Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Система мать-плацента-плод и современные подходы к диагностике и ведению беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей

На правах рукописи Дзейгова Эсет Ахметовна

СИСТЕМА МАТЬ-ПЛАЦЕНТА-ПЛОД И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ВЕДЕНИЮ БЕРЕМЕННЫХ С ВАРИКОЗНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

о 9 ШОП 2009

003474557

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Доброхотова Юлия Эдуардовна

Саидова Равзат Абдулатнповна Озолиня Людмила Анатольевна

Ведущее учреждение:

ГУ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Московской области

Защита состоится «_»_2009г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.З. Хашукоева

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Плацентарная недостаточность является важнейшей проблемой современной перинатологии. Синдром плацентарной недостаточности имеет мультифакторную природу.Несмотря на интенсивное использование новейших методов диагностики и лечения, недостаточность функций плаценты остается ведущей причиной высокого уровня заболеваемости и смертности детей не только в перинатальном периоде, но и на этапах последующего развития. Особое значение имеет развитие плацентарной недостаточности у беременных с сосудистой патологией. Наиболее часто встречающееся экстрагенитальное заболевание сердечно-сосудистой системы у беременных и родильниц является варикозная болезнь вен нижних конечностей. (Андреев А.Н., 2003).

Дисфункция эндотелия и изменения гемостаза, в частности гиперкоагуляция неизменно сопутствуют прогрессированию хронической венозной недостаточности и варикозной болезни вен нижних конечностей (ВБВНК). Дисфункция эндотелия приводит к изменению сосудистой реактивности, активации каскада внутрисосудистого свертывания и нарушению целостности сосуда. Основными маркерами дисфункции эндотелия служат снижение продукции простациклина, относительное увеличение тромбоксана, а также большой интерес в последнее время вызывают такие возможные маркеры эндотелиальной дисфункции, как гомоцистеин (ГЦ) и фибронектин (ФН). Гомоцистеин (ГЦ) связан с процессами нарушения эндотелийзависимой вазорелаксации и

изменением свойств эндотелия с антикоагуляционных на прокоагуляционные. (Lachmeijer A.M., Amgrimsson R., Vries J.I., Koster P.J., Dekker G.A., 2001).

Фибронектин принимает активное участие в формировании микроагрегатов крови за счёт как включения в состав фибринового

сгустка, так и активации хемоаттракции тромбоцитов, гранулоцитов и моноцитов . Имеющиеся данные в литературе позволяют предположить возможное участие ФН в процессах развития ПН при ВБВНК, либо расценивать его как маркер. (Van der Molen, Verbruggcn, Novarova,2000). Действие любых патологических факторов на плод опосредуется через структурные и функциональные нарушения плаценты, поэтому большой интерес представляет изучение плацентарных и эндометриальных белков, так называемых "белков зоны беременности", выполняющих роль гормонов, ферментов, проферментов, рецепторов, факторов роста и иммунорегуляторных агентов.(Радзинский В.Е, Смалько П.Я.,1999).

Принципиально важным вопросом является отношение к хронической плацентарной недостаточности, как к самостоятельному клиническому синдрому или симптомокомплексу, сопровождающему основное патологическое состояние. Анализ литературы показывает, что чаще всего плацентарная недостаточность рассматривается отдельно от той причины, которой она обусловлена. Констатируется нарушение кровообращения в сосудах фето-плацентарного комплекса вследствии гиповолемии, тромбоза и повышения резистентности сосудов и делается вывод о недостаточном снабжении плода кислородом, трофической недостаточности. Однако остаются в тени причины, вызвавшие плацентарную недостаточность, и лечение основного заболевания не всегда связывают с профилактикой и лечением данного синдрома . Не секрет, что многое зависит от основного заболевания, лечение которого существенно влияет на возможность развития плацентарной недостаточности. Подводя итог вышесказанному, можно говорить о достаточно малой изученности состояния системы мать-плацента-плод у беременных с ВБВНК. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить исходы родов у беременных с варикозной болезнью вен

нижних конечностей на основании изучения особенностей функционирования у них системы мать-плацента-плод и своевременной коррекции плацентарной недостаточности. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить ультразвуковые и допплерометрические параметры в системе мать-плацента-плод у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей.

2. Исследовать особенности содержания в крови фибронектина, гомоцистеина, плацентарных белков и гормонов (плацентарного лактогена, хорионического гонадотропина человека, прогестерона, эстриола, АФП, 17-ОН) у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей.

3. Изучить морфологические особенности плаценты у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей.

4. Оптимизировать тактику ведения беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей с учетом особенностей функционирования у них системы мать-плацента-плод.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное изучение системы мать-плацента-плод у беременных с ВБВНК. Впервые исследованы такие маркеры дисфункции эндотелия, как гомоцистеин и фибронектин у беременных с ВБВНК в сочетании или без плацентарной недостаточности. Впервые проведена сравнительная оценка системы мать-плацента-плод у беременных с ВБВНК в сочетании и без плацентарной недостаточности. Впервые доказано, что ВБВНК у беременных изначально на тканевом и клеточном уровне сопровождается развитием ПН, даже при условии отсутствия её клинических проявлений во время беременности. Проведенное исследование внесло вклад в изучение такой актуальной патологии во время беременности, как ВБВНК и ПН.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные результаты позволяют проводить своевременную диагностику, а так же патогенетическую и своевременную терапию ПН у беременных с ВБВНК. Так же результаты исследования свидетельствуют о необходимости включения в комплекс диагностических мероприятий при ВБВНК, помимо исследования гемостаза, исследование фибронектина, гомоцистеина, а для диагностики ПН - исследования плацентарных белков и гормонов, наиболее информативными из которых явились плацентарный лактоген и эстриол. Результаты исследования свидетельствуют о необходимости идентичного подхода к срокам родоразрешения и тактике ведения беременности и родов у пациенток с ПН и ВБВНК. Своевременная коррекция ПН у беременных с ВБВНК позволяет значительно улучшить перинатальные исходы.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У беременных с ВБВНК более чем в половине случаев по данным допплерометрии МА развивается ПН, которая не сопровождается другими характерными гемодинамическими, ультразвуковыми и кардиотокографическими изменениями.

2. У беременных с ВБВНК вне зависимости от клинических проявлений ПН нарушена функция эндотелия, а так же снижена гормонпродуцирующая и белоксинтезирующая функция плаценты.

3. У беременных с ВБВНК вне зависимости от клинических проявлений ПН на морфологическом уровне изменения плаценты идентичны пациенткам с ПН.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в работу родильного дома Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, а так же используются для обучения студентов, врачей - интернов,

ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ на кафедре акушерства и гинекологии московского факультета РГМУ. Материалы диссертации доложены на IX Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 5-9 октября 2007 г), а так же на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии московского факультета с курсом ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников акушерско-гинекологического объединения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова 15 апреля 2009г.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии московского факультета с курсом ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников акушерско-гинекологического объединения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова 15 апреля 2009г. ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликованы 9 научных работ, из них 3 - в изданиях, рецензируемых ВАК Минобразования.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, раздела, отражающего результаты, полученные в ходе выполнения работы, главы, посвященной их обсуждению, а так же из заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 132 листах машинописного текста, она содержит 5 таблиц и 27 рисунков. Библиографический указатель включает 201 источников, из них 117 - на русском и 84 - на иностранных языках. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе выполнения поставленных задач в отделении патологии

беременных ГКБ № 1 им .Н.И.Пирогова в период с 2004-2007год было обследовано 90 беременных. Все женщины были разделены на три группы. В I группу (30 человек) - основную - вошли беременные с ПН и варикозной болезнью вен нижних конечностей в сроке после 30 недель. II группу сравнения - составили 30 пациенток с варикозной болезнью вен нижних конечностей, без клинических проявлений ПН после 30 недель беременности. III группа - контрольная (30 человек) состояла из пациенток с физиологическим течением беременности. В исследование не включены пациентки с заболеваниями, провоцирующими развитие ПН, для исключения сочетанного влияния различных факторов на развитие ПН. По возрасту, особенностям анамнеза, наследственности, особенностям репродуктивной функции, спектру экстрагенитальной патологии беременные всех групп были сходны между собой, а выявленные различия не имели достоверного характера. Средний возраст беременных в группах составил 25,1±0,6 года, и не различался достоверно по группам.

При анализе течения ВБВНК выявлено, что осложнения ВБВНК в анамнезе имели 11 (36,7%) и 10 (33,3%) беременных I и II групп соответственно, тогда как во время настоящей беременности осложненное течение ВБВНК (тромбофлебит) выявлено у 6 (20%) и 9 (30%) пациенток I и II групп соответственно. Причем, у части беременных эти осложнения сочетались с данными анамнеза и/или были повторными в течение настоящей беременности.

При анализе течения беременности и исходов родов нами выявлено (табл.№1), что в контрольной группе беременность протекала без осложнений и они находились на амбулаторном наблюдении, тогда как в группе с ВБВНК в сочетании с ПН пациенткам проводилась госпитализация для комплексного лечения в течение 2,5±0,5 недель. По поводу осложненного течения ВБВНК(тромбофлебит)стационарное лечение потребовалось 2 (6,7%) и 3 (10%) беременным I и II групп

соответственно. Структура ПН в I группе была представлена весьма разнообразно. При этом учитывались следующие данные: при нарушении плацентарного кровотока (ПК), плодово-плацентарного кровотока (ППК) или/и маточно-плацентарного кровотока (МПК) по данным допплерометрии, без явлений ЗВУР и гипоксии плода по КТГ -выставлялся диагноз ПН. При наличии ЗВУР - диагноз ставился как: ПН, ЗВУР определенной степени. При наличии гипоксии плода по данным КТГ или/и допплерометрии - диагноз ставился как: ПН, хроническая гипоксия плода. При этом в случаях изолированного преждевременного изменения структуры плаценты, много- или маловодия, гипер- или гипоплазии плаценты ситуации не расценивались как ПН. Наиболее неблагоприятным являлось, безусловно, сочетание ЗВУР с хронической гипоксией плода. Таблица № 1.

Структура и течение родов у пациенток групп исследования

Течение и осложнения родов Группа ПН+ВБВНК (п=30) абс. (%) Группа ВБВНК (п=30) абс. (%) Контрольная группа (п=30) абс.(%)

Роды через естесственные родовые пути 18 (60%) 21 (70%) 28 (933%)

Кесарево сечение по поводу: 12*(40%) 9*(30%) 2 (6,7%)

-1 слабость род. деятельности 2 (6,7%) 1 (3,3%) 1 (3,3%)

- Клинически узкий таз 0 0 1 (3,3%)

- Гипоксия плода (острая или/и хроническая) 12(40%) 9 (30%) 0

I слабость род. деятельности 5 (16,7%) 5 (16,7%) 3 (10%)

Патологич. прелим. период 2 (6,7%) 1 (3,3%) 1 (3,3%)

Гипоксия плода(острая или/и хроническая) 17 (56,7%) 14 (46,7%) 0

Индукция родов 17 (56,7%) 14 (46,7%) 0

Осложнения 1П или/и раннего послеродового периода 6 (20%) 10(33,3%) 0

* - различия достоверны по сравнению с III группой

Анализируя течение беременности и исходы родов у пациенток I и II групп исследования, было выявлено, что родоразрешение через естественные родовые пути произведено в меньшем количестве случаев -

18 (60%) и 21 (70%) в I и II группах, соответственно. Причем, надо отметить, что структура причин оперативного родоразрешения путем операции кесарево сечение распределилась совершенно другим образом (таблица № 1). Отмечено достаточно большое количество случаев кесарева сечения по поводу острой гипоксии плода на фоне или без хронической как в I, так и во II группах. В 6 (20%) случаях у пациенток II группы потребовалось досрочное оперативное родоразрешение в связи с декомпенсацией ПН сочетающейся с ЗВУР и хронической гипоксией плода в сроке беременности 37-38 недель. При этом частота аномалий родовой деятельности не отличалась от контрольной группы .

Индукция родов при отсутствии самостоятельного вступления в роды в I и II группах проводилась в сроки до 40 недель беременности по показаниям, которыми являлись: прогрессирование или появление плацентарной недостаточности по данным допплерометрии или/и КТГ, выраженная ВБВНК и наружных половых органов с явлениями хронической венозной недостаточности 1-Ш степени, осложненное течение ВБВНК в процессе настоящей беременности или в анамнезе (тромбофлебит и др.). Индукция родов в срок 40-41 недели беременности проводилась по следующим показаниям: наличие ПН по данным допплерометрии и/или КТГ, наличие ВБВНК или/и наружных половых органов изолированное или в сочетании с ПН. В целом индукция родов путем амниотомии была произведена у 17 (56,7%) и 14 (46,7%) беременных в I и II группах, соответственно. В нашей работе мы отдельно проанализировали течение и исходы родов в группе беременных, которым проводилась индукция родов. При этом не было выявлено достоверных различий в исходе и частоте осложнений родов, по сравнению с пациентками, которым индукция родов не проводилась. В ходе исследования тщательно изучался акушерско-гинекологический анамнез, перенесенные соматические и гинекологические заболевания.

Применялись наряду с общепринятыми клиническими и акушерскими методами исследования дополнительные методы: исследование гормонального профиля крови с определением уровней плацентарных белков и гормонов, молекулярно-биологические методы исследования, исследование системы гемостаза. Для оценки функционального состояния системы мать-плацента-плод использовались инструментальные методы: УЗИ, допплерометрия, кардиотокография (КТГ).

Кардиотокографическое исследование проводилось методом непрямой КТГ на аппарате «Hewlett Packard» (США) интранатально, и антенатально на фетальном мониторе серии Sonicaid, модификации TeamCare фирмы «Oxford Instrument» (Великобритания).

Ультразвуковое (в том числе и допплерографическое) исследование

выполнялось с помощью диагностического аппарата AU4 Idea (Esaote S. р. А., Италия) с использованием конвексного абдоминального датчика частотами 3,5/5МГц и трансвагинального датчика частотами 5/6,5/7,5МГц по стандартной схеме. Исследование маточного(МК), плацентарного(ПК) и плодового кровотока(ПК) проводилось в 3-ем триместре беременности путем импульсной допплерометрии маточных артерий (МА), спиральных артерий (СА), артерии пуповины (АП), грудного отдела аорты (А) и средней мозговой артерии (СМА), почечной артерии плода (ПА). Исследование системы гемостаза проводилось в лаборатории клинической иммунологии ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова» Росмедтехнологий . Определялись: концентрация фибриногена, активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ), активированного времени рекальцификации (АВР). Так же исследовали протромбиновый индекс (ПТИ) и проводили тромбоэластографию цельной крови. Так же проводили определение агрегационной активности тромбоцитов на АДФ, определение РКМФ и волчаночного антикоагулянта (ВА).

Уровень гомоцистеина в плазме венозной крови пациенток определялся на поляризационном флуоресцентном иммуноанализаторе 1Мх@ фирмы Bio-Rad Laboratories.

Определение концентрации фибронектина человека (ФН) проводили в лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ морфологии человека РАМН (зав. лаб,- д.б.н. Болтовская М.Н.) методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Изучение гормональной и белоксинтезирующей функции плаценты

включало определение : ПЛ, ХГЧ, прогестерон (ПГ), ЕЗ, 17-ОП, АФП и так же проводилось методом ИФА.

Морфологическое исследование плацент включало органометрию, макроскопическое и гистологическое исследование в ГУ НИИ морфологии человека РАМН (лаборатория патологии репродуктивной женской системы, руководитель: профессор, доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ А.П. Милованов). Гистологическое изучение последов проводилось в два этапа: первый заключался в общем описании и подтверждении макроочагов патологии (варикозные узлы пуповины, межворсинчатые кровоизлияния и т.д.); второй - включал в себя полуколичественный анализ 12 структурных компонентов плацентарной ткани по трехбалльной степени их выраженности, которые в дальнейшем суммировались в три степени хронической плацентарной недостаточности (ХПН).

Лечение ПН проводилось по общепринятым принципам, включавшим инфузионную терапию препаратами метаболического действия -карнитина хлорид-5мл, актовегин-5мл, унитиол-5мл, в чередовании с препаратами, улучшающими микроциркуляцию - пентоксифиллин-5мл. Инфузионная терапия проводилась в течение не менее 10 дней, под контролем КТГ, УЗИ и допплерометрии. Так же в состав терапии ПН включалась пероральная метаболическая терапия (актовегин, лимонтар,

хофитол, элькар) 2-х недельными курсами по стандартным схемам.При выявлении тромбофилических нарушений гемостаза в терапию включались дезагреганты (ацетилсалициловая кислота 75 мг в сутки, дипиридамол 75 мг в сутки) и антикоагулянты (фраксипарин в дозе 0,3 мл (2850 ME) подкожно 1 раз в сутки) в зависимости от характера выявленных нарушений. При обнаружении гипергомоцистеинемии (ГГЦ) к терапии подключалась фолиевая кислота в дозе 5 мг в сутки. Все беременные с ВБВНК были консультированы хирургом (флебологом), всем назначалась эластическая компрессия вен нижних конечностей, местно - мази на основе гепарина (лиотон), флеботоников (венолайф, троксевазин). Пациентки контрольной группы получали поливитамины для беременных. Статистическая обработка

Все анамнестические, клинические и лабораторные данные были подвергнуты ретроспективному и проспективному анализу с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки «Microsoft Excel» версия ХР, раздел «Анализ данных», подразделение «Описательная статистика». При сравнительной оценке средних величин и степени достоверности различий между выборками использовали критерий Стьюдента - парный и непарный и ХИ - квадрат (х2). Различия между показателями считали достоверными, если степень вероятности (р)<0,05. Для выявления взаимосвязи нескольких переменных был применен коэффициент корреляции Пирсона. При анализе морфологии все полуколичественные показатели (баллы) подверглись статистической обработке по программе «Ехе1-7»: если распределение вариационных рядов было правильным, то использовался критерий различия Стьюдента; при атипичном распределении - критерий различия Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе результатов исследования наибольший интерес на наш взгляд представили данные УЗИ и допплерометрии. Наблюдалась централизация кровообращения плода в 30% (9) случаев в I группе, что проявлялось в снижении индексов сосудистого сопротивления (ИСС) в внутренней сонной артерии плода (ВСА) по сравнению со II и контрольной группой (р<0,01). Однако, чаще наблюдалась централизация кровообращения -46,7% (14) - по данным ИСС в грудном отделе нисходящей аорты плода (А), так же по сравнению со II и контрольной группой (р<0,01).

Интересно отметить, что так же была зарегистрирована централизация кровообращения в виде эпизодов отсутствия диастолического компонента в спектрограммах ВСА и А плода у 43,3% (13) беременных I группы исследования, причем именно у этих пациенток беременность сопровождалась ЗВУР II и III степени. Во II и контрольной группе таких наблюдений не было, аортальный кровоток характеризовался непрерывным поступательным движением крови на протяжении всего кардиоцикла. При этом необходимо констатировать, что закономерностей изменения ИСС в почечных артериях в I группе по сравнению с II и контрольной выявлено не было. Разброс значений СДО, ПИ и ИР достаточно значительный, что не позволяет говорить о диагностической ценности кровотока в ПА плода в нашей группе исследования. Мы наблюдали так же умеренную тахикардию плода, как проявление ПН у 16,7% (5) пациенток I группы. При анализе ИСС в АП, было выявлено достоверное повышение СДО и ИР у беременных I группы по сравнению со II и контрольной (р<0,01). При этом, как показало исследование, подтверждая данные литературы, именно АП является первым звеном (I степень по А.Н. Стрижакову) в развитии гемодинамических нарушений. У 12 (40%) беременных основной группы выявлялось повышение ИСС, а 10 из них - составили раннее описанные пациентки с явлениями

централизации кровообращения по данным ВСА и А плода (II степень по А.Н. Стрижакову), что далее вытекает в развитие хронической гипоксии плода (КТГ-данные). Однако данный факт не отменяет возможности развития гипоксии и без централизации кровообращения плода. На спектрограмме у 6,7% (2) беременных I группы было зарегистрировано отсутствие диастолического компонента кровотока. Не было выявлено случаев нулевого или реверсного кровотока в АП в основной группе исследования. Анализируя данные по маточному звену гемодинамики (МПК) в системе мать-плацента-плод, мы выявили достоверное повышение СДО и ИР в спиральных артериях у 60% (18) пациенток I группы по сравнению со II и III (р<0,01), у 16,7% (5) из них данные нарушения оказались изолированными, у остальных сочетались с нарушениями ПК и/или ППК.

Наиболее интересны для анализа, оказались данные по ИСС в обеих МА. Так было выявлено, что достоверное повышение ИСС, а именно ИР до цифр 0,65+0,02 отмечалось у 56,7% (17) беременных I группы по сравнению с III - 0,40+0,01 (р<0,01), при этом лишь в половине случаев данное нарушение сочеталось с гемодинамическими расстройствами в ПК и/или ППК. Отмечена недостоверная ассиметрия кровотока в левой и правой МА в зависимости от бокового расположения плаценты, что согласуется с данными литературы. Патологические и неблагоприятные по прогнозу КСК: снижение диастолического компонента кровотока, дикротическая выемка в фазу ранней диастолы были выявлены у 6,7% (2) и 10% (3) беременных основной группы соответственно, у них же диагностирована гипотрофия плода III степени.

При исследовании ИСС в МА во II группе были выявлены аналогичные, достоверно не отличающиеся от I группы изменения. А именно статистически достоверное повышение ИСС и в частности СДО и ИР (р<0,01) обнаруживалось у 43,3% (13) беременных. Но если в I группе

все вышеописанные изменения были логичны и ожидаемы, то во II группе, где пациентки имели лишь ВБВНК без признаков ПН, данная находка позволяла задуматься о прогнозе развития ПН у данного контингента беременных. Данные по средним показателям ИСС представлены в таблице№ 2. При анализе структуры вариантов нарушения гемодинамики не было выявлено явных закономерностей у беременных с ПН и ВБВНК.

Таблица 2.

Показатели гемодинамики - ИСС - в группах исследования

ВСА Аорта плода АП МЛ

сдо ИР сдо ИР сдо ИР сдо ИР

I группа 2,0±0, 5* 0,55±0,1 2* 8,1±1, 6* 1,13±0,6 7* 3,4±0, 5* 1,24±0,1 2* 2,71±0,0 4** 0,61±0,0 4**

II группа 4,4±1, 2 0,78±0,0 8 б,2±1; 1 0,81±0,6 9; 2,4±0, б 0,61=Ь0,1 3 : 2,0±0,05 0,54±0,0 2 ;

III группа 4,3±1, 5 0,77±0,2 2 6,0±2, 1 0,83±0,7 2 2,6±0, 7 0,62±0,1 1 1,71±0,0 3 0,48±0,0 5

* - различия достоверны по сравнению со II и III группой (р<0,05)

** - различия достоверны по сравнению с III группой (р<0,05)

С целью оценки функционального состояния фетоплацентарного комплекса была проведена оценка концентраций хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, эстриола, а-фетопротеина, 17-гидроксипрогестерона и прогестерона в сыворотке крови женщин трех групп после 30 недель гестации.

В ходе исследования выяснилось, что содержание ПЛ у женщин основных групп (I и И) было достоверно ниже, чем в контрольной группе и в среднем составило 2,8±0,3 и 2,7±0,7 мг/мл соответственно, по сравнению с 9,73±0,3 мг/мл (р<0,05). Важно отметить, что между собой группы пациенток, имевшие ВБВНК с или без ПН по данному показателю не отличались. Интересно, что в группе контроля была лишь 1 (3,3%) пациентка с показателем ПЛ на нижней границе лабораторной нормы,

тогда как в основных группах таких беременных было существенно больше: 25 (83.3%) и 20 (66,7%) в I и II группе соответственно (рисунок I).

9,73

□1 группа 1311 группа □III груша

1 СМ

уровень ПЛ м м;

Рис.1. Уровень ПЛ в сыворотке крови женщин исследуемых групп Ни в одной группе не выявлено повышение уровня ПЛ, что связано со строгими критериями исключения, описанными ранее. Обращает на себя внимание, что уровень снижения ПЛ в I группе напрямую коррелировал с выраженностью допплерометри чески х показателей и КТГ (г=0,2 и 0,3). При этом такая же динамика выявлялась у пациенток I! группы без клиники ПН по УЗИиКТГ.

Также было отмечено снижение средних показателей концентрации ХГЧ в сыворотке крови беременных основных групп (рисунок 2). Его содержание было ниже нормы в 18 (60%) и 16 (53,3%) случаях у пациенток первой и второй групп соответственно, тогда как в контрольной концентрация ХГЧ у всех пациенток соответствовала лабораторной норме.

«оооо

400 00

МОИ) 20000 10000 о

□ I группа д || группа □ III группа

дек* 7136-

ПК

уровень ХГЧ МБл

'-различия статистически достоверны в сравнении с контрольной группой (р<0,05).

Рис.2. Уровень ХГЧ в сыворотке крови женщин исследуемых групп.

Анализируя показатели эстриола (ЕЗ) в группах исследования было выявлено, что повышение уровня эстриола не наблюдалось ни у одной из пациенток, включенных в исследование. При этом снижение эстриола диагностировано у 23(76,7%) и 19 (63,3%) пациенток в | и II группе соответственно, и не выявлено в контрольной группе ( рис. 3)

В иг/мл 17-ОП иПМП

Рис.З. Уровень эстриола и 17-ОН в сыворотке крови женщин В группах беременных с ВБВНК характер нарушений бело «синтезирующей и гормон продуцирующей функции плаценты был аналогичен, и свидетельствовал о ПН на тканевом уровне, хотя во ¡1 группе это не сопровождалось классической клиникой ПН с применением рутинного обследования.

то

ПЛ ЕЗ ХГЧ АФП 17-ОП ПГ

Рн с.4. Частота нарушений белок сип тезирую щей и гормон продуцирующей функции плаценты в группах исследования

В процессе обследования мы так же оценивали факторы, свидетельствующие о наличии в определенной степени дисфункции эндотелия и связанные с синдромом гиперкоагуляции, нехарактерной

сроку беременности, а именно ГЦ и Ф11. У беременных из основных групп было выявлено повышенное содержание фибронектина в плазме крови в сравнении с группой контроля, хотя в целом оно носило недостоверный характер, учитывая широкие референсные значения для Ф11. Так в группе с ПН и варикозной болезнью содержание ФН было повышено в 19 (63,3%) случаях, и составляло в среднем в группе 693.9±50 мг/л. 13 группе беременных с варикозной болезнью без ПН концентрация ФН была повышена у 23 (76,7%) пациенток, и составляла в среднем по группе 701,59±38 мг/л. Тогда как в группе контроля (111) данные показатели составили 460.28±25 мг/л, и повышение отмечалось лишь у 3 (10%) беременных (р<0,05) (рисунок №5).

ФН, иг/л

* - различия статистически достоверны в сравнении с контрольной группой (р<0.05).

Рнс. 5. Концентрации Ф11 в группах исследования.

Интересен тот факт, что не было выявлено случаев снижения ФН, которое бывает при острых процессах тромбинемии и выраженной гиперкоагуляции. Основываясь на полученных данных можно говорить о влиянии В Б ВПК на развитие невыраженной системной дисфункции эндотелия, которая на молекулярном уровне затрагивает и плаценту, независимо от наличия у пациенток клинических проявлений ПН.

При анализе концентрации ГЦ в плазме венозной крови у беременных с варикозной болезнью и ПН повышение уровня ГЦ выявлялось у 11 (36,7%) и 8 (26,7%) пациенток ! и II групп соответственно. У беременных контрольной группы повышение уровня ГЦ обнаружено

лишь и 1 (3.3%) случаях, при этом оно носило незначительный характер. Мри исследовании среднего уровня ГЦ в группах выявлено, что ГЦ повышался на статистически достоверные величины у беременных как I, так и [] групп по сравнению с контрольной (р<0,05), однако, данное возрастание в целом не превышало отметки в 10 мкмоль/л (рисунок №6),

""ВТ 7,У

4.Л

3 п I группа

ги, УКМОЛЬ'Я ■ II группа

□ III группа

* - различия статистически достоверны в сравнении с контрольной группой (р<0,05).

Рис. 6. Концентрации ГЦ в группах исследования.

100 »о 60 40 20 0

76,7

63,3

--г: 36,7

-1-,— I-—-,

О [группа II группа □ III группа

ФН

гц

Рис.7 .Частота повышений концентрации ФН и ГЦ в группах (%)

При анализе макроскопических и микроскопических особенностей плацент исследуемых групп была выявлена важная закономерность, которая явилась наиболее важной частью данного исследования.У пациенток с ВБВНК, независимо от наличия клинических проявлений ПН имеет место развитие ПН на гистологическом уровне, причем как на макро-, так и на микроскопическом. При этом плаценты пациенток с физиологическим течением беременности имели нормальные показатели по макро- и микроскопическим показателям.

Особый интерес вызвала констатация высокой частоты варикоза вены

пуповины, который выявлен в 56,7% и 53,8% всех наблюдений в I и II группах соответственно, тогда как в контрольной группе данный признак отсутствовал. Чаще всего он представляет собой поверхностно расположенную флебэктазию с тромбозом по ходу всей пуповины. Число флебэктазий варьирует от единичных до множественных. Атипичную картину пуповин подчеркивает увеличение' частоты «тощих» тяжей, которые в основных группах отмечены почти в два раза, чаще (46,7% и 46,0% в I и II группах соответственно), чем в контрольной. Так же констатировано наличие своеобразных боковых выпячиваний по ходу пуповины («сережки»), которые выявлены в 23,3% и 19,2% наблюдений в I и II группах соответственно, тогда как в III группе они отсутствовали. Данная картина подтверждает системный характер такой патологии как варикозная болезнь, которая развивается и на уровне пуповины и сосудов плаценты. Так же следует акцентировать внимание на особенностях строения плацент у пациенток I и II групп. Прежде всего, это касается перераспределения вариантов относительной и патологической незрелости плацентарной ткани. Так, количество плацент, соответствующих по гистоструктуре доношенному сроку беременности, уменьшилось в два раза (26,7% и 27,6% в I и II группах соответственно, тогда как в контрольной -64,5% наблюдений. Особое внимание следует обратить на выявленное в ходе исследования более чем двукратное увеличение встречаемости «свежих» кровоизлияний или тромбоза в межворсинчатом пространстве плацент у пациенток I и II групп, которые представлены сладжированными эритроцитами матери в сочетании с появлением среди них нитей фибрина и других признаков тромбообразования.

Если подвести итоги оценки структурных показателей плацент у пациенток основных групп в сравнении с контрольной, то главным свойством плацентарной ткани в I и II группах является достоверное снижение признаков ее компенсаторных реакций. А именно это, прежде

всего, уменьшение васкуляризации стромы ворсин всех уровней ветвления (слабая выраженность компенсаторного ангиоматоза), количества активных синцитиальных почек, истончение синцитиотрофобласта. Уменьшение активности периферического цитотрофобласта и, наконец, двукратное уменьшение числа терминальных специализированных ворсин, которые даже в относительно благополучных участках ворсинчатого дерева встречались редко и насчитывали в своем составе по одной синцитиокапиллярной мембране.

Таким образом, можно сказать, что состояние фетоплацентарного комплекса на молекулярном, клеточном и гистологическом уровне у беременных с ВБВНК с клиническими проявлениями ПН идентично состоянию ФПК при изолированной ВБВНК, что диктует необходимость относиться к ВБВНК при беременности как к предшественнику развития ПН. Данные заключения определили и нашу тактику ведения и родоразрешения пациенток с ВБВНК при беременности, которая выражалась в своевременной профилактике и лечении ПН и родоразрешении в сроки не позднее 40 недель при неосложненном течении ВБВНК и без ПН, и в сроки 39-40 недель при осложненном течении ВБВНК и/или явлениях ПН.

выводы

1. У беременных с ВБВНК без клинических явлений ПН в 43,3% случаев наблюдается незначительное, но прогностически значимое повышение ИСС в МА: СДО до 2,0±0,05, сопоставимое с таковым при ПН на фоне ВБВНК (2,71±0,04, при повышении у 56,7% пациенток), аналогичные изменения отмечаются и по показателям ИР (0,61±0,04 по сравнению с 0,54±0,02 при повышении у 46,7% беременных).

2. У беременных с ВБВНК без клинических явлений ПН отмечается снижение белоксинтезирующей и гормонпродуцирующей функции плаценты в среднем на 41,65%, что сопоставимо с пациентками с ПН на фоне ВБВНК (48,3%), причем достоверные изменения наблюдаются по ПЛ, ЕЗ и ХГЧ, тогда как ПГ, 17-ОП и АФП снижены незначительно.

3.У беременных с ВБВНК без клинических явлений ПН выявляется дисфункция эндотелия в виде достоверного повышения уровня ГЦ (26,7%) и ФН (76,7%) по сравнению с пациентками с физиологическим течением беременности.

4.У всех беременных с ВБВНК, сопровождающейся ПН и без нее в последе на морфологическом уровне с равной частотой выявляются флебэктазии сосудов пуповины с пристеночными тромбами и периваскулярными кровоизлияниями, аналогичные изменения определяются в сосудах плаценты, наравне с выявлением вариантов патологической незрелости ворсин хориона

5.Родоразрешение беременных с ВБВНК независимо от наличия ПН проводится в сроки не более 40 недель, а ведение беременности осуществляется со своевременной профилактикой или лечением ПН. При этом течение и исходы индуцированных путем амниотомии родов не отличаются от родов, развившихся самостоятельно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременных, имеющих варикозную болезнь вен нижних конечностей и наружных половых органов, необходимо относить в группу риска по развитию ПН и проводить им профилактику данного состояния, исходя из морфологически подтвержденного снижения компенсаторных реакций плацент у этой категории пациенток.

2. Всем беременным с варикозной болезнью вен нижних конечностей и наружных половых органов помимо общеклинического обследования и рутинного УЗИ и КТГ нижних конечностей и наружных половых органов необходимо в комплекс обследования включать определение фибронектина, плацентарных белков и гомоцистеина, а так же исследование системы гемостаза и определение ИСС в МА, с целью прогнозирования развития и течения ПН.

3. Ведение беременности и родов у пациенток с ВБВНК необходимо осуществлять по принципам ведения ПН, а сроки родоразрешения не должны превышать 40 недель, что позволяет улучшить перинатальные исходы в данной группе женщин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1.Ю.Э.Доброхотова, Э.М.Джобава, Л.А.Филатова, Э.А.Дзейгова. Тактика ведения и методы диагностики плацентарной недостаточности у беременных с хронической венозной патологией. //Материалы конференции «Перинатальные инфекции: лечить или нет?» Ростов-наДону, 2006.-е. 18-21.

2.Ю.Э.Доброхотова, Э.М.Джобава, Э.А.Дзейгова. Оптимизация тактики ведения и методов диагностики плацентарной недостаточности у беременных с хронической венозной недостаточностью .// Материалы VIII Российского национального конгресса Человек и лекарство.Москва,2006-с. 119

3. Ю.Э.Доброхотова, Э.М.Джобава, Э.А.Дзейгова. Факторы дисфункции эндотелия и плацентарная недостаточность у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей и наружных половых органов.//Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя»Москва. - 2006. - С. 82

4.Ю.Э. Доброхотова, А.П. Милованов, Э.М.Джобава, Э.А.Дзейгова. Плацентарная недостаточность у женщин с хронической венозной недостаточностью: некоторые аспекты этиологии, патогенеза и диагностики. // Журнал Российский Вестник Акушера-Гинеколога. - том 7, №1.-2007.-С. 11-15.

5.Ю.Э.Доброхотова,Э.М.Джобава,Э.А.Дзейгова,Л. А.Филатова. Диагностика плацентарной недостаточности у беременных с хронической венозной патологией //Тезисы материалов VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. - 2006.- с.82

6.А.ВЛнжинов,Э.М.Джобава,Э.А.Дзейгова. Диагностика плацентарной недостаточности у беременных с хронической патологией.//Вестник РГМУ N 2 (55), 2007- с-14

7ЛО.Э.Доброхотова, Э.М.Джобава, Э.А.Дзейгова, Д.П.Артизанова Плацентарная недостаточность у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей и наружных половых органов// Региональный научный форум «Мать и дитя», Казань.-2007.-с-201-204

8.Ю.Э.Доброхотова, Э.М.Джобава, Э.А. Дзейгова, Л.А. Филатова. Плацентарная недостаточность и факторы дисфункции эндотелия у беременных с хронической венозной патологией .// Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» , Москва.2007.-с-370

9.Ю.Э.Доброхотова,Э.М.Джобава,Д.П.Артизанова, Э. А. Дзейгова. Гипергомоцистеинемия и фолиевая кислота при невынашивании беременности // Журнал Российский вестник акушера-гинеколога том 7-№5-2007-с9-13.

Подписано в печать: 17.06.2009

Заказ № 2283 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru