Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Система фибринолиза и тромбоцитарный гемостаз при диабетическом гломерулосклерозе: роль в диагностике и выборе лечебной тактики

Г27 0 7 9 ?

КИЕВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ УРОЛОГИИ И НЕФРОЛОГИИ АКАДЕМИИ НАУК И МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

На правах рукописи

ЛАПЧИНСКАЯ Инна Игоревна

УДК 616.611-004-06:616-005.1-08

СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА И ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОМ

ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗЕ: РОЛЬ В ДИАГНОСТИКЕ И ВЫБОРЕ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ

14.00.05 — внутренние болезни 14.00.03 — эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Киев — 1992

Работа выполнена в Киевском научно-исследовательском институте урологии и нефрологии Академии наук и Министерства здравоохранения Украины.

Научные руководители: член-корреспондент АН Украины

Л. А. Пыриг

академик АМН СССР А. С. Ефимов Официальные оппоненты: д. м. и. проф. И. М. Гянджа

д. м. и. проф.П. Н. Боднар

Ведущее учреждение: Институт гематологии АН Украины.

Защита диссертации состоится « » ¿НиъиС^А*-- 1992 г.

в М часов на заседании специализированного Совета (^Ю^/.^^) при Киевском научно-исследовательском институте усовершенствования врачей по адресу: Киев-112, ул. Дорогожицкая, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан « » 1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета

СИЗОВ В. А.

0ТЛ8Л

ДПСС'ртзцзЭ ОНШ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Дутуа^ростъ рройдег^ы. Диабетический гломерулосклероз /ДГС/ -самая частая причина инвалидности г смертности (Зольных сахарным диабетом /СД/ молодого и юношеского возраста /е.А.Friedman 1989/. По данным исследовательской группы ВОЗ /1987/ до 50% больных инсулинзависимнм сахарным диабетом /ИЗСД/ умирает от нефропатии. При инсулиннезависимом сахарном диабете /ИНСД/ поражение печек является причиной смерти у 13% больных, /¿.g.Bretzel , 1987; A.Sasaii и соавт., 1987/. Смертность при СД с нефропати-ей в 40 раз Еыпе, чш без нее /т. Jensen и соавт., 1939/. Частота развития ДГС у больных СД неуклонно растет. Например, в США и Канаде в 1986 г. ДГС был зарегистрирован у 20% больных СД и у 45? больных, которым начато лечение программным гемодиализом /Е.А. Friedman ( 1&89/.

Современная медицина не располагает эффективными методами лечения ДГС. По мнению акад. А.С.Шшюва /1989/, пути к решению проблемы - углубленное изучение патогенеза ангиопатий при СД, разработка новых способов их ранней диагностики и патогенетической терапии.

В течение последних лет патоморфологами и клиницистами получены убедительные доказательства важной роли нарушений в системе гемостаза ь патогенезе диабетических ангиопатий /А.С.Ефимов, I989;F.Deguchi и соавт., I989;T.Jensen , I989;a.T&da и соавт. , 1989 и др./. Нарушения гемостаза являются причиной тром-ботических и тромбогеморрагических осложнений у 20-25:3 больных СД. Поэтому лечения антихоагулянгами и антиагреганташ показано при СД с наличием ангиопатий /А.С.Ефимов, 1989; м.C.Jones » I985at.iehii и соавт., I985;r,e 1а Cru2 и соавт., 1986/.

Однако до настоящего времени комплексное изучение системы гемостаза у больных СД не проводилось» Не изучались корреляции между содержанием в крови и моче компонентов свертывающей и фабркиолитической систем у больных ДГС. Недостаточно-изучены по- . казаетя к лечению больных ДГС антикоагулянтами и антиагреганта-ми. Не существует общепринятого метода контроля за состоянием системы гемостаза у больных ДГС в период лечения гепарином.•

Есть основания предполагать, что углубленное изучение нарушений гекостатического гомеостаза у больных ДГС не только поможет уточнить патогенез этого синдрома, но и будет способствовать улучшению его диагностики и лечения.

Цель и задачи исследования. Цель исследования - на основании изучения состояния фибринолнтической активности мочи и крови, тромбоцитарного звена гемостаза у больных ДГС уточнить их роль в патогенезе поражения почек при СД; разработать критерии прогноза эффективности лечения больных ДГС гепарином и методы контроля за состоянием системы гемостаза б процессе генаринотерапии.

Задачи исследования:

1. Разработать методику ранней диагностики поражения почек при СД на основании сравнительного изучения изменении фибринолитической активности моче у больных ДГС и у лиц контрольных групп /больных СД без клинических проявлений поражения почек и лиц с пониженной толерантностью к глюкозе/.

2. На основании изучения изменений в системе фибринолиза у больных ДГС с мочевым и нефрстическим синдромом, без ДШ 'и с /ПН уточнить их роль в патогенезе поражения почек при СД.

3. Изучив.особенности нарушений тромбоцитарного звена геыо-: стаза при ДГС разной степени тяжести, выяснить роль тромбоцшго-иатий в патогенезе геморрагического синдрома у больных ДГС и разработать рациональную схему их коагулологического обследования.

4. Разработать критерии прогноза эффективности лечения гепарином больных ДГС.

5. Разработать комплекс методов" контроля за состоянием системы гемостаза у больных ДГС в период лечения гепарином.

Объем и методы исследовании. Для решения поставленных задач обследовано 116 больных СД с клиническими проявлениями ДГС /64 мужчины и 52 женщины в возрасте 43,9+1,6 г./. В качестве контрольных групп обследовано 38 больных СД без клинических проявлений ДГС, 21 человек с пониженной толерантностью к глюкозе /ПТГ/ 31 здоровый к 106 больных с различными клиническими формами и стадиями хронического гломерулонефрита /ХГН/, Лица контрольных групп были сравнимы с больными ДШ по возрасту и полу.

В группу больных ДГС включены 49 больных И8СД и 67 ИНСД, в том числе с легкой формой СД - I, средней тяжести - 55, тяжелой

- 60. Из 116 больных ДГС у 2 СД в момент обследования был компенсированным, у 74 - субкомяенсированным и у 40 - декомпенсиро-вапкшл.' У всех 116 больных диагностированы внепочечные ангиопа-тпи. ДГС без' ХИН диагностирован у 61 больного, ДГС в стадии ЛИ

- у 55 больных /Ш1 1-П степени - у 31 и Ш-1У степени у 24/. Из 61. больного ДГС без ;йЩ»на'швдался мочевой синдром /МО/ и у 38 -

нефротический синдром /НС/.

Для исследования состояния системы гемостаза использован комплекс из 22 ксагулологкческих методов: графический турбиди-метрический метод определения процесса свертывания и с.ибринолиза в одной порщш бестромбоцитной цитратной плазмы /Т.И.Лежен и соавт., 1990/, определение в плазме крови растворимых комплексов мономерного фибрина - РКШ /Л.И.Ыихаловская, 1968/, продуктов расщепления Фибриногена и фибрина - ПК> /Б.А.Белицер и соавт., 1976/, времени лизиса сгустков цельной.крови /j.h. iearnley » J.Ferguson» модификация А.И.Грицйка, 1969/, эуглобулиновой урак-1ши бестромбоцитной и тро.мбоцитнои плазмы /Б.И.Кузник, А.П.Ксрот-кова, 1369/, активности фибринолиза, зависящего ст фактора Л1а '/А.Г.Архипов, Г.О.Еремин, 1985/,' неферментативного фибринолиза /Б.А.Кудряшов, А.А.Лялина, 1982/, концентрации в плазме крови плазминогена /Т.И.Леяен, 1989/, активности плагмина, активаторов плазминогена, ингибиторов активации илазминогена и антиплазминов /T.Astrup »s.Mullertz , модификация А.И.Грищока, 1969/. Для суздения о состоянии тромбоцитарного звена гемостаза определяли количество тромбоцитов в ¡лазке крови под. Ponio, адгезивноать пластинок под.j.Hellem в модификации Т.А.Одесской и соавт. /1971/, агрегационные свойства тромбоцитов по данным гемолизат-агрегационного теста - ГАТ /Л.З.Баркаган и соавт., 1986/, тест генерации тро-:бопластина /R.Bigga >R.S.Douglas • 1353/> содержание фибриногена в тромбоцитах /Б.И.Кузник, А.П.Короткова,1969/, активность фактора 3 тромбоцитов /H.Egli , 1962/, антигепариновую активность тромбоцитов /Б.И.Кузник, АЛТ.Коротгова, IS69/. Антитрсмбиновая /АТ/ активность мочи определялась модифицированным методом С.С.Зориной, Я.Д.Красик /1975/, концентрация ПРФ в моче - по В.А.Белицеру и соавт. /1976/ и по антитромбиновой активности мочи /заявка на изобретение M9550I7/I4/47II7/, приоритет от I4.06.IS9I г./, отлмарнаяфиЬрлнслитя^'ксцактивность мочи /СФАМ/ - модифицированным методом?.Astrup, §.iiullertz /1952/, активность компонентов фибринолитической системы в моче - модифицированным методом лизиса прогретых и непрогретых стандартных фибриновых пластин /заявка на изобретение M942753/I4/47II5/, приоритет от 14.06.1991 г./.

Полученные данные обработаны статистически на ЗЕЧ марки MK-6I.

Научная новизна исследования. Впервые осуществлено комплексное изучение состояния системы фибринолиза и тромбсцитарного звена гемостаза при ДГС с целью уточнения роли нарушении гемостати-ческого равновесия в патогенезе ДГС. Выявлено снижение в моче активности активаторов плазминогена и коэффициента активаторы/ ингибиторы активации плазминогена у больных СД без клинических признаков ДГС. При сравнении состояния систему гемостаза при ДГС

н о р.у ы * н ни

и ЛИ обнаружены как общие закономерности гемоотатического равновесия, свойственные доминирующим клиническим синдромам /МС, КС, ЛШ/, так и присущие им различия. Впервые выявлены изменения системы гемостаза, характерные только для ДГС: гипершхазминогенемия и повышение интенсивности процесса фибринолиза /в мг фибриногена за минуту/. Обнаружено, что ведущая роль в патогенезе геморрагического синдрома у 84% больных ДГС в стадии .Х1Ш принадлежит дисфункции тромбоцитов, а у 16$ - коагулопатии потребления в сочетании с дисфункцией тромбоцитов. Изучены особенности изменений в системе гемостаза у больных ДГС при их лечении гепарином. Разработана возможность прогнозирования 'клинического эффекта гепа-ринотерапии по изменениям в коагулограмме через 7 дней после начала лечения гепарином. Отобраны принципиально новые методы контроля за динамикой состояния системы гемостаза в процессе гепарине терапии. . •

• Практическое значений работы. •'

1. Разработан метод ранней диагностики поражения почек при ИЗСД и ИПСД.

2. Разработан экспресс-метод определения БРФ б моче у больных ДГС с целью уточнения показаний к лечению гепарином.

3. Обоснован информативный и доступный новый метод контроля за состоянием системы гемостаза у больных ДГС в период лечения гепарином.

4. Предложена схема -лечения 'больных ДГС гепарином.

Основные положения работы, которые руносятся на защиту.

1. Фибринолитическая и АТ активность мочи достоверно снижается при ДГС и ХГН баз ЖШ и особенно в стадии ХШ1.

2. Активность в моче активаторов плазминогена и.величина коэффициента активаторы/ингибиторы активации плазминогена снижаются у больных СД до клинических проявлений ДГС, что является основанием для ранней диагностики поражения печек у больных СД.

3. Существует тесная корреляция, между экскрецией ПВЗ к АТ ак-

тивностью мочи, что позволяет определять п-овышенное содержание ШФ в моче по ее аптитромбиновой активности.

4.- При Д1С выявлены сложные нарушения в системе гемостаза, которые классифицированы оледугацим- образом:

- изменения, присущие как ДГС, так иХГН, и определяемые. до-минирущим клиническим синдромом /МС, НС, ХИН/;

- измене1шя, свойственные только1 ДГС и не характерные для ХГН /гиперплазмикогенемия, повышенная интенсивность процесса фибри-нолиза/.

5. Патогенез геморрагического синдрома при-ДГС в стадии ХПН сложен. Ведущая роль в патогенезе кровоточивости у 84$ этих больных принадлежит дисфункции тромбоцитов и у 16% - коагулопа-

• тии потребления в сочетании с дисфункцией тромбоцитов. Предложена рациональная схема коагулологического обследования больных ДГС в стадии .ХИН с геморрагическими о'ат-лгзнилг.щ с целью выбора индивидуальной терапии.

6. Лечение гепарином в дозе 25' тысяч ЕДв сутки в течение трех недель при положительных результатах у 82$ больных вызывает тромботические или геморрагические осложнения у Надежным методом контроля за состоянием системы гемостаза в период лечения гепарином является графический турбидим'етрический метод регистрации процесса свертывания и фибринолиза в одной порции бес-тромбоцитной плазмы. Тот не метод, примененный в динамике, позволяет прогнозировать'эффективность гепаринотераши у больных ДГС.

. Апробация материалов диссертации. Апробация диссертации проведена на межстделенческой научной конференции Киевского научно-исследоватальского института урологии и нефрологии 14 февраля 1992 г. Ранее /19Э0, 1991 г./ материалы диссертации неоднократно обсуждались на научно- практических межбтделенческих конференциях КНИИУяН.

Публикации. По тема диссертации опубликовано 4 научных работы и поданы 3 заявки на изобретения.

Объем я структура диссертации. Работа'изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами, 27 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав описания собствзкннх исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 223 источника отечественных и зарубежных авторов.'

Содержание раоотн. Проведенными исследованиями установлено, что юибринолитическая й АТ активность тШ у лиц о ПТГ сущест-

венпо не отличаются от таковых у здоровых лиц. При СД без клинических проявлений ДГС достоверно снижены СФАМ V =186,2+11,4 при норме 240,1+16,5 мм", Р<0,02/ и уровень активаторов плазми-ногена в концентрированной моче /1094±14 при иормо 1566^92 мм2, Р<0,001/ Выявлена отрицательная зависимость по коэффициенту парной корреляции рангов между СФАМ и величинами суточного диуреза, относительной шютности мочи, суточной глюкозурии и кон-центрацки креатинина в 1:рови /соответственно р =-0,606, -0,611, -0,843, -0,657: Р<0,05,<0,05,<0,001,^0,02/. Коэффициент активаторы/ингибиторы активации плазмшюгена /А/И/ отрицательно коррелировал с суточным диурезом, относительной плотностью мочи е скоростью клубочковой фильтрации-//°--С»662, -0,573, -С,648; Р< -¿0,0.Г, <0,05, <0,02/. При СД без проявлений ДГС из-за значительной вариабельности активности различных компонентов фибринолитиче-ской системы в моче результаты их однократных определений но могут быть надежными критериями диагностики доклинической стадии! поражения почек. Исключение составляет коэффициент А/И, стабильно пониженный у всех обследованных нами больных ИЗСД и у 43$ обследованных с ИНСД. Величина коэффициент А/И менее 32,5 является информативным ранним признаком поражения лочек у больных СД.

При ДГС без ХПН СФАМ была понижена по сравнении с нормой на 24% /Р<0,001/ коэффициент А/И - на 63 и- 61,8/2 /Р<0,01/ и уровень активаторов плазминогена в моче соответственно на 60,6 и 60,3% /Р<.0,001/л|)И МСм'НС.

У больных ДГС о НС по сравнению с больными ДГС с МС уровень активаторов плазготногева в моче был снижен в среднем в 1,65 раза и коэффициент А/И - в 2,48 раза, тогда гас, активность плазмина, ингибиторов активации плазминогена и антшиазминов была недостоверно повышена. Различия активности отдельных компонентов фиб- . ринолитической системы в моче у больных с МС и НС связаны, по-видимому, с разным механизмом их поступления в мочу Д.Л.Холл, 1982; ЗЛ-ИаБвгу , .1989 и др./. Активаторы■ плазминогена в моче представлены в основном урокиназоа, которая продуцируется непосредственно в.почках и снижение которой в высокой степени отражает степень тяжести их поражения. Осталыше компоненты фибрино-г литической системы в моче главным образоы|фн льтруются из крови и их содержание в моче зависит от многих причин: суммарной поверхности футосциошфуидих почечных клубочков, величины и селективности протеинурии, активности соответствующего фактора в крови и др. Поэтому при НС уровень в моче активаторов плазминогена

ниже, а уровень остальных компонентов фибрйнслитическсн системы вше, чем у больных с МС. _

С развитием ХПН у больных ДГС продолжает прогрессивно сни-даться С1>АМ, что связано с абсолтстшм снижением уровня активаторов плазмипогена и частично с относительным преобладанием активности ингибиторов активации плазмипогена. При лШ1 1Й-1У стадии неконцентрированная моча лмиона ели почти лишена флбринолптичэ-скйх свойств, а в концентрированной моче пяазмаьовая активность отсутствует, уровень активаторов плагминогсна по сразвне;пга с нормой понижен л 432 раза, ингибиторов активаций - з 23 раза и коэффициент А/К «-в 17>8 раза. Снижение фибриноллтическо:'! актив-кости мочи при заболеваниях почек приводит к тому, что локалышй . фибринолиз недостаточно эффективно выполняет (оункц^' очиг^нпл почо-Ы1х путей от сгустков фибрина. Зто мог:ет нарушать функцию лскрэ-пов к способствовать прогреесиропаншо- ХПНк

АТ актиЕНозть мочи при ■ Норме 45,¿1,1 с у болькых ДГС бег ЛШ с НС била снижена до 14,2+1,3 с, а у больные с HJ - до 25, 2,5 с /Р <0,001/. Сшкение АТ активности мочи при заболеваниях почек В.М.Панчвнко и соавт. /1977/ ойьясштм? потаенной о:ссяр<;-' цией с мочой гепарина, aA.Ceriello /I'JSG/ - пониженной акт„г;ь-нозтью антитромбина Ш в мочо. Мн обнаружили, что у больных ¿СТО АТ активность мочи высоко корродирует с наличием в ней ДР?>. Мы сравнили группы больных ДГС, экскретирухыщх и не эксхретирулух ПР£. При этом больные с НС, вьледяпцкз ПК, имели А'Г активности мочи 18,5+2,7 с, а не выделяющие - IG,Qt2,I с /Р< 0,05/, больные с НС - соответственна 3I,?¿I,6 и 12,6+0,4 с /?<0,и01Д Полученная разница объяснима: 1IB2, ЕЕмсдизкяцйв долкмеризацив моао-мерпого фибрина /В.А.Еелицер и есавт., 1076, 19ЬЗ и др./, удлиняю? тем самым тромбйповое время к таким образом злшлег на АТ активность мочи. На основания получгнп.-ис данных заработан сьо-соб определения Г»В£ В Мочо по ее антитрсм&шоьо!: активности. Поскольку наличие ПКу в ь'.оче отражает активность ьосиалителыхги процесса б Почках /ЯЛ.Ена, IS75; ^.Chira-ленд и соавт., 1371; Е. debnitt с caí: г., I93G и др./, разработка простого к доступного для клиницистов способа определения ЛР-í в моче -^„еут практическое значение.

С-развитием ЛИ у бальннх ДГС Л'О актт'вноот;- мочи продолказт спадаться: 1>рл ЯШ I-G степени она составляет 6,1±1',4 о /Р<0,С.•./ к пун ДШ Ш-1У степени 2,0+0,3 с /Р <0,001/.

У сольных Я'Н обнаружены те изменения фибринолтическо/

активности мочи, что и при ДГС с аналогичным- клиническим синдромом /МС, НС, ХПН/. Особенностью изменения фибринолитической активности мочи у больных СД является ее снижение задолго до первых клинических проявлений ДГС, что дает возможность раннего выявлен ш-ш поракения почек при СД по уровню активаторов плазминогена и особенно по уровню А/И в концентрированной моче.

Для суждения о состоянии коагуляционного звена гемостаза у больных ДГС и ХГН мы использовали новый графический турбидиметри-ческий метод, позволяющий регистрировать, процесс свертывания и фибринолиза в одной порции бестромбоцитной плазмы. Полученные результаты представлены на рис. 1-3. Как видно из рис. I, в контрольных группах лиц с ПТГ и больных СД увеличена высота графика.

, что свидетельствует о гиперфибриногенеши. Действительно, у лиц с ПТГ концентрация фибриногена в плазме крови при корме 2487+66 мг/л была повышена, до 3413±102, а у больных СД до 3501^ 298 мг/л /Р<0,001/. У больных обеих контрольных групп было удлинено время спонтанного лизиса сгустков цельной крови, эуглобули-новой фракции плазмы, снижена активность ХПа-зависшого фибринолиза и повышена активность антиплазминов и ингибиторов■активации плазминогена. У 34$ больных СД в крови обнаружены ПРФ и у А.2% - РКМФ в невысокой концентрации. Последнее расценено как признак микротршбообразования в пораженных участках сосудистого русла. Полученные данные Соответствуют результатам коагулологи-ческих исследований у больных СД с ишемической болезнью-сердца /П.Н.Боднар и соавт., 1983; Е.Н.Сучкова, 1985 и др./.

С развитием ДГС у больных СД резко изменяется состояние коагуляционного звена гемостаза, -что наглядно демонстрируют параметры графиков Т.И.Лежен и соавт. /рис.2/. Высота графика по. сравнению'с нормой увеличивается в среднем в 3,1 раза, интенсивность процессов свертывания и фибринолиза - в 1,8 раза. Изменения графиков у больных ДГС с-НС и НС'одноналра'вле'ны, но отличаются количественно: при НС гиперфибриногенемпя и интенсивность фибринолиза существенно выше, чем при МС.

Повышенная интенсивность процесса фибринолиза /для сгустка эуглобулинов 21,2+1,5 при норме 15,6±0,6 мг фибриногена за пик в литре крови/ была выявлена только у больных ДГС, но не у лиц контрольных групп. Предполагаемой причиной- повышенной интенсивности фибринолиза при ДГС монет'быть избыточная активность тканевого активатора плазминогена, поступающего в кровоток В' участках сосудистого русла, повреяденных аигиопатиями /¡?• ОееисЫ, ,

•^ис. I. Графики регистрации процессов свертывания и фибринолиза' в оестромбоцитной плазме:

а- норма;

б- лица с пониженной толерантностью к глюкозе; в- больные сахарным диабетом -без проявлений ДГО.

Рис.

Графики регистрации процессов свертывания и фибринолиза в бестромбоцитноа плазме у больных ДГС и ХГН без ЯШ.

а- норма; б- ДГС, I.ÍG;

б-;-- лГН, Ж;

fej- ;<гн, нс.

Pije. 3. Графики регистрации процессов свертывания и фибринолиза' в бестрембоцягной плазме у больных ДГС и ХГН в стадии лПК:

а- норма;

б- ДГС, .\НН I—II; 6j- лТН, ДШ X—11;

в- ДГС, ХПН ч Вт- ХГН, .Х11К

!;!-1У. //ГЧ\ Ш-1У. /УЬ.Х

1989/.

Только в группе больных ДГС мы обнаружили повышение концентрации плазшногена в крови /0,I83¿0,004 при норме 0,135*0,004 мг/л, Р-¿0,001/, что, по-видимому, связано с его гиперпродукцией. Остальные показатели фибриноли'тической активности крови у больных ДГС отличались от таковых в контрольных группах только количественно: при ДГС были более выражены гиперфибриногенемия, удлинение времени лизиса сгустков крови, эуглобулиноз, времени контактного фибринолиза, повышение активности антиплазминов и ингибиторов активации плазшногена в крови. Концентрация РК.Н> была повышена у 48+4$ больных ДГС, концентрация ПРФ - у 83±4$. Концентрация ПК' в крови больных ДГС составляла 17,3±2,1 мг/л, у больных СД без ДГС 3,0±0,8 мг/л /Р<0,001/. При сравнении последних двух групп болышх мы пришли к выводу, что концентрация ПК> в крови свыше II мг/л является достоверным признаком поражения почек у больных СД. :

Таким образом, у больных ДГС мы обнаружили, с одной стороны, повышенную интенсивность процесса фибринолиза и значительное повышение уровня ПРФ в крови, а с другой - удлинение времени лизиса фибринового сгустка, повышение концентрации фибриногена и повышенную активность ингибиторов фибринолиза - то есть признаки торможения фибринолиза в общем кровотоке. "Парадоксальное" и пока недостаточно объясненное сочетание признаков активации и угнетения фибринолиза у больных ДГС было описано таксе H.Takahashi и соавт. /1989/.

Сочетание повышенной интенсивности процессов гемокоагуляции и Фибринолиза, особенно Еыраженное у больных ДГС с НС, создает угрозу развития развития тромбогеморрагических осложнений. Мы наблюдали такие осложнения у 3 из 38 бальных ДГС с НС. ■

У больных ДГС в стадии ХПН параметры графика Т.И.Лежен и соавт. свидетельствуют /рис.3/ о гиперфкбриногенемии, повышенной интенсивности процесса свертывания и фибринолиза, которые, однако, менее выражены, чем у больных ДГС без ХПН. При ДГС в стадии ХПН сохраняется гкперплазминогенемия /0,181±0,001 мг/л, 0,001/ и появляются признаки угнетения неферментативного фибринолиза. В то же время у 81±?% больных с XIИ MI степени и у 78+9/5 больных с'ХНН Ш-1У степени в крови повышена концентрация ПК1, что является признаком локальной активации фибринолиза'в поврежденных участках сосудистого русла. Если учесть, что у 15-75$ больных с ХПН разной степени тяжести развивается геморрагический

синдром /Л.А.Пыриг и соавт., 1987/, то понятно, что в этих слу- ' чаях возрастает возможность образования и поступления в общий кровоток ПЙ1 внепочечного происхождения.

У 19 из 55 обследованных с ДГС 'в стадии ЛШ /36±2%/ наблюдались геморрагические осложнения. Всем 19 была сделана развернутая коагулогршяла и только у б обнаружены признаки коагулонатии потребления: активация фибринолиза, гипошибриногенемия, снижешге концетрации плазг.ошогена и протромбинового показателя, тромбоци-топения, высокая концентрация РКМ5 и ПК> в крови. У остальных 13 больных с геморрагическим синдромом изменения коагуляционного звена гемостаза свидетельствовали о гиперкоагуляции. Для выяснения причин геморрагических осложнений у этих больных необходимо исследовать тромбоцитарное звено гемостаза.

У больных ХГН без ЛШ и в стадии ЛШ обнаружили такие же изменения гемостаза, что и у больных ДГС с аналогичным доминирующим клиническим синдромом. 'Исключение составили два показателя: при ХГН отсутствовала гиперплазминсгенемия и не была повышена интенсивность фибринолиза. У 13 из 51 больного ХГН в стадии ЛШ /25+2%/ обнаружены геморрагические осложнения. Только у 4 из них била коагулопатия потребления. У остальных 9 больных причины геморрагического синдрома следовало искать в патологии тромбоци-тарнсго звена гемостаза.

Количество тромбоцитов, нормальное при ДГС без ЛШ, при ДГС с ЛШ 1-П степени составило /182,3±10,6/,10"/л, Р <£0,001, и при ДГС с ЛШ Ш-1У степени /169,4±33,6/'109/л, Р<0,05.

Показатели функционального состояния тромбоцитов у лиц с ПТГ существенно не отличались от нормы. У больн-ы-х СД без проявления ДГС количество адгезивных пластинок и индекс адгезивноети были несколько понижены, у больных ДГС без ЭДН - повышены или нор-малыш. Количество адгезивных пластинок при норме /ЭЬ,2x6,1/ х х109/л при ДГС с ЛШ 1-П степени бшгс понижено До /62,5+8,2/х 109/л и при ЛШ П1-1У степени - до /50,4±Б,6/'109/л, Р-с 0,001.

Агрегационные свойства пластинок по данным ГАТ с концентрацией гемолизата были повышены при СД без проязлений ДГс/|ЗА = з33,£¿1.9 с при норме 43,8+0,7 с, Р<0,001/ и при ДГС без ЛШ, особенно у больных с НС /28,8±1,7 с, Р-с 0,001/. При ДГС в стадии ЛШ агрегационные свойства пластинок были резко снижены: при концентрации гемолизата Ю-4 время агрегации пластинок у больше: с ЛШ 1-П степени составляло 21,3±2,6 с /норма 13,9±0,4с, Р< ; 0,01/, у больных с ЛШ Е-17 степени 39,€¿4,7 с /Р^С-,001/. Вре-

мя агрегации шгастинок не коррелировало с количеством тромбоцитов, но тесно коррелировало с креатининемией /^>=0,952, Р<0,001/. У больных с ЛИ, особенно с Л1Н Ш-1У степени, нарушено участие пластинок в тромбопластинообразованик: основной тромбопластинозый тест при норме 1С,2±0,08 с при 'ЛШ Ш-ГУ степени составил II,Ь± 0,2 с, Р<£.0,001. Добавление тромбоцитов донора полностью корреги-ровало Бремя генерации тромбопластина. Активность фактора 3 тромбоцитов также была достоверно снижена у больных с ЛШ, особенно с ЛШ Ш-1У степени./77,0+3,5% при норме 100+2%, Р <¿0,001/. Содержание сибркногена в тромбоцитах по сравнению с нормой било спилено у Сальных с ЛЩ 111-1У степени на 22% /Р<0,0;./, у больных с Л 1:1 1-11 степени - на 12% /Р-С0,05/. Фибриноген тромбоцитов коррелировал положительно с их количеством /^-0,932, Р<0,001/, отрицательно- с креатининемией^-.О^бб, 0,05^Р^ 0,1/ и не коррелировал с содерланяем фибриногена в бестромбоцитной. плазме /р =0,177,Р<0,05/. Антигепару.новая активность 'тромбоцитов, умеренно позшенная у ' больных СД без проявлений Д1С./5,83^0,42 с при норке 3,31+0,17 с, Р<0,05/, была значительно повышена'у больных ДГС без ЛШ /, 6,Ъ± +0,3 с, Р<0,0и1/ и резко повышена у больных с ЛШ. /11,0+0,16 с, Р <.0,001/. Высокая активность фактора 4 у больных ДГС обнаружена не только в пластинках, но и в бестромбоцитной плазме. Это свидетельствует об активном вовлечении'тромбоцитов в адгезию к агрегацию и последующем их разруиешш с реакцией высвобождения белковых факторов пластинок /3.С.Баркаган, ТЗ'эЬ/. Таким образом, у больных ДГС в стадии ЛШ выявлены резкие нарушения тромбоццтарного звена гемостаза.

При сравнении функциональных свойств тромбоцитов у больных ДГС в стадии ЛШ с геморрагическим синдромом и без него выяснилось, что дисфункция тромбоцитов более выражена у больных с геморрагическими явлениями. Наиболее чувствительным показателем оказался 1'АТ; при концентрации гемолизата у сольных с геморрагически;.: сивд-Р°мом . ' время агрегации пластинок составило 40,3.±

4,4 с, без таких осложнений 27,0 +1,Ъ с /Р^ 0,05/. Из данных литературы известно, что дисфункция тромбоцитов характерна для ЛШ разной этиологии и что причина уремической тромбоцитопатии - уремическая интоксикация /повышение б крови концентрации фенолов, их кислот, гуанид/люукциновой кислоты, а возможно,, и других соединений /Е.К.ИауПсЫ И соавт., ЛееисЫ ,1УЬУ И Др./.

При сопоставлении результатов исследования состоянии тромбоци-тарного и коагуляционього звеньев гемостаза у И) сольных Д1С с ЛШ и геморрагическими осложнениями мл принта к выводу, что у 6.

из них возникновение геморрагического синдрома связано с тромбо-цитопатией и у 3, кроме дисфункции пластинок, наблюдалась коагу-лопатия потребления.

На основании полученных данных мы предложила двухэтапную схему хоагулологичевного обследования больных ДГС в стадии ЛШ с геморрагическим синдромом. На первом этапе у всех больных определяется количество тромбоцитов, время их агрегации по ГАТ с концентрацией гемолизата Ю-2 и состояше коагуляционного звена гемостаза по параметрам графика Т.И.Лежен и соавт. В случае обнаружения гкпокоагуляции и/или гиперфибринолиза по параглетрам графика /по нааим данным - у 165? болышх/ необходим второй этап обследования - развернутая коагугюграмма, ориентированная на выявление коагулоиатии потребления. Если единственным дефектом гемостаза у больного ХПН является коагулопатия или наблюдается со-четанный дефект коагуляционного и трсмбоцитарного звеньеБ гемостаза, то необходима коррекция гемостаза перед решением вопроса о назначении программного гемодиализа. Если жэ у больного выявляется только тромбоцитсЧатия, то, при наличии других показаний, вопрос о решении программным гемодиализом решается положительно и предварительная коррекция гемостаза не проводится.

У 38 больных ДГС исследовали состояние системы гемостаза з динамике при лечении гепарином в дозе 12,5 тыс. ЕД через 12 часов в виде инъекций под кожу живота в течете трех недель. Доза препаратов инсулина в период гзпаринотерапии оставалась неизменной. Состояние системы гемостаза исследовалось до лечения гепарином, на седьмой день лечения и через два дня после отмены гепарина. Кровь для исследования набиралась через 12 часов после инъекции гепарина. Моча собиралась за 8 ночных часов в промежутке мэнду инъекщьлли. Результаты лечения, кроме ксагулологических тестов, оценивались по следующим показателям: динамика суточного диуреза,' концентрация белка-в суточной моче, величина суточной протеинуриа, результаты количественного исследования осадка мочи по данным общего анализа мочи и пробы Нечипоренко, концентрация креатияина и холестерина в крови.

Результаты регистрации процесса свертывания и фибринолиза в Сестрсмбоцитной плазме tío время.лечения гепарином значительно варьировали'вследствие различной индивидуальной чувствительности больных к препарату. В период лечения наблюдалось /рис.4/ существенное удлинение времени свертывания, снижение интенсивности процесса свертывания,снижение концентрации фибриногена в плазма

Рис. 4. рафики регистрации процессов свертывания и фибринолиза в бестромбоцитнои плазме у больных ДГС /среднестатистические данные/: ■ а - до лечения гепарином; б - во время лечения; в - после лечения; г - норма.

Рис. 5. Графики регистрации процессов свертывания и фибринолиза в бестромбоцитной плазме у больного Г.:

а - до лечения гепарином; б - ео время лечения /"парадоксальная" гипоркоагуляция/;. в - норма.

Рис. 6. Графики регистрации процессов свертывания и фибрлиолиза в бостромбоцитной плазме у больной М.: а - до лечения гепарином; б. - на пятый день'лечения /гкпсрфибркнолиз/;_ в - норма.

в 1,35-1,4 раза. После курса лечения гепарином наблюдалось ЗнйЧИ-»-№се снижение гиперфибриногенемии и интенсивности процесса свертывания.

При биохимическом исследовании крови в период лечения гепарином обнаружено снижение гиперфибриногенемии, достоверное уменьшение времени лизиса эутлобуллнового сгустка /с 2IÛ,3±8,Q до 183,6 +5,3 мин, ?-^0,ûI/, активация неферментатквкого фибринолиза /с 75,8+1,5 до 82,8+1,0$, P¿C0,Ü0I/, удлинение времени агрегации тромбоцитов /с 15,Iii,2 до 31,8+3,6 с, Р<0,001/ , снижение концентрации ПРФ в крови /с 21,0+2,2 до II,I±I,I мг/л, Р-С0,001/ и недостоверное повышение концентрации плазшногена»

Через 2 дня после отмены гепарина сохраняются признаки его "последействия" на систему гемостаза: статистически значимое снижение концентрации фибриногена, активация неферментатизкого фибринолиза, замедление агрегации тромбоцитов. После трех недель ге-паринотератш eye более снижается концентрация в крови ПР5 /до 6,7+0,5 мг/л, Р<0,001/ и становится достоверным снижение концентрации PK® /до лечения 159,9+13,3, после лечения - 57,0+3,5 мг/л, Р<0,001/. Таким образом, через 2 дня после окончания лечения гепарином сохраняются благоприятные изменения в системе гемостаза.

AT активность мочи во время лечения гепарином повышалась /с 20,6+2,1 до 36,1+1,7 с, Р<0,001/, а через 2 дня после отмены препарата возвращалась почти к исходному уровню"/22,1+2,2 с, Р< 0,05/. Из показателей фибринолитяческой активности мочи в период лечения гепарином существенно повышалась СФАМ /с 122,5+10,1 до 194,1+7,5 ш , Р^ 0,001/, которая существенно превышала исходный уровень и через 2 дня после отмены гепарина /178,8±8,5 мм", 0,001/; частота обнаружения ПРФ в моча в период лечения гепарином снизилась в 1,54 раза /P¿.0,Ü5/'.

Итак, при лечении больных ДГС гепарином у- большинства из них /82+3$/ наблюдались благоприятные изменения в системе гемостаза, а также повышение AT и фибринолитической активности мочи.' Эти изменения в значительной степени сохранялись и через 2 дня после окончания лечения. У этих 82$ больных наблюдались и положительные сдвиги ряда клинических показателей. Так, 'в период лечения гепарином суточный диурез у этой группы большее повысился по сравнению с исходным в 1,98 раза /Р-еСО,. 01/', концентрация белка в суточной моче снизилась в 2,2 раза /Р<-0,01/. Однако из-за увеличения диуреза суточная протеинурия во время лечения снижалась иедо-

-Достоверно. Во время лечения наблюдалось снижение гиперходестери-немии с 9,0±0,36 до 7,33+0,41 толь/л /Р<0,01/, а креатининемия существенно не изменилась. Через 2 дня пссле прекращения введения гепарина диурез у больных возвратился к исходному, но концентрация белта Оставалась Почти на том za уровне, что и во время лечения. В результате суточная протеинурия по сравнению с исходной снизилась в 2,1 раза /Р<0,01/.

За время лечения гепарином из 19 бальных с отечным, синдромом у 13 отеки исчезли, у 3 уменьшились и только у 3 сох-ранились в прежнем объеме. У двух больных произошла трансформация НС в МС. У одной больной с ,ЧС патологические изменения в моче исчезли. Существенное увеличение эритроцитурии наблюдалось лишь в одном, случае. У двух больных существенно уменьшилась цилиццрурия. У остальных больных ДГС показатели осадка мочи за время лечения гепарином существенно не изменились.

У трех больных с предшествующим назначению гепарина острым тромбофлебитом поверхностных вен голеней за .время лечения клинические проявления тромбофлебита исчезли.

У 5 больных "ДГС с НС /13+6$/' лечение гепарином было неэффективным и у 2 больных /5±4&/ наблюдались осложнения: у одной из них на пятые сутки гепаринотералии появилась метроррагия, в связи с чем лечение было прекращено; у одного больного через 5 дней после отмены гепарина развился тромбоз бедренной вены.

Прогнозирование эффекта гепаринотералии при нефропатилх представляет большие трудности. Большинство авторов считает показанием к гепаринотерапик поЕшение концентрации IiK- е 1фови и/или в моче /б.к.Коваляв, i978^.Eiacaid- Smith и соавт., 1970; P. Kincaid-Snith, 1975 к др./. Ь.М.Ковглив, кроме того, считает, что при решении вопроса о показаниях к гепаринотерапии отж нэфропатиях следует учитывать "весь комплекс клинико-лаборэ-торных,тестов". Мы пытались прогнозировать эффективность гепаринотерапии по комплексу нлинико-дабораторннх показателей, включив в него наличие у больных Ш, MQ.c протеинурией 2 г в сутки и болев, наличие в моче и/или в крови повышенного содержания 1Ш5, наличие гилерхолестеринемии, тромботических осложнений, выраженные сдвиги в сторону гиперкоагуляции по данным коагулологического обследования. При этом оказалось, что лечение гепарином Сило показано всем 38 больным, которых мы наблюдали. Для оценки связи иегду ожидаемым и полученным на практике эффектом лечения мы воспользовались критерием 2, позволяющим рассчитать записи-

мость мезду значимыми признаками. Получена величина J^=0,40I, то есть вероятность связи между ожидаемым и полученным эффектом гепаринотерашш незначительна. Следовательно, на основании иа~ вестнытс из литературы данных прогнозировать эффект гепаринотералид до ее начзла не удалось. Однако мы обратили внимание на то, что. уже через 7 дней после' начала лечения гепарином у 7 из 38 больных отсутствовала положительная гемодинамика коагулядионного звена гемостаза, описанная наш выше. У 6 из них наблюдалась "парадоксальная" гиперкоатуляция /рис.5/. В дальнейшем у 5 из них лечение оказалось неэффективным и у одного после отмены гепарина наблюдались тромботические осложнения. Кроме того, у одной больной из-за начавшейся метроррагии контрольное коагулологическое исследование произведено на пятый день лечения гепарином. При этом мл обнаружили /рис.б/ резкую гипокоагуляцшэ и чрезмерную активацию фибринолиза. В этсм случае введение гепарина было срочно прекращено. '

Разделив больных на две группы в зависимости, от характера из-мвнений гемостаза' на седьмой день гепаринотералид /благоприятные и неблагоприятный изменения по параметрам графика турбидиметриче-ского метода/, мы составили прогноз эффективности лечения /есть эффект, нет эффекта, есть осложнения/ по критерию Jf^. Получена величина J)['2=37,52. Для 38 случаев и 4 степеней свобода при данной величине JC коэффициент корреляции А,А..Чупрова С=0,494 с уровнем надежности Р<0,0Х. Такигл образом, получен критерий прогнозирования эффективности лечения гепарином на основании динамики состояния системы гемостаза на седьмой день от начала лечения, обеспечиватаций надежный прогноз у 99$ больных.

Рациональной схемой контроля за состоянием системы гемостаза у больных ДГС при гепаринотерашш является проведете ксагуло-логичоских исследований 'до лечешш, на седьмой день лечения, и через 2 дня после отмены гепарина. Наиболее, надеиным коагулологи-чёским методом контроля за состоянием системы'гемостаза в период гепарянотерапии является графический турбидиметрический метод определения процесса свертывания и фибринолиза в одной порции ^ бестромбоцитной плазмы по Т.И.Лекеи и соавт. Этот метод - объ-ектившй, чувствительный., информативный, быстрый /10-15 минут/ и вполне доступный для клинических лабораторий'.'

ВЫВОДЫ

1. Выявление доклинической стадии ДГС возможно по снижению в моте у (Зальных СД активности активаторов плазминогена и величины коэффициент активаторы/ ингибиторы активации.плазминогена.

2. Ери ДГС, как к при ХГО, снижение фибринолитической активности мочи коррелирует со степенью тяжести поражения почек. Сни-жоние СФАГЛ связано с абсолютным иогажечиом активности активаторов плазминсгена и относительным повышением уровня ишибиторов активации, плазшногена, а при нефротическом синдроме - й анти-плазминов. '/.','

3. Антктромбиловля активность моте при ДК и при ХГО зависит но только от содержания в ней естественных антикоагулкнтов, но и от содержания ДРФ. Еовыкзнле экскреции ЯРФ с исчсй можно выявить по ее актитромбиновой активности.

4. Ряд нарушений гемосгатического гомеостазй, выявляемых

при ДГС, присущ также и СД без клинических проявлении ДГС, и ХГН. К нем относятся пшерфйбршюгенемкк, удлинение врамеш! ферментативного фибринолиза, повышение уровня ингибиторов активации плазминогона и аатиплазминов., у. части бальных - повышение концентрации. РКМФ и ПГФ. -

5. При развитии нефритического синдрома у больных ДГС, как 11 у больных ХГН, прогрессируют приз наш 'синдрома ДВС, в максимальной, степени выраженнно у больных с тромбогсморрагическиш осложнениями.

6. Для ДГС, в отличие от ХГН, характерны такие нарушения в системе гемостаза как гкперплазмшогенем^я к повышенная интенсивность процесса фибринолиза.

7. Ведущая роль в патогенезе кровоточивости у оолыгых ДГС б •стадии ХЯН принадлежит дисфункции тромбоцитов; у 16^ больных гз&юррагическиз осложнения обусловлены сочетанным дефектом гемостаза: коагулопатиеД потребления; к тро^бо1и:топагкек,

Предлагается рациональная схема исследования сястеь'ы гемостаза у больных с.ХПЕ. .

у - Б, -Трехнедельный курс лечения гепарином ь дозе 25 тысяч ЕД в сутки при положительном эффекте у Ильных ДГС у вызывает геморрагичесгле яли троыботические ослоннедая. Надежном методом контроля за состоя1шем систегщ гемостаза в период гепаринотера-

пии является грофическьй турбидикетрический метод, поззолявдий быстро и объективно регистрировать процесс свертывания и фибринолиза в одной порции бесгромбоцитной плазмы. Этот .же метод, примененный в дкнал^ке, позволяет прогнозировать эффективность лечения гепарином больных ДГС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для вчяалзкия доклинической стадии ДГС у больных СД рекомендуется определение в моче коэффициента активаторы плазшгооге-на/иагиоягоры активации шгазминогена. В случае еыявлокия доклинической стадии Д1С рекомендуется тщательная коррекция гликемии диетой и препаратами инсулина, коррекция артериального давления л контроль ой тех анализоь мочи и суточной протсинурии Ï раз в 3 месяца. .

2. Для больных СД с клиническими проявлениями ДГС для выявле-... КПочЫ*

ния активности патологического процесса рекомендуется качественный скрининг-метод определения ПГФ в моча по ео антитромбиновой активности.

3. Раз в полгода у больных ИЗСД и раз в год у больных ИНСД рекомендуется исследование состояния системы гемостаза, включающее определение времени агрэгацид тромооцдтов но гемализат-агрэ-гационному тесту с концентрации гемолизата и регистрацию процесса свертывания и.фибрунодчза в одной порции бестромбсцст-;юй плазмы методом Т.И.Лежэч и соаьт. В случае .обнаружения г-гаер-агрегации тромбоцитов показано лечение антштрэгантами.

4. Больным ДГС с мочевым синдромом и особенно с нефротнчеокш синдромом без Ш1 показана гепарлнотарапия с введением гепарина по 12,5 тысяч Е^глл^ые 12 чассв под кожу живота в течение трэх педель. Контроль гемостаза необходим до лечения, на седьмой день лечения и через два дня поело отмены препарата. До лечения необ-> ходило определение х^оличества тромбоцитов, ьремэни их агрегации по гемолизат-агрегационному тесту с концэнтрадизй гемолизата Ю-2 и регистрация состояния ксагуляционного звена гэмостеза с помощью графического турбидшетрического мотода Т.й.Лежен. Во время и посла лечения гепарином лучшим методом контроля за состоянием системы гемостаза является метод Т.И.Льжен к еоазт. При уменьшении-высоты графика Т.И.Ложен и соаьт. в 1,35-1,4 раза и снижении интенсивности процесса еззртьгвания прогнозируется положительный эффект лэчения гепарином. Применение расширенной коагу-лограмш необходимо только в случае впадения в процессе лечения

гепарином неблагоприятных изменений в системе гемостаза: "парадоксальной" гиперкоагуляции или значительной гипокоагуляции с одновременной активацией фибринолиза. В зависимости от выявленных неблагоприятных изменений в системе гемостаза проводится коррекция лечения: при угрозе возникновения'геморрагических осложнений гепарин отменяется; при "парадоксальной" гиперкоагуляции показано сочетанное лечение гепарином е той не дозе и инФузияг.и свежезамороженной плазмы.

6, Рекомендуется двухэтаяная схема исследования состояния системы гемостаза у больных ДГС в стадии ЛШ с геморрагическими осложнениями. Первый зтап, рекомендуемый к применению у всех .больных, включает определение количества, тромбоцитов, времени кх агрегации по гемолизат-агрегационному тесту с концентрацией го-молизата 10"^ и исследование состояния ¿оагуляционного звена гемостаза с помощью, графического турбддиметрического метода. В случае выявления гипокоагуляцш и/или повышения 'активности фибринолиза по результатам графического турбидиметрического метода /165? больных ДГС в стадии ХПН с геморрагическим синдромом/ необходим второй этап обследования: расширенная коагулбграыма, ориентированная на выявление коагулопатии потребления.

Если у больных-с геморрагическим синдромом основным дефектом гемостаза является троыбоцитопатия, то, при наличии других показаний, положительно решается вопрос о лечении программным гемодиализом. Если же выявляется коагулопатия потребления, то назначению программного гемодиализа должна предшествовать коррекция состояния системы гемостаза /инфузии свежезамороженной плазм!/.

СПИСОК РАБОТ, 'ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ '

1. Даггакская И.Й, Система фибринолиза при диабетическом гломе-рулосклерозе//Врачебное дело.-1991.-№5.-С.68-70.

2. Далтанская И.И. Фибринолитичьская активность мочи при диабетическом гломерулосклерозе//Врачебное дело.-1991.-Й6.-С.56-53

3. Белицкая Г.А., Ладчинская И.И., Ищ'енко В.М., Федорова Н.Е., Глебова А.Н., Козлбкко В.П., Коробко В.Ф., Соболевская Н.З. Изменения тромбоцитарного гемостаза у больных диабетическим

■. глом9рулосклэрозом//Врачебное дело.-1991.-й7.-С.66-69. 4;. Колесник И.О., Лапчиноька 1.1. Сучасн1 уявленкя цро д1абетич-■ ний гломерулосклероз//Врачебное дело.-1991. ->¿11 ;-С .37-42.

ЫЩРЕШЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКШКУ

А1атзриалн диссертации использованы при издании МЗ У1сраины информационного листка "Прогнозування I контроль ефектизност1 гепаринотерапП у хворих ка д1абетгчний гломерулосклероз".

Разработанный способ ранней диагностики, доклинической стадии поражения почек при сахарном дгабете, способ определения продуктов расщепления фибриногена и фибрина в моче по ее антитрсмокнс-вой активности и схема контроля за состоянием системы гемостаза при лечении больных диабетическим гломерулосклерозом гепарином внедрены в отделении терапевтической нефрологии Киевского НИИ урологии и нефрологии, отделении сахарного диабета Киевского НИИ эндокринологии и обмена веществ, терапевтическом отделении Киевской центральной бассейновой клинической больницы.

Рекомендации автора по лечению больных диабетическим гломерулосклерозом гепарином используются в программе занятий курсантов, находящихся на стажировке в КН2ИУиН и КНЖЗиОВ,