 1987. -P.444-445.

119. Brown J.W., Fishman L.M. Biosynthesis and metabolism of steroid hormones by human adrenal carcinomas.// Braz J Med Biol Res.- 2000,- V.33.- № 10.-P. 1235-1244. .

120. Bullock P., Pearce R., Draper A., Podval J., Bracken W., Veltman J., Thomas P., Parkinson A. Induction of liver microsomal cytochrome P450 in cynomolgus monkeys.// Drug Metab Dispos.- 1995,- V.23.- № 7.- P. 736-748.

121. Burka J. The interaction of histamine with other bronchoconstrictor mediators.//Can.J.Physiol, and Pharamacol. 1987. - V.65. - P.442-447.

122. Buters J.T., Korzekwa K.R., Kunze K.L., Omata Y., Hardwick J.P., Gonzalez F.J. cDNA-directed expression of human cytochrome P450 CYP3A4 using baculovirus.// Drug Metab Dispos.- 1994,- V.22.- №5,- P.688-692.

123. Calleja C., Pascussi J.M., Mani J.C., Maurel P., Vilarem M.J. The antibiotic rifampicin is a nonsteroidal ligand and activator of the human glucocorticoid receptor.// Nat Med.- 1998.- V.4.- №1p. 92-96.

124. Campbell W.B. New role for epoxyeicosatrienoic acids as antiinflammatory mediators.//Trends Pharmacol Sci.- 2000.- V.21.- P.125-127.

125. Cao P.R., Bulow H., Dumas B., Bernhardt R. Construction and characterization of a catalytic fusion protein system: P-450(llbeta)-adrenodoxin reductase-adrenodoxin.// Biochim Biophys Acta.- 2000,- V.1476.- № 2,- P. 253-264.

126. Carballeira A., Fishman L.M., Jacobi J.D. Dual sites of inhibition by metyrapone of human adrenal steroidogenesis: correlation of in vivo and in vitro studies.// J Clin Endocrinol Metab.- 1976.- V.42.- № 4,- P. 687-695.

127. Carcillo J.A., Doughty L., Kofos D., Frye R.F., Kaplan S.S., Sasser H., Burckart G.J. Cytochrome P450 mediated-drug metabolism is reduced in children with sepsis-induced multiple organ failure.// Intensive Care Med.- 2003,- V.29.- №6,• P. 980-984. .

128. Carlson T.J., Billings RE Role of nitric oxide in the cytokine-mediated regulation of cytochrome P-450.// Mol Pharmacol.- 1996.- V.49.- №5,- P. 796-801.

129. Carroll M.A., Balazy M., Margiotta P., Falck J.R., Mcgiff J.C. Renal Vasodilator Activity of 5,6-Epoxyeicosatrienoic Acid Depends upon Conversion by Cecljjxygenase and Release of Prostaglandins.// J. Biol. Chem.- 1993,- V. 268.- Iss 17,-P. 12260-12266

130. Centeno F., Gutierrez-Merino C. Location of functional centers in the microsomal cytochrome P450 system.// Biochemistry.- 1992. -V.31.- № 36.- P.8473-8481. . .

131. Chang K., Miklich D., Chai H., Barwise G. Linear growth of chronic asthmatic children: the effects of the disease and various form of steroid therapy.//Clin.Allergy. 1982. - V.12. - P. 369-378.

132. Chang M.S., Boeglin W.E., Guengerich F.P., Brash A.R. Cytochrome P450-dependent transformations of 15R- and 15S-hydroperoxyeicosatetraenoic acids:stereoselective formation of epoxy alcohol products.// Biochemistry.- 1996,- V.35.-№2., P. 464-471.

133. Chang T.K.H., Weber G.F., Crespi C.L., Waxman D.J. Differential activation of cyclophosphamide and ifosphamide by cytochromes P-450 2B and 3A in human liver microsomes.// Cancer Res. 1993.- V. 53.- № 23.- P. 5629-5637.

134. Chen H.W., Lii C.K., Wu M.H., Ou C.C., Sheen L. Y. Amount and type of dietary lipid modulate rat hepatic cytochrome P-450 activity.// Nutr Cancer.- 1997,-V.29.- № 2.- P. 174-180.

135. Cheraushenko E.F., Shiniberov V.A. Effect of rifampicin on body immunological reactivity// Antibiotiki.- 1981.- V.26.- № 10.- P. 743-746.

136. Chun Y.J., Lee S., Yang S.A., Park S., Kim M.Y. Modulation of CYP3A4 expression by ceramide in human colon carcinoma HT-29 cells.// Biochem Biophys Res Commun.- 2002,- V.298.- № 5,- P. 687-692.

137. Clauw D. J., Flockhart D. A., Mullins W., Katz P., Medsger T. A. Eosinophilia-myalgia syndrome not associated with the ingestion of nutritional supplements.// J. Rheumatol. 1994.- V.21.- № 12,- P. 2385-2387.

138. Cochon A.C., de Viale LC, Calmanovici R. Cyclophosphamide and its metabolite acrolein. Some studies on their porphyrinogen^ action in 17 day old chick embryo.// Comp Biochem Physiol C.- 1992.- V.102.- № l.- p. 143-148.

139. Colby H.D., Eacho P.I. Mitochondrial steroid metabolism in the inner and outer zones of the guinea-pig adrenal cortex.// J Steroid Biochem.- 1985.- V.23.-№4.- P.477-482.

140. Conney A. Induction of microsomal cytochrome P-450 enzymes: the first Bernard B. brodie lecture at Pennsylvania State University. //Life Sei.- 1986. V.39. -P. 2493-2518.

141. Cook J.C., Hodgson E. Induction of cytochrome P-450 in congenic C57BL/6J mice by isosafrole: lack.of correlation with the Ah locus.// Chem Biol Interact.- 1986.- V.58.- № 2.- P. 233-240.

142. Coombs R., Devey M., Anderson K. Refractoriness to anafilactic shick after continnons fuding of cownmilk to guinea pigs.//Klin.Exp.Immunol. 1978. -V.32.-P. 263-271.

143. Craig P.I., Mehta I., Murray M., McDonald D., Astrom A.H., van der Meide P.H., Farrell G.C. Interferon down regulates the male-specific cytochrome P450IIIA2 in rat liver. Mol Pharmacol.- 1990 V.38 - №3.- P. 313-318.

144. De La Cruz J.P., Guerrero A., Gonzalez-Correa J.A., Arrebola M.M., de• la Cuesta S.F. Antioxidant effect of acetylsalicylic and salicylic acid in rat brain slices subjected to hypoxia.// J Neurosci Res.- 2004.- V.75.- № 2,- P. 280-290.

145. Cunnane S. Role of zinc in lipid and fatty acid metabolism and in membranes. //Prog.in food and nutr.sci. 1988. - V.12. - P.151-188.

146. Czeczot H., Kobierska-Szeliga M. The effect of nitrofurazone and furazolidone on induction of cytochrome P-450 in the CYPIA test.// Rocz Panstw Zakl Hig.- 1995.- V.46.- № 4.- P. 397-405.

147. Daikh B.E., Lasker J.M., Raucy J.L., Koop D.R. Regio- and stereQselective epoxidation of arachidonic acid by human'cytochromes P450 2C8 and• 2C9.// J Pharmacol. Exp. Ther.- 1994.- V.271.- №3.- P. 1427-1433. . .

148. Damanhouri Z.A. The effect of heat stress on the induced hepatic drug metabolizing system in rats.// Eur J Drug Metab Pharmacokinet.- 2002.- V.27.- №2,-P. 69-73.

149. Dave K., Sachdev K. The effect of anaphylactic shock and prednisolone administration on the histaminolytic activity of guinea-pig liver. //Brit.J.Pharmacol. -1967. V.30. - P. 224-228.

150. Debinski H. S., Lee C. S., Danks J. A., Mackenzie P. I., Desmond P. V. Localization of uridine 5-diphosphate-glucuronosyltransferase in human liverinjury.// Gastroenterology.- 1995.- V.108.- № 5.- P. 1464-1469. . •

151. Degtyarenko K.N., Kulikova T.A. Evolution of bioinorganic motifs in P450-containing systems.// Biochem'Soc Trans.- 2001,- V.29.- Pt 2.- P. 139-147.

152. Delaporte E., Cribb A.E., Renton K.W. Modulation of rat hepatic CYP3A1 induction by the interferon inducer polyinosinic acid-polycytidylic acid (polyic). Drug Metab Dispos.- 1993.- V.21.- №3.- P. 520-523.

153. Delaporte E., Renton K.W. Cytochrome P4501A1 and cytochrome P4501A2 are downregulated at both transcriptional and post-transcriptional levels by conditions resulting in interferon-alpha/beta induction.//'Life Sci.- 1997.- V.60.- №• 10.-P. 787-796.

154. Dewaziers I., Garlatti M., Bouguet J., Beaune P.H., Barouki R. Insulin down-regulates cytochrome P450 2B and 2E expression at the post-transcriptional level in the rat hepatoma cell line.//Mol Pharmacol.- 1995.- V.47.- № 3,- P. 474-479.

155. Dhami M.S., Menon M., Aliling R., Afzal M., DiFonzo C.J., Ali B., Feuer G. Effect of environmental pollutants on hepatocellular function in rats: 3-methylcholanthrene and Aroclor-1254.// Drug Metabol Drug Interact.- 1994,- V.l 1-№ 4.- P. 283-299.

156. Dimova S., Stoytchev T. Influence of rifampicin on the toxicity and the analgesic effect of acetaminophen.// Eur J Drug Metab Pharmacokinet.- 1994,- V.19.-№4/-P. 311-317.

157. Ding X., Coon M.J. Steroid metabolism by rabbit olfactory-specific P450 2G1.// Arch Biochem Biophys.- 1994.- V.315.- № 2.- P. 454-459.

158. Mac Donald C.J., Ciolino H.P., Yeh G.C. Dibenzoylmethane modulates aryl hydrocarbon receptor function and expression of cytochromes P50 1A1, 1A2, and 1B1.// Cancer Res.- 2001,- V.61.- № 10.- P. 3919-3924.

159. Donato M.T., Castell J.V., Gomez-Lechon M.J. Effect of model inducers on cytochrome P450 activities of human hepatocytes in primary culture.// Drug• Metab Dispos.- 1995,- V.23.- №5.- P. 553-558.

160. Donato M.T., Guillen M.I., Jover R., Castell J.V., Gomez-Lechon M.J. Nitric oxide-mediated inhibition of cytochrome P450 by interferon-gamma in human hepatocytes.// J Pharmacol Exp Ther.- 1997.- V.281- № 1.- p. 484-490.

161. Drossier K., Klima F., Ambrosius H. The influence of cyclophosphamide and 6-mercaptopurine on the IgGl and IgG2 immune response in guinea-pigs.// Immunology.- 1981.- V.44.-№ 1,- P. 61-66.'

162. Duescher R.J., Elfarra A.A. Human liver microsomes are efficient catalysts of 1,3-butadiene oxidation: evidence for major roles by cytochromes P450 2A6 and 2E1. //Arch Biochem Biophys.- 1994,- V.l.- № 2.- P. 342-349.

163. Eberhart D.C., Parkinson A. Cytochrome P450 IIIA1 (P450p) requires cytochrome b5 and phospholipid with unsaturated fatty acids.// Arch Biochem Biophys.-1991.- V.291.- № 2,- P. 231-240.

164. Edwards R.J., Price R.J., Watts P.S., Renwick A.B., Tredger J.M., Boobis A.R., Lake B.G. Induction of cytochrome P450 enzymes in cultured precision-cut human liver slices.// Drug Metab Dispos.- 2003.- V.31.- № 3,- P. 282-288.

165. Elis N., Joung M., Nitke-Vich D. Stimulation of prostaglandin-dependent macrophage supressor cells by the snbcutaneous injection of polyunsaturated fattyacids. //Clin.Immunol. 1986. - V.102. - P. 251-260. • •

166. El-Kadi A.O.S., Maurice H., Ong H., du Souich P. Down-regulation of the hepatic P450 by an acute inflammatory reaction: Implication of mediators in human and animal serum and in liver.// Br J Pharmacol.- 1997.- V.121.- P. 11641170!

167. El-Sankary W., Plant N.J., Gibson G.G., Moore D.J. Regulation of the CYP3A4 gene by hydrocortisone and xenobiotics: role of the glucocorticoid and pregnane X receptors.// Drug Metab Dispos.- 2000.- V.28.- № 5,- P. 493-496.

168. Emilie D., Galanaud P. Glucocorticoides et interleukines. //Sem.Hop. -1988.' V.634. - P.498-500.

169. Eriksson N. Food sensitivity reported by patients with asthma and hay fever. A relationship between food sensitivity and birch pollen-allergy and betweenfood sensitivity and acetylsalicylic acid intolerance. //Acta allerg. 1978. - B.33 -S.189-196.

170. Espinoza M.I., Parer J.T. Mechanisms of asphyxial brain damage, and possible pharmacologic interventions, in the fetus.// Am J Obstet Gynecol.- 1991.-V.164.- №6.- Pt 1.- P. 1582-1589,-discussion.-P. 1589-1591.

171. Van Ess P.J., Mattson M.P.,-Blouin R.A. Enhanced Induction of Cytochrome P450 Enzymes and CAR Binding in TNF (p55-/-/p75-/-) Double Receptor Knockout Mice Following Phenobarbital Treatment.// J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2002,- V.300.- № 3.- P. 824 830.

172. Fassnacht M., Hahner S., Beuschlein F., Klink A., Reincke M., Allolio B. New mechanisms of adrenostatic compounds in a human adrenocortical cancer cell line.// Eur J Clin Invest.- 2000.- V.30.- Suppl 3.- P. 76-82.

173. Felig Ph., Baxter J., Broadus A., Frohman L. Endocrinology and metabolism.//McGraw-Hill Book Company. N/Y., St.Louis, San Fracisco. 1986. -624 p.

174. Fenniche S., Maalej S., Fekih L., Hassene H., Belhabib D., Megdiche M.L. Manifestations of rifampicin-induced hypersensitivity// Presse- Med.- 2003. V.32.-№2.- P. 1167-1169.

175. Ferdinandy Z., Szerencse P., Koltai M. Effect of cyclophosphamide on anaphylactic shock. //Acta physiol.Acad.sei.hung. 1980. - V.56. - P. 29-31.

176. Ferguson S.S., LeCluyse E.L., Negishi M., Goldstein J.A. Regulation of human CYP2C9 by the constitutive androstane receptor: discovery of a new distal binding site.// Mol Pharmacol.- 2002.- V.62.- № 3,- P. 737-746.

177. Ferrara L., Forglone P. Allergia e sensibilita da alimenti. //Aliment.Nutr.Metab. 1989. - V.10. - P.31-43.

178. Feuer L., Nagy S.U., Csaba G. Effect glutaurine (gamma-L-glutamyl-taurine) on the serum glucjcjrticoid estradiol level in rats.// Endokrinologia.- 1982.-V.79.-№3.- P.437-438.

179. Fesus L., Szucs E.F., Barrett K.E., et al. Activation of transglutaminase and production of protein-bond y-glutamylhistamine in stimulated mouse mast cells. //J. Biolog. Chem. 1985. - V.260. -№25. - Iss.5. - P.13771-13778.

180. Fornhem C., Kumlin M., Lundberg J.M., Alving K. Allergen-Induced Late-Phase Airways Obstruction in the Pig Mediator Release and Eosinophil Recruiment.// Eur. Resp. J.- 1995.- V. 8,- Iss 7.- P. 1100-i 109

181. Fornhem C., Lundberg J.M., Alving K. Allergen-Induced Late-Phase Airways Obstruction in the Pig The Role of Endogenous Cortisol.// Eur. Resp. J.-1995.- V.8.- Iss 6.- P. 928-937.

182. Fradette C., Bleau A.-M, Pichette V., Chauret N. du Souich P. Hypoxia-induced down-regulation of CYP1A1/1A2 and up-regulation of CYP3A6 involves serum mediators.// Br. J. Pharmacol.- 2002.- V.137.- № 6.- P. 881 891.

183. Fredholm B.B., Gyschin I.S., Flwin K. Cyclic AMP independent inhibition by papaverine of histamine release induced by compound 48/80. // Biochem.Pharmacol. 1976. - V.25. - P.1583-1588.

184. Freeman J.E., Stirling D., Russell A.L., Wolf C.R. CDNA' Sequence, Deduced Amino-Acid-Sequence, Predicted Gene Structure and Chemical-Regulation of Mouse CYP2E1. // Biochem. J.- 1992,- V.281.- Iss FEB.- P. 689-695

185. Friedman H.I., Caldwell M.D., Lollini L., Shearer J., Nemeth T.J. Effects of essential fatty acid deficiency on the induction of liver microsomal membranes by phenobarbital: an ultrastructural and biochemical investigation.// JPEN J Parenter

186. Enteral Nutr.- 1982,- V.6.- № 1,- P. 12-19.

187. Fritsche K.L., Johnston P.V. Rapid autoxidation of fish oil in diets without added antioxidants.// J Nutr.- 1988.- V.l 18.- P. 425-426.

188. Frye R.F., Schneider V.M., Frye C.S., Feldman A.M. Plasma levels of TNF-alpha and IL-6 are inversely related to cytochrome P450-dependent drug metabolism in patients with congestive heart failure.// J Card Fail.- 2002.- V.8.- № 5.-P. 315-319.

189. Fukuda Y., Ishida N., Noguchi T., Kappas A., Sassa S. Interleukin-6 down regulates the expression of transcripts encoding cytochrome P450 1A1, 1A2and III3A in human hepatoma cells.// Biochem Biophys Res Commun.- 1992.-V.184.- P. 960-965.

190. Fukushima H., Grinstead G.F., Gaylor J.L. Total enzymic synthesis of cholesterol from lanosterol. Cytochrome b5-dependence of 4-methyl sterol oxidase.// J Biol Chem.- 1981.- V.256.- №10.- P. 4822-4826.

191. Furster C., Wikvall K. Identification of CYP3A4 as the major enzyme responsible for 25-hydroxylation of 5beta-cholestane-3alpha,7alpha,12alpha-triol in human liver microsomes.// Biochim feiophys'Acta.- 1999.- V.l437,- № 1.- P. 46-52.

192. Galal A., Souich P. 21-aminosteroids prevent the down-regulation of hepatic cytochrome P450 induced by hypoxia and inflammation in conscious rabbits.// Br J Pharmacol.- 1999,- V.128.- № 2.- P. 374-379.

193. Galland L. Increesed requirements for essential fatty acids in atopic individuals: a review with clinical descriptions. //J.Amer.Coll.Nutr. 1986. - V.5. -P.213-22-8.

194. Gannon M., Nuttall F. Acute effects of ingestion of carbohydrate, protein or fat on cardiac glycogen metabolism in rats. //Metabolism. 1987. - V.36. - P. 595600. ' • . •

195. Gannon M., Nuttall F. Oral protein hydrolysate causes liver glycogen depletion in fasted rats pretreated with glucose. //Diabets.- 1987a. V.-36. - P. 52-58.

196. Gannon M., Nuttall F. The paradoxical response of cardiac glycogen to oral casein hydrolysate in rats. //J.Nutr. 1988. - V. 118. - P. 888-894.

197. Geller D.H., Auchus R.J., Miller W.L. P450cl7 mutations R347H and R358Q selectively disrupt 17,20-lyase activity by disrupting interactions with P450 oxidoreductase and cytochrome b5.// Mol Endocrinol.- 1999.- V.13.- № 1,- P. 167175.

198. Geller D., Nussler A.K., DiSilvio M., Lowenstein C.J., Shapiro R.A., Wang S.C., Simmons R.L., Billiar T.R. Cytokines, endotoxin, and glucocorticoids regulate the expression of inducible nitric oxide synthases in hepatocytes.// Proc Natl

199. Acad Sci USA.-.1993.- V.90.- P. 522-526.

200. Geller D.A., deVera M.E., Russell D.A., Shapiro R.A., Nussler A.K., Simmons R.L., Billiar T.R. A central role for IL-lP in the in vitro and in vivo regulation of hepatic inducible nitric oxide synthase.// J Immunol.- 1995.- V.155.- P. 4890-4898.

201. Gergely P. Treatment of autoimmune pations.// Acta Biomedica.- 1991.-V.62.- P.125-130.

202. Gergely P., Lang I., Gonzales-Cabello R., Fener J. Immunomodulation in autoimmune diseases.// Tokai J Exp. Clin. Med.- 1986.- V. 11.- Suppl.- P.207-213.

203. Gervot L., Rochat B., Gautier J.C., Bohnenstengel F., Kroemer H., de Berardinis V., Martin H., Beaune P., de Waziers I. Human CYP2B6: expression, inducibiljty and catalytic activities.// Pharmacogenetics.- 1999.- V.9.- №3,- P. 295306. '

204. Ghezzi P., Saccardo B., Villa P., Rossi V., Bianchi M., Dinarello C.A. Role of interleukin-1 in the depression of. liver drug metabolism by endotoxin.// Infect Immunol.- 1986.- V.54.- №3. p. 837-840.

205. Giampietri A., Puccetti P., Contessa A., Depression of hepatic biotransformations by chemical immunoadjuvants. //J.Immunopharmacology. 1981. -V.3. - P. 251-264.

206. Gillam E.M., Guo Z., Guengerich F.P. Expression of modified human cytochrome P450 2E1 in Escherichia coli, purification, and spectral and catalytic properties.// Arch Biochem Biophys.- 1994.- V.312.- № 1.- P. 59-66.

207. Giordano S.J., Steggles, A.W. Differential expression of the mRNAs for the soluble and membranebound forms of rabbit cytochrome bs. //Biochim. Biophys. Acta.- 1993,- V.1172.- P. 95-100.

208. Goeptar A.R., Tekoppele J.M., Glatt H.R., Groot E.J., Seidel A., Barrenscheen M., Wolfel C., Doehmer J., Vermeulen N.P.E. //Chem-Biol Inter.-1995.- V.97.-№2.-P. 149.

209. Goldin B., Gorbach S. Effect of diet on the plasma levels, metabolism and excretion of estrogens. //Amer.J.Clin.Nutr. 1988. - V.48. - Suppl. - P. 787-790.

210. Goncharov N.P., Kolesnikova G.S., Vorontsova V.I. //Proc. of the 5th Symp. on Analysis Steroids. 1993.- P.407-426.

211. Goodwin B., Liddle C., Murray M., Tapner M., Rooney T., Farrell G. C. Effects of metyrapone on expression of CYPs 2C11, 3A2, and other 3A genes in rat hepatocytes cultured on matrigel.// Biochem. Pharmacol.- 1996.- V.52.- №2,- P. 219227.

212. Gotch O., Fuju-Kuriyama Y. Evolution, structure and gene regulation of cytochrome P-450. //In.: Basis and mechanisms of regulation of cytochrome P-450. Ed.by Ruckpaul K., Rein H. Berlin. - 1989. - V.l. - P. 195-243.

213. Graziano F., Haley C., Gundersen L., Askenase P.W. IgE antibody production in guinea pigs treated with cyclophosphamide.// J Immunol.- 1981-V.127.- №3.- P.1067-1070.

214. Greenstead G.F., Gaylor J.L. Total enzymatic synthesis of cholesterol from 4,4;14a-trimethyl-5a-cholesta-8,24-dien-3p-oc.// J Biol Chem.- 1982.- V.257.1. P.13937-13944 .

215. Gross R., Mewberne P. Role of nutrition in immunologic function. //Phisiol.Rev. 1980. - V.60. - P. 188-302.

216. Guengerich F. Characterization of human microsomal cytochrome P-450 ensymes.V/Annual. Rev.Pharmacol. Toxic. 1989 - V.29 - P. 241-264. '

217. Guengerich F.P. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism.// Annu Rev Pharmacol Toxicol.- 1999.- V.39.- P. 1-17.

218. Gunasena G.H., Kanz M.F. Effect of hyperthyroidism on the in vitro metabolism and covalent binding of 1,1-dichloroethylene in rat liver microsomes.// J Toxicol Environ Health.- 1997.- v.52.- № 2,- p. 169-188.

219. Gut J., Huwyler J. Leukotriene B4 formation upon halothane-induced lipid peroxidation in liver membrane fractions under low 02 concentrations in vitro.// Eur J Biochem.- 1994,- V.219.- № 1-2.- P. 287-295.

220. Hakkola J., Hu Y., Ingelman-Sundberg M. Mechanisms of down-regulation of CYP2E1 expression by inflammatory cytokines in rat hepatoma cells.// J Pharmacol Exp Ther.- 2003.- V.304.- № 3,- P. 1048-1054.

221. Hall P.F. Cytochrome P-450 C21scc: one enzyme with two actions: hydroxylase and lyase.// J Steroid Biochem Mol Biol.- 1991.- V.40.- № 4-6.- P. 527532. • . .

222. Hamamoto I., Hiwatashi A., Ichikawa Y. Zonal distribution of cytochromes P-450 and related enzymes of bovine adrenal cortex—quantitative assay of concentrations and total contents.// J Biochem (Tokyo).- 1996,- V.99.- № 6,- P. 1743-1748.

223. Han S.N., Meydani S.N. Antioxidants, cytokines, and influenza infection in aged mice and elderly humans.// J Infect Dis.- 2000.- V.182.- Suppl 1.- S74-S80

224. Hankinson O. The aryl hydrocarbon receptor complex.// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.- 1995.- V.35.- P. 307-340.

225. Hanson L., Johansson B. Immune electrophoretic analysis of bovine milk and purified bovine milk protein fractions. //Experientia. 1959. - M.15. - P.377-378.

226. Harris T.M. Interactions of ingested food, beverage, and tobacco components involving human cytochrome P4501A2, 2A6, 2E1, and 3A4enzymes.//Environ Health Perspect.- 1994.-V. 102,-Suppl 9.-P. 49-53.

227. Hartree E. Determination of protein: a modification of the Lowry method, that gives a linear photometric response. //Annal. Biochem. 1972. - V.48. - P. 422427.

228. Harvey D.J., Brown N.K. Comparative in vitro metabolism of the cannabinoids.// Pharmacol Biochem Behav.- 1991.- V.40.- № 3,- P. 533-540.

229. Harvey J.L., Paine A.J., Wright M.C. Disruption of endogenous regulator homeostasis underlies the mechanism of rat CYP1A1 mRNA induction by metyrapone.// Biochem J.- 1998.- V.331.- Pt 1,- P. 273-281.

230. Haustein U., Kunz C. Zur Histaminreaktivitat von kranker und uhbefallener Haut beim endogenen Ekzem und beim chronisch allergischen Kontaktekzem. //Allergie und Immunol. 1986. - B.32. - S.193-198.

231. He K., He Y. A., Szklarz G. D., Halpert J. R., Correia M. A. Secobarbital-mediated inactivation of cytochrome P450 2B1 and its active site mutants.

232. Partitioning between heme and protein alkylation and epoxidation.//J Biol Chem.-1996,- V.271.- № 42,- P. 25864-25872.

233. He K., Iyer K. R.,; Hayes R. N. Sinz M. W., Woolf T. F., Hollenberg P. F. Inactivation of cytochrome P450 3A4 by bergamottin, a component of grapefruit juice.// Chem. Res. Toxicol.- 1998,- V.l 1.- № 4.- P. 252-259.

234. Hedli C.C., Snyder R., Kinoshita F.K., Steinberg M. Investigation of hepatic cytochrome P-450 enzyme induction and DNA adduct formation in male CD/1 mice following oral administration of toxaphene.//J Appl Toxicol.- 1998.-V.18.- № 3.- P.173-178.

235. Helvig C., Dishman E., Capdevila J.H. Molecular, enzymatic, and regulatory characterization of rat kidney cytochromes P450 4A2 and 4A3.//

236. Biochemistry.- 1998.- V.37.- №36.- P. 12546-12558. ■ "• 306. Hers H., Hue L., van Schafitingen E. Fructose-2,3-biophosphate. //Trends Biochem.Sci. 1982. - V.7. - P. 329-331.

237. Hertl M., Jugert F., Merk H. F. CD8+ dermal T cells from a sulphamethoxazole-induced bullous exanthem proliferate in response to drug-modified liver microsomes.// Brit. J. Dermatol.- 1995,- V.132.- № 2.- P. 215-220.

238. Hlavica P., Kellermann J., Golly I., Lehnerer M. Chemical modification of Tyr34 and Tyrl29 in rabbit liver microsomal cytochrome b5 affects interaction with cytochrome P-450 2B4.// Eur J Biochem.- 1994,- V.224.- №3.- P. 1039-1046.

239. Hofman J., Rutkowski R., Michalska I. Comparison of the effects of cimetidine and ranitidine in histamine provocation tests in atopic asthma. //Agents and actions. 1989. - V.27. - P. 202-204.

240. Honjo K., Ishibashi T., Imai Y. Partial purification and characterization of lathosterol 5-desaturase from rat liver microsomes.// J Biochem. (Tokyo).- 1985.-V.97.-№3.-P. 955-959. . .

241. Hojo T., Ohno R., Shimoda M., Kokue E. Enzyme and plasma protein induction by multiple oral administrations of phenobarbital at a therapeutic dosage regimen in dogs.// J Vet Pharmacol Ther.- 2002,- V.25.- № 2,- P. 121-127.

242. Holm K.A., Koop D.R., Coon M.J., Theoharides A.D., Kupfer D. omega-1 and omega-2 hydroxylation of prostaglandins by rabbit t hepatic microsomal cytochrome P-450 isozyme 6.// Arch Biochem Biophys.- 1985.- V.243.- №1.- P. 135143. "

243. Holt P. Immune and inflammatory function in cigarette smokers. //Thorax. 1987. - V.42. - P. 241-249.

244. Honkakoski P., Negishi M. Regulation of cytochrome P450 (CYP) genes by nuclear receptors.// Biochem J.- 2000.- V.347.- Pt 2.- P. 321-337.

245. Honsho M., Mitoma J.Y., Ito A. Retention of cytochrome b5 in the endoplasmic reticulum is transmembrane and luminal domain-dependent.// J Biol Chem.- 1998.- V.273.- № 33,- P. 20860-20866.

246. Horbach G.J., van Asten J.G., van Bezooijen C.F. The influence of ageing on the induction of the mRNAs of rat liver cytochromes P450IIB1 and P450IIB2.// Biochem Pharmacol.- 1990.- V.40.- № 3.- P. 529-533.

247. Horbach G.J., van Asten J.G., van Bezooijen C.F. The influence of age on the inducibility of rat liver cytochrome P450IA1 (CYPIA1) and P450IA2 (CYPIA2) mRNAs.//Mutat Res.- 1990.- V.237.-№ 3-4,- P. 117-121.

248. Hornsby P., Aldera K., Harris S. Methylcholantren: a possible pseudosubstrate for adrenocortical 17L-hydroxylase and aryl hydrocarbon hydroxylase. //Biochem.Pharmacol. 1986. - V.35. - P. 3209-3219.

249. Hosny G., Roman L.J., Mostafa M.H., Masters B.S. Unique properties of purified, Escherichia coli-expressed constitutive cytochrome P4504A5.// Arch Biochem Biophys.- 1999.- V.366.- №2.- P. 199-206.

250. Hu S.L., Kim H.S. Activation of K+ channel in vascular smooth muscles by cytochrome P450 metabolites of arachidonic acid.// Europ. J Pharmacol.- 1993. V. 230,-№2.-P. 215-212.

251. Huang M.T., Jonson E.F., Muller-Eberhard V. Specificity in the activation and inhibition by flavonoids of benzoa.pyrene hydroxylation by cytochrome P-450 isozymes from rabbit liver microsomes.// J Biol Chem.- 1981,- V.256.- № 21.-P.10897-10901.

252. Huang W.Y, Liu G.T. Induction by kopsinine of hepatic mixed-function oxidase in mice.// Zhongguo Yao Li Xue Bao.- 1990,- V.l 1.- № 3. p. 264-268.

253. Iber H., Chen Q., Cheng P.Y., Morgan E.T. Suppression of CYP2C11 gene transcription by interleukin-1 mediated by NF-kappaB binding at the transcription start site.// Arch Biochem Biophys.- 2000.- V.377.- № p. 187-194.

254. Imai Y., Siekevitz P. A comparision of some properties of microsomal cytochrome P-450 from normal, methylcholantrene-and phenobarbital-treated rats. //Arch.Biochem.Biophys. 1971. - Y.144. - P. 143-159.

255. Imaoka S., Sugiyama T., Taniguchi N., Funae Y. Expression of cytochrome P450 in LEC rats during the development of hereditary hepatitis and hepatoma.// Carcinogenesis.-1993.- V.14.- № 1.- P. 117-121.

256. Ioannides C., Parkinson C., Parke D.V. Activation of benzo(a)pyrene and 2-acetamidofluorene to mutagens by microsomal preparations from different animal species: role of cytochrome P-450 and P-448.// Xenobiotica.- 1981,- V.I.- № 10.-P.701-708. • . "

257. Iones D., Mason H. Gradientes of O2 concentration in hepatocetes. II J. Biol. Chem. 1978.- V.253.- P. 4874-4880.

258. Ishida H., Noshiro M., Okuda K., Coon M.J. Purification and characterization of 7 alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one 12 alpha-hydroxylase.// J Biol Chem.- 1992,- V.267.-№ 30.- P. 21319-21323.

259. Ishimura K., Fujita H. Light and electron microscopic immunohistochemistry of the localization of adrenal steroidogenic enzymes.// Microsc Res Tech.- 1997.- V.36.- № 6.- P. 445-453.

260. Jaffuel D., Demoly P., Gougat C., Mautino G., Bousquet J., Mathieu M. Rifampicin is not an activator of the glucocorticoid receptor in A549 human alveolar cells. Mol Pharmacol.- 1999.- V.55.- №5,- P. 841-846

261. Jeng S., Chanchairujira T., Jusko W., Steiner R. Prednisone metabolism in recipients of kidney or liver transplants and in lung recipients receiving ketoconazole.// Transplantation.- 2003.- V.75.- № 6.- P. 792-795.

262. Jernigan N.L., Resta T.C., Walker B.R. Contribution of oxygen radicals to altered NO-dependent pulmonary vasodilation in acute and chronic hypoxia.// Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 2003.- V.12.- P. 923-926.

263. Johansson M.K., Sanderson J.T., Lund B.O. Effects of 3-MeS02-DDE and some CYP inhibitors on glucocorticoid steroidogenesis in the H295R human adrenocortical carcinoma cell line.// Toxicol In Vitro.- 2002.- V.16.- № 2.- P. 113121.

264. Jover R., Bort R., Gomez-Lechon M.J., Castell J.V. Down-regulation of human CYP3A4 by the inflammatory signal interleukin-6: molecular mechanism and transcription factors involved.// FASEB J.- 2002.- V.16.- № 13. p. 1799-1801.

265. Jurgens G., Christensen H.R., Brosen K., Sonne J., Loft S., Olsen N.V. Acute hypoxia and cytochrome P450-mediated hepatic drug metabolism in humans.// Clin Pharmacol Ther.- 2002.- V.71.- №4.- P. 214-220.

266. Jurgens G., Lange K.H., Reuther L.O., Rasmussen B.B., Brosen K., Christensen H.R. Effect of growth hormone on hepatic cytochrome P450 activity in healthy elderly men.// Clin Pharmacol Ther.- 2002.- V.71.- № 3.- P. 162-168.

267. Kakinohana M., Taira Y. Effects of in vivo pretreatment with various barbiturates on lidocaine metabolism in rat liver microsomes.//Masui.- 1994.- V.43,-№10,- P. 1534-1540.

268. Kalapos M.P., Mandl J., Banhegyi G., Antoni F., Garzo T. Net glucose production from acetone in isolated murine hepatocytes. The effect of different pretreatments of mice.// Int J Biochem.- 1994,- V.26.- № 9,- P. 1069-1079.

269. Karuzina I.L., Archakov A.I. Hydrogen peroxide-mediated inactivation of microsomal cytochrome P450 during monooxygenase reactions. Free Radic Biol Med.- 1999,- V.17.- P. 557-567.

270. Katagiri M., Kagawa N. The regulation of steroidogenesis by 17 alpha-hydroxylase/17,20-lyase (P450cl7).// Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1998,- V.112.-№1.-p. 43-50. • '

271. Katagiri M., Kagawa N., Waterman M.R. The role of cytochrome b5 in the biosynthesis of androgens by human P450cl7.//Arch Biochem Biophys.- 1995.-V.317.-№2.-P: 343-347.

272. Kauffman F., Evans R., Thurman R. Alterations in nicotinamide and adenine nucleotide systems during mixed-function oxidation livers from normal and phenpbafbital-treated rats.// Biochem. J.- 1977.- V.166.- P. 583-592.

273. Kawamoto T., Sueyoshi T., Zelko I., Moore R., Washburn K., Negishi M. Phenobarbital-responsive nuclear translocation of the receptor CAR in induction of the CYP2B gene.// Mol Cell Biol.- 1999,- V.19.- № 9.- P. 6318-6322.

274. Kawamura A., Yoshida Y., Kimura N., Oda H., Kakinuma A. Phosphorylation/Dephosphorylation steps are crucial for the induction of CYP2B1 and CYP2B2 gene expression by phenobarbital.// Biochem Biophys Res Commun.-1999.- V.264.-№2,-P. 530-536.

275. Kawata S., Trzaskos J.M., Gaylor J.L. Microsomal enzymes of cholesterol biosynthesis from lanosterol. Purification and characterization of delta 7-sterol 5desaturase of rat liver microsomes.// J Biol Chem.- 1985.- V.260.- №11.- P. 66096667.

276. Kazmierczak W., Diamant B/ Mechanisms of histamine release in anaphylactic and anaphilactoid reactions. //Progr.Allergy. 1978. - V.24. - P. 295365.

277. Kern J., Lamb R., Reed J. Dexamethasone inhibition of interleukin-1 Beta production by human monocytes. //J.Clin.invest. 1988. - V.81. - P. 237-244.

278. Keyes S., Alfano J., Jansson I., Cinti D. Rat liver microsomal elongation of fatty acids. //J Biol Chem.- 1979,- V.254.- P. 7778-7784.

279. Kharasch E.D., Hankins D.C., Thummel K.E. Human kidney • methoxyflurane and sevoflurane metabolism. Intrarenal fluoride production as apossible mechanism of methoxyflurane nephrotoxicity.// Anesthesiology.- 1995.-V.82.-№3.-P. 689-699. • *

280. Khatsenko O.G., Boobis A.R., Gross S.S. Evidence for nitric oxide participation in down-regulation of CYP2B1/2 gene expression at the pretranslational level.// Toxicol Lett.- 1997.- V.90.- №2-3.- P. 207-216.

281. Khatsenko O.G., Gross S.S., Rifkind A.B., Vane LR. Nitric oxide is a mediator of the decrease in cytochrome P450-dependent metabolism caused by immunostimulants. Proc Natl Acad Sei USA.- 1993,- V. 90 P. 11147-11151.

282. Kiang J.G., Warke V.G., Tsokos G.C. NaCN-induced chemical hypoxia is associated with altered gene expression.// Mol Cell Biochem.- 2003.- V.254.- № 1-2.-P. 211-216.

283. Kim J., Rivera-Rivera I., Kemper B. Tissue-specific chromatin structure of the phenobarbital-responsive unit and proximal promoter of CYP2B1/2 and modulation by phénobarbital.// Nucleic Acids Res.- 2000.- V.28.- №5.'- P. 11261132. .

284. Kimonen T., Juvonen R.O., Alhava E., Pasanen M. The inhibition of CYP enzymes in mouse and human liver by pilocarpine.// Br J Pharmacol.- 1995.- V.l 14.- № 4,- P. 832-836.

285. Kiss L., Schutte H., Mayer K., Grimm H., Padberg W., Seeger W., Grimminger F. Synthesis of arachidonic acid-derived lipoxygenase and cytochrome

286. P450 products in the intact human lung vasculature.// Am J Respir Crit Care Med.» •2000.- V.161.-№6.-P. 1917-1923.

287. Kitagawa K., Kunugita N., Kitagawa M., Kawamoto T. CYP2A6*6, a novel polymorphism in cytochrome p450 2A6, has a single amino acid substitution (R128Q) that inactivates enzymatic activity.// J Biol Chem.- 2001,- V.276.- № 21.-P.17830-17835.

288. Knickle L.C., Bend J.R. Bioactivation of arachidonic acid by the cytochrome P450 monooxygenases of guinea pig lung: the orthologue of cytochrome

289. P450 2B4 is solely responsible for formation of epoxyeicosatrienoic acids.// Mol Pharmacol.- 1994.- V.45.- № 6.- P. 1273-1280.

290. Knights R. Processing and avaluation of the antigenecity of protein hydrolysales. //Nutrition for special needs in infancy.Protein hydrolisates. /Lifshits F. ed. N.Y.Basel, 1985. P.105-119.

291. Ko Y.J., Lii C.K., Ou C.C., Liu J.Y., Lin W.L., Chen H.W. Comparison of the effect of fish oil and corn oil on chemical-induced hepatic enzyme-altered foci in rats.// J Agric Food Chem.- 2000.- V.48.- № 9.- P. 4144-4150.

292. Kominami S., Ogawa N., Morimune R., Huang D.Y., Takemori S. The role of cytochrome b5 in adrenal microsomal steroidogenesis.// J Steroid Biochem Mol Biol.- 1992,- V.42.- P. 57-64.

293. Konishi H., Morita K., Minouchi T., Yamaji A. Preferential inhibition of CYP1A enzymes in hepatic microsomes by mexiletine.// Eur J Drug Metab Pharmacokinet.- 1999.- V.24.- № 2.- P. 149-153.

294. Körner L. Studies on steroid conjugates. IV.Determination and identification of solvolyzable corticoids in human urine and plasma. //Biochemistry. -1965. V.4.- P.444-452.

295. Krainev A.G., Weiner L.M., Alferyev I.S., Mikhalin N. V. Localization of the active center of microsomal cytochrome P-450.// Biochem Biophys Res Commun.- 1988.-V.150.-№ i.p. 426-435.

296. Krebs S. Allergiefruherkennung. bei Neuge-borenen durch Bestimmung des IgE im Habelschurblut mit einem Enzymimmunoassay. //Diss.Dokt.Med.Fak.Techn,Univ.Munchen. 1987. - 150.s.

297. Kruszewski J., Janiak M., Romanowska E., Wasek Z. Natural killer cell activity in patients with atopy. //Allergologie. 1989. - sondernum abstr. - p.13.

298. Kundu R. K., Getz G. S., Tonsgard J. H. Induction of (omega-1)-oxidation of monocarboxylic acids by acetylsalicylic acid.// J. Lipid Res.- 1993.-V.34.- №7.- P.l 187-1199.

299. Kuo P.C., Abe K.Y., Dafoe D.C. Cytochrome P450IIIA activity and cytokine-mediated synthesis of nitric oxide./ Surgery.- 1995.-V.118.- №2,- P. 310. 317. *

300. Kurdi J., Maurice H., El-Kadi A.O., Ong H., Dalkara S., Belanger P.M., Souich P. Effect of hypoxia alone or combined with inflammation and 3-methylcholanthrene on hepatic cytochrome P450 in. conscious rabbits.// Br J

301. Pharmacol.- 1999,- V.128.- № 2.- P. 365-373.

302. Kurokohchi K., Yoneyama H., Nishioka M., Ichikawa Y. Inhibitory effect of rifampicin on the depressive action of interleukin-1 on cytochrome P-450-linked monooxygenase system.// Metabolism.- 2001,- V.50.- № 2.- P. 231-236.

303. Laaksonen M., Kaliste-Korhonen E., Karenlampi S., Hanninen O. P450 enzyme CYP2B catalyzes the detoxification of diisopropyl fluorophosphate.// Chem-Biol. Inter.- 1995.- V.94.- № 3.- P. 197-213.

304. Labroo R.B., Thummel K.E., Kunze K.L., Podoll T., Trager W.F., Kharasch E.D. Catalytic role of cytochrome P4503A4 in multiple pathways ofalfentanil metabolism.// Drug Metab. Disposition.- 1995.- V.23.- №4,- P. 490-496.

305. Lamb D.C., Kaderbhai N.N., Venkateswarlu K., Kelly D.E., Kelly S.L., Kaderbhai M.A. Human sterol 14alpha-demethylase activity is enhanced by the membrane-bound state of cytochrome b(5).// Arch Biochem Biophys.- 2001.- V.395.-№1.-P. 78-84.

306. Lang M., Laitinen M., Hietanen E., Vainio H. Modificflion of microsomal membrane components and induction of hepatic drug biotransformation in rats on a high cholesterol deit. //Acta Pharmacol.Toxicol. 1976. - V.39. - P. 273-288.

307. Laslett T.J., Alvarez F., Nation R.L., Evans A.M., Scott S.D., Stupans I. Effect of cyclophosphamide administration on the activity and relative content of hepatic P4502D1 in rat.// Xenobiotica.- 1995.- V.25.- № 10,- P. 1031-1039.

308. Lazzarino G., Cattani L. Fructose 1,6-diphosphate salt for allergy and anaphilaxis treatment. //Fr.Demand F. R.2, 529,459. - 6.01.85. - 7 p.

309. Leacke R., Shroeder K., Benton D. Soy basis formula n the treatment of infantile diarroehea. //Am.J.Dis.Child. 1974. - V.122. - P. 374-376.

310. Lee C.A., Riddick D.S. Transcriptional suppression of cytochrome P450 2C11 gene expression by 3-methylcholanthrene.// Biochem Pharmacol.- 2000.-V.59.-№11.-P. 1417-1423. .

311. Lee C.A., Manyike P.T., Thummel K.E., Nelson S.D., Slattery J.T. Mechanism of cytochrome P450 activation by caffeine and 7,8-benzoflavone in rat liver microsomes.// Drug Metab Dispos.- 1997.- V.25.- №10,- P. 1150-1156.

312. Lee K.H., Kuczera K. Molecular dynamics simulation studies of cytochrome b5 from outer mitochondrial and microsomal membrane.// Biopolymers.-2003,- V.69.- № 2.- P. 260-269.

313. Lee T., Arm J. Prospects for modifying the allergic response by fish oil diets.//Clin.Allergy. 1986. - V.16. - P. 89-100.

314. Lemire J., Adams J., Kermani-Arab V., Bakke A., Sakai R., Jordan S. 1,25-Dyhydroxyvitamin D3 supresses human T helper/inducer lymphocyte activity in vitro. //J.Immunol. 1985. - V.134. - P. 3032-3035.

315. Lewandowski M., Chuj Y.C., Levi P.E., Hodgson E. Differences in induction of hepatic cytochrome P450 isozymes by mice in eight methylenedioxyphenyl compounds.// J Biochem Toxicol.- 1990,- V.5.- № 1.- P. 4755.

316. Lewis D.F., Lake BG. Molecular modelling of members of the P4502A subfamily: application to studies of enzyme specificity.//Xenobiotica.- 1995,- V.25.-№6.- P. 585-598.

317. Lii C.K., Ou C.C., Liu K.L., Liu J.Y., Lin W.L., Chen H.W. Suppression of altered hepatic foci development by a high fish oil diet compared with a high corn oil diet in rats.// Nutr Cancer.- 2000., V.38.- № 1.- p. 50-59.

318. Lin D., Black S.M., Nagahama Y., Miller W.L. Steroid 17*-hydroxylase and 17,20 lyase activities of P450cl7: contributions of serine106 and P450 reductase.// Endocrinology.- 1993.- V.132.- P. 2498-2506.

319. Lipka J.J., Waskell L.A. Methoxyflurane acts at the substrate binding site of cytochrome P450 LM2 to induce a dependence on cytochrome b5.// Arch Biochem Biophys.-1989.- V.268.- № 1.- P. 152-160.

320. Lowe G.M., Hulley C.E., Rhodes E.S., Young A.J., Bilton R.F. Free radical stimulation of tyrosine kinase and phosphatase activity in human peripheral blood mononuclear cells.// Biochem Biophys Res Commun.- 1998,- V. 245,- P. 17-22

321. Lucas D., Ferrara R., Gonzalez E,. Bodenez P., Albores A., Manno M., Berthou F. Chlorzoxazone, a selective probe for phenotyping CYP2E1 in humans.// Pharmacogenetics.- 1999.- V.9.- № 3,- P. 377-388.

322. Luster M., Rosenthal G. The immunosuppressive influence of industrial and environmental xenobiotics. //Trends Pharmacol.Sci. 1986. - V.7. - P. 408-412.

323. Maguire H. Allergic contact dermatitis in the hamster and in other rodents. //Hamster Immune Respons.Infec. and Oncol.Diseases. Proc.Symp., N/Y, London. -1981.-P. 59-66.

324. Marden N.Y., Fiala-Beer E., Xiang S.H., Murray M. Role of activator protein-1 in the down-regulation of the human CYP2J2 gene in hypoxia.// Biochem J.- 2003.- V.373.- Pt 3.- P. 669-680.

325. Marquardt A., Stohr H., White K., Weber B.H. cDNA cloning, genomic structure, and chromosomal localization of three members of the human fatty acid desaturase family.// Genomics.- 2000.- V.66.- №2,- P. 175-183.

326. Martinez E., Collazos J., Mayo J. Hypersensitivity reactions to rifampin. Pathogenetic mechanisms, clinical manifestations, management strategies, and review of the anaphylactic-like reactions.// Medicine (Baltimore).- 1999.- V.78.-№6.- P, 361-369.

327. Masini E., Vannacci A., Marzocca C., Mannaioni P.F., Befani O., Federico R., Toma A., Mondovi B. A plant histaminase modulates cardiacanaphylactic response in guinea pig.// Biochem Biophys Res Commun.- 2002.-V.296.- № 4.- P. 840-846.

328. Masini E., Zagli G., Ndisang J.F., Solazzo M., Mannaioni P.F., Bani D. Protective effect of relaxin in cardiac anaphylaxis: involvement of the nitric oxide pathway.// Br J Pharmacol.- 2002.- V.137.- № 3.- P. 337-344.

329. Mater M.K., Thelen A.P., Jump D.B. Arachidonic acid and PGE2 regulation of hepatic lipogenic gene expression.// J Lipid Res.- 1999,- V.40.- № 6.- P.• 1045-1052.

330. Matsusue K., Ariyoshi N., Oguri K., Koga N., Yoshimura H. Involvement of cytochrome b5 in the metabolism of tetrachlorobiphenyls catalyzed by CYP2B1 and CYP1A1. // Chemosphere.- 1996,- V.32.- №3.- pP 517-523.

331. Matsusue K., Ariyoshi N., Oguri K., Koga'N., Yoshimura H. Role of• cytochrome b5 in the oxidative metabolism of polychlorinated biphenyls catalyzed by cytochrome P450.// Xenobiotica.- 1996.- V.26.- №4,- P. 405-414.

332. Maurice M., Pichard L., Daujat M., Fabre I., Joyeux H., Domergue J., Maurel P. Effects of imidazole derivatives on cytochromes P450 from human hepatocytes in primary culture.// FASEB J.- 1992.- V.6.- № 2.- P. 752-758.

333. Mayuzumi H., Shimizu T., Sambongi C., Hiroya K., Hatano M. Essential role of His 163 of cytochrome P450 1A2 in catalytic functions associated with cytochrome b5.// Arch Biochem Biophys.- 1994,- V.310.- № 2.- P. 367-372.

334. Mbanefo C., Bababunmi E., Mahgoub A., Sloan T. A study of ' debrisoquine hydroxylation polymorphism in Nigerian population. // Xenobiotica. -1980. -V.19.-P. 819-825.

335. Mead J.F. Membrane lipid peroxidation and its prevention.// J Am Oil Chem Soc.- 1980.- V.57.- P. 393-397.

336. Meade Ch., Mertin J. Fatty acids and immunity.//Adv. in lipid res. 1978. -V.16.- P. 127-165.

337. Memon R.A., Grunfeld C., Moser A.H., Feingold K.R. Tumor necrosis factor mediates the effects of endotoxin on cholesterol and triglyceride metabolism in mice.// Endocrinology.- 1993,- V.132.- P. 2246-2253

338. Miki N., Miura R., Miyake Y. Purification and characterization of cholesterol 7 alpha-hydroxylase cytochrome P-450 of untreated rabbit liver microsomes.// J Biochem (Tokyo).- 1987.- V. 101.- № 5,- P. 1087-1094.

339. Mileva M., Bakalova R., Tancheva L., Galabov S. Effect of immobilization, cold and cold-restraint stress on liver monooxygenase activity and lipid peroxidation of influenza virus-infected mice.// Arch Toxicol.- 2002.- V.76.- №2.-P. 96-103.

340. Miller W.L. Why nobody has P450scc (20,22 desmolase) deficiency (Letter).// J Clin Endocrinol Metab.-'1998.- V.83.- P. 1399-1400.

341. Miller W.L. The molecular basis of premature adrenarche: an hypothesis.// Acta Paediatr Suppl.- 1999.- V.88.- №433.- P. 60-66.

342. Miller W.L., Auchus R.J., Geller D.H. The regulation of 17,20 lyase ctivity.// Steroids.- 1997.- V.62.- №1,- P. 133-142.

343. Mishin V.M., Peregoedova E.L., Mishina D.V., Liakhovich V.V. Catalytic activity of isolated cytochromes P-450d and P-450c.// Biokhimiia.- 1989.-V.54.-№7.-P. 1163-1169.

344. Mitchell G.G., Magnusson A.R., Weiler J.M. Cimetidine-induced cutaneous vasculitis.// Am J Med.- 1983.- V.75.- №5.- P.875-876.

345. Mitsuhata H., Shimizu R., Yokoyama M.M. Role of nitric oxide in anaphylactic shock.//J Clin Immunol.- 1995,- V.15.- № 6.- P. 277-283.

346. Miura J. Иммуносупрессивные эффекты перфторхимических эмульсий и их механизмы //Fukushima Med.j. 1985. - V.35. - P. 345-353.

347. Miura S., Degawa M., Hashimoto Y. Renal and hepatic microsomal enzymes responsible for bioactivation of 3-methoxy-4-aminoazobenzene in the rodent.// Biochem Pharmacol.-1991V.42.- № 9.- P. 1655-1659.

348. Moghaddam M., Motoba K., Borhan В., Pinot F., Hammock B. D. Novel metabolic pathways for linoleic and arachidonic acid metabolism.// Biochimica Biophysica Acta.- 1996.- V.1290.- №3,- P. 327-339.

349. Monshouwer M., McLellan R.A., Delaporte E., Witkamp R.F., Van Miert A.S.J.P.A.M., Renton K.W. Differential effect of pentoxifylline on lipopolysaccharide-induced downregulation of cytochrome P450.// Biochem Pharmacol.- 1996.-V.52.-№8.-P. 1195-1200

350. Morgan E.T. Suppression of constitutive cytochrome P-450 gene expression in livers of rats undergoing an acute phase response to endotoxin.// Mol Pharmacol.- 1989.- V.36.- №5.- P. 699-707

351. Morgan E.T. Down-regulation of multiple cytochrome P450 gene products by inflammatory mediators in vivo. Independence from the hypothalamo-pituitary axis.// Biochem Pharmacol.- 1993.- V.45.- №2.- P. 415-419

352. Morgan E.T. Regulation of cytochrome P-450 by inflammatory mediators: why and how?// Drug Metab.- 2001,- V.29.- №3.- P.207-212.

353. Morgan E.T., Li-Masters T., Cheng P.Y. Mechanisms of cytochrome P450 regulation by inflammatory mediators.// Toxicology.- 2002.- V. 181-182.- P. 207-210. .

354. Morgan E.T., Norman C.A. Pretranslational suppression of cytochrome P-450h (IIC11) gene expression in rat liver after administration of interferon inducers. Drug Metab Dispos.- 1990.- V.18.- №5.- P. 649-653.

355. Morgan E.T., Thomas K.B., Swanson R., Vales T., Hwang J.t Wright K. Selective suppression of cytochrome P-450 gene expression by interleukins 1 and 6 in rat liver.// Biochim Biophys Acta.- 1994,- V.1219.- №2.- P. 475-483

356. Moritz K.-U., Walter R., Leopold K., Hadasova E., Engel G., Siegmund W. Interferon-and streptolysin O-induced activation of protein kinases and inhibition of cytochrome P450-dependent monooxygenases in rats.// Pharmazie.- 1998,- V.53.-P.268-271.

357. Mufti N.A., Shuler M.L. Possible role of arachidonic acid in stress-induced cytochrome P450IA1 activity.// Biotechnol Prog.- 1996.- V.12.- № 6,- P. 847-854.

358. Mukhtar H., KJian W., Bik D., Das M., Bickers D. Hepatic microsomal metabolism of leukotriens B4 in rats; biochemical characterization, effect of inducers, and age-and sex-dependent differences. //Xenobiotica. 1989. - V.19. - P. 151-159.

359. Muller C.M., Scierka A,, Stiller R.L., Kim Y.-M., Cook D.R., Lancaster J.R., BufFmgton C.W., Watkins W.D. Nitric oxide mediates hepatic cytochrome P450 dysfunction induced by endotoxin.// Anesthesiology.- 1996,- V.84.- №6.- P. 14351442.

360. Muller-Enoch D. Investigations on the role of cytochrome b5 and divalent cations in the maximal nifedipine oxidase activity of human liver.// Arzneimittelforschung 1999.- V.49.- №5,- P.470-475.

361. Muntane-Relat J., Ourlin J.C., Domergue J., Maurel P. Differential effects of cytokines on the inducible expression of CYP1A1, CYP1A2, and CYP3A4 in human hepatocytes in primary culture.// Hepatology.- 1995.- V.22.- № 4.- Pt 1.- P. 1143-1153.

362. Murray M., Reidy G.F. In vitro formation of an inhibitory complex between an isosafrole metabolite and rat hepatic cytochrome P-450 PB-B.// Drug Metab Dispos.- 1989.- V.17.- № 4.- P. 449-454.

363. Murray M., Zaluzny L., Farrell G.C. Selective reactivation of steroid hydroxylases following dissociation of the isosafrole metabolite complex with rat hepatic cytochrome P-450.// Arch Biochem Biophys.- 1986.- V.251.- № 2.- P. 471478.

364. Murray S., Odupitan AO., Murray B.P., Boobis A.R., Edwards R.J. Inhibition of human CYP1A2 activity in vitro by methylxanthines: potentcompetitive inhibition by 8-phenyltheophylline.// Xenobiotica.- 2001,- V.31.- № 3.-P. 135-151.

365. Nagi M., Cook L., Prosad M., Cinti D. Site of participation of cytochrome b5 in'hepatic microsomal fatty acid chain elongation.// J Biol Chem.- 1983,- V.258.-P.14823-14828. " '

366. Nakajin S., Takahashi Ms, Shinoda M., Hall P.F. Cytochrome b5 promotes the synthesis of &16-Ci9 steroids by homogeneous cytochrome P-450 C21 side-chain cleavage from pig testis.// Biochem Biophys Res Commun.- 1985.- V.132.- P. 708713.

367. Nakamura T., Okada K., Nagata K., Yamazoe Y. Intestinal cytochrome P450 and response to rifampicin in rabbits.// Jpn J Pharmacol.- 2000.- V.82.- № 3.- P. 232-239.

368. Nakano K. Inhibition by glucocorticoids of mitogendependent histamine biosynthesis caused by histidine decarboxylase in cultured mouse spleen cells and peritoneal adherent cells. //Immunol.- 1988.- V.65. P.433-436.

369. Napier J.A., Michaelson L.V., Sayanova O. The role of cytochrome b5 fusion desaturases in the synthesis of polyunsaturated fatty acids.// Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.- 2003.- V.68.- №2.- P. 135-143.

370. Nebert D. W. Multiple forms of inducible drug-metabolizing enzymes: a reasonable mechanism by which ang organism can cope with adversity. //Molec.cell.Biochem. 1979.- V.27. - P. 27-46.

371. Nebert D.W., Gonzalez F.J. P450 genes: structure, evolution, and regulation. Ann. Rev. Biochem.- 1987 V.56.- P. 945-993.

372. Nebert D. W., Nelson D., Feyereisen R. Evolution of the cytochrome P-450 genes .//Xenobiotica. 1989. - V.19. - P.l 149-1160.

373. Nicholson T.E., Renton K.W. The role of cytokines in the depression of CYP1A activity using cultured astrocytes as an in vitro model of inflammation in the central nervous system.// Drug Metab Dispos.- 2002.- V.30.- № 1.- P. 42-46.

374. Niimi Sh., Hayakowa T., Uchida E., Tanaka A. Effect of glucocorticoids on deoxyribonucleic acid (DNA) synthesis stimulated by growth factors in culturedrat skin fibroblasts. //Chem.Pharmac.Bull. 1990. - V.38. - P. 1633-1638.

375. Nora S., Clementsen P. Bronchial asthma: pathophysiological mechanisms and corticosteroids. //Allergy. 1988. - V.43. - P. 401-405.

376. Ogg M.S., Williams J.M., Tarbit M., Goldfarb P.S., Gray T.J.B., Gibson G.G. A reporter gene assay to assess the molecular mechanisms of xenobiotic-dependent induction of the human.CYP3A4 gene in vitro.// Xenobiotica.- 1999,-V.29.- №3,- P.269-279.

377. Ogle K., Bullock J. Children with allergic rhinitis and/or bronchial asthma treated with elimination diet. //Ann.Allergy. 1977. - V.39. - P. 8-11.

378. Oguri K., Kaneko H., Tanimoto Y., Yamada H., Yoshimura H. A constitutive form of guinea pig liver cytochrome P450 closely related to phenobarbital inducible P450b(e).// Arch Biochem Biophys.- 1991,- V.287.- № 1,- P. 105-111.

379. Oh C., Nakano K. Ingibition by glucocorticoids of mitogen-dependent histamine biosynthesis coused by histidine decarboxylase in cultured mouse spleen cells and peritoneal adherent cells. //Immunology. 1988. - V.65. - P. 433-436.

380. Ohgiya S., Ishizaki K., Shinriki N. Molecular cloning of guinea pig CYP1A1: complete primary structure and fast mobility of expressed protein on electrophoresis.// Biochim Biophys Acta.- 1993,- V.1216.- № 2,- P. 237-244.

381. Ohmori S., Taniguchi T., Rikihisa T., Kanakubo Y., Kitada M. Species differences of testosterone 16-hydroxylases in liver microsomes of guinea pig, rat and dog.// Xenobiotica.- 1993.- V.23.- № 4.- P. 419-426.

382. Okita R.T., Okita J.R. Characterization of a cytochrome P450 from di(2-ethylhexyl) phthalate-treated rats which hydroxylates fatty acids.// Arch Biochem Biophys.r 1992.- V.294.- №2.- P. 75-81.

383. Omura T., Sato R. The carbon monooxide binding pigment of liver microsomes. II. Solubilization, purification and properties. //J.Biol.Chem. i964. -V.239.-P. 2379-2385. . .

384. Oprea T.I., Hummer G., Garcia A.E. Identification of a functional water channel in cytochrome P450 enzymes.// Proc Natl Acad Sei U S A.- 1997.- V.94.-№6.-P. 2133-2138.

385. Ortiz de Montellano P. //Cytochrome P450: structure, mechanism, and biochemistry.// Plenum Press, New York. 1986.

386. Osada S., Ichiki H., Oku H., Ishiguro K., Kunitomo M., Semma M. Participation of nitric oxide in mouse anaphylactic hypotension.// Eur J Pharmacol.-1994,-V.252.-№ 3.-P. 347-350.

387. Osawa Y., Davilla J.S., Nakasuka M., Meyer C.A., J.F. Inhibition of P450 Cytochromes by reactive intermediates. Drug Metab Rev.- 1995.- V.27.- P. 61-72

388. Osna N.A., Clemens D.L., Donohue T.M.Jr. Interferon gamma enhances proteasome activity in recombinant Hep G2 cells that express cytochrome P4502E1: modulation by ethanol.// Biochem Pharmacol.- 2003.- V.66.- № 5,- P. 697-710.

389. Otani K. Cytochrome P450 3A4 and Benzodiazepines// Seishin Shinkeigaku Zasshi.- 2003.- V.105.- № 5.- P. 631-642 .

390. Owaki A., Takamasa A., Yamazaki T., Kominami S. Membrane reconstitution of recombinant guinea pig cytochrome P45017alpha and the effects of site-directed mutagenesis on androgen formation.//J Steroid Biochem Mol Biol.-2002,- V.81.- №3.- P. 255-262.

391. Oyekan A.O. The suppression by'lipopolysaccharide of cytochrome P450-dependent renal vasodilation in the rat is mediated by nitric oxide.// Eur J Pharmacol.- 1995.- V.277.- № 2-3.- P. 123-132.

392. Padgham, C. R. W., Paine, A. J., Phillips, I. R. and Shephard, E. A. Maintenance of total cytochrome P-450 content in rat hepatocyte culture and the abundance of CYP1A2 and CYP2B1/2 mRNAs.// Biochem. J.- 1992,- V.285.- Pt 3.-P.- 929-932.

393. Palmblad G., Gullenhammar H. Effect of dietary lipids on immunity and inflammation. //ARMJS. 1988. - V.96. - P. 571-583.

394. Palut D., Kostka G., Strucinski P. The role of nuclear receptors in cytochrome P-450 induction by xenochemicals// Rocz Panstw Zakl Hig.- 2002.-V.53.- № №4.- P. 321-332.

395. Pandey A.V., Mellon S.H., Miller W.L. Protein phosphatase 2A and phosphoprotein SET regulate androgen production by P450cl7.// J Biol Chem.-2003.- V;278.- №5,- P. 2837-2844.

396. Panush R. Possible role of food sensitivity in arthritis. //Ann.Allergy. -1988.-V.61.-Pt.2.-P. 31-35.

397. Park B.K., Challiner M.R., Newby S. The effects of phenobarbitone on urinary 6 beta-hydroxycortisol excretion and hepatic enzyme activity in the guinea-pig.// J Steroid Biochem.- 1983.- V.18.- № 4.- P. 453-457.

398. Pasanen M., Rannala Z., Tooming A., Sotaniemi E.A., Pelkonen O., Rautio A. Hepatitis A impairs the function of human hepatic CYP2A6 in vivo.// Toxicology.- 1997.-V.123.-№3.-P. 177-184

399. Pasleau F., Kremers P., Gielen J. Competition between benz(a)pyrene and various steroids for cytochrome P-450 dependent rat liver monooxygenases.//Chem. Biol.interact. 1981. - V.34. - P. 279-286.

400. Patten C.J., Koch P. Baculovirus expression of human P450 2E1 and cytochrome b5: spectral and catalytic properties and effect of b5 on the stoichiometry• of P450 2E1-catalyzed reactions.// Arch. Biochem. Biophys.- 1995.- V.317.r №2.-P.504-513.

401. Pearce R., Greenway D., Parkinson A. Species differences and interindividual variation in liver microsomal cytochrome P450 2A enzymes: effects on coumarin, dicumarol, and testosterone oxidation.// Arch Biochem Biophys.-1992.- V.298.- №1. p. 211-225.

402. Peebles R.S., Glauert H.P. Effect of phénobarbital on hepatic eicosanoid concentrations in rats.// Arch Toxicol.- 1997.- V.71.- № 10.- P. 646-650.

403. Perret A., Pompon D. Electron shuttle between membrane-bound cytochrome P450 3A4 and b5 rules uncoupling mechanisms.// Biochemistry.- 1998,-V.37.- №33.- P! 11412-11424.

404. Peters L.P., Teel R.W. Effects of high sucrose diet on body and liver weight and hepatic enzyme content and activity in the rat.// In Vivo.- 2003,- V.17.-№1.- P.61-65.

405. Peterson J., Prough R. Cytochrome P-450 reductase and cytochrome b5* in cytochrome P-450 catalysis.//Cytochrome P-450: structure, mechanism, and biochemistry. /Ed. Ortiz de Montellano P.- Plenum Press, New York, 1985,- P. 89117. .

406. Peterson Th., Renton K. The role of lymphocytes macrophages and interferon in the depression of drug metabolism by dextran sulfate. //Immunopharmacol. 1986. - V.l 1. - P. 21-28.

407. Pfister S.L., Campbell W.B. Arachidonic acid- and acetylcholine-induced relaxations of rabbit aorta.//Hypertension.- 1992,- V.20.- № 5. p. 682-689.

408. Porter T.D. The roles of cytochrome b5 in cytochrome P450 reactions.// J Biochem Mol Toxicol.- 2002,- V.16.- №6.- P. 311-316.

409. Proulx M., Dusouich P. /Acute Moderate Hypoxia in Conscious Rabbits -Effect on Hepatic Cytochrome-P450 and on Reactive Oxygen Species.// J. Pharm. Pharmacol.- 1995.- V. 47.- Iss 5.- P. 392-397.

410. Ptak W., Rewicka M., Gryglewski A., Bielecka J. Different effect of experimental diabetes on the early and late phase of contact sensitivity reaction in mice.//Int.Arch.Allergy and Appl. Immunol. 1986. - V.81. - P.136-140.

411. Puccini P., Menicagli S., Longo V., Santucci A., Gervasi P.G. Purification and characterization of an acetone-inducible cytochrome P-450 from hamster liver microsomes.// Biochem J.- 1992.- V.287.- Pt 3,- P. 863-870.

412. Purshottam T., Srivastava R.K. Parathion toxicity in relation to liver microsomal oxidases, lipid composition and fluidity.// Pharmacology.- 1987.-V.35-№ 4.- P. 227-233.

413. Quattrochi L. C., Tukey R. H. The human cytochrome CyplA2 gene contains regulatory elements responsive to 3-methylcholanthrene.// Mol. Pharmacol.-1989.-V.36.-Iss.l.-P. 66-71.

414. Rahden-Staron I., Czeczot H.-, Szumilo M. Induction of rat liver cytochrome P450 isoenzymes CYP 1A and CYP 2B by different fungicides, nitrofurans, and quercetin.// Mutat Res.- 2001.- V.498.- № i2. p. 57-66.

415. Rainey W.E., Carr B.R., Sasano H., Suzuki T., Mason J.I. Dissecting human adrenal androgen production.// Trends Endocrinol Metab.- 2002,- V.13.- № 6.-P.234.239.

416. Rao G.A., Crane R.T., Larkin E.C. Reduction of hepatic stearoyl-CoA desaturase activity in rats fed iron-deficient diets.// Lipids.- 1983.- V.18.- №8,-P.573-575.

417. Rasheed A.A., Oldfield J.E., Kaufmes J., Sinnhuber R.O. Nutritive value of marine oils. I. Menhaden oil at varying oxidation levels, with and without antioxidants in rat diets.// J Nutr.- 1963.- V.79.- P. 323-332.

418. Raucy J.L., Mueller L.„ Duan K., Allen S.W., Strom S., Lasker J.M. Expression and induction of CYP2C P450 enzymes in primary cultures of human hepatocytes.// J Pharmacol Exp Ther.- 2002.- V.302.- № 2,- P. 475-482.

419. Ray D.W., Lovering A.M., Davis J.R., White A. Rifampicin: a glucocorticoid receptor ligand111 Nat Med.- 1998.- V.4.- № 10.- P. 1090-1091.

420. Reed J.R., Hollenberg P.F. Comparison of substrate metabolism by cytochromes P450 2B1, 2B4, and 2B6: relationship of heme spin state, catalysis, and the effects of cytochrome bS.ll J Inorg Biochem.- 2003.- V.93.- № 3-4,- P. 152-160.

421. Reed J.R., Hollenberg P.F. Examining the mechanism of stimulation of cytochrome P450 by cytochrome b5: the effect of cytochrome b5 on the interaction between cytochrome P450 2B4 and P450 reductase.// J Inorg Biochem.- 2003,-V.97.-№3.-P. 265-275.

422. Renton K.W. Alteration of drug biotransformation and elimination during infection and inflammation. // Pharmacol Ther.- 2001.- W.92- № 2-3.- P. 147-163.

423. Renton K.W., Nicholson TE Hepatic and central nervous system cytochrome P450 are down-regulated during lipopolysaccharide-evoked localized inflammation in brain.// J Pharmacol Exp Ther.- 2000.- V.294.- №2.- P. 524-530.

424. Rhee S.G. Redox signaling: Hydrogen. peroxide as intracellular . messenger. Exp Mol Med .- 1999,- V.31.- P. 53-59

425. Riedel F. Schadstoffe als Wegbereiter allergischer Atemwegserkrankeegen. Eine Ubersicht. //Allergologie. 1988. - Bd.ll. - S.319-320.

426. Rivera-Rivera I., Kim J., Kemper B. Transcriptional analysis in vivo of . the hepatic genes, Cyp2b9 and Cyp2bl0, by intravenous administration of plasmid

427. DNA in mice.// Biochim Biophys Acta.- 2003.- V.1619.- № 3,- P. 254-262.

428. Roberts E.S., Lin HI, Crowley J.R., Vuletich J.L., Osawa Y., Hollenberg P.F. Peroxynitrite-mediated nitration of tyrosine and inactivation of the catalytic activity of cytochrome P450 2B1.// Chem Res Toxicol.- 1998,- V.ll.- №9,- P. 10671074.

429. Roberts E.S., Vaz A.D., Coon M.J. Role of isozymes of rabbit microsomal cytochrome P-450 in the metabolism of retinoic acid, retinol, and retinal.// Mol. Pharmacol.- 1992.- V.41.- № 2.- P. 427-433

430. Ronnenberg W.C. Jr., Wang Y., Baker M.T. Isoflurane and cytochrome b5 stimulation of 2-chloro-l,l-difluoroethene metabolism by reconstituted rat CYP2B1 and CYP2C6.// Biochem Pharmacol.- 1995,- V.50.- №4,- P. 521-528.

431. Saito M. Effect of dietary alpha-linolenic, eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids on liver microsomal mixed-function oxidases in rats.// Ann Nutr Metab.- 1994.- V.38.- № 6.- P. 313-321.

432. Saito M., Yamaguchi M. Liver microsomal mixed-function oxidases in response to polyunsaturated/saturated and n-6/n-3 fatty acid ratios of dietary lipids in rats.//Ann Nutr Metab.- 1994.-V.38.-№ 1.-p. 28-39.

433. Saitoh J., Mitsuhata H., Takeuchi H., Hasome N., Shimizu R. In vivo production of nitric oxide in the canine heart in IgE-mediated anaphylaxis.// Shock.• 1996.- V.6.-№1.- P. 66-70.

434. Sakairi Y., Jacobson H.R., Noland T.D., Capdevila J.H., Falck J.R.,

435. Breyer M.D. 5,6-Eet Inhibits Ion-Transport in Collecting Duct by Stimulating• • •

436. Endogenous Prostaglandin Synthesis.//Amer. J. Physiol-Renal.Fl. Elect. 1995,- V. 37.- Iss 5.- P.F931-F939.

437. Schenkman J.B., Jansson I. The many roles of cytochrome b5.// Pharmacol Ther.-2003.-V.97.-№2.-P. 139-152.

438. Schenkman J.B., Voznesensky A.I., Jansson I. Influence of ionic strength on the P450 monooxygenase reaction and role of cytochrome b5 in the process.// Arch Biochem Biophys.- 1994.- V.314.- № !.- P. 234-241.

439. Schoneshofer M., Schefzig B., Arabin S. Short-term kinetics of serum adrenal steroids and plasma ACTH after a single dose of metyrapone in man.// J Endocrinol Invest.- 1980.- V.3.- № 3.- P. 229-236.

440. Schuetz E.G., Schuetz J.D., Thompson M.T., Fisher R.A., Madariage J.R., Strom S.C. Phenotypic variability in induction of P-glycoprotein mRNA by aromatic hydrocarbons in primary human hepatocytes.// Mol Carcinog.- 1995,- V.12.- №2.-P.61-65.

441. Schulz R., Seeger W. Release of leukotrienes into the perfusate of calcium-ionophore stimulated rabbit lungs: influence of 5-lipoxygenase inhibitors. Biochem. Pharmacol.- 1986.- V.35.- №2.- P. 183-193 .

442. Seidegard J., Dahlstrom K., Kullberg A. Effect of grapefruit juice on urinary 6 beta-hydroxycortisol/cortisol excretion.// Clin Exp Pharmacol Physiol.-1998,-V.25.-№ 5.-P. 379-381.

443. Sewell W., Moerloose P., Hamilton J., Schrader J., Mockay I., Vadas M. Potentiation of delayed-type hypersensitivity by pertussigen or cyclophosphamide with release of different lymphokines. //Immunol. 1987. - V.61. - P. 483-488.

444. Sewer M.B., Barclay T.B., Morgan E.T. Down-regulation of cytochrome P450 mRNAs and proteins in mice lacking a functional NOS2 gene.// Mol Pharmacol.- 1998.- V.54.- №2.- P. 273-279.

445. Sewer M.B., Koop D.R., Morgan E.T. Differential inductive and suppressive effects of endotoxin and particulate irritants on hepatic and renal cytochrome P-450 expression.// J Pharmacol Exp Ther .- 1997.- V.280.- №3.- P. 1445-1454.

446. Sewer M.B., Morgan E.T. Nitric oxide-independent suppression of P450 2C11 expression by interleukin-lP and endotoxin in primary rat hepatocytes.// Biochem Pharmacol.- 1997.- V.54.- №6,- P. 729-737.

447. Shackleton C., Malunowicz E. Apparent pregnene hydroxylation deficiency (APHD): seeking the parentage of an orphan metabolome.// Steroids.2003.'- V.68.- № 9,- P. 707-717.

448. Shedlofsky S.I., Israel B.C., McClain C.J., Hill D.B., Blouin R.A. Endotoxin administration to humans inhibits hepatic cytochrome P450-mediated drug metabolism.// J Clin Invest 1994,- V.94.- №6.- P. 2209-2214.

449. Shedlofsky S.I., Israel B.C., Tosheva R., Blouin R:A. Endotoxin . depresses hepatic cytochrome P450-mediated drug metabolism in women.// Br J Clin

450. Pharmacol.- 1997.- V.43.- №6.- P. 627-632.

451. Shet M.S., Fisher C.W., Holmans P.L., Estabrook R.W. Human cytochrome P450 3A4: enzymatic properties of a purified recombinant fusion protein containing NADPH-P450 reductase.// Proc Natl Acad Sci U S A.- 1993,- V.90.- № 24,-P.l 1748-11752.

452. Shibuya M., Echizen H., Kubo S., Tamura N., Suzuki K., Ushiama H., Ohnishi A. Reduced urinary 6beta-hydroxycortisol to Cortisol ratios in patients with liver cirrhosis.// Hepatol Res.- 2003.- V.26.- № 1,- p. 28-33.

453. Shiozawa K., Shiozawa S., Shimuzu S., Fujita T. 1,25-hydroxyvitamin D3 inhibits pokeweed mitogenstimulated human B-cell activation: an analysis using serumfree culture conditions. //Immunology. 1985. - V.56. - P. 161-167.

454. Short P.A., Burkhalter A., Cohn V.N. A method for the fluorometric assay of histamine in tissues. // J.Pharmacol. 1959. - V.127. - P. 182-186.

455. Sidhu J.S., Omiecinski C.J. cAMP-associated inhibition of phenobarbital-inducible cytochrome P450 gene expression in primary rat hepatocyte cultures. J Biol Chem.- 1995.- V.270.-№21.-P. 12762-12773.

456. Siewert E., Bort R., Kluge R., Heinrich P.C., Castell J., Jover R. Hepatic cytochrome P450 down-regulation during aseptic inflammation in the mouse is interleukin 6 dependent.// Hepatology.- 2000.- V.32.- №1.- P.49-55.

457. Smith T.J., Stoner G.D., Yang C.S. Activation of 4-(methylnitrosamino)-l-(3-pyridyl)-l-butanone (NNK) in human lung microsomes by cytochromes P450, lipoxygenase, and hydroperoxides.// Cancer Res.- 1995,- V.55.- №'23,- P. 5566.5573.

458. Smith W.G., Butchko G.M. Regulation of in vivo IgE biosynthesis in mice with complete Freund's adjuvant.// Irit Arch Allergy Appl Immunol.- 1986.-V.79.-№4.-P. 337-343.

459. Sonne J., Dossing M., Loft S., Andreasen P.B. Antipyrine clearance in pneumonia.// Clin Pharmacol Ther.- 1985.- V.37.- №6.- P. 701-704.

460. Soucy P., Luu-The V. Conversion of pregnenolone to DHEA by human 17alpha-hydroxylase/17, 20-lyase (P450cl7). Evidence that DHEA is produced from the released intermediate, 17alpha-hydroxypregnenolone-.// Eur J Biochem.- 2000,-V.267.-№11.-P. 3243-3247.

461. Speer T. Intolerance to foods. //Allergy and Immunology in children. /Spear Т., Dockhorn С /Eds./Springer Verlag, 1973.- p.276-289.• 383.

462. Spiees G.R., Stevan M.A., Stein W.G., Coulson E.G. The chemistry of allergens. XX. Hen antigens generated by successive pepsin hedrolysis of bovine milk proteins.// J/ Allergy.- 1970.- V.45.- P. 208-219

463. Stadler J., Trockfeld J., Schmalix W.A., Brill T., Siewert J.R., Greim H., Doehiner J. Inhibition of cytochromes P4501A by nitric oxide.// Proc Natl Acad Sci USA.- 1994.- V.91.- P. 3559-3563.

464. Stanley L.A., Adams D.J., Balkwill F.R., Griffin D., Wolf C.R. Differential effects of recombinant interferon alpha on constitutive and inducible cytochrome P450 isozymes in mouse liver.// Biochem Pharmacol.- 1991,-V.42.-№2.-P. 311-320

465. Staykova M., Kozovska M., Kirazian N., Goranov I. Aggravation of experimental allergic encephalomyelitis by cimetidine. //Ann. Inst. Pasteur. Immunol. 1988.-V.139.-P. 501-505.

466. Sterling K., Raha A., Bresnick E. Induction of CYP1A1 gene expression in mouse hepatoma cells by benzoe.pyrene, a ligand of the 4S polycyclic hydrocarbon-binding protein.// Toxicol Appl Pharmacol.-. 1994.- V.128.- № 1.- P. 18.24.

467. Stuckey M., Campbell S., Lincoln S., Warlow R., Lattimore M., Dawkins R. Histamine sensitivity influences reactivity to allergens.//J.Allergy and Clin.Immunol. 1985. - V.75. - P. 373-376.

468. Suwa, Y., Mizukami, Y., Sogawa, K., and Fujii-Kuriyama, Y. Gene structure of a major form of phenobarbital-inducible cytochrome P- 450 in rat liver.// J. Biol. Chem.- 1985,- 260.- Iss. 13.- P. 7980-7984.

469. Suzuki Y.J., Forman H.J., Sevanian A. Oxidants as stimulators of signal transduction.// Free Radic BiolMed.- 1997.- V.22.- P. 269-285.

470. Swart P., Engelbrecht Y., Bellstedt D.U., de Villiers C.A., Dreesbeimdieke C. The effect of cytochrome b5 on progesterone metabolism in the• ovine adrenal.//Endocr Res.- 1995,- V.21.- № 1-2.- P. 297-306.

471. Swart P., Swart A.C., Waterman M.R., Estabrook R.W., Mason J.I. Progesterone 16w-hydroxylase activity is catalyzed by human cytochrome P450 17«-hydroxylase.// J Clin Endocrinol Metab.- 1993.- V.77.- P. 98-102.

472. Szklarz G.D., Paulsen M.D. Molecular modeling of cytochrome P450 1A1: enzyme-substrate interactions and substrate binding affinities.// J Biomol Struct Dyn.- 2002.- V.20.- № 2.- P. 155-162.

473. Takahashi Y., Nakayama K., Itoh S., Kamataki T. Upstream stimulatory factor 1 (USF1) suppresses induction of CYP1A1 mRNA by 3-methylcholanthrene• (MC) in HepG2 cells.// Biochem Biophys Res Commun.- 1997,- V.240.- № 2.- P. 293-297.

474. Takeshita A., Taguchi M., Koibuchi N., Ozawa Y. Putative role of the orphan nuclear receptor SXR (steroid and xenobiotic receptor) in the mechanism of CYP3A4 inhibition by xenobiotics.// J Biol Chem.- 2002.- V.277.- №36,- P. 3245332458.

475. Takeshita M., Tamura M., Yoshida S., Yubisui T. Palmitoyl-CoA elongation in brain microsomes: dependence on cytochrome b5 and NADH-cytochrome b5 reductase.// J Neurochem.- 1985.- V.45.- P. 1390-1395. ' '

476. Tan B.K., Bay B.H.,. Sit K.H., Sim K.Y., Hsu A. Acute zinc administration prolongs hexobarbitone-induced sleeping time in C57/6J mice.// Pharmacol Res.- 1995.- V.32.- №4,- P. 233-236.

477. Tantcheva L., Galabov A.S., Behar M., Sidzhakova D. Acute toxicity and effects on hepatic oxidative drug metabolism of mopyridone.// Arzneimittelforschung.- 1994.- V.44.- № 3,- P. 354-357.

478. Tapner M., Liddle C., Goodwin В., George J., Farrell G.C. Interferon gamma down-regulates cytochrome P450 ЗА genes in primary cultures of well-differentiated rat hepatocytes.// Hepatology.- 1996.- V.24.- № 2,- P. 367-373. "

479. Taylor R., Cross E., Joyce H., Holland F., Pride N. Smoking, allergy and the differential white blood cell count. //Thorax. 1985. - V.40. - P. 17-22.

480. Taylor E., Venables K., Durham S., Graneek В., Topping M. Acid anhydrides and asthma.//Int.Arch.Allergy and Appl.Immunol. 1987. - V.82. - P. 435-439.

481. Tekwani B.L., Tripathi L.M., Mukerjee S., Gupta S., Pandey V.C., Katiyar J.C., Ghatak S., Shukla O.P. Hepatic microsomal cytochrome P450 system during experimental hookworm infection.// Exp Mol Pathol.- 1990.- V.52.- № 3 p. 330-339.

482. Thummel K.E., Kharasch E.D., Podoll T., Kunze K. Human liver microsomal enflurane defluorination catalyzed by cytochrome P-450 2E1.// Drug Metab Dispos.- 1993.- V.21.- № 2.- P. 350-357.

483. Tierney B., Munzer S., Bresnick E. The isolation and characterization of specific 3-methyIcholanthrene-binding proteins from rat liver cytosol.// Arch Biochem Biophys.- 1983.- V.225.- № 2.- P. 826-835.

484. Tindberg N., Baldwin H.A., Cross A.J., Ingelman-Sundberg M. Induction of cytochrome P450 2E1 expression in rat and gerbil astrocytes by inflammatory factors and ischemic injury.// Mol Pharmacol.- 1996.- V.50.- №5,- P. 1065-1072.

485. Tirona R.G., Leake B.F., Wolkoff A.W., Kim R.B. Human organic anion transporting polypeptide-C (SLC21A6) is a major determinant of rifampin-mediated pregnane X receptor activation.// J Pharmacol Exp Ther.- 2003.- V.304.- № 1-P.223-228.

486. Tomita S., Okuyama E., Ohnishi T., Ichikawa-Y. Characteristic properties• of a retinoic acid synthetic cytochrome P-450 purified from liver microsomes of 3-methylcholanthrene-induced rats.//Biochim Biophys Acta.- 1996.- V.1290.- № 3.-P.273-81. '

487. Totsuka S., Watanabe T., Koyanagi F., Tanaka K., Yasuda M., Manabe S. Increase in urinary excretion of 6beta-hydroxycortisol in common marmosets as a marker of hepatic CYP3A induction.// Arch Toxicol.- 1999,- V.73.- № 4-5,- P. 203207.

488. Treluyer J.M., Benech H., Colin I., Pruvost A., Cheron G., Cresteil T. Ontogenèsis of CYP2C-dependent arachidonic acid metabolism in the human liver:• relationship with sudden infant death syndrome.// Pediatr. Res.- 2000,- V.47.- № 5,-P. 677-683.

489. Ueng Y.F., Shimada T., Yamazaki H., Guengerich F.P. Oxidation of aflatoxin B1 by bacterial recombinant human cytochrome P450 enzymes.// Chem Res Toxicol.- 1995.-V.8.-№ 2.-P. 218-225.

490. Underwood M.C., Cashman J.R., Correia M.A. Specifically designed thiosteroids as active-site-directed probes for functional dissection of rat liver cytochrome P450 3A isozymes.// Chem. Res. Toxicol.- 1992.- V.5.- № 1,- P. 42-53.

491. Usanov S.A., Chashchin V.L. Interaction of cytochrome P-450scc with• cytochrome b5.// FEBS Lett.- 1991.- V.278.- № 2,- P. 279-282. . .

492. Usanov S.A., Chashchin V.L., Akhrem A.A. Interaction of cholesterol hydroxylating cytochrome P-450 with cytochrome b5.// Biokhimiia.- 1989,- V.54.-№3,-P. 472-486.

493. Usui T., Saitoh Y., Komada F. Induction of CYP3As in HepG2 Cells by Several Drugs.-Association between Induction of CYP3A4 and Expression of Glucocorticoid Receptor-.// Biol Pharm Bull.- 2003.- V.26.- № 4,- P. 510-517.

494. Valcurone G., Tass G. Immunomodulators and allergy. //Boll.Ist.sieroter. -Milan., 1985.- P. 175-194.

495. Vaz A.D., Kessell K.J., Coon M.J. Aromatization of a bicyclic steroid analog, 3-oxodecalin-4-ene-10-carboxaldehyde, by liver microsomal cytochrome P450.2B4.// Biochemistry.- 1994,- V.33.- № 46.- P. 13651-13661.

496. Veltman J.C., Maines M.D. Alterations of heme, cytochrome P-450, and steroid metabolism by mercury in rat adrenal.// Arch Biochem Biophys.- 1986-V.248.- №2.- P. 467-478.

497. Vergeres G., Waskell L. Expression of cytochrome b5 in yeast and characterization of mutants of the membrane anchoring domain.// J Biol Chem.-1992.-V.67.-P. 12583-12591.

498. Voorman R., Aust S.D. Inducers of cytochrome P-450d: influence on microsomal catalytic activities and differential regulation by enzyme stabilization.// Arch .Biochem Biophys.- 1988.- V.262.- № 1.- P. 76-84. *

499. Vorderstrasse B.A., Bohn A.A., Lawrence B.P. Examining the relationship between impaired host resistance and altered immune function in mice treated with TCDD.// Toxicology.- 2003.- V.188.- № p. 15-28.

500. Vuppugalla R., Shah R.B., Chimalakonda A.P., Fisher C.W., Mehvar R. Microsomal cytochrome P450 levels and activities of isolated rat livers perfused with albumin. //PharmRes.- 2003.- V.20.- № 1,- P. 81-8.

501. Wade A.E. Effects of dietary fat on drug metabolism.// J Environ Pathol Toxicol Oncol.- 1986.- V.6.- № 3-4.- P. 161-189.

502. Walker S., Shapiro G., Bierman C., Morgan M., Marshall S., Furukawa C., Pierson W. Induction of eustachian tube dysfunction with histamine nasal provocation. //J.Allergy and Clin.Immunol. 1985. - V.76. - Pt.l. - P. 158-162.

503. Weigle W., Cochrane C., Dixon F. Anaphylactogenic properties of soluble antigen-antibody complexes in the guinea pig and rabbit. //J.Immunology. -1960.-V.85.-P.469-477.

504. White R., Coon M. Oxygen activation by cytochrome P-450. // Annu Rev Biochem.- 1980.- V.49.- P. 315-356.

505. White M., Slater J., Kaliner M. Histamine and asthma. //Amer.rev.respir.dis. 1987. - V.135. - P. 1165-1176.

506. Williams D.E., Hale S.E., Okita R.T., Masters B.S. A prostaglandin omega-hydroxylase cytochrome P-450 (P-450PG-omega) purified from lungs of pregnant rabbits.// J Biol Chem.- 1984,- V.259.- № 23.- P. 14600-14608.

507. Wilson N., Silverman M. Diagnosis of food sensitivity in childhood ' asthma. //J.Roy.Soc.Med. 1985. - V.78. - P. 11-16.

508. Wink D.A., Osawa Y., Darbyshire J.F., Jones C.R., Eshenaur S.C., Nims R.W. Inhibition of cytochromes P450 by nitric oxide and a nitric oxide-releasing agent. Arch Biochem Biophys.- 1993.- V.300.- P. 115-123,

509. Winter H.R., Wang Y., Unadkat J.D. CYP2C8/9 mediate dapsone N-hydroxylation at clinical concentrations of dapsone.// Drug Metab Dispos.- 2000,-V.28.- №8.- P. 865-868.

510. Wotus C., Levay-Young B.K., Rogers L.M., Gomez-Sanchez C.E., Engeland W.C. Development of adrenal zonation in fetal rats defined by expression of aldosterone synthase and llbeta-hydroxylase.// Endocrinology.- 1998'.- V.139.-№10.- P. 4397-4403. . .

511. Wright M.C., Paine A.J, Skett P., Auld R. Induction of rat hepatic glucocorticoid-inducible cytochrome P450 3A by metyrapone.// J. Steroid Biochem. Mol. Biol.- 1994.- V.48.- P. 271-276.

512. Wroblewski V.J., Gessner T., Olson J.R. Qualitative and quantitative differences in the induction and inhibition of hepatic behzoa.pyrene metabolism in the rat and hamster.// Biochem Pharmacol.- 1988.- V.37.- № 8.- P. 1509-1517.

513. Wojcikowski J., Pichard-Garcia L., Maurel P., Daniel W.A. Perazine as a potent inhibitor of human CYP1A2 but not CYP3A4.// Pol J Pharmacol.- 2002,-V.54.- № 4.- P. 407-410.

514. Wojcikowski J., Pichard-Garcia L., Maurel P., Daniel W.A. Contribution of human cytochrome p-450 isoforms to the metabolism of. the simplest phenothiazine neuroleptic promazine.// Br J Pharmacol.- 2003.- V.138.- № 8.- P. 1465-1474.

515. Xia X.Y., Peng R.X., Yu J.P., Wang H., Wang J. In vitro metabolic characteristics of cytochrome P-450 2A6 in Chinese liver microsomes.// Acta Pharmacol Sin.- 2002.- V.23.- № 5.- P. 471-476.

516. Xie H.J., Yasar U., Lundgren S., Griskevicius L., Terelius Y., Hassan M., Rane A. Role of polymorphic human CYP2B6 in cyclophosphamide bioactivation.// Pharmacogenomics J.- 2003.- V.3.- № 1,- P. 53-61.

517. Yamamoto A., Iwama T., Takeda H., Nagai H. Effects of NIP-502 on antigen-induced bronchial responses and allergic reactions in animal models.// Jpn J Pharmacol.- 1995,- V.68.- № 1.- P. 47-55.

518. Yamamoto S., Kusunose E., Matsubara S., Ichihara K., Kusunose M. Occurrence of cytochrome P-450 with prostaglandin omega-hydroxylase activity in rabbit placental microsomes.// J Biochem (Tokyo).- 1986.- V.100.- № 1.- P. 175-181.

519. Yamashiro Y., Ohtsuka Y., Yabuta K. The regulation of intestinal hypersensitivity reactions to ovalbumin by omega-3 fatty acid enriched diet: studies of IEL and LPL in mucosal damage.// Acta Paediatr Jpn.- 1994,- V.36.- № 5.- P. 550556.

520. Yamazaki H., Shimada T. Effects of arachidonic acid, prostaglandins, retinol, retinoic acid and cholecalciferol on xenobiotic oxidations catalysed by human cytochronie P450 enzymes.// Xenobiotica.- 1999.- V.29.- № 3.- P. 231-241.

521. Yeldandi A.V., Rao M.S, Reddy J.K. Hydrogen peroxide generation in peroxisome proliferator-induced oncogenesis.// Mutat Res.- 2000.- V.448.- P. 159177.

522. Yeowell H.N., Linko P., Hodgson E., Goldstein J.A. Induction of specific cytochrome P-450 isozymes by methylenedioxyphenyl compounds and antagonismby 3-methylcholanthrene.// Arch Biochem Biophys.- 19-85,- V.243.-'№ 2.- P. 408-419.

523. Yuan R., Madani S., Wei X.X., Reynolds K., Huang S.M. Evaluation of cytochrome P450 probe substrates commonly used by the pharmaceutical industry to study in vitro drug interactions.// Drug Metab Dispos.- 2002.- V.30.- № 12,- P. 13111319.

524. Yu-Hong L., Barnes P., Rogers D. Inhibition of neurogenic plasma exudation and bronchoconstriction by a K+ chennel activator, BRL 38227, in guinea pig airways in vivo.// Europ. J. Pharmacol.- 1991.- V. 239.- P. 257-259.

525. Zangar R.C., Novak R.F. Posttranslational elevation of cytochrome P450 3A levels and activity by dimethyl sulfoxide .//Arch Biochem Biophys.- 1998.-V.353.- № 1.- P. 1-9.

526. Zhang W., Purchio A., Chen K., Burns S.M., Contag C.H., Contag P.R. In vivo activation of the human CYP3A4 promoter in mouse liver and regulation by pregnane X receptors.// Biochem Pharmacol.- 2003,- V.65.- №11.- P. 1889-1896.

527. Zhao Z.S., O'Brien P.J. The prevention of CC14-induced liver necrosis in mice by naturally occurring methylenedioxybenzenes.// Toxicol Appl Pharmacol.-1996.- V.140.- № 2,- P. 411-421.

528. Zhou H.H., Anthony L.B., Wood A.J., Wilkinson G.R. Induction of polymorphic 4-hydroxylation of S-mephenytoin by' rifampicin.// Br J Clin• Pharmacol.- 1990.- V.30.- №3,- P.471-475. . .

529. Zilversmit D. The design and analysis of isotope experiments. //Amer.J.Med. 1960. - V.29. - P. 832-848. '

530. Zimmermann I., Bugalho A., Ulmer W. The correlation between allergen acetylcholine and histamine-induced bronchoconstriction. //Agents and Actions. -1984.-V.15.-P. 474-477.394