Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Система гемостаза при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: взаимосвязь с ишемическими осложнениями и медикаментозные вмешательства

На правах рукописи

АВЕРКОВ ОЛЕГ ВАЛЕРЬЕВИЧ

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ БЕЗ СТОЙКИХ ПОДЪЕМОВ СЕГМЕНТА вТ НА ЭКГ: ВЗАИМОСВЯЗЬ С ИШЕМИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ И МЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -2005

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте Физико-химической медицины МЗ РФ.

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор ГРАЦИАНСКИЙ Николай Андреевич Официальные оппонешы:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор ГОГИН Евгений Евгеньевич

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор СТОРОЖАКОВ Геннадий Иванович

доктор медицинских наук,

профессор СУЛИМОВ Виталий Андреевич

Ведущая организация: Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ

Защита диссертации состоится 20 июня 2005 I в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 121.001.01 в Учебно-научном центре Медицинскою центра Управления делами Президента РФ (103875, Москва, ул. Воздвиженка, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского центра управления делами Президента РФ (г. Москва, ул Маршала Тимошенко, д.21).

Автореферат разослан 13 мая 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук АРДАТСКАЯ М.Д.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ Аденозиндифосфат

АДФАТ Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ

АЛТ Аланинаминотрансфераза

АСТ Аспартатаминотрансфераза

АЧТВ Активированное частичное тромбопластиновое время

ИМ Инфаркт миокарда

ИАП Ингибитор активаторов плазминогена

ИБС Ишемическая болезнь сердца

КСРА Кривая среднего радиуса агрегатов

КФК Креатинфосфокиназа

НФГ Нефракционированный гепарин

НМГ Низкомолекулярный гепарин

оке Острый коронарный синдром

ОКС БПБТ Острый коронарный синдром без стойких подъемов

сегмента БТ на ЭКГ

ОХС Общий холестерин

ОШ Отношение шансов

ПДФ Продукты деградации фибриногена

САТ Спонтанная агрегация тромбоцитов

СОТ Средний объем тромбоцита

ТАТ Комплекс тромбин-антитромбин III

ТАП Тканевой активатор плазминогена

ТГ Триглицериды

фВ Фактор Виллебранда

ФГ Фибриноген

Ф1+2 Фрагменты протромбина 1+2

хс лпвп Холестерин липопротеинов высокой плотности

хс лпнп Холестерин липопротеинов низкой плотности

хен Хроническая сердечная недостаточность

чсс Частота сердечных сокращений

ЭКГ Электрокардиограмма

95% ДИ 95%-ный доверительный {шлеврводиондльнля.

БИБЛИОТЕКА I

СЯгпфртС/г I

оэ »«гО С> \ ■

Актуальность темы. Острые коронарные синдромы - распространенные и опасные проявления ИБС: они составляют большую часть оснований для неотложных госпитализаций у кардиологических больных и остаются одной из главных причин инвалидизации и смертельных исходов в популяции.

Закончившиеся фатально случаи ОКС имеют общий морфологический субстрат - осложненную тромбозом атеросклсротическую бляшку (Жданов B.C. 1981, Falk Е. 1983, Davies М. 1985 и др.). У многих больных с благополучным завершением обострения ИБС, по данным прижизненных ангиографических (Грацианский H.A. 1988, Ambrose J.A. 1986 и др.) и ангиоскопических (Sherman С.Т. 1986, Mi-zuno К. 1992) исследований, также имелись признаки тромбоза. До настоящего времени остается неясным, почему у одних больных с ОКС BT1ST тромбоз является субстратом для сохранения симптомов и развития неблагоприятного исхода, а у других протекает без повторных эпизодов ишемии миокарда и разрешается без серьезных последствий.

Необходимым условием для образования и прогрессирования тромба при ОКС БШТ считается повышение активности тромбоцитов и свертывающей системы крови (Грацианский H.A. 1998, Fuster V. 1995), происходящие не только в месте образования тромба, но и в системном кровотоке (Воскобой И.В. 2002, Biasucci L.M. 1996). Выводы ранее проведенных исследований, посвященных изучению системы гемостаза при ОКС, основываются на:

- отличии показателей гемостаза в исследуемой группе от нормальных величин (Xu D. 1998, Grubel М. 2000, Kottke-Marchant 2002);

- сравнении уровней маркеров гемостаза у больных ОКС и больных стабильной стенокардией (Ault К. 1999, Manten А. 1998 и др.) или здоровых добровольцев (Al Nozha М. 1994, Becker R. 1995, Ver-hegenP. 1997);

- простом сравнении усредненных значений параметров гемостаза в группах с благоприятными и неблагоприятными исходами (Воскобой И.В. 2002, Hillis G. 2002);

- изолированной оценке прогностической ценности одного или нескольких показателей, принадлежащих к одному из звеньев системы гемостаза (Montalescot J. 1998, Sonel А. 2000, Петрик Е.С. 2001).

Современная доказательная оценка значения системы гемостаза для течения ОКС представляется более многосторонней. Она требует применения подходов, позволяющих выделить среди показателей этой системы наиболее надежные, имеющие независимую связь с исходами наблюдения. При этом крайне желательно учитывать влияние других (анамнестических, клинических и инструментальных) факторов. Подобная оценка невозможна без использования современных статистических методов и, прежде всего, многофакторного анализа.

Результаты поиска и оценки связи маркеров гемостаза с риском ишемических событий у больных с ОКС BnST могут иметь очевидное прикладное значение. Возможно обнаружение новых показателей для разделения достаточно неоднородной (по уровню риска) популяции больных. Областью применения полученных данных может стать поиск вмешательств, направленных на изменение уровня или активности показателей гемостаза (как потенциально модифицируемых факторов риска).

Сложные и разносторонние взаимосвязи различных элементов системы гемостаза заставляют ожидать от многих, уже известных и используемых при лечении ОКС BnST средств, дополнительных про-и/или антитромботических эффектов, отличающихся от их основного действия. Подобные влияния давно известны для аспирина (Yasu Т. 1991, Milwidsky А. 1991) и гепарина (Fareed J. 1986, Xiao Z. 1998). У больных с преимущественно стабильными проявлениями атеросклероза описано действие статинов на уровень ФГ (Tsuda Y. 1996), активность тромбоцитов (Васютина Е.И. 2003, Mischke R. 2001), фиб-ринолиз (Wada Н. 2003) и показатели тромбинемии (Жданова М.В. 2001, Di Garbo V. 2000, Porreca Е. 2000).

Таким образом, наряду с изучением возможных связей показателей гемостаза с риском неблагоприятных исходов в период госпитализации, нуждаются в изучении изменения этих показателей, происходящие при применении медикаментозных средств, используемых или предлагаемых для использования при ОКС БПБТ.

Цель работы: определить значение показателей системы гемостаза для оценки риска ишемических событий у больны> с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ и выяснить возможности воздействия на эти показатели с помощью медикаментозных вмешательств.

Задачи исследования:

1. У больных с ОКС БШТ, используя многофакторный анализ, оценить связь между показателями гемостаза, зарегистрированными в первые сутки после поступления в стационар, и ишемическими событиями (смерть, ИМ и повторные эпизоды стенокардии с документированной ишемией миокарда), развившимися в первые 14 дней госпитализации.

2. Сравнить изменения показателей агрегации тромбоцитов, свертывания крови и фибринолиза у больных с ОКС БП8Т во время и после использования НФГ, вводимого в виде внутривенной инфузии, и НМГ - эноксапарина, вводимого подкожно.

3. В рандомизированных, открытых, контролируемых исследованиях у больных с ОКС БПБТ оценить влияние тиенопиридинов (тикло-пидина и клопидогреля), примененных краткосрочно (7 суток) с использованием нагрузочной дозы в дополнение к аспирину и гепарину, на показатели агрегации тромбоцитов, свертывания крови и фибринолиза.

4. В группе больных с ОКС БПБТ высокого риска изучить изменения показателей агрегации тромбоцитов, свертывания крови и фибринолиза во время и после краткосрочного внутривенного введения блокатора гликопротеиновых НЬ/Ша рецепторов тромбоцитов ти-рофибана, используемого в дополнение к аспирину и гепарину (НФГ или эноксапарину).

5. В предварительном (пилотном) рандомизированном, открытом, контролируемом исследовании у больных с ОКС БП8Т изучить изменения агрегации тромбоцитов и некоторых показателей свертывания крови и фибринолиза при использовании высоких доз правастатина с первого дня госпитализации.

6. У больных с ОКС БПБТ в рандомизированном, открытом, контролируемом исследовании сравнить изменения показателей гемостаза (агрегация тромбоцитов, свертывание крови и фибринолиз) при раннем краткосрочном применении аторвастатина в малой (10 мг/сут) и средней (40 мг/сут) дозах и правастатина в стандартной дозе (40 мг/сут).

Научная новизна.

Проведенное исследование позволило определить новые маркеры и модели для оценки риска ишемических событий у больных с

OKC BI1ST. Выявлены ранее не описанные эффекты лекарственных средств.

Впервые доказана возможность использования показателя активности тромбина (TAT) и уровня фВ для оценки риска ишемиче-ских событий в период госпитализации у больных с ОКС БПБТ. Показано, что определение активности тромбина при краткосрочном прогнозировании превосходит другие показатели гемостаза и многие из общепризнанных маркеров риска за счет более высокой предска-зующей ценности, чувствительности и специфичности.

Впервые для дополнительного подавления агрегационной способности тромбоцитов в рамках неинвазивного лечения ОКС БПБТ в качестве второго антитромбоцитарного средства (в дополнение к аспирину) эффективно применен представитель класса тиеноииридинов тиклопидин.

Убедительно доказано, что раннее краткосрочное применение тиклопидина или клопидогреля с использованием нагрузочных доз этих средств у больных с ОКС БШТ, получающих аспирин и гепарин, предотвращает острофазовое повышение содержания фВ. Показано, что использование клопидогреля, кроме этого, сопровождается активацией фибринолиза.

Впервые в клинических условиях (у больных ОКС EHST) обнаружено угнетение образования тромбина и фибрина и снижение уровня фВ под влиянием вводимого внутривенно блокатора глико-протеиновых Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов тирофибана.

Впервые у больных ОКС БПБТ в рандомизированнсм сравнительном исследовании ранних эффектов двух статинов в дозах, как эквивалентных, так и существенно различающихся по действию на липиды, выявлены различия в изменениях показателей гемостаза: применение аторвастатина сопровождалось благоприятными изменениями агрегации тромбоцитов и уровня фВ, а применение праваста-тина - благоприятными изменениями показателей коагул яционного гемостаза.

Теоретическая и практическая значимость.

Получены подтверждения ключевой роли системы гемостаза в течении обострений ИБС. Обнаружены новые эффекты у целого ряда медикаментозных средств (тиклопидина, клопидогреля, аторвастатина и правастатина).

Показано что, лабораторные маркеры гемостаза (TAT, фВ, CAT), определенные в первые сутки после поступления у больных ОКС БПЯТ, в сочетании с демографическим и анамнестическими факторами (и без них) могут с высокой предсказующей способностью (93,8-96,5% исходов) использоваться для выявления больных с угрозой ишемических осложнений в период госпитализации. Выявлено, что некоторые другие показатели гемостаза (ТАП, Ф1+2, D ди-мер). показавшие более высокие средние значения у больных с неблагоприятными исходами при однофакторном сравнении, самостоятельного значения для ишемических осложнений у больных ОКС EnST в период госпитализации не имеют.

Выявлены признаки активации фибринолиза в результате использования нескольких средств при ОКС БПБТ. Для клопидогреля и эноксапарина они отмечены в период их применения, а для НФГ уже после его отмены.

Показано, что желаемое раннее подавление активности тромбоцитов с помощью нагрузочной дозы тиклопидина близко к таковому у официального рекомендованного, но более дорогого клопидогреля.

Показано, что тиенопиридины (тиклопидин и клопидогрель), успешно применяемые для подавления активности тромбоцитов у больных с ОКС EnST, могут использоваться для предотвращения прогностически неблагоприятного повышения содержания фВ.

Выявлена резистентность к клопидогрелю: у части больных его применение на каждом из этапов краткосрочного использования не сопровождалось основным эффектом препарата, а именно подавлением АДФАТ. При применении тиклопидина не выявлено больных, у которых хотя бы на одном из этапов его краткосрочного применения не удалось добиться желаемого снижения АДФАТ

Обнаружено различие в «плеотропных» эффектах двух сравниваемых препаратов из класса статинов. При однонаправленном изменении уровня ХС ЛПНП у аторвастатина отмечено положительное влияние на активность тромбоцитов и уровень фВ, у правастатина -на показатели тромбинообразования и тромбинемии.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику отделений неотложной кардиологии 29-ой и 51-ой Городских клинических больниц г.Москвы, отделения реанимации 31 -ой Городской клинической больницы г.Москвы, центра Атеросклероза НИИ Физико-химической Медицины МЗ РФ, и используются в научной и учеб-

ной деятельности Лаборатории клинической кардиологии НИИ Физико-химической Медицины МЗ РФ.

Основные положения, выносимые на защиту. Маркеры активности тромбина (ТАТ), тромбоцитов (С'АТ) и фВ, определенные у больных с ОКС EITST в первые сутки пребывания в стационаре, связаны с риском ишемических событий, произошедших в период госпитализации. Эта связь, подтвержденная данными многофакторного анализа, наиболее значима для показателя активности тромбина, у которого она оказалась сильнее, чем у общепризнанных маркеров риска (возраст, изменения ЭКГ, анамнестические данные) и других показателей гемостаза.

Ряд средств, предлагаемых для использования при ОКС BITST, способны, помимо их основного действия, оказывать потенциально благоприятное влияние на различные звенья системы гемостаза. Подобными эффектами оказались:

• у антиагреганта тиклопидина - предотвращение острофазового повышения уровня фактора Виллебранда, снижение содержания маркера тромбинемии (ТАТ) и фибриногена;

• у антиагреганта клопидогреля - предотвращение острофазового повышения уровня фактора Виллебранда и активация фибрино-лиза;

• у антиагреганта тирофибана - снижение уровня фактора Виллебранда и содержания маркеров тромбинемии и фибринообра-зования;

• у антикоагулянта эноксапарина - активация фибринолиза и меньшая, чем при применении НФГ, активность тромбоцитов;

• у гиполипидемического средства аторвастатина - снижение уровня фактора Виллебранда и активности тромбоцитов;

• у гиполипидемического средства правастатина - снижение уровня маркеров образования и активности тромбина и фибринооб-разования.

Материалы диссертации доложены и представлены на 1 -ом Международном конгрессе по Коронарной болезни сердца, Прага, 1997, XIII Всемирном кардиологическом конгрессе, Рио де Жанейро, 1998; V, VII и IX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» Москва 1998, 2000 и 2002; VI Всероссийском съезде кардиологов, Москва, 1999; 8-ом Международном симпозиуме по сердечнососудистой фармакотерапии, Амстердам, 1999; конференции по проблеме острых коронарных синдромов, Копенгаген, 1999; 1-ой Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология», Москва,

2000; Российских национальных конгрессах кардиологов 2000 и 2003г; 73-ем конгрессе Европейского общества по изучению атеросклероза, Зальцбург, 2002; 52-ой научной сессии Американской коллегии кардиологов, 2003; на конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний», Москва, 2003; XIX международном конгрессе по тромбозам и гемостазу, Бирмингем, 2003; XXV и XXVI конгрессах Европейского общества кардиологов, Вена и Мюнхен, 2003 и 2004.

Апробация диссертации состоялась 16 марта 2005 года на научно-практической конференции кафедры кардиологии и общей терапии при ФГУ Учебно-научного центра МЦ УД Президента РФ с участием сотрудников Лаборатории клинической кардиологии НИИ Физико-химической Медицины МЗ РФ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 43 работы, в том числе 15 статей в рецензируемых научных журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Материалы диссертации изложены на 339 страницах, представлены в 74 таблицах, иллюстрированы 80 рисунками. Указатель литературы содержит 33 отечественных и 318 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для решения поставленных задач было обследовано 198 больных, госпитализированных в 29 ГКБ г.Москвы. Все они включены в серию исследований по оценке изменений показателей гемостаза при применении антитромботических вмешательств и статинов (таблица 1). 144 из них участвовали в исследовании по изучению значения маркеров гемостаза для итиемических осложнений в период госпитализации.

Таблица 1

Основные исследования, выполненные в рамках диссертации.

Исследования Характер N

Гемостаз и исходы Наблюдательное 144 оке

Тиклопидин открытое, рандомизированное 37

Клопидогрель открытое, рандомизированное 19

Тирофибан открытое, наблюдательное 12

Правастатин пилотное, открытое, рандомизированное 40

Правастагин против аторвастатина сравнительное, открытое, рандомизированное 90

Все приведенные в таблице 1 исследования были проспективными. Кроме этого, используя подгруппы этих исследований, выполнялись ретроспективные сравнения.

Критерии включения. Для включения больного в исследование были необходимы затяжной (не менее 10 минут) приступ ангинозной боли в покое (в ближайшие 48 часов до включения) в сочетании с изменениями сегмента БТ и/или зубца Т на ЭКГ не менее чем в двух отведениях (при отсутствии ЭКГ критериев для тромболитической терапии).

Не включались больные, имевшие следующие критерии: сердечная недостаточность, требующая введения мочегонных; ЧСС более 130 и менее 40 в мин; гипертермия более 37°С; анемия (гемоглобин менее 90 г/л); заболевания печени (превышение уровня АЛТ или АСТ более чем в три раза); заболевания или состояния, которые в силу своей тяжести или редкости, способны повлиять на ближайший прогноз или нарушить равновесие между рандомизационными группами; противопоказания к аспирину, гепаринам.

Средний возраст обследованных составил 66,7+6,4 лет, 53% были мужского пола, 27% курили, 78% страдали артериальной гипер-тензией, 18% - сахарным диабетом. Анамнестические указания на инфаркт имелись у 38% (у 26% регистрировался «старый» зубец <3 на ЭКГ). Медиана длительности ангинозного приступа, ставшего поводом для включения, составила 140 мин. Лабораторные признаки ИМ в связи с этим приступом отмечены у 27% обследованных. Медиана времени от начала боли до включения составила 17 часов. Смещения сегмента 8Т на ЭКГ зарегистрированы у 81% больных. Аспирин до поступления получали 31% пациентов.

Рандомизация.

В большинстве исследований использована простая рандомизация (метод конвертов с блоками «2X2» в исследованиях с тиклопиди-ном, клопидогрелем и правастатином, и с блоками «2X2X2» в исследовании по сравнению статинов). Рандомизация к лечению НФГ или эноксапарином в исследовании с тирофибаном также была блоковой «4X4»), Полученные в результате рандомизации группы не различались (статистически значимо) по демографическим, анамнестическим, клиническим, инструментальным данным и исходным значениям изучаемых показателей.

Замысел исследований. Период, за который учитывали конечные точки наблюдения (смерть, ИМ и возобновление ангинозных приступов с ишемическими изменениями на ЭКГ) в исследовании по оценке связи показателей гемостаза с ишемическими событиями (п=144), составил 14 суток с момента включения в исследование. В случае смерти больных, причина ее устанавливалась на основании патоморфологического заключения. Для регистрации ИМ, произошедшего в период наблюдения, требовалось наличие длительного (более 20 минут) ангинозного приступа и как минимум одного из трех критериев: формирование новых зубцов стойкие (более 20 минут) подъемы сегмента 8Т, требующие тромболитической терапии и повышение активности общей КФК, превышающее верхнюю границу нормы в два и более раза. Повторные ангинозные приступы с признаками ишемии миокарда на ЭКГ регистрировались на основании жалоб больных (ангинозная боль длительностью более 10 минут) и данных ЭКГ во время приступа или после него. В качестве изменений ЭКГ требовалось наличие новых смещений 8Т, равных или более 0,05 мВ в двух и более сопряженных отведениях.

В исследовании с тиклопидином 37 больных были рандомизи-рованы к назначению тиклопидина или не назначению тиклопидина. Больные, рандомизированные в группу тиклопидина, получали его по следующей схеме: 1000 мг в сутки (4 табл.) в течение 2 дней, далее по 500 мг (2 табл.) в день в течение 5 суток. Суточная доза делилась на 2 приема. Все 37 больных получали НФГ (внутривенно: болюс 5000 Ед, далее 1000 ЕД/ч под контролем АЧТВ).

В исследовании с клопидогрелем 19 больных были рандоми-зированы к назначению клопидогреля или не назначению клопидог-реля. Больные, рандомизированные в группу клопидогреля, получали его по следующей схеме: 1 -е сутки - 300 мг в один прием сразу после рандомизации, далее по 75 мг в сутки один раз в день в течение 6 дней. Все 19 больных получали НМГ (эноксапарин) подкожно - 1 мг на кг массы тела 2 раза в день. Лечение гепаринами в обоих исследованиях с тиенопиридинами продолжалось не менее суток с момента рандомизации в исследование.

В исследовании по сравнению эффектов НФГ и НМГ ретроспективно сопоставили изменения показателей гемостаза в контрольных группах двух вышеприведенных исследований с тиенопиридинами, где 18 больных получали НФГ, а 9 НМГ.

В исследование с тирофибаном включены 12 больных. Все они получали тирофибан 10мкг/кг болюсом за 3 минуты с последующей инфузией 0,1 мкг/кг/мин в течение 48 ч. Больные, рандомизировались в подгруппу НФГ (п=6) и получали его (4000 Ед болюс и инфузия 900 Ед/ч) с коррекцией дозы по уровню АЧТВ. Больные, рандомизированные в группу эноксапарина (п=6), получали его подкожно в дозе 1 мг/кг каждые 12ч. Гепарины вводились не менее 48 часов.

В исследование с правастатином включены 40 больных ОКС БПЯТ. После выяснения уровня ХС ЛПНП принималось окончательное решение о включении больного в исследование и осуществлялась рандомизация в одну из 2 групп - получающих или не получающих, дополнительно к проводимому лечению, правастатин. Дозы права-статина определялись в соответствии с уровнем ХС ЛПНП и колебались от 20 мг/сут (при уровне ХС ЛПНП <2,1 ммоль/л) до 80 мг/сут (при уровне ХС ЛПНП > 4,1 ммоль/л). Вмешательство продолжалось 90 дней. Все больные в исследовании с правастатином помимо аспирина получали НФГ: внутривенные болюс (5000 ЕД) и инфузию длительностью не менее 3 сут с изменением скорости инфузии по АЧТВ.

В исследовании по сравнению статинов 90 больных были рандомизированы в три группы: прием правастатина в дозе 40 мг/сут, аторвастатина в дозе 10 мг/сут и аторвастатина в дозе 40 мг/сут. Первую дозу исследуемого препарата больные получали в пределах 24 часов после приступа боли, явившегося поводом для госпитализации, далее прием статина продолжался в течение 2 недель. Обязательной частью фонового лечения в этом исследовании было использование гепаринов (НФГ или НМГ) длительностью не менее 48 часов. В исследовании по сравнению правастатина и аторвастатина в качестве группы сравнения для сопоставления тенденций (без статистического анализа) была использована контрольная группа из исследования с тиклопидином. Критерии отбора больных и сопутствующее лечение были достаточно близкими, а сроки взятия крови (исходно, 7 и 14 день) идентичными.

Сопутствующее лечение Больные получали аспирин (первый прием - 500 мг, далее 125 мг в сутки в течение всего периода госпитализации). При отсутствии противопоказаний назначались (3-блокаторы. Другое лечение (нитраты, ингибиторы АПФ, гипотензивная и симптоматическая терапия) проводилось по усмотрению врача.

Взятие и обработка крови для анализа осуществлялись в утренние часы из кубитальной вены с минимальной венозной окклюзией. Вначале отбирались порции крови для получения сыворотки, затем -с раствором ЭДТА, и в конце - с 0,129М раствором цитрата натрия (в соотношении 9:1) для изучения агрегации тромбоцитов и получения плазмы с последующим определением показателей гемостаза. Часть крови центрифугировали в течение 15 минут со скоростью 3000 об/мин при комнатной температуре. Полученную сыворотку и плазму немедленно замораживали и хранили при температуре -70° С. Для получения богатой тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали 8 минут при 1500 об/мин при комнатной температуре, для получения бедной тромбоцитами плазмы - 3000 об/мин в течение 10 мин.

Взятие крови в исследованиях с тиенопиридинами производили 5 раз: перед первым приемом препарата, утром первых (через 24±1,5 ч после рандомизации), 3-4, 6-8 (последний день приема) суток и через 14 дней от начала лечения. Дни взятия крови были условно обозначены как 0, 1, 3, 7 и 14.Взятие крови в исследовании с тирофиба-ном производили 10 раз: перед началом инфузии тирофибана; после введения болюса и начала инфузии: через 20 минут, через 4, 24 и 48 часов (перед окончанием введения тирофибана); после прекращения введения тирофибана: через 1, 4, 24, 48 часов и через 5 суток. Временные точки для взятия крови были условно обозначены как 0, 20 мин, 4 часа, 24 часа, 48 часов и 1, 4, 24, 48 часов и 5 суток отмены тирофибана. Взятие крови в пилотном исследовании с правастатином проводили перед первым приемом препарата, на 7, 14, 30 и 90 день исследования. В исследовании по сравнению статинов кровь получали до начала лечения, на 7 и 14 день после рандомизации.

Показатели гемостаза.

Агрегация тромбоцитов изучалась с помощью лазерного анализатора «230-LA» (НПФ «Биола»), В богатой тромбоцитами цитратной плазме оценивали CAT и АДФАТ с использованием различных концентраций АДФ (аденозин 5' дифосфаг Mr = 477, "Serva"), выбираемых в зависимости от оцениваемого вмешательства (от 2,5 до 20 мкмоль/л). АДФАТ изучали в течение 6 минут от момента добавления индуктора, CAT - в течение 10 минут от начала перемешивания при температуре 37°С. Кроме традиционного метода (регистрации свстопропускания по Борну), использовали модифицированный, в основе которого лежит регистрация среднего радиуса агрегатов.

У больных, включенных в наиболее раннее исследование по оценке эффектов правастатина, часть маркеров не определялась (ТАТ, фВ, Ф1+2, D димер, ТАП), но оценивалось содержание антитромбина III. Для большинства показателей (ТАТ, фВ, Ф,+;, D димер, ТАП) использовался метод ELISA. Для определения ТАТ применен реактив Enzygnost ТАТ, Behringwerke AG, (Германия) с нормальным уровнем показателя - до 4,9 нг/мл. Уровень Ф]+2 определяли реактивами той же фирмы (норма до 2,3 нмоль/л). фВ определяли реактивами Asserachrom, Diagnostica Stago, USA. Нормальный уровень для фВ составил 60 - 110%. Содержание ТАП выяснялось с помощью наборов реактивов "Asserachrom tPA, Diagnostica Stago", США. Нормальные значения ТАП - 6,4+0,6 нг/мл. D-димер определялся реактивом "Asserachrom D-Di, Diagnostica Stago", США). Нормальные значения 300±54нг/мл. Для всех наборов реактивов ELISA коэффициент вариации в пределах набора был менее 5%, между наборами - менее 10% (менее 5% для ТАТ, Ф1+2, фВ). Активность ИАП определялась функциональным методом по степени нейтрализации активности избытка ТАП (стандарт tPA "Chromogenic"), которая в свою очередь оценивалась фотометрическим методом с помощью хромогенных субстратов. Нормальные значения активности ИАП 5-15 Ед/л. ФГ определяли по методу Клаусса реактивами НПО «РЕНАМ» Ассоциации больных гемофилией (норма 2-4 г/л), коэффициент вариации составил не более 5%. Антитромбин III определялся по ингибированию тромбина с помощью хромогенных субстратов фотометрическим методом.

Другие анализы. Определение липидов в сыворотке крови осуществлялось ферментативным колориметрическим методом на спектрофотометрическом анализаторе "LIVIA" (CORMAY). Содержание ХС ЛПНП определялось по формуле Фридвальдг.. Подсчет числа лейкоцитов, тромбоцитов и СОТ осуществлялся с помощью автоматического анализатора. Активность КФК определяли кинетическим методом с использованием наборов компании BIOCON (Германия) на аппарате "LIVIA" (CORMAY). Нормальные значения КФК до 200 ЕД/л. Содержание тропонина Т у больных, участвовавших в исследовании с тирофибаном, определялось на экспресс анализаторе "Cardiac Reader" (Boeringer Mannheim). Диагностически значимым повышением считали уровень тропонина Т более 0,1 нг/мт Опреде-

ление активности трансаминаз, уровня креатинина выполнялось общепринятыми методами.

Статистическая обработка данных. При описании исходных характеристик групп вычисляли средние значения, стандартное отклонение и ошибку средней для протяженных и частоту встречаемости для дискретных переменных. Для сравнения переменных использовали 1-тест и у2, соответственно. Изменение непрерывных величин внутри группы для зависимых величин и сравнение групп по непрерывным величинам оценивали с помощью ^теста или с помощью дисперсионного анализа в модуле АМОУА. В случае ненормального распределения данные логарифмировались, при неэффективности процедуры применялись непараметрические тесты: различия внутри группы оценивали методом Уилкоксона, между группами - методом Крускалла-Уоллиса. Для сравнения дискретных величин, в том числе подгрупп, сформированных на основании разделительных границ количественных показателей, использовался критерий %2. Значимыми считались различия с двусторонним р < 0,05.

При сравнении больных с ишемическими событиями и без таковых сопоставление дискретных величин осуществлялось с использованием критерия % Пирсона с коррекцией на непрерывность. При значении р>0,05 в результатах данного теста сравнение протяженных величин выполнялось дисперсионным анализом в модуле АМОУА. В случае ненормального распределения сравнение осуществлялось с помощью непараметрической статистики (тест Манна-Уитни). Статистически значимыми различиями считались результаты сравнения с р<0,05, но для каждой переменной с р<0,1 был выполнен однофак-торный регрессионный анализ.

Связь изучаемых показателей с риском ишемических событий за 14 дней оценивалась в модели логистической регрессии. В многофакторный регрессионный анализ включались переменные, для которых значения критерия статистической значимости при однофактор-ном анализе составляли <0,1. Многофакторный анализ выполнялся пошаговым методом. При этом первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с изучаемым исходом. Включение последующих переменных происходило только в случае, если добавление их к уже отобранным факторам демонстрировало значимость вклада на уровне а<0,1. Изучаемые протяженные переменные подвергались однофакторному регрессионному анализу, как в непрерывном виде,

так и в виде дихотомизированных значений. Выбор разделительных значений непрерывных величин осуществлялся с помощью характеристической кривой, отражающей взаимосвязь чувствительности и специфичности тестов в отношении неблагоприятного исхода при различных значениях переменной. При характеристике полученных показателей, связанных с риском ишемических событий рассчитывались следующие показатели: чувствительность, специфичность, предсказующая ценность положительного и отрицательного результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.Показатели системы гемостаза у больных с ОКС БШТ: связь с риском ишемических событий в период госпитализации

За оцениваемый период (14 дней) произошло 2 смертельных исхода (1,4%) и 3 несмертельных ИМ (2,1%). Эпизоды ангинозной боли в покое, сопровождавшиеся ишемией на ЭКГ, отмечены у 28 больных. Таким образом, ишемические события зарегистрированы у 33 из 144 больных, что составило 22,9%. Больные с неблагоприятными исходами оказались достоверно старше, чем больные, не имезшие ишемических событий. Среди них чаще встречались некурящие (91% против 75% в группе без ишемических событий). Доля больных с каждым из факторов риска ИБС (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия) была недостоверно больше сред!-' лиц с неблагоприятным исходом наблюдения. Среди других богсе убедительных отличий группы с ишемическими событиями - большая частота перенесенного ранее ИМ. Среди лиц с ишемическими событиями более половины (17 человек, 51,4%) до поступления принимали аспирин, столько же больных получали р-блокаторы и нитраты. В группе с доброкачественным течением ОКС БПБТ в изучаемый период доля больных, получавших до поступления аспирин, составила 30%, принимавших Р-блокаторы - 21,6%, нитраты - 33%. Различия по частоте использования двух первых средств между группами оказались статистически значимыми (р=0,025 для аспирина и р<0,001 для Р-блокатора), а для нитратов достоверность отличий оказалась пограничной (р=0,058). Ангинозный приступ, ставший поводом для включения в исследование, был более длительным в группе с ишемическими событиями (р=0,048). Максимальная активность КФК в связи с приступом оказалась близкой в сравниваемых группах, как и сходная

частота выявления некроза миокарда, связанного с индексным ангинозным эпизодом. Среди больных с ишемическими событиями при включении несколько чаще имелись депрессии сегмента 8Т на ЭКГ (30 из 33 больных (91%) против 83 из 111 больных (75%) в группе без ишемических событий). Различие это не достоверно (р=0,082), но достаточно для включения этого маркера в многофакторный анализ.

Таблица 2

Сравнение результатов лабораторных методов обследования у больных ОКС БПЯТ (п=144), имевших и не имевших ишемические события. _

Показатель Без событий N=111 С событиями п=33 Р

ЛИПИДЫ КРОВИ:

ОХС (ммоль/л), М+ст, медиана (25 и 75 перцентиль) 5,63±1,16 5,44 (4,81 и 6,24) 5,51±1,22 5,66 (4,39 и 6,42) 0,626*

ТГ (моль/л), М±ст, медиана (25 и 75 перцентиль) 1,46±0,96 1,23 (0,88 и 1,79) 1,47±0,83 1,34 (0,95 и 1,74) 0,93#

ХС ЛПНП (ммоль/л), М±о, медиана (25 и 75 перцентиль) 3,95±1,05 3,83 (3,27 и 4,57) 3,85±1,06 3,89 (3,05 и 4,63) 0,647*

ХС ЛПВП (ммоль/л), М±ст, медиана (25 и 75 перцентиль) 1,0±0,3 0,96 (0,78 и 1,17) 0,99+0,33 0,96 (0,78 и 1,18) 0,844*

ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОСТАЗА:

ФГ (г/л), М±ст, медиана (25 и 75 перцентиль) 3,64±1,16 3,5 (2,6 и 4,41) 3,63+1,32 3,31 (2,58 и 4,42) 0,962*

ИАП (ЕД/л), М±ст, медиана (25 и 75 перцентиль) 22,6±10,6 22 (16,7 и 28,7) 22,7±8,67 23,3 (18,4 и 26,2) 0,936*

ТАП (Hi/мл), М±с, медиана (25 и 75 перцентиль) 13,02±4,87 13 (9,7 и 14,9) 15,8+7,25 15,1 (9,7 и 21) 0,054#

D Димер (нг/мл), М+ст, медиана (25 и 75 перцентиль) 735±387 695 (439 и 900) 1070+730 974 (628 и 1249) 0,004#

TAT (нг/мл), М+ст, медиана (25 и 75 перцентиль) 2,76±0,83 2,66 (2,13 и 3,18) 4,5±0,6 4,32 (4,11 и 4,92) 0,001*

Ф|+2 (нмоль/л), М±<т, медиана (25 и 75 перцентиль) 1,25±0,37 1,18 (1,02 и 1,42) 1,95±0,36 1,92 (1,69 и 2,12) 0,001#

фВ (%), М+ст, медиана (25 и 75 перцентиль) 162±30 160 (139 и 185) 194,2±36,2 194 (173 и 224) 0,001*

АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ:

САТ (огн.ЕД), М+а, медиана (25 и 75 перценшль) 2,38±1,07 2,22 (1,45 и 3,19) 3,17±1,64 2,48 (1,67 и 4,64) 0,001*

АДФАТ 2,5 мкмоль/л (отн.ЕД), М+ст, медиана (25 и 75 иерцен!иль) 14,88±5,25 15,1 (12 и 17,6) 14,6±4,78 14,6 (11,45 и 18,9) 0,786*

АДФАТ 5 мкмоль/л (отн. ЕД), М±ст, медиана (25 и 75 перцентиль) 15,1±4,84 15,6 (11,5 и 18,1) 14,56±434 14,4 (11,5 и 18,3) 0,578*

# - сравнение методом Ман-Уитни (для переменных с ненормальным распределением),

* - сравнение методом АМОУА (для переменных с распределением, ближим к нормальному

Наиболее многочисленные различия в сравниваемых группах обнаружены среди показателей гемостаза (таблица 2).

Шесть показателей (ТАТ, Ф1+2, фВ, Б димер, ТАП и САТ), продемонстрировавших по данным простого сравнения различия между группами с уровнем р<0,1 (табл. 2), при однофакторном регрессионном анализе сохранили статистическую значимость (табл. 3), достаточную для включения в многофакторный анализ.

Таблица 3

Связь показателей гемостаза связанных с риском ишемических событий в период госпитализации: результаты однофакторного регрессионного анализа показателей (в виде дихотомизированных переменных)__

Показатели гемостаза 0111 (95% ДИ) Р

ТАТ > 3,95 нг/мл 23,03 (4,55 -116,58) <0,001

Ф1+2 >1,47 нмоль/л 3,83 (1,07-11,36) <0,001

фВ > 207 % 10,7 (3,97-29,0) <0,001

ТАП >14,15нг/мл 2,96(1,3-6,6) 0,008

Д димер > 776 нг/мл 4,08(1,77-9,4) 0,001

Спонтанная агрегация >3,5 отн. ЕД 4,95 (2,1-11,8) <0,001

Примечание- за повышенные приняты значения показателей ниже разделительных, полученных при анализе характеристической кривой

Таблица 4

Показатели гемостаза: чувствительность, специфичность, предсказующая ценность положительного и отрицательного результатов в отношении

ишемических событий

Показатели Чувствительность Специфичность, Предсказующая ценность положи-тельн. результата Предсказующая ценность отрица-тельн. результата

ТАТ >3,95 нг/мл 93,9% 93,7% 81,6% ?8,1%

Фщ >1,47 нмоль/л 90,9% 79,3% 56,6% 96,7%

фВ > 207% 45,5% 92,8% 65,2% 85,1 %

ТАП > 14,15нг/мл 36% 84% 54,5% 71,2%

Д димер > 776 нг/мл 69,7% 64% 36,5% 37,7%

САТ > 3,5 отн. ЕД 45,5% 85,6% 48,4% 34,1%

Наилучшие показатели чувствительности, специфичности и предсказующей ценности были получены для TAT при его уровне выше 3,95 нг/мл (таблица 4).

При анализе частоты ишемических событий в подгруппах, сформированных из больных, имеющих повышение одного, двух, трех и т.д. (до шести) показателей гемостаза, подтвердивших свое значение при однофакторном анализе, выявилась очевидная зависимость (рис. 1). У больных, имевших повышенные значения 2 и менее маркеров системы гемостаза, или не имевших таковых, частота ишемических событий в изучаемый период была крайне низкой (от 0 до 4%). Из 15 больных с повышенным содержанием 3-х из 6-ти отобранных параметров гемостаза у 7 в период наблюдения имели место ишемические события (частота 46,7%). Эти события зарегистрированы у 14 из 17 пациентов (82,4%), имевших повышение 4-х из 6-ти маркеров. Все больные, составившие немногочисленные подгруппы с повышением 5-ти (п=7) и 6-ти (п=3) маркеров гемостаза, имели ишемические события.

Число больных

с ишемическии ,1 „, ц о и» 44 1 и. 25 7 на 1S 14 на 17 7 на 7 3 на 3 исходом в /

подгрупп* /

Рисунок 1. Частота ишемических событий в зависимости от количества «повышенных» маркеров гемостаза, связанных с исходами по данным од-нофакторного анализа

Рассчитанное в модели однофакторного анализа отношение шансов для бальной шкалы от 0 до 6 (по числу показателей, превышавших выбранные границы у каждого больного) составило 7,02 (95% ДИ 3,6-13,9, р<0,001). В модели удалось прогнозировать 91,2% исходов наблюдения (97,3% благополучных и только 72,7% неблагоприятных).

Подобный «арифметический» подход к оценке риска во многом спорен, т.к. связь с результатами наблюдения у отобранных на начальном этапе поиска предикторов исходов далеко не равноценна. Потребовался многофакторный анализ, позволяющий определить место и ценность каждого показателя с поправкой на их взаимосвязи (табл. 5) и с учетом других прогностических важных, но не относящихся к гемостазу, показателей (табл.6).

Таблица 5

Связь показателей гемостаза с риском ишемических событий в период госпитализации: результаты многофакторного пошагового регрессионного анализа.

Показатели ОШ (95% ДИ) Р

TAT > 3,95 нг/мл (шаг 1) 20,1 (4,55-110,36) <0,001

фВ > 207 % (шаг 2) 7,5(1,08-51,6) 0,046

Примечание: включены 6 маркеров (по данным однофакторного анализа): ТАТ, Ф)+>, фВ, ТАП, D димер, CAT. Последовательность шагов анализа указана жирным шрифтом.

Комплекс тромбин-антитромбин III _п=2(1,4%) п=31 (81,6%)

Р<0,001

TAT £ 3,95 нг/мл, п=10б

TAT >3,95 нг/мл, п=38

Фактор Виллебранда -п=18(14,9%) п=15(65,2%)

Р<0,001

фВ < 207 о/о, 11=121

фВ >207 «/о, п=23

Комплекс тромбин-антитромбин III плюс фактор Виллебранда .п = 18(14%) п=15(Ю0%)

Р<0,001

TAT 53,95 нг/мл и фВ S 207 %") ___„ , „_

'„ , Т. I.TAT >3,95 нг/мл + фВ >207 п= 15

TAT £3,95 нг/мл и фВ > 207% Гп = 129

TAT >3,95 нг/мл и фВ S 207 <M>J

Ишемические события: HI - есть; I I - нет

Рисунок 2. Частота ишемических событий в подгруппах больных в зависимости от содержания TAT, фВ и при наличии сочетанного отклонения в уровне обоих маркеров

При анализе в модели, считавшей за отклонение сочеганное повышение обоих маркеров и противопоставлявшей его случаям с повышенным уровнем одного из двух маркеров и случаям со значениями обоих показателей ниже определенных по характеристической

кривой, получено большее отношение шансов (31,04 с 95% ДИ от 4,44 до 86,52). При этом доля правильно «предсказанных» исходов составила 87,5%.

У подобного подхода оказалась небольшая чувствительность: оба маркера были повышены только у 15 из 33 больных с ишемиче-скими событиями (45,5%). Этот недостаток компенсировался максимально возможной предсказующей ценностью: ни у одного из 111 больных без ишемических событий не было зарегистрировано сочетание повышенных значений TAT и фВ, и все 15 случаев повышения обоих показателей (рисунок 2) были у больных с ишемическими событиями.

Таблица 6

Связь демографических, анамнестических, клинических данных и показателей гемостаза с риском ишемических событий в период госпитализации:

результаты многофакторного пошагового регрессионного анализа.

Показатели ОШ (95% ДИ) Р

Демографические и факторы риска:

больной не курит (шаг 5) 8,8(1,19-65,0) 0,041

А намнестические •

прием ß-блокатора до поступления (шаг 3) 3,69 (1,57-86,6) 0,025

ИМ в прошлом (шаг 6) 2,15(0,949-48,8) 0,054

Клинические:

длительность индексного приступа ангинозной боли >127 минут (шаг 2) 11,1 (2,2,4-91,1) <0,001

Гемостаз.

TAT > 3,95 нг/мл (шаг 1) 34,1 (3,24-168,0) <0,001

CAT >3,5 отн. ЕД (шаг 4) 3,59 (1,6-80,5) 0,024

Примечания: для длительности приступа, TAT и CAT за повышенное принято значение выше разделительного, полученною при анализе характеристической кривой. Последовательность отбора показателей (шаги анализа) указана жирным шрифтом.

При объединенном многофакторном анализе, включавшем семнадцать показателей, среди которых были шесть параметров гемостаза, были отобраны шесть факторов: ТАТ > 3,95 нг/мл, длительность индексного приступа боли > 127 минут, регулярный прием Р-блокатора до поступления, CAT > 3,5 отн.ед., больной не курит ко времени включения в исследование, ИМ в прошлом. С помощью полученной модели удалось предсказать 96,5% исходов наблюдения: были правильно классифицированы 108 из 111 (97,3%) благоприятных и 31 из 33 (93,9%) неблагоприятных исходов.

На первом шаге многофакторного анализа (включен один фактор - TAT более 3,95 нг/мл) модель предсказывала 93,8% исходов, и уже на этом этапе было достигнуто максимально возможное предсказание неблагоприятных исходов: 31 из 33 (93,9%). Присоединение остальных факторов лишь несколько усилило способность модели предсказывать благоприятное течение ОКС, уменьшив число неправильно классифицированных благоприятных исходов с 7 (6,3%) на первом шаге анализа до 3 (2,7%) к шестому (последнему) шагу анализа.

Известные взаимосвязи между тромбоцитами, свертывающей системой, эндотелием и фибринолизом позволяли подозревать, что часть из отобранных при первичном анализе факторов, несмотря на разницу в средних значениях или медианах, не играет самостоятельной роли в совместной оценке значения этих показателей для риска ишемических событий. Тем не менее, количество отклонений в показателях, составляющих «первичный» набор из шести отобранных маркеров у отдельного больного, отчетливо детерминировало риск ишемических событий (рис.1). Степень связи с риском ишгмических событий у каждого из выделенных однофакторным анализом маркеров гемостаза оказалась различной. При разделении больных с ише-мическими событиями и без таковых, TAT в многофакторной модели логистической регрессии существенно превосходил не только другие маркеры гемостаза, но и демографические, клинические и инструментальные показатели, традиционно связываемые с риском ишемических событий при ОКС BnST. Данный маркер продемонстрировал высокие чувствительность и специфичность, сопоставимые с описанными для тропонинов (Глезер М.Г. 2002, Lindahl В. 1996), которые, в свою очередь, предлагаются в качестве стандарта при стратификации риска у подобных больных. Кроме TAT, с риском ишеми4еских событий, независимо от других показателей гемостаза, был связан повышенный уровень фВ, который может отражать как нарушение функции эндотелия, так и риск образования и прогрессирования тромба в артериальном русле (влияя и на адгезию/агрегацию тромбоцитов, и на свертываемость крови). Детерминирующая роль какого-либо из параметров гемостаза для исходов ОКС определяется не только разновидностью синдрома (без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ или с ними), временем выбранным для определения этих маркеров и длительностью наблюдения, но и выбором конечных то-

чек. Небольшая доля крупных событий (смерть или ИМ) среди конечных точек, зарегистрированных в ходе наблюдения, могла сказаться на невысоком положении D-димера в перечне факторов, связанных с исходами наблюдения при однофакторном анализе: показатель, указывающий на явное образование фибрина, повлекшее за собой активацию фибринолиза (D димер), должен иметь большую связь с крупными событиями. Маркер активности тромбина (TAT), свидетельствующий лишь об угрозе, а не о наличии тромбообразования, может в большей степени определять преходящие изменения коронарного кровотока, клиническим проявлением которых являются повторные приступы стенокардии.

2. Изменения показателей гемостаза при краткосрочном применении антитромбинов, дезагрегантов и статинов у больных ОКС EIIST

Фактический материал по данному разделу представлен в таблицах 715.

Таблица 7

Показатели системы свертывания крови и фактор Виллебранда в исследовании с тиклопидином_____

Пока- Лечение

затель (М±а) Группа Исходно День 1 День 3 День 7 День 14

TAT, Контроль 3,22±1,29 2,93±1,62* 3,62±1,46** 3,55±1,23* 3,61±1,15**

н г/мл Тиклопидин 3,12±0,8 2,87±0,91* 3,52±1,0** 3,03±1,0 2,77±0,92**#

Ф1+2, Контроль 1,46±0,61 1,64±0,61** 1,59±0,6** 1,61 ±0,58** 1,56*0,52*

нмоль/л Тиклопидин 1,42±0,47 1,53±0,62* 1,52±0,56* 1,48±0,43** 1,42±0,38

фВ, Контроль 165±32 170±41 186±33** 168±24 173±27

% Тиклопидин 162±20 163±35 163±27# 155±20 144±22**##

ФГ, Контроль 3,06±0,74 3,38±0,83* 3,79±1,49* 3,63±1,32* 3,84±1,12**

г/л Тиклопидин 2,94±0,79 3,16±0,8 3,57±0,91* 3,44±0,9 3,16±0,78#

* - р<0,05 и ** - р<0,01 - для сравнения с исходными значениями в каждой группе.

# - р<0,05 и ## - р<0,01 - для сравнения между группами

Таблица 8

Показатели свертывания крови и фактор Виллебранда в исследовании с клопидогрелем_____

Показатель (М±ст) Группа Исходно Лечение День 14

День 1 День 3 День 7

ТАТ, Контроль 3,12±0,82 3,07±0,75 3,19±0,7 3,15±0,62 3,2+0,72

нг/мл Клопидогрель 3,19±1,0 3,26±0,87 3,25+0,95 3,18±1,4 2,89±0,87*

Ф1+2, Контроль 1,58±0,38 1,54±0,36 1,58+0,27 1,52±0,24 1,45+0,3

нмоль/л Клопидо>рель 1,57±0,4 1,45±0,34* 1,61±0,27 1,52±0,47 1,4±0,32

фв, Контроль 165±30 181±24* 185±20* 166+19 163±22

% Клопидогрель 158±39 165±41 152+38# 141+30*# 145±30

ФГ, Контроль 3,63±0,96 3,76±1,07 3,63+0,8 3,22+0,6 3,53±0,62

г/л Клопидогрель 3,51+0,76 4,11 ±0,8 4,09+1,19 3,46±0,76 4,59±1,7

* - р<0,05 и ** - р<0,01 - для сравнения с исходными значениями в каждой группе;

# - р<0,05 и ## - р<0,01 - для сравнения между группами.

Таблица 9

Показатели свертывания крови и фактор Виллебранда в исследовании с тирофибаном (М±ст)_____

Этапы лечения ТАТ нг/мл Ф]+2, нмоль/л фВ, % ФГ г/л

0 3.5Ш.05 1.74±0.56 197±27 ,!.81±0.47

20 мин 3.47±0.98 1.84±0.59 198±26 3.78±0.53

4 часа 3.18±1.07 1.24±0.27** 164±26* .!.82±0.46

24 часа 3.07±1.1 1.2±0.24** 174±22* 4.25±0.52**

48 часов 2.72±0.8** 1.26±0.34** 164±21** 4.39±0.44**

1ч отмены 2.73±0.81** 1.23+0.34** 164±25* 4.35+0.50**

4чотмены 2.94±0.81* 1.42±0.38** 192±19 4.42±0.44**

24 ч отмены 3.7±0.84 1.92+0.45 188118 4.35+0.49**

48 ч отмены 3.95+0.72 2.08±0.53 180±22 4.42+0.50**

5 сут отмены 4±1.6 2.19±0.82 193±29 4.3510.56**

*р<0.05: **р<0.01 -отличие 01 исходного значения (точка 0).

Таблица 10.

Показатели свертывания крови у больных ОКС БШТ в трех группах сравниваемых статинов (М±ст)____

День Праваста1ин 40 мг Аторва стати н 10 мг Агорвастатин 40 иг

TAT, нг/мл Исходно 3.11+1.06 3.15+1.10 3.15+1.14

День 7 2.74+0.80#** 3.33+1.02* 3.41+0.92**

День 14 2.53+0.70#** 3.55+1.29** 3.63+1.05**

Ф1+2, н моль/л Исходно 1.37+0.47 1.33+0.40 1.35+0.48

День 7 1.31+0.38# 1.54+0.36** 1.59+0.44**

День 14 1.28+0.29#* 1.52+0.37** 1.59+0.38**

фВ, % Исходно 172+30 179+36 173+44

День 7 181+24#** 170+25** 156+33**

День 14 176+23# 157+26** 146+25**

ФГ, г/мл Исходно 4.01+1.33 3.84+1.40 3.89+1.24

День 7 5.15+1.46** 4.24+1.50## 5.39+1.55**

День 14 5.35+1.63** 4.56+1.32** 5.5J+/.96**

*р<0 05, **р<0 01 в сравнении с исходным уровнем, # р<0 05 для группы правастатина в сравнении с каждой группой аторвастатина; ## р < 0.05 для группы аторвастатина 10 мг в сравнении с группой аторвастатина 40 мг.

Изменения содержания комплекса тромбин-антитромбин III

Однонаправленные колебания среднего уровня TAT в первые дни вмешательства в обеих группах исследования с тиклопидином, вероятно, отражают назначение, а затем отмену НФГ. После произошедшего к 3-им суткам повышения, уровень этого показателя в контрольной группе практически не изменился, а в группе тиклопидина снизился, и на 14-й день наблюдения он был ниже, как исходного уровня, так и значения этого показателя в контрольной группе (рис. 3).

При оценке влияния клопидогреля достоверных отличий (по уровню TAT) от группы контроля не выявлено.

Визуально заметная разница (рис. 3) в содержании TAT во время и после применения двух различных антитромбинов (НФГ и энокса-парина) не была статистически значимой. Тем не менее, использование НФГ сопровождалось снижением уровня этого маркера, а отмена - заметным повышением, тогда как среднее содержание этого показателя у получавших эноксапарин практически не менялось (рис 3).

тиклопидин

Контроль Тиклопидин

1 Тиклопидин

КЛОПИДОГРЕЛЬ

Контроль——- Клопидогрел!»

гГ^

КЛОПИДОфеЯЬ

14 0 12 3

14 ДНИ

4 ТИРОФИБАН нг/мл JT" •

/ п=12

3 л. 1

vv^

** **

Тирофибан

О ^ * А л. л. « * 4 > V f ► ■Г * f

в сравнении с исходным * - р<0,05 ** - р<0 01

НФГ против ЭНОКСАПАРИНА

. НФГ .

. V"

. НФГ---ЭНОКСАПАРИН

0 12 3

Рисунок 3. Изменения показателя активности тромбина (TAT) при оценке антитромботических средств у больных с ОКС BIIST (средние значения)

Отмечено достоверное снижение TAT к окончанию введения тирофибана, сохранявшееся всего несколько часов после его отмены (рис. 3). Изменение уровня TAT в период введения тирофибана в значительной степени определялось действием одновременно вводимого НФГ, а в подгруппе леченных эноксапарином, как и в ретроспективном сравнении антитромбинов, колебания среднего содержания TAT не были статистически значимыми.

4,0

3,0

2,0

нг/мл

Исходно

День 7

р<0,05

День 14

-■—права аторваЮ аторва 40 — —контроль

Рисунок 4. Изменения TAT при сравнении статинов (средние значения)

Уровень TAT в исследовании по сравнению эффектов статинов достоверно снижался на фоне применения правастатина к 7 и 14 дню, тогда как на фоне приема обеих доз аторвастатина показатель статистически значимо повышался через 7 и 14 дней от начала вмешательства. Ход кривых в обеих группах аторвастатина идентичен таковому у больных, не получавших статинов (рис. 4).

Изменения содержания фактор Виллебранда

тикпопидин

— — Контроль — Тиклопидин

■♦^Тиклопидии

ТИРОФИБАН

пв12

41 1ч № 4

КЛОПИДОГРЕЛЬ

— — • Контроль — Клопидогрель

4-Г

Клопидогрель ¡^

- р<0,05 ** - р<0 01 в сравнении с исходным) СРАВНЕНИЕ СТАТИНОВ

- права аторва 10 аторва 40

Рисунок 5. Изменения фВ при оценке антиагрегантов и сравнении статинов(средние значения)

К 3-му дню наблюдения в группах контроля обоих исследований с тиенопиридинами у больных, получавших НФГ или НМГ (энокса-парин), произошло значительное повышение уровня фВ, неоднократно описанное в литературе (Маг^НБ Т. 1986, АпёгеоШ Б. 1990, Мота^аЯ О. 1986). На этом этапе уровень этого показателя в группах вмешательств достоверно не отличался от исходного, и был статистически значимо ниже, чем в группе контроля (рис. 5). В дальнейшем происходило снижение уровня фВ, но в группах больных, получавших тиклопидин или клопидогрель, это снижение было более выраженным. На 14-ый (в исследовании с тиклопидином) и 7-й (в исследовании с клопидогрелем) день уровень этого показателя в груп-

пах вмешательства оказался достоверно ниже исходного и зарегистрированного в группе контроля.

При применении тирофибана снижение уровня фВ было более ранним, не зависело от используемого одновременно антг тромбина, но регистрировалось лишь в период введения тирофибана (рис.5).

Изменения этого показателя при сравнении статинов были разнонаправленными. Уровень фВ достоверно снижался при применении обеих доз аторвастатина к 7, и еще больше к 14 дню. На фоне приема правастатина фВ повышался к 7 дню и возвращался к исходной величине на 14 день. Изменения средних значений фВ в группе правастатина сходны с изменениями в ретроспективно подобранной группе контроля (у больных не получавших статинов).

Изменения агрегации тромбоцитов.

НФГ против ЭНОКСАПАРИНА

3,5 Отн ЕД

ТИРОФИБАН

3,5 1 Отн ЕД

♦ п = 18

:ГНФГ |

Эноксапарин

2,5 2 1.5 1 0,5

Р<0 01

Тирофибан

П = 12

СРАВНЕНИЕ СТАТИНОВ (MtSE)

отн Ед

ПРАВАСТАТИН 40 мг

е-эе-з:

п=31

Исходно День 7 День 14

АТОРВАСТАТИН 10 мг

х • -Z • £

п=30

Исходно День 7 День 14

АТОРВACTATH Н 40 м г

• р<0 ОБ

П=29

Исходно День 7 День 14

Рисунок 6. Изменения CAT при оценке тирофибана, сравнении антитромбинов (НФГ и эноксапарина) и статинов (средние значения) [измерение агрегации по КСРА)

При сравнении двух антитромбинов ни один из них достоверно не изменил уровень CAT по отношению к исходному значению. Тем не менее, на 3-й, 7-ой и 14 день наблюдения среднее значение CAT у больных, получавших в остром периоде эноксапарин, было достоверно ниже, чем у больных леченных НФГ (рис. 6).

Мощный антиагрегант тирофибан убедительно подавлял CAT.

При сравнении статинов только аторвастатин в дозе 40 мг смог достоверно снизить уровень CAT (через 2 недели лечения).

Тиенопиридины, правастатин и аторвастатин в дозе 10 мг заметного влияния на CAT не оказывали.

Тиклопидин и клопидогрель, тем не менее, проявили свое основное действие: уже через сутки от начала лечения с использованием нагрузочной дозы этих средств было отмечено достоверное снижение среднего значения АДФАТ, как в сравнении с исходным уровнем, так и по отношению к группе контроля. Весь период приема тиенопиридинов АДФАТ оставалась подавленной, а через 7 дней после их отмены уровень ее несколько повысился, но не достиг исходного (рис. 7). Несмотря на то, что применение клопидогреля повлекло за собой подавление агрегации на уровне средних значений, при оценке индивидуальных данных были выявлены больные, у которых на всех этапах наблюдения уровень АДФАТ превышал исходный.

ТИКЛОПИДИН КЛОПИДОГРЕЛЬ

%

Тмрофибан

Рисунок 7. Изменения АДФАТ при оценке антиагрегантов. Оценка по Борну, индуктор АДФ 2,5 мкмоль (для тиенопридинов) и 20 мкмоль (для тирофибана) [средние значения]

Тирофибан проявил себя более мощным антиагрегантом: даже при использовании максимальной концентрации АДФ уже через 20 минут после начала инфузии агрегация была практически полностью

подавлена (рис. 7). Этот эффект тирофибана был ограничен временем его введения и ближайшими после его отмены часами.

При оценке эффектов антитромбинов и статинов изменений АДФАТ, вызванных применением этих средств, не выявлено.

Влияние на тромбинообразование фрагментов протромбина 1+2)

(изменения содержания

нмоль/л

го

тиклопидин

Контроль-Тиклопидин

нмоль/л КЛОПИДОГРЕЛЬ

........ Контроль - Клопидогрель

п = 18

п«19

■ Тиклопидин

.4 Клопидогрель

0 12 3

Дни 14

ТИРОФИБАН

Тирофибан

Л

+ » ..Ни

и

нмоль/л НФГ против ЭНОКСАПАРИНА

в сравнении с исходным < - р<0,05 " • р<0 01

1 4-

нфг

■ НФГ---ЭНОКСАПАРИН

о------

энокс

о 1 ; з

Дни 14

Рисунок 8. Изменения Ф1+2 при оценке антиагрегантов и гегаринов

(средние значения)

Влияние каждого из тиенопиридинов на изменения показателя тромбинообразования, уровень Ф, (2. практически отсутствует: ни на одном из этапов обследования не зарегистрировано достоверных отличий от группы контроля (рис.8). Наиболее убедительное подавление тромбинообразования продемонстрировано при применении тирофибана. Как и большинство эффектов этого препарата, это действие ограничивалось периодом его введения и ближайшими после отмены часами. Маловероятно, что оно определялось вводимыми одновременно антитромбинами, т.к. они, по данным ранее выголненного сравнения, подавляющего действия на Ф1+2 не оказывали (правая нижняя часть рисунка 8).

Еще одним вмешательством, способным влиять на показатель тромбинообразования, хотя и не так быстро как тирофибан, оказалось применение правастатина (рис. 9).

нмоль/л 2,0

СРАВНЕНИЕ СТАТИНОВ

1,5 "

в сравнении с исходным.

* - р<0,05 ** - р<0 01

р<0,05

Исходно

День 7

День 14

1,0

-О— контроль -■— права аторва 10 #- аторва 40 Рисунок 9. Изменения Ф)+2 при сравнении статинов (средние значения)

Аторвастатин в обеих дозах оказался не способен предотвратить повышение уровня Ф]+2, зарегистрированное и в группе больных, не получавших статинов (рис.9).

Влияние на фибринообразование и фибринолиз (изменения содержания Р димера, уровня тканевого активатора плазминогена и активности его ингибитора)

Таблица 11

Показатели фибринолиза в исследовании с тиклопидином

Показатель (\feSD) Группа Исходно Лечение День 14

День 1 День 3 День 7

ТАП, нг/мл Контроль 15,2±6,9 16±6,2 15,3±5,4 18,2±6,5* 17,3±7,5

Тиклопидин 15,3±5,5 1б,5±5,4 1б,4±5,2 17±5,9 17,2±4,5

ИАП, ЕД/л Контроль 19,9±10 23±8,4* 16,8±7,2 8,2±6,0** 8,0±7,2**

Тиклопидин 20,8±11,4 22,4±7,9 15±8,0 13,6±7,2*# 10±10,7**

О-днмер, иг/мл Контроль 616±319 489±260** 961±873** 770±286** 532±246

Тиклопидин 595±267 451±171** 864±644** 515±254# 435±179*

* - р<0,05 и ** - р<0,01 - для сравнения с исходными значениями в каждой группе;

# - р<0,05 и ## - р<0,01 - для сравнения между [ руппами.

Таблица 12

Показатели фибринолиза в исследовании с клопидогрелем__

Группа Исходно Лечение День 14

День 1 День 3 День 7

ТАП, нг/мл Контроль 15,6±5,0 18±5,1 20,2±3,7** 12,9±4,4 15,7±3,1

Клопид. 15,8±9,8 20,5±7,6* 25,7±6,5**# 26,5±3,8**## 24,6±3,2*##

ИАП, ЕД/л Контроль 22,3±4,0 22,7±5,4 20,2±5,7 17,6±8,5 22,7±7,4

Клопид. 23,8±9,1 24,4±6,3 25,1 ±5,6 21,3 ±5,5 >0,6±5,1*

D-димер, нг/мл Контроль 720±295 725±235 702±226 575±187* 484±160*

Клопид. 761±284 823±239 969±283**# 970±378**## £06±177##

* - р<0,05 и ** - р<0,01 - для сравнения с исходными значениями в каждой группе;

# - р<0,05 и ## - р<0,01 - для сравнения между группами.

Таблица 13

Показатели фибринолиза в исследовании с тирофибаном (М+а)__

Этапы лечения тирофибаном ТАП (нг/мл ИАП ЕД/л D димер Нг/мл

0 14.36±4.86 19.9915.95 10511624

20 мин 14.93±4.89 20.3716.43 11391641*

4 часа 13.48±3.40 21.05+6.00 9021389

24 часа 16.0914.81** 21.9716.09* 11091:553

48 часов 16.63±5.41* 22.8215.69* 725+326*

1ч отмены 17.77+5.22** 22.7616.33* 7811340

4 ч отмены 23.6316.98** 22.5115.34* 8431324

24 ч отмены 24.1314.38** 18.83+5.06 9701239

48 ч отмены 20.1813.64** 17.6414.42 10291265

5 сут отмены 13,1714.49 15.5214.98* 11441914

* - р<0,05 и ** - р<0,01 - для сравнения с исходными значениями

Средний уровень ТАП при применении тиклопидина практически не менялся и не отличался от значений в группе контроля (табл. 11). Активность ИАП в группах тиклопидина и контроля менялась однонаправлено, но снижение, зарегистрированное от 3-х к 7-м суткам в группе тиклопидина, было более медленным (рис.10)

При применении клопидогреля средний уровень ТАП на всех этапах обследования был достоверно выше исходного (табл. 12). На-

Р

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

БИБЛИОТЕКА

СЛстерСург Í О» Ж i»

. 1.1 ,ж4

чиная с 3-их суток, регистрировалось статистически значимое отличие от группы контроля (рис. 10). При этом активность ИАП существенно не повышалась и на уровне средних значений не имела отличий от группы контроля.

Тканевой активатор плажмииогшна

Рисунок 10. Изменения ТАП и ИАП при опенке тиенопиридинов (средние значения)

Тканевой активатор платминогтна Ингибитор активатора плазмииогвна X типа

I НФГ___ЭНОКСАПАРИН

Рисунок 11. Изменения ТАП и ИАП при сравнении гепаринов (средние значения)

При обсуждении эффектов тирофибана (табл. 13) из трех показателей фибринообразования и фибринолиза наибольшего внимания заслуживает снижение уровня Б димера (рис. 12), произошедшее к

окончанию введения препарата, а изменения ТАП и ИАП оказались трудноотделимы от эффектов параллельно использовавшихся анти-тромбинов (рис. 11).

При использовании каждого из гепаринов зарегистрировано повышение уровня ТАП: в случае с эноксапарином к окончанию его введения, а в случае с НФГ - существенно позже и уже погле его отмены. К концу периода наблюдения средний уровень ТАП у больных обеих групп был близким и не отличался от исходного.

нг/мл ТИРОФИБАН

1400 -1

тг

Тирофибан

в сравнении с исходным * -р'0,05, - р<0 01

нг/мл

1400

1200 1000

НФГ против ЭНОКСАПАРИНА

НФГ

нфг--- :>ноксапарин

энокс

0 12 3

Рисунок 12. Изменения содержания Б димера при оценке эффектов антитромб гических средств (средние значения)

Сложность объяснения изменений содержания О димера определяется тем, что его уровень характеризует как фибрине образование, так и активность фибринолиза. Изменения уровня Б димера на разных этапах наблюдения в исследованиях с тиенопиридинами, очевидно, в большей степени отражают изменения фибринолиза. Ход кривой, соединяющей средние значения О димера (рис. 12) в исследовании с клопидогрелем практически повторяет ход кэивой для ТАП (рис.10), включая отличия от исходного значения и группы контроля. А единственное отличие от группы контроля в исследова-

нии с тиклопидином (на 7 сутки), совпадает с различием в активности ИАП.

На изменениях уровня D димера при сравнении антитромбинов активация фибринолиза отразилась в меньшей степени, а колебания средних значений этого показателя во многом сходны с изменениями TAT, т.е. показателя активности тромбина, имеющего важнейшее значение для фибринообразования.

Статистически значимое снижение уровня D димера при введении тирофибана зарегистрировано однократно, только в конце инфу-зии (рис.12).

При оценке уровня ТАП и активности ИАП не выявлено: влияния правастатина (оценивалась только активность ИАП), различий при сравнении правастатина и двух доз аторвастатина (табл. 15) и изменений, отчетливо связанных с введением тирофибана.

1200 и СРАВНЕНИЕ СТАТИНОВ

1000

800 -

600 -

400 -

200

в сравнении с исходным: * - р<0,05

Исходно

День 7

День 14

^^ контроль-■—права / аторва 10 * аторва 40 Рисунок 13. Изменения содержания О димера при сравнении статинов

(средние значения)

Очевидно, отражая ранее описанное подавление образования и активности тромбина, уровень О димера снижался у больных, принимавших правастатин, статистически значимо только к 14 дню (рис. 13). У принимавших аторвастатин в дозе 10 мг, как и у больных не получавших статинов, отмечено достоверное повышение этого маркера гемостаза на 7 день и приближение к исходному уровню на 14 день. Сходные с этими (по направлению и амплитуде) изменения от-

мечены и при использовании аторвастатина в дозе 40 мг, но они оказались статистически незначимыми.

Таблица 14.

Показатели фибринообразования и фибринолиза в трех группах срав-

ниваемых статинов (М±5Р)

День Правастатин Аторвастатин 10 Аторвастатин 40

ТАП, нг/мл Исходно 12,17±3,93 12,76±4,18 13,28±3,21

День 7 13,49±5,41 14,62±6,45 13,83±7,32

День 14 16,45±6,47 17,26±8,23* 16,68±Я,66

ИАП МЕ/л Исходно 23,74±12,48 22,34±7,10 24,31±11,17

День 7 21,56±10,27 21,65±8,48 22,17±1 и,11

День 14 21,85±8,56 23,2±10,79 23,35±И,41

Р ди- мер, нг/мл Исходно 934±656 809±439 897±441

День 7 913±499 1131±545** 11124*22

День 14 639±284** 851±330# 753±329

*р<0.05, **р<0.01, в сравнении с исходным уровнем; # р<0.05 для группы аторвастатина 10 по сравнению с группой правастатина.

Изменения содержания фибриногена

Г/л

тиклопидин

Контроль-Тиклопидин

Г/Л

КЛОПИДОГРЕЛЬ

• Тиклопидин

. Контроль

Клопидогрель I

Клопидогрель

14 Дни

Г/Л

ТИРОФИ6АН

г/Л

0 + > «Ь Ч> ьО» * А

► т» ? • -Г * ф

21--

СРАВНЕНИЕ СТАТИНОВ

-права аторва 10 аторва 40-<>-1со-1троль

Рисунок 14. Изменения уровня ФГ при оценке изучаемых вмешательств

(средние значения)

Ни одно из оцениваемых вмешательств не предотвращало многократно описанного при ОКС «острофазового» повышения уровня ФГ в первые дни госпитализации (рис. 14, таблицы 7-10).

У обследованных нами больных: зарегистрировано более быстрое снижение содержания ФГ в группе тиклопидина через 7 дней после его отмены. В этот период уровень ФГ в этой группе был достоверно ниже, чем в группе контроля и, в отличие от его содержания в группе контроля, уже не превышал исходных значений.

Таким образом, из выявленных нами явных эффектов тиенопи-ридинов наибольшего внимания заслуживает позитивное влияние на уровень фВ, отмеченное как у тиклопидина, так и у клопидогреля. Наиболее простое объяснение изменения уровня фВ под влиянием тиенопиридинов - снижение его высвобождения из тромбоцитов, вызванное уменьшением их активности. Не исключается и не связанное с тромбоцитами воздействие препаратов на эндотелий, одним из маркеров активности которого считается фВ. В отличие от клопидогреля, применение которого не сопровождалось убедительными изменениями маркеров тромбинемии и тромбинообразования, тиклопидин продемонстрировал отсроченное (после прекращения его применения) потенциально положительное влияние на уровень TAT и содержание ФГ. Влияние тиклопидина на уровень ФГ ранее описывалось у других категорий больных при его более длительном применении. Механизм этого влияния остается неясным. Время наступления этих изменений позволяет подозревать, что снижение содержания ФГ, как и уровня TAT, было вторичным и происходило вслед за снижением активности тромбоцитов.

Повышение содержания ТАП в группе клопидогреля, при возрастающем количестве D димера и практически не меняющейся активности ИАП, следует расценивать как профибринолитическое действие этого препарата. Однако польза этого феномена остается не ясной.

Конкретного объяснения отсутствию влияния тиклопидина и клопидогреля на CAT, имеющую по нашим и литературным данным прогностическое значение, нет. Угнетение CAT могло быть следствием ранее начатого применения аспирина и/или гепаринов, которые способны в разной степени влиять на многие механизмы активации тромбоцитов. Возможно, что для дополнительного действия тиенопиридинов на показатели CAT просто -не оказалось места приложе-

ни я. Последующая оценка эффектов более мощного антитромбоци-тарного средства (тирофибана) показала возможность дополнительного подавления CAT в условиях сходного сопутствующего лечения.

Раннее применение аторвастатина и правастатина у изучавшихся больных представляется безопасным, в том числе и с позиции изменений в системе гемостаза. Наряду с быстрым и существенным основным эффектом (снижением уровня ХС ЛПНП к 7 суткам от начал вмешательства - табл. 15), изучавшиеся статины оказывают очевидное влияние и на некоторые параметры гемостаза.

Таблица 15

Уровень ХС ЛПНП в трех группах сравниваемых статииов (M±SD)_

I Группа больных

Исходно

7 дней

14 дней

Правастатин 40мг

3.83±1.07

2.97±0.93**

2.83±0.85**

Аторвастатин 10мг

3 91±0 98

3.00±0.96**

2.58±0.99**

Аторвастатин 40мг

3.96±1.07

2.70±0.79**#

2.1о±0.80**#

**- р<0 01, в сравнении с исходной величиной, # - р<0 05 для групп аторвастатина 40 мг в сравнении с группами аторвастатина в дозе 10 мг и правастатином

Есть основания утверждать, что часть этих эффектов не зависит от гиполипидемического действия. В пользу данного предположения свидетельствует разнонаправленный характер изменений части показателей гемостаза на фоне применения статинов при сопоставимых по величине и направлению изменениях липидов (табл. 5).

ВЫВОДЫ

1 Содержание комплекса тромбин-антитромбин III, фактора Вил-лебранда и уровень спонтанной агрегации тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемоъ сегмента ЯТ на ЭКГ связаны с риском ишемических событий (смерть, инфаркт миокарда, повторные приступы стенокардии) в период госпитализации. Уровень комплекса тромбин-антитромбин III, характеризующий активность тромбина, при оценке риска ишемических событий имеет доминирующее значение и позволяет предсказать более 90% неблагоприятных исходов. 2. У больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента 8Т на ЭКГ краткосрочное (7 суток) применение тик-лопидина или клопидогреля (с использованием нагрузочных доз) в дополнение к аспирину и гепарину уже через сутки от начала лечения снижает активность тромбоцитов (АДФ индуцированную агрегацию).

3. Использование как тиклопидина, так и клопидогреля у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ предотвращает прогностически неблагоприятное острофазовое повышение содержания фактора Виллебранда и способствует его снижению к 7 -14 суткам наблюдения.

4. Краткосрочное (7 дней) применение тиклопидина с использованием нагрузочной дозы у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ЯТ на ЭКГ приводит к снижению активности тромбина и уровня фибриногена через 7 дней после прекращения приема препарата.

5. Применение клопидогреля на фоне лечения аспирином и энокса-парином у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ сопровождается признаками активации фибринолиза: повышением содержания тканевого активатора плазминогена и Б димера.

6. При использовании нефракционированного гепарина и эноксапа-рина у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента 8Т на ЭКГ происходят потенциально профиб-ринолитические изменения: у эноксапарина - в период его применения (на 3 сутки), у нефракционированного гепарина - после его отмены (на 7 и 14 сутки).

7. У больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента 8Т на ЭКГ использование эноксапарина сопровождается меньшей, чем при использовании нефракционированного гепарина, активностью тромбоцитов, оцениваемой по спонтанной агрегации.

8. Краткосрочное (48 часов) использование блокатора гликопротеи-новых ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов тирофибана у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента 8Т на ЭКГ, наряду с быстрым и выраженным подавлением активности тромбоцитов, сопровождается положительными изменениями в содержании нетромбоцитарных маркеров гемостаза: снижением тромбинообразования, уровней фактора Виллебранда и Б димера.

9. Раннее (с первых суток госпитализации) краткосрочное (14 дней) применение аторвастатина в дозах 40 мг/сут и 10 мг/сут и права-статина в дозе 40 мг/сут у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ЗТ на ЭКГ, наряду с убеди-

тельным гиполипидиемческим действием (снижением холестерина липопротеинов низкой плотности), сопровождается потенциально позитивными, но различными изменениями в системе гемостаза. Аторвастатин дозозависимо снижает уровень фактора Вил-лебранда и активность тромбоцитов, правастатин уменьшает содержание маркеров активности, образования тромбина и фибри-нообразование.

10. Использование тиенопиридинов (клопидогреля и тиклопидина), гепаринов (нефракционированного и низкомолекулярного энокса-парина), статинов (аторвастатина и правастатина), блокатора гли-копротеиновых Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов тирофибана не предотвращает острофазового повышения уровня фибриногена, характерного для больных с острым коронарным синдромом.

Практические рекомендации

Показатели гемостаза, характеризующие активность тромбина (комплекс тромбин-антитромбин III), тромбоцитов (спонтанная агрегация) и состояние эндотелия (фактор Виллебранда), определенные в первые сутки после поступления в стационар, как в сочетании с демографическими, анамнестическими и клинико-инструментальными данными, так и без них, могут быть использованы для определения риска ишемических событий в период госпитализации у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. При определении риска ишемических событий наибольшее значение имеет маркер активности тромбина (комплекс тромбин-антитромбин III), разделительное значение которого в виде 3,95 нг/мл позволяет предсказать более 90% исходов. Определение этого показателя для повышения специфичности прогнозировакия может быть дополнено измерением уровня фактора Виллебранда (рездели-тельное значение 207%). В случае применения для стратификации риска маркеров гемостаза совместно с клиническими и анамнестическими показателями следует определять комплекс тромбин-антитромбин ИТ и оценивать спонтанную агрегацию тромбоцитов (разделительное значение при использовании кривой среднего радиуса агрегатов - 3,5 отн. ЕД).

При выборе антитромбина у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ следует учитывать, что эноксапарин, в отличие от нефракционированного гепа-

рина, обладает профибринолитическим действием, а после его применения не отмечается активации тромбина и регистрируется меньшая активность тромбоцитов.

У больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ЭТ на ЭКГ краткосрочное (7дней) применение тикло-пидина с использованием нагрузочной дозы (500 мг 2 раза в день в течение 2 первых суток, далее 250 мг 2 раза в сутки) следует использовать для дополнительного (к действию аспирина) быстрого подавления активности тромбоцитов и предотвращения прогностически неблагоприятного повышения содержания фактора Виллебранда. Способностью предотвращать повышение содержания фактора Виллебранда обладает и другой, официально рекомендованный, тиенопи-ридин - клопидогрель (300 мг - первый прием, далее 75 мг 1 раз в сутки).

Блокатор гликопротеиновых НЬ/Ша рецепторов тромбоцитов тирофибан, вводимый внутривенно (10 мкг/кг болюсом за 3 минуты с последующей инфузией 0,1 мкг/кг/мин в течение 48 часов) больным с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ в дополнение к аспирину и гепарину (в рамках неинвазивной стратегии лечения), может использоваться не только для быстрого подавления активности тромбоцитов, но и для уменьшения образования тромбина и снижения содержания фактора Виллебранда и Б ди-мера. Следует учитывать, что эти эффекты, как и подавление активности тромбоцитов, ограничиваются периодом введения и ближайшими после окончания инфузии препарата часами.

Статины (аторвастатин и правастатин) могут использоваться у больных острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента 8Т на ЭКГ с первого дня госпитализации не только для быстрого снижения уровня холестерина, но и для потенциально положительного воздействия на гемостаз: аторвастатин (40 мг сутки) для понижения активности тромбоцитов и снижения уровня фактора Виллебранда, а правастатин (40 мг/сут) для снижения образования тромбина, подавления его активности и уменьшения фибринообразования.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Аверков О.В , Явелов И.С. Основные направления антитромботического лечения ишемической болезни сердца // Кардиология. - 1997. - № 7. - С. 89-95

2 Vaulin N.A., Averkov O.V.. Gratsiansky N.A. Pravastatin in Acute Unstable Angina- Effects on Lipids and ADP- induced Platelet Aggregation // 1st International Congress on Coronary Artery Disease (from prevention to intervention). Prague -1997. - Abstract book. - p. 38. - abstr. 150.

3 Аверков О.В., Явелов И.С. Новое в антитромботическом лечении острых коронарных синдромов // Кардиология. - 1998,. - № 4. - С. 62-73

4. N.A. Vaulin, O.V. Averkov. N.A. Gratsiansky. Pravastatin in Acute Unstable Angina: Effects on Lipids and Platelet Aggregation // J Am Coll Cardiol. - 1998; 31, 5 (suppl C). - p. 172. -abstr. 1406

5 Ваулин H A , Аверков О.В . Грацианский H А Правастатин при нестабильной стенокардии' эффект на липиды, агрегацию тромбоцитов // Тс псы докладов V Российского конгресса "Человек и лекарство". - М. 1998. - С 478.

6. Явелов И С., Аверков О.В. Новые данные об антитромботическом лечении острых коронарных синдромов, представленные на XX конгрессе Европейского кардиологического общества // Кардиология. - 1999. - № 4 - С. 63 ■ 71

7. Аверков О.В.. Явелов И.С., Кузнецов Б.В., Ваулин Н.А., Славина Н.Н., Покровская Е В., Грацианский Н.А. Новые подходы к лечению остэых коронарных синдромов И Тезисы VI Всероссийского съезда кардиологов // Российский кардиологический журнал. -1999. - № 4 С. 3.

8. Явелов И С., Покровская F. B., Аверков О.В., Грацианский Н А Нестабильная стенокардия- опыт использования эноксапарина // Клиническа? фармакология и терапия. - 1999. - № 6. С. 3-6

9 Ваулин Н.А., Грацианский Н А , Славина Н.Н., Аверков О.В. Нестабильная стенокардия: влияние правастатина на липиды и агрегацию громбсцитов // Кардиология. - 1999. - №8. - С. 42-52.

10 Vaulin N , Slavina N , Averkov О . Gratsiansky N Pravastatin in acute unstable angina- effects on lipids, platelet aggregation and some parameters of hemostasis// Abstracts of the 8th International Symposium on Cardivascular Pharmacotherapy Amsterdam. - Cardiovascular drugs and therapy. - 1999. - Vol. 13. - # 1. - p. 59

11 Vaulin N . Gratsiansky N., Slavina N., Averkov O. Pravastatin in unstable angina: do non-lipid effects follow rapid lipid lowering? // Abstracts of conference "The challenge Of Acute Coronary Syndromes". Copenhagen. - The Lancet, 1999. - p. 47

12 Ваулин H.A., Славина H H., Явелов И С., Аверков О В . Грациагский Н А. Изучение возможности начала гиполипидемической терапии стати ном в ранние сроки госпитализации в "острую" фазу нестабильной стенокардии '/ Материалы Всероссийской конференции "Профилактическая кардиология". М 2000 - С 86-87

13. Славина Н.Н , Аверков О.В.. Ваулин Н.А., Покровская Е.В., Деев А.Д , Грацианский Н.А. Краткосрочное применение тиклопидина с испо 1ьзованием нагрузочной дозы у больных с нестабильной стенокардией: влияние на агрега-

цию тромбоцитов // Тезисы докладов 7-го Российского конгресса «Человек и лекарство». М. 2000. - С. 42.

14. Аверков О.В. Инвазивный и неинвазивный подходы к лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q // Кардиология. - 2000. -№7. - С. 74-82.

15. N.A. Vaulin, N.A. Gratsiansky, N.N. Slavina, O.V. Averkov. Lipid lowering with pravastatin in acute unstable angina- effects on lipids, platelet aggregation and some parameters of hemostasis // Abstracts of European Conference on Management of Coronary Heart Disease. Nice - Heart. - 2000. - Vol.83. - (Suppl. II), P664.

16. Аверков О.В.. Славина Н Н., Ваулин Н.А., Покровская ЕВ, Деев А.Д, Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия: краткосрочное применение тик-лопидина с использованием нагрузочной дозы, влияние на индуцированную аденозиндифосфатом агрегацию тромбоцитов // Кардиология. - 2000. - №5. -С. 15-23.

17. Славина Н Н , Аверков О.В., Грацианский Н.А.. Нестабильная стенокардия, краткосрочное применение клопидогреля с использованием нагрузочной дозы, влияние на индуцированную аденозиндифосфатом агрегацию тромбоцитов // Кардиология. - 2000. - № 12. - С. 30-38.

18 Славина Н.Н., Аверков О.В., Ваулин Н.А., Грацианский Н.А. Применение тиклопидина и клопидогреля с использованием нагрузочной дозы у больных нестабильной стенокардией: влияние на индуцированную аденозиндифосфатом и спонтанную агрегацию тромбоцитов // Тезисы докладов. Российский национальный конгресс кардиологов М: 2000 - С. 274.

19 NA. Vaulin, N A. Gratsiansky, N N. Slavina, О V. Averkov. Some effects of lipid lowering with pravastatin in acute unstable angina // Abstracts of the 5lh Internationa! conference on preventive cardiology Osaka. - Japanese Journal of Cardiovascular Disease Prevention. - 2001. - Vol.36 (Suppl.)., - P 115.

20. Грацианский Н.А , Аверков O.B , Славина Н.Н. Применение новых анти-тромбоцитарных средств (тиклопидин, клопидогрель) при остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q): пособие для врачей. М: 2001. - С. 6-34

21 Pokrovskaya EV, Vaulin NA, Gratsiansky NA, Averkov OV, Deev AD. Ator-vastatin and pravastatin in non ST elevation acute coronary syndrome Effect on platelet aggregation and markers of inflammation // Abstracts of 73rd Congress of European Atherosclerosis society. Salzburg // Atherosclerosis - 2002. - Vol. 3, - №2 (suppl).-P. 186.-abstr. 558

22. Покровская E В, Ваулин H.A., Грацианский H.A., Аверков O.B.. Деев А.Д. Влияние статинов (аторвастатина и правастатина) на агрегацию тромбоцитов и маркеры воспаления у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ // Тезисы докладов IX Российского Конгресса «Человек и лекарство» Москва 2002 - С 105.

23. Pokrovskaya EV, Vaulin NA, Gratsiansky NA, Averkov OV, Deev AD. Ator-vastatin and pravastatin in non ST elevation acute coronary syndrome. Effect on

platelet aggregation and markers of inflammation // "Atherosclerosis: ris.k factors, diagnosis and treatment". Monduzzi Editore - Medimond Inc, 2002. - p. 299-303.

24. Покровская E.B., Ваулин H А., Грацианский H.A., Аверков О.В., Деев А.Д. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина // Кардиология. - 2003. - № 1. - С. 7-18.

25 Покровская Е В., Грацианский Н.А., Аверков О.В., Славина Н Н , Ваулин Н А. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ' разнонаправленные изменения показателей гемостаза при раннем применении аторвастатина и правастатина // Кардиология. - 2003. -№ 6. -С 4-13.

26 Pokrovskaya Е., Vaulin N., Averkov О., Slavina N., Gratsiansky N. Early short-term use of atorvastatin and pravastatin in patients with non ST elevation acute coronary syndrome: changes of hemostatic parameters // Abstracts of 52nd Ainual Scientific Session of American College of Cardiology. J Amer Coll Cardiol. 2003. - Vol 41,- #6(Suppl. A). Abstr. 1171-106.

27 Pokrovskaya E , Averkov О . Vaulin N., Slavina N , Gratsiansky N Changes of hemostatic parameters in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome treated with atorvastatin and pravastatin (randomized comparative study) // Abstracts of XIX International Congress on Thrombosis and Haemostasis. Birmingham. Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - abstr. P0492

28. O.V. Averkov. N. N. Slavina, A.B. Dobrovolsky, N.A. Gratsiansky. Clopidogrel in non-ST-elevation acute coronary syndrome: effect on parameters of f brinolysis and blood coagulation // Abstracts of XIX International Congress on Th-ombosis and Haemostasis Birmingham. Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - abstr. P0494

29 Покровская E.B., Ваулин H А, Грацианский H.A, Аверков О.В. Разнонаправленные изменения показателей гемостаза у больных острым короне рным синдромом без подъема сегмента ST при краткосрочном применении аторвастатина и правастатина //Сборник трудов конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний». М: 200Г> - С. 47.

30. Покровская Е., Ваулин Н., Аверков О.. Деев А., Грацианский Н.А Связь изменений показателей гемостаза и снижения липидов при рагнем применении правастатина и аторвастатина у больных острым коронарным синдромом без подъема ST //Материалы Российского национального конгресса кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2003 - №3 - С. 257

31. Аверков О.В. Антитромбоцитарные средства в предупреждении осложнений атеросклеротических заболеваний аспирин необходим, вполне достаточен, безопасен // Кардиология. - 2003. -№ 6. С. 78-85.

32 Аверков О.В. Антитромбоцитарные препараты как средства увеличения чффективности и обеспечения безопасности чрезкожных коронарных вмешательств у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология - 2003. - № 11.-С. 65-74

33 Славина Н Н., Аверков О В.. Грацианский Н.А Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST: изменения показателей системы фиб-

ринолиза при краткосрочном применении в дополнение к стандартному лечению тиклопидина или клопидогреля // Кардиология. - 2003. - №7. - С 4-11.

34. Аверков О.В.. Славина Н.Н., Добровольский А.Б., Грацианский Н А. Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST: изменения показателей системы гемостаза во время и после лечения нефракционированным гепарином и эноксапарином // Кардиология. - 2003. - № 9. - С. 28-40.

35. Аверков О.В. Славина Н.Н., Грацианский Н.А. Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST: изменения некоторых показателей системы свертывания крови и фактора Виллебранда при краткосрочном применении тиклопидина или клопидогреля // Кардиология. - 2003. -№ 10. -С. 41-50.

36. O.V. Averkov. N N. Slavina, А В. Dobrovolsky, N A. Gratsiansky. Possible profibnnolytic action of clopidogrel in non-ST-elevation acute coronary syndrome // Abstracts of XXV Congress of the European Society of Cardiology. Vienna. Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24 (abstr. suppl). - P. 619.

37 N. N. Slavina, O.V. Averkov, N.A Gratsiansky Both ticlopidine and clopidogrel prevent acute phase elevation of von Willebrand factor in non-ST-elevation acute coronary syndromes // Abstracts of XXV Congress of the European Society of Cardiology. Vienna. Eur. Heart J 2003. - Vol. 24 (abstr. suppl). - P. 119.

38. E.V Pokrovskaya, A.D. Deev, N.A. Gratsiansky, O.V. Averkov. Relationship between lipid lowering and changes of hemostasis during use of statins in non-ST elevation acute coronary syndrome// Abstracts of XXVI Congress of the European Society of Cardiology. Munich. Eur. Heart J. 2004. - Vol. 25 (abstr. suppl). - P. 603.

39. Аверков О.В.. Славина Н.Н., Добровольский А.Б., Грацианский Н.А. Изменения показателей фибринолиза при использовании нефракционированного гепарина и эноксапарина у больных с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST на ЭКГ// Материалы Российского национального конгресса кардиологов.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - №3. - С. 7.

40. Славина Н Н., Аверков О.В., Добровольский А.Б., Грацианский Н.А. Краткосрочное применение клопидогреля и изменения показателей фибринолиза при остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST на ЭКГ // Материалы Российского национального конгресса кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - №3 - С. 293.

41. Славина Н.Н., Аверков О.В.. Грацианский Н.А Тиклопидин и клопидогрель предотвращают повышение содержания фактора фон Виллебранда у больных с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST на ЭКГ// Материалы Российского национального конгресса кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - №3 - С. 294.

42. Славина Н.Н., Аверков О.В.. Грацианский Н.А. Изменения показателей гемостаза при использовании нефракционированного гепарина и эноксапарина у больных с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST на ЭКГ// Материалы Российского национального конгресса кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - №3. - С. 294.

43. Аверков О.В. Клопидогрель в лечении острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Уроки исследования CURE. Что применимо в России?// Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004. 2.- С. 67-75

АВЕРКОВ Олег Валерьевич

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ БЕЗ СТОЙКИХ ПОДЪЕМОВ СЕГМЕНТА ST НА ЭКГ: ВЗАИМОСВЯЗЬ С ИШЕМИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ И МЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Издано научно-методическим центром ГВКГ им. академика Н.Н.Бурденко (Лицензия: серия ЛР от 23.09 1997 г. № 040846) Подписано в печать 11.05.2005 г. Бумага «Куш Lux» Ризография. Тираж 100 -экз. Зак. 1163 105229, Москва, Госпитальная пл., д.З

05-141**

РЫБ Русский фонд

2006-4 11438

Актуальность

Острые коронарные синдромы (ОКС), в абсолютном большинстве случаев связаны тромбозом коронарной артерии или ее крупной ветви. Они остаются ведущей причиной кардиологических госпитализаций в большинстве развитых стран [1, 2, 3, 4]. Главным основанием для госпитализации является высокий риск ишемических осложнений, в том числе смертельных. Помещение больного в стационар необходимо для неотложного применения вмешательств, способных существенно уменьшить риск подобных осложнений и, прежде всего крупноочагового инфаркта миокарда (ИМ). Многократно доказанная необходимость экстренного восстановления проходимости коронарной артерии при ОКС с подъемами сегмента 8Т на ЭКГ [5, 6] стала основой для разделения всех ОКС на две основные категории: со стойкими подъемами сегмента БТ на ЭКГ и без таковых. Основной метод экстренного медикаментозного лечения для первой категории больных - тромболизис, призванный устранить тромбо-тическую окклюзию артерии сердца и тем самым остановить некроз миокарда. Для второй категории, больных с острыми коронарными синдромами без стойких подъемов сегмента 8Т на ЭКГ (ОКС БШТ), не имеющих, как правило, полной окклюзии артерии, тромболизис не применим и необходимы другие вмешательства [7]. У этой категории больных, составляющих в последние годы большую часть ОКС, неокклюзирующий тромбоз одной из артерий сердца определяет риск ишемических событий в период госпитализации. Риск подобных событий остается высоким и в 21 веке. Так по данным Российского регистра ОКС частота смертельных исходов в период госпитализации составляет 3,8%, за этот период еще у 16,5% развивается ИМ, а доля больных с повторными эпизодами ишемии миокарда составляет более 25 % [8].

Вмешательства, способные снизить риск ближайших ишемических осложнений при ОКС БШТ, известны уже более 20 лет. Большинство из них в качестве мишени использует один или несколько компонентов сложнейшей системы гемостаза. К таким вмешательствам давно относят аспирин и нефрак-ционированный гепарин (НФГ), а в последние годы добавлены низкомолекулярные гепарины (НМГ), клопидогрель и блокаторы гликопротеиновых НЬ/Ша рецепторов тромбоцитов [3, 4, 9].

Сам факт того, что «львиную» долю эффективных вмешательств при ОКС БПБТ составляют антитромботические средства, указывает на важнейшую роль системы гемостаза в происхождении и течении этого синдрома. Совокупность сложнейших механизмов, обеспечивающих в норме остановку кровотечения, при наличии условий, не предусмотренных филогенезом человека, может представлять серьезную, иногда смертельную угрозу. Наиболее частым вариантом срабатывания этих механизмов в отсутствие кровотечения является активация гемостаза на поверхности разорвавшейся атеросклеротиче-ской бляшки. Богатое липидами ядро бляшки чрезвычайно тромбогенно, во многом благодаря повышенному содержанию тканевого фактора [10]. Избыток и повышенная активность тканевого фактора теснейшим образом связаны с присутствием макрофагов. [11]. Повышенная прокоагулянтная активность циркулирующих моноцитов, описанная при ОКС, ведет к системной активации механизмов, ответственных за образование тромба. Следствием активации гемостаза в этих условиях является тромбоз просвета артерии, а его клиническими проявлениями при локализации в бассейне венечной артерии сердца — ОКС и внезапная коронарная смерть. Тромб, лежащий в основе ОКС БШТ, как правило, богат тромбоцитами и не очень устойчив, что определяет преходящий характер симптомов и изменений ЭКГ. В случае богатого фибрином тромба, преходящий характер симптомов и электрокардиографических признаков окклюзии или выраженного сужения артерии (при ОКС БШТ), может объясняться спонтанным разрушением тромба с участием эндогенного фибринолиза.

Развитие ОКС БП8Т является следствием действия нескольких патогенетических механизмов. В происхождении разрыва атеросклеротической бляшки важное место отводится качественному составу липидпого ядра бляшки, нарушенному синтезу коллагена в ее поверхности, воспалению, гемодинамиче-ским и биомеханическим эффектам. Однако каждая из этих составляющих в отдельности, и все они в совокупности, даже теоретически не способны привести к развитию тромбоза коронарной артерии в отсутствие активации системы гемостаза. Предполагалось, что подобная активация может иметь локальный характер, т.е. возникать в пределах поверхности разорвавшейся бляшки. Однако существуют указания на то, что в случае коронарных катастроф имеет место системный дисбаланс в различных структурах сложнейшей системы ответственной за образование и разрушение тромба. Подобная системная активация гемостаза рассматривается в качестве ключевого элемента в развитии оке.

Попытки изучить связи между изменением содержания и/или активности отдельных компонентов системы гемостаза в периферическом кровотоке и течением ОКС БШТ на ЭКГ довольно многочисленны. Тем не менее, до настоящего времени, ни один из маркеров гемостаза не признан как целесообразный для определения у данной категории больных [3]. В каждом из исследований, обнаруживших или отвергнувших подобную связь, имелись определенные особенности, не позволяющие рассматривать их результаты как однозначные. Выводы ряда работ имеют лишь историческую ценность, так выполнены они в тот период, когда лечение таких больных антитромботическими средствами не было обязательным, выводы о значении этих показателей делались на основании отличия этих факторов в исследуемой группе от нормальных величин или статистически значимых различий на уровне средних значений у больных нестабильной стенокардией, стабильной стенокардией и здоровых лиц. Слабым местом ряда исследований является изолированная оценка прогностической ценности одного или нескольких показателей, принадлежащих, как правило, только к одному из звеньев системы гемостаза: тромбоци-тарному, коагуляционному или фибринолитическому. Описанные ранее тесные взаимодействия этих звеньев через механизмы прямой и обратной связи требуют одновременной оценки роли основных показателей этих подсистем в течении ОКС БШТ. Кроме этого, заключение ряда ранее выполненных работ спорно из-за неполноценного подхода к анализу имеющихся данных. Выводы о наличии или отсутствии связи какого либо показателя с исходами делались на основании банального сравнения средних значений показателя в группах с благоприятными и неблагоприятными исходами наблюдения. Современный анализ подобных взаимосвязей требует применения достаточно сложных статистических подходов, позволяющих выделить среди анамнестических, клинических и инструментальных данных наиболее надежные факторы, имеющие независимую связь с исходами наблюдения. Спорным элементом в дизайне некоторых из современных исследований, с позиций замысла настоящей работы, является относительно длительный период наблюдения. ОКС, как диагностическая единица, имеет значение, как правило, в пределах первичной госпитализации. Именно период госпитализации характеризуется крайне высокой частотой ишемических событий [12, 13, 14, 15, 16]. связанных с конкретным эпизодом тромбоза, способного стать мишеныо для определенного вмешательства. Долгосрочное наблюдение, охватывающее период от нескольких месяцев до нескольких лет, является достаточно важным с позиций прогнозирования течения коронарной болезни сердца и атеросклероза в целом, но после эпизода ОКС [17]. А оценка связи каких-либо однократно определенных факторов с ближайшими исходами имеет более очевидное прикладное значение. Кроме этого, при краткосрочном (читай стационарном) наблюдении выявленные связи могут иметь большую убедительность. Они менее подвержены таким недостаткам длительного прогнозирования как снижение степени следования предписанному лечению у существенной части больных, «потеря» определенной доли пациентов после выписки из стационара, трудности с регистрацией и оценкой произошедших на амбулаторном этапе конечных точек.

Таким образом, поиск и оценка связей между маркерами гемостаза и ишемическими событиями в период госпитализации, представляются достаточно важными и могут иметь отчетливое прикладное значение. Помимо возможного появления новых факторов для стратификации риска в достаточно неоднородной по уровню риска группе больных ОКС [18], одной из возможных точек приложения этих данных может оказаться влияние различных медикаментозных вмешательств на содержание и активность этих показателей гемостаза как потенциально модифицируемых факторов риска. Подобные влияния упоминаются среди «плеотропных» эффектов гиполипидемических средств, относящихся к группе ингибиторов гидроксиметилгутарилкоэнзимА-редуктазы. У больных с преимущественно стабильными формами атеросклероза описано потенциально позитивное влияние этих средств на уровень фибриногена [19, 20, 21], активность тромбоцитов [22, 23, 24, 25, 26], фибринолиз [27], показатели тромбинемии и тромбинообразования [28, 29, 30].

В образовании и дальнейшем развитии тромбоза в качестве сложно организованных структур участвуют эндотелий, тромбоциты, свертывающая система крови и фибринолиз. Сложные и разносторонние взаимосвязи этих составляющих системы гемостаза заставляют ожидать от многих, уже известных и используемых при лечении ОКС БШТ, антитромботических средств, дополнительных про- и/или антитромботических эффектов, отличающихся от их основного действия. У антиагреганта аспирина обнаружена способность влиять на тромбинемию [31] и фибринолиз [32]. При использовании антикоагулянтов-гепаринов описано разнонаправленное действие на активность тромбоцитов [33, 34, 35] и фибринолиз [36, 37]. Одним из гипотетических механизмов, объясняющих увеличение риска коронарной смерти при некоторых вариантах использования блокаторов гликопротеиновых НЬ/Ша рецепторов тромбоцитов, считают «компенсаторную» активацию свертывающей системы крови. Предполагается, что она возникает в ответ на чрезмерное подавление активности тромбоцитов [38].

Таким образом, наряду с изучением возможных связей показателей гемостаза с неблагоприятными исходами в период госпитализации, нуждаются в изучении изменения содержания и/или активности этих показателей, происходящие при применении медикаментозных средств, используемых при лечении ОКС БШТ.

Цель работы: определить значение показателей системы гемостаза для оценки риска ишемических событий у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ и выяснить возможности воздействия на эти показатели с помощью медикаментозных вмешательств. Задачи исследования

1. У больных с ОКС БП8Т, используя многофакторный анализ, оценить связь между показателями гемостаза, зарегистрированными в первые сутки после поступления в стационар, и ишемическими событиями (смерть, ИМ и повторные эпизоды стенокардии с документированной ишемией миокарда), развившимися в первые 14 дней госпитализации.

2. Сравнить изменения показателей агрегации тромбоцитов, свертывания крови и фибринолиза у больных с ОКС БП8Т во время и после использования НФГ, вводимого в виде внутривенной инфузии, и НМГ - эноксапарина, вводимого подкожно.

3. В рандомизированных, открытых, контролируемых исследованиях у больных с ОКС БП8Т оценить влияние тиенопиридинов (тиклопидина и клопи-догреля), примененных краткосрочно (7 суток) с использованием нагрузочной дозы в дополнение к аспирину и гепарину, на показатели агрегации тромбоцитов, свертывания крови и фибринолиза.

4. В группе больных с ОКС БПБТ высокого риска изучить изменения показателей агрегации тромбоцитов, свертывания крови и фибринолиза во время и после краткосрочного внутривенного введения блокатора гликопротеино-вых ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов тирофибана, используемого в дополнение к аспирину и гепарину (НФГ или эноксапарину).

5. В предварительном (пилотном) рандомизированном, открытом, контролируемом исследовании у больных с ОКС БШТ изучить изменения агрегации тромбоцитов и некоторых показателей свертывания крови и фибринолиза при использовании высоких доз правастатина с первого дня госпитализации.

6. У больных с ОКС BIIST в рандомизированном, открытом исследовании сравнить изменения показателей гемостаза (агрегация тромбоцитов, свертывание крови и фибринолиз) при раннем краткосрочном применении аторвастатина в малой (10 мг/сут) и средней (40 мг/сут) дозах и правастати-на в стандартной дозе (40 мг/сут). Научная новизна.

Проведенное исследование позволило определить новые маркеры и модели для оценки риска ишемических событий у больных с ОКС BIIST. Выявлены ранее не описанные эффекты лекарственных средств.

Впервые доказана возможность использования показателя активности тромбина (TAT) и уровня фВ для оценки риска ишемических событий в период госпитализации у больных с ОКС EEIST. Показано, что определение активности тромбина при краткосрочном прогнозировании превосходит другие показатели гемостаза и многие из общепризнанных маркеров риска за счет более высокой предсказующей ценности, чувствительности и специфичности.

Впервые для дополнительного подавления агрегационной способности тромбоцитов в рамках неинвазивного лечения ОКС БПБТ в качестве второго антитромбоцитарного средства (в дополнение к аспирину) эффективно применен представитель класса тиенопиридинов тиклопидин.

Убедительно доказано, что раннее краткосрочное применение тиклопи-дина или клопидогреля с использованием нагрузочных доз этих средств у больных с ОКС BnST, получающих аспирин и гепарин, предотвращает острофазовое повышение содержания фВ. Показано, что использование клопидогреля, кроме этого, сопровождается активацией фибринолиза.

Впервые в клинических условиях (у больных ОКС БШТ) обнаружено угнетение образования тромбина и фибрина и снижение уровня фВ под влиянием вводимого внутривенно блокатора гликопротеиновых Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов тирофибана.

Впервые у больных ОКС БШТ в рандомизированном сравнительном исследовании ранних эффектов двух статинов в дозах, как эквивалентных, так и существенно различающихся по действию на липиды, выявлены различия в изменениях показателей гемостаза: применение аторвастатина сопровождалось благоприятными изменениями агрегации тромбоцитов и уровня фВ, а применение правастатина - благоприятными изменениями показателей коагуляци-онного гемостаза.

Теоретическая и практическая значимость

Получены подтверждения ключевой роли системы гемостаза в течении обострений ИБС. Обнаружены новые эффекты у целого ряда медикаментозных средств (тиклопидина, клопидогреля, аторвастатина и правастатина).

Показано что, лабораторные маркеры гемостаза (TAT, фВ, CAT), определенные у больных ОКС БПБТ в первые сутки после поступления, в сочетании с демографическим и анамнестическими факторами (и без них) могут с высокой предсказующей способностью (93,8-96,5% исходов) использоваться для выявления больных с угрозой ишемических осложнений в период госпитализации. Выявлено, что некоторые другие показатели гемостаза (ТАП, Фц-2, D димер), показавшие более высокие средние значения у больных с неблагоприятными исходами при однофакторном сравнении, самостоятельного значения для ишемических осложнений у больных ОКС БПБТ в период госпитализации не имеют.

Выявлены признаки активации фибринолиза в результате использования нескольких средств при ОКС БПБТ. Для клопидогреля и эноксапарина они отмечены в период их применения, а для НФГ уже после его отмены.

Показано, что желаемое раннее подавление активности тромбоцитов с помощью нагрузочной дозы тиклопидина близко к таковому у официального рекомендованного, но более дорогого клопидогреля.

Показано, что тиенопиридины (тиклопидин и клопидогрель), успешно применяемые для подавления активности тромбоцитов у больных с ОКС БПБТ, могут использоваться для предотвращения прогностически неблагоприятного повышения содержания фВ.

Выявлена резистентность к клопидогрелю: у части больных его применение на каждом из этапов краткосрочного использования не сопровождалось основным эффектом препарата, а именно подавлением АДФАТ. При применении тиклопидина не выявлено больных, у которых хотя бы на одном из этапов его краткосрочного применения не удалось добиться желаемого снижения АДФАТ.

Обнаружено различие в «плеотропных» эффектах двух сравниваемых препаратов из класса статинов. При однонаправленном изменении уровня ХС ЛПНП у аторвастатина отмечено положительное влияние на активность тромбоцитов и уровень фВ, у правастатина - на показатели тромбинообразования и тромбинемии.

Основные положения, выносимые па защиту

Маркеры активности тромбина (комплекс тромбин-антитромбин III), тромбоцитов (спонтанная агрегация тромбоцитов) и фактор Виллебранда, определенные у больных ОКС EnST в первые сутки пребывания в стационаре, тесно связаны с риском ишемических событий, произошедших в период госпитализации. Эта связь, подтвержденная данными многофакторного анализа, наиболее значима для показателя активности тромбина, у которого она оказалась сильнее, чем у общепризнанных маркеров риска ишемических событий (возраст, изменения ЭКГ, анамнестические данные) и других показателей гемостаза.

Ряд средств, предлагаемых для использования при ОКС БШТ, способны, помимо их основного действия, оказывать потенциально позитивное влияние на различные звенья системы гемостаза. Подобными эффектами оказались:

• у антиагреганта тиклопидина - предотвращение острофазового повышения уровня фактора Виллебранда, снижение содержания маркера тромбинемии (TAT) и ФГ

• у антиагреганта клопидогреля - предотвращение острофазового повышения уровня фактора Виллебранда и активация фибринолиза у антикоагулянта эноксапарина - активация фибринолиза и меньшая, чем при применении нефракционированного гепарина, активность тромбоцитов. у антиагреганта тирофибана - снижение уровня фактора Виллебранда и содержания маркеров тромбинемии/фибринообразования у гиполипидемического средства аторвастатина - снижение уровня фактора Виллебранда и активности тромбоцитов у гиполипидемического средства правастатина - снижение уровня маркеров образования/активности тромбина и фибринообразования.

выводы

1. Содержание комплекса тромбин-антитромбин III, фактора Виллебранда и уровень спонтанной агрегации тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ связаны с риском ишемических событий (смерть, инфаркт миокарда, повторные приступы стенокардии) в период госпитализации. Уровень комплекса тромбин-антитромбин III, характеризующий активность тромбина, при оценке риска ишемических событий имеет доминирующее значение и позволяет предсказать более 90% неблагопритяных исходов.

2. У больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ краткосрочное (7 суток) применение тиклопидина или клопидогреля (с использованием нагрузочных доз) в дополнение к аспирину и гепарину уже через сутки от начала лечения снижает активность тромбоцитов (АДФ индуцированную агрегацию).

3. Использование как тиклопидина, так и клопидогреля у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ предотвращает прогностически неблагоприятное острофазовое повышение содержания фактора Виллебранда и способствует его снижению к 7 -14 суткам наблюдения.

4. Краткосрочное (7 дней) применение тиклопидина с использованием нагрузочной дозы у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ приводит к снижению активности тромбина и уровня фибриногена через 7 дней после прекращения приема препарата.

5. Применение клопидогреля на фоне лечения аспирином и эноксапарином у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ сопровождается признаками активации фибринолиза: повышением содержания тканевого активатора плазминогена и D диме-ра.

6. При использовании нефракционированного гепарина и эноксапарина у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сег мента 8Т на ЭКГ происходят потенциально профибринолитические изменения: у эноксапарина - в период его применения ( на 3 сутки), у нефракционированного гепарина - после его отмены (на 7 и 14 сутки).

7. У больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ использование эноксапарина сопровождается меньшей, чем при использовании нефракционированного гепарина, активностью тромбоцитов, оцениваемой по спонтанной агрегации.

8. Краткосрочное (48 часов) использование блокатора гликопротеиновых ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов тирофибана у больных с острым коро парным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ, наряду с быстрым и выраженным подавлением активности тромбоцитов, сопровождается положительными изменениями в содержании нетромбоцитар-ных маркеров гемостаза: снижением тромбинообразования, уровней фактора Виллебранда и Б димера.

9. Раннее (с первых суток госпитализации) краткосрочное (14 дней) применение аторвастатина в дозах 40 мг/сут и 10 мг/сут и правастатина в дозе 40 мг/сут у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ, наряду с убедительным гиполипидиемческим действием (снижением холестерина липопротеинов низкой плотности), сопровождается потенциально позитивными, но различными изменениями в системе гемостаза. Аторвастатин дозозависимо снижает уровень фактора Виллебранда и активность тромбоцитов, правастатин уменьшает содержание маркеров активности и образования тромбина, фибрино-образования.

Ю.Использование тиенопиридинов (клопидогреля и тиклопидина), гепари-нов (нефракционированного и низкомлекулярного эноксапарина), стати-нов (атровастатина и правастатина), блокатора гликопротеиновых ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов тирофибана не предотвращает острофазового повышения уровня фибриногена, характерного для больных с острым коронарным синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Показатели гемостаза, характеризующие активность тромбина (комплекс тромбин-антитромбин III), тромбоцитов (спонтанная агрегация) и состояние эндотелия (фактор Виллебранда), определенные в первые сутки после поступления в стационар, как в сочетании с демографическими, анамнестическими и клинико-инструментальными данными, так и без них, могут быть использованы для определения риска ишемических событий в период госпитализации у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. При определении риска ишемических событий наибольшее значение имеет маркер активности тромбина (комплекс тромбин-антитромбин III), разделительное значение которого в виде 3,95 нг/мл позволяет предсказать более 90% исходов. Определение этого показателя для повышения специфичности прогнозирования может быть дополнено измерением уровня фактора Виллебранда (резделительное значение 207%). В случае применения для стратификации риска маркеров гемостаза совместно с клиническими и анамнестическими показателями следует определять комплекс тромбин-антитромбин III и оценивать спонтанную агрегацию тромбоцитов (разделительное значение при использовании кривой среднего радиуса агрегатов - 3,5 отн. ЕД).

При выборе антитромбина у больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ следует учитывать, что эноксапарин, в отличие от нефракционированного гепарина, обладает профибринолитическим действием; а после его применения не отмечется активации тромбина и регистрируется меньшая активность тромбоцитов.

У больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ краткосрочное (7дней) применение тиклопидина с использованием нагрузочной дозы (500 мг 2 раза в день в течение 2 первых суток, далее 250 мг 2 раза в сутки) следует использовать для дополнительного (к действию аспирина) быстрого подавления активности тромбоцитов и предотвращения прогностически неблагоприятного повышения содержания фактора Виллебранда. Способностью предотвращать повышение содержания фактора Виллебранда обладает и другой, официально рекомендованный, тиенопиридин - клопидогрель (300-мг - первый прием, далее 75 мг 1 раз в сутки).

Блокатор гликопротеиновых НЬ/Ша рецепторов тромбоцитов тирофибан, вводимый внутривенно (10 мкг/кг болюсом за 3 минуты с последующей инфузи-ей 0,1 мкг/кг/мин в течение 48 часов) больным с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента 8Т на ЭКГ в дополнение к аспирину и гепарину (в рамках неинвазивной стратегии лечения), может использоваться не только для быстрого подавления активности тромбоцитов, но и для уменьшения образования тромбина и снижения содержания фактора Виллебранда и О димера. Следует учитывать, что эти эффекты, как и подавление активности тромбоцитов, ограничиваются периодом введения и ближайшими после окончания инфузии препарата часами.

Статины (аторвастатин и правастатин) могут использоваться у больных острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ с первого дня госпитализации не только для быстрого снижения уровня холестерина, но и для потенциально положительного воздействия на гемостаз: аторвастатин (40 мг сутки) для подавления активности тромбоцитов и снижения уровня фактора Виллебранда, а правастатин (40 мг/сут) для уменьшения образования тромбина, подавления его активности и снижения фибринообразования.