Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Система дифференцированного комплексного восстановительного лечения детей с частными заболеваниями органов дыхания на основе направленной коррекции иммунного и метаболического статуса

На правах рукописи

Мельникова Ирина Михайловна

СИСТЕМА ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО КОМПЛЕКСНОГО ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ЧАСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ НА ОСНОВЕ НАПРАВЛЕННОЙ КОРРЕКЦИИ ИММУННОГО И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СТАТУСА

14.00.09 - педиатрия 14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

003065125

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Марушков Владимир Иванович доктор медицинских наук, профессор Мизерницкий Юрий Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Неретина Алла Федоровна, Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко

доктор медицинских наук Антонов Николай Сергеевич, НИИ пульмонологии Росздрава

доктор медицинских наук, профессор Желенина Людмила Александровна, Санкт-Петербургская государственная педиатрическая академия

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «_»_2007 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.009.02 при Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко Росздрава по адресу: 394000, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко Росздрава

Автореферат разослан «___»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Будневскнй A.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Частые респираторные заболевания в детском возрасте представляют важную медико-социальную проблему, что обусловлено их высокой распространенностью [Баранов A.A., 2002; Таточеико В.К., 2002; Заплатников А.Л., 2003; Зайцева О.В., 2004; Коровина H.A. и соавт., 2002; Самсыгина Г.А., 2004; Учайкин В.Ф., 2004; Del-Rio-Navarro В.Е., 2003; Fardy H.J., 2004]. Под клиникой частых респираторных инфекций нередко скрывается начало хронических заболеваний органов дыхания, прогноз которых во многом зависит от своевременности диагностики и рано начатого лечения [Балаболкин И.И., 2005; Гущин И.С. 2000; Каганов С.Ю. и соавт., 2002; Мизерницкий Ю.Л., Царегородцев А.Д., 2006]. Разнородность данной группы пациентов диктует необходимость поиска дифференцированных подходов к восстановительному лечению.

Важная роль в развитии респираторных заболеваний придается иммунной системе, ее фагоцитарному и гуморальному звеньям [Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996; Земсков A.M., 2006; Пикуза О.И., 2004; Paul W.E., 2003]. Вопрос о взаимосвязи функционального состояния иммунной системы с процессами перекисиого окисления при частых респираторных заболеваниях до сих пор не разработан, данные литературы об этом немногочисленны и противоречивы, что требует продолжения исследований в этом направлении [Бритов А.Н., 2005; Бурлачук В.Т., 2005; Ключников С.О., 2005; Comhair S.A., 2002; Marzal L.E. et

Остается спорной проблема применения иммупокорректоров в комплексе восстановительного лечения детей с частыми заболеваниями органов дыхания. Отсутствуют четкие дифференцированные показания к назначению данных препаратов, разноречивы мнения об их клинической эффективности в медицинской практике [Волжанин В.М., 2004; Гаращенко Т.И. и соавт., 2003; Ершов Ф.И. и соавт., 2004; Хаитов P.M., 2003; Чучалин А.Г., 2002; Huber М., 2005]. Противоречивым и неопределенным остается вопрос о целесообразности применения антиоксидантов [Ананенко A.A., 1995; Величковский Б.Т., 2000;

al., 2004].

Ланкин В.З., 2000; Комарова О.Н., 2007], в частности, селена, который согласно новейшим представлениям обладает не только антиоксидантными, но и иммуномодулирующими свойствами [Решетник Л.А., 2001].

Следует признать, что до настоящего времени не сложилось единых общепринятых подходов к оздоровлению часто болеющих детей. В связи с чем разработка современной системы восстановительного лечения детей с частыми заболеваниями органов дыхания представляет чрезвычайно актуальную научно-практическую проблему педиатрии и пульмонологии.

Цель исследования — разработка системы дифференцированного восстановительного лечения детей с частыми респираторными заболеваниями с включением в комплекс оздоровительных мероприятий средств направленной коррекции иммунного и метаболического статуса.

Задачи исследования:

1. Представить клинико-иммунологическую характеристику детей с частыми заболеваниями органов дыхания.

2. Исследовать состояние метаболических процессов у часто болеющих пациентов.

3. Определить информативность бронхофонографии для оценки функции дыхания у детей с частыми респираторными заболеваниями.

4. Установить у часто болеющих пациентов клиническую эффективность и дифференцированные показания к включению в комплекс восстановительного лечения нуклеината натрия, бронхо-ваксома, селексена в сочетании с аскорбиновой кислотой и арбидола.

5. Разработать систему дифференцированного восстановительного лечения детей с частыми заболеваниями органов дыхания с включением средств коррекции иммунного и метаболического статуса.

Научная новизна

Впервые разработана система комплексного дифференцированного во:становителыюго лечения часто болеющих детей, базирующаяся на

принципах ранней диагностики респираторной патологии, учете факторов риска и направленной коррекции иммунного и метаболического статуса.

Впервые установлено, что частые респираторные заболевания развиваются на фоне функциональной недостаточности отдельных звеньев иммунной системы: выявлена корреляционная зависимость между показателями фагоцитарного и гуморального звеньев иммунитета и респираторной заболеваемостью. При частых заболеваниях респираторного тракта установлена высокая частота недостаточности гуморального звена иммунитета, проявляющейся транзиторной гипогаммаглобулинемией; недостаточности местного иммунитета; снижения функциональной активности нейтрофилов; аллергической сенсибилизации. При аллергических заболеваниях респираторного тракта доказана гиперактивация кислородзависимого метаболизма в стимулированных нейтрофилах.

Впервые выявлен дисбаланс в системе перекисного окисления липидов — энтиоксидатной защиты (ПОЛ-АОЗ) при частых заболеваниях органов дыхания, проявляющийся компенсаторной активацией антиоксидантных процессов в ответ на интенсификацию пероксидации липидов.

Впервые доказано, что при аллергических заболеваниях респираторного тракта повышена акустическая работа дыхания. Фармакологический тест с сальбутамолом эффективно снижает показатели акустической работы дыхания при аллергических заболеваниях нижних дыхательных путей, что является дополнительным критерием их диагностики.

Установлено, что более чем у 30% часто болеющих детей при углубленном обследовании выявляются различные аллергические заболевания респираторного тракта, в том числе у 20% - бронхиальная астма.

Доказано, что в результате применения комплексной иммунокорригирующей терапии у детей с частыми респираторными заболеваниями происходит активизация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и нормализация гуморального звена иммунитета, а дополнительное включение антиоксидантов (селексена в сочетании с

аскорбиновой кислотой) способствует одновременному снижению интенсивности перекисного окисления липидов и восстановлению функционального состояния системы антиоксидантной защиты. Назначение иммунокорректоров микробного происхождения (бронхо-ваксома, нуклеината натрия) у детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта не оказывает существенного влияния на нормализацию фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы, что обосновывает необходимость ограничения показаний для их применения при данной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту

• Дети дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания представляют нозологически неоднородную группу, в которой при углубленном обследовании у 30% пациентов выявляется различная аллергическая патология респираторного тракта, в том числе у 20% — бронхиальная астма. У 12,4% часто болеющих детей фоновым состоянием является тубинфицированпость, что требует индивидуального подхода к иммунореабилитации.

« Частые заболевания органов дыхания сопровождаются недостаточностью гуморального звена иммунитета, местного иммунитета, функционального состояния нейтрофилов, повышением антиоксидантной защиты в ответ на усиление активности перекисного окисления липидов. Это обосновывает необходимость проведения дифференцированной комплексной иммунореабилитации.

• При аллергических заболеваниях респираторного тракта увеличивается акустическая работа дыхания. При этом у пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим трахеобронхитом показатель акустической работы дыхания после фармакологической пробы с бронхолитиком (сальбутамолом) уменьшается, что может быть использовало в целях диагностики и динамического контроля.

• В результате комплексной иммунокорригирующей терапии восстанавливается функциональное состояние нейтрофилов, гуморального

звена иммунитета, а дополнительное включение антиоксидантов наряду с этим способствует нормализации метаболических процессов.

Практическая значимость

Разработаны клинико-иммунологические, метаболические,

функциональные критерии дифференциальной диагностики аллергических и инфекционно-восналительных заболеваний органов дыхания у часто болеющих детей дошкольного возраста.

Установлены дифференцированные принципы комплексного восстановительного лечения часто болеющих пациентов, включающие оздоровление окружающей ребенка среды, устранение других факторов риска частых респираторных заболеваний. Наряду с комплексом общеоздоровительных мероприятий, у детей с частыми респираторными инфекциями доказана целесообразность дополнительной коррекции выявленных нарушений иммунного и метаболического статуса.

Уточнены клинико-иммунологические, метаболические показания для комплексного иммунокорригирующего восстановительного лечения часто болеющих детей. Уточнены показания к назначению бронхо-ваксома и нуклеината натрия детям с частыми заболеваниями органов дыхания.

Разработан комплекс восстановительного лечения пациентов с аллергическими заболеваниями респираторного тракта, включающий ограничение аллергенной нагрузки, базисную противоаллергическую терапию, сочетанную коррекцию иммунного и метаболического статуса (селексен с аскорбиновой кислотой + арбидол).

Внедрение. Работа выполнена в рамках программы Детского научно-практического пульмонологического центра Минздравсоцразвития РФ по разработке эффективной организационной модели медицинской помощи детям с заболеваниями органов дыхания.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность детской поликлиники МУЗ клинической больницы №8, в детских садах №19, №110 Фрунзенского района, школы-саду №1 Ленинского района гЛрославля,

поликлинике Ярославской центральной районной больницы, в Дубковском, Пестрецовском фельдшерско-акушерских пунктах, детских садах №8, №36, в Пестрецовской основной общеобразовательной школе с группами детского сада, в детском отделении Ярославской областной клинической больницы и других ЛПУ Ярославской области, используются в учебном процессе па кафедре госпитальной педиатрии Ярославской государственной медицинской академии и в работе Детского научно-практического пульмонологического центра Минздравсоцразвития РФ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 40-летию детского отделения областной клинической больницы г.Ярославля (Ярославль, 2004), научно-практической конференции «Совершенствование организации восстановительного лечения и реабилитации детей» (Тверь, 2004), конференции медицинских работников Ярославского района (Ярославль, 2005), Самарской областной конференции «Актуальные проблемы пульмонологии и аллергологии» (Самара, 2005), 15 и 16 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2005; Санкт-Петербург, 2006), IV и V Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005, 2006), X и XI Конгрессах педиатров России (Москва, 2006, 2007), 16 Конгрессе Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2006), Всероссийских педиатрических пульмонологических конференциях «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Челябинск, 2006; Нижний Новгород, 2007), областной научно-практической конференции «Часто болеющий ребенок», посвященной 105-летию со дня рождения профессора А.И.Титовой (Ярославль, 2006).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 49 научных работ, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК, 2 заявки на патенты (получены уведомления о положительном результате предварительной экспертизы).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 288 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, описания состава обследованных больных и методов исследования, 3 глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 393 источника (в том числе 250 отечественных и 143 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 69 таблицами, 20 рисунками, 9 клиническими примерами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследования

Обследованы дети в санаторных группах детских садов г.Ярославля: №19, 110, в школе-саду №1, а также Ярославской области: №8, 36, Пестрецовской основной общеобразовательной школе с группами детского сада. Всего под наблюдением находилось 250 пациентов с частыми заболеваниями органов дыхания в возрасте от 2 до 7 лет. 240 детей после восстановительного лечения обследовались в катамнезе через 6 и 12 месяцев. Пациенты наблюдались в периоде ремиссии по основному и сопутствующим заболеваниям. Проведение исследования одобрено Этическим комитетом Ярославской государственной медицинской академии.

К часто болеющим были отнесены дети, перенесшие в течение календарного года 4 и более эпизодов острых респираторных инфекций. Обследованные пациенты распределены на 3 клинические группы: группа А -71 ребенок с частыми заболеваниями верхних дыхательных путей (ВДП); группа В - 91 ребенок с частыми заболеваниями нижних дыхательных путей (НДП); группа С - 88 детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта (АЗРТ).

В группу А были отнесены дети с частыми заболеваниями верхних дыхательных путей: ринитами, риносинуситами, фарингитами (соответственно МКБ-10: J00, J01, J02). В группу В включены дети, у которых наряду с эпизодами инфекции ВДП, в течение года имели место по крайней мере 2

заболевания с поражением нижних дыхательных путей: (ларинго)трахеит, бронхит, пневмония (соответственно МКБ-10: 104,120, Л5). В группу С были отнесены пациенты с аллергическими заболеваниями респираторного тракта: с аллергическим ринитом, (ларинго)трахеитом, бронхитом, бронхиальной астмой легкой (интермиттирующего, персистирующего течения) и средней степени тяжести. Аллергический ринит диагностировали в соответствии с положениями Научно-практической программы «Аллергический ринит у детей», 2002 (МКБ-10: 130.1-/30.2, 130.3-130.4). Бронхиальную астму диагностировали в соответствием с положениями Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики», 2006 (МКБ-10:145).

Диагноз острой респираторной инфекции устанавливали в соответствии с положениями Научно-практической программы «ОРЗ у детей: лечение и профилактика», 2002.

Реабилитационные мероприятия для пациентов с респираторной патологией в детском саду дифференцировали с учетом комплексной оценки состояния здоровья ребенка, особенностей течения болезни. Базисный лечебно-профилактический комплекс включал в себя лечебно-охранительный режим, рациональную диету, лечебную физкультуру, массаж, физиолечение, медикаментозное лечение (поливитамины, санация носоглотки и др.).

Перед началом реабилитации все обследованные пациенты с частыми заболеваниями органов дыхания были распределены на сходные по клиническим характеристикам и возрасту группы: основную и контрольную. Основная группа включала 4 подгруппы, для каждой из которых создавалась (с целью сравнения) контрольная группа, получающая базисное восстановительное лечение. Оздоровительные мероприятия проводили в предэпидемические осенне-зимние периоды.

Дети 1 основной подгруппы (51 ребенок) наряду с базисной реабилитацией в течение 6 недель получали нуклеинат натрия (Нуклеинат натрия®, ОАО "Биосинтез", Россия) по 25 мг (детям с 2 до 4 лет) или по 50 мг (детям с 4 до 7 лет) 3 раза в день после еды по схеме: 3 дня — прием, 3 дня — перерыв под

контролем клинико-иммунологических показателей в динамике. В контрольную группу включен 21 ребенок.

Дети 2 основной подгруппы (32 ребенка) наряду с базисным оздоровлением получали бронхо-ваксом (Бронхо-ваксом П®, «ОМ Фарма», Швейцария) (в капсулах по 3,5 мг 1 раз в сутки, утром натощак, на протяжении 10 дней каждого месяца в течение 3 месяцев подряд) под контролем клинико-иммунологических, функциональных показателей в динамике. В контрольную группу включено 19 детей.

Дети 3 основной подгруппы (42 ребенка) наряду с базисным лечением получали арбидол (Арбидол®, ЗАО «Мастерлек», Россия) по 1 таблетке (50 мг) 2 раза в неделю в течение 1 месяца под контролем клинико-иммунологических, метаболических, функциональных показателей в динамике.

Дети 4 основной подгруппы (40 детей) наряду с базисной реабилитацией и курсом арбидола по 1 таблетке (50 мг) 2 раза в неделю получали селексен в сочетании с аскорбиновой кислотой (Беп+АА) (Селен-актив®, ОАО «Диод», Россия): по 'Л таблетки (25 мкг по селену) ежедневно в течение 1 месяца под контролем клинико-иммунологических, метаболических, функциональных показателей в динамике.

В контрольную группу для 3 и 4 основной подгрупп включено 35 детей.

Побочных эффектов при лечении с включением исследованных препаратов не наблюдалось.

Комплекс оздоровительных мероприятий включал обучение родителей в «респираторной школе», а также в ходе индивидуальных консультаций. Программа обучеты содержала следующую тематику: организация рационального питания и режима дня, профилактика ОРИ и аллергических заболеваний, организация гипоаллергенных мероприятий, анатомо-физиологичсские особенности органов дыхания в детском возрасте, диагностика и профилактика бронхиальной астмы, методика пикфлоуметрии, купирование приступа бронхиальной астмы, методы иммунокоррекции и т.д.

При оценке эффективности учитывали количество перенесенных респираторных заболеваний, их длительность, степень тяжести, динамику патологических симптомов.

Исследование проведено по единому плану, включающему общеклииические методы (изучение анамнеза; осмотр), при необходимости привлекали специалистов: оториноларинголога, аллерголога, фтизиатра, невролога и др. Для уточнения анамнеза была разработана анкета для родителей. Все пациенты с аллергическими заболеваниями органов дыхания направлялись в аллергологическое, пульмонологическое отделения, а также областной консультативно-диагностический центр для проведения кожных аллергологических тестов, определения уровня общего и специфических иммуноглобулинов (Ig) Е, оценки функции внешнего дыхания и т.д.

Наряду с общеклиническими методами обследования выполнены специальные лабораторные и функциональные исследования. Определяли показатели спонтанной и стимулированной Staphylococcus epidermidis люминолзависимой хемилюминесценции лейкоцитов (ХЛ) [Хаитов P.M., 1995], вычисляли коэффициент хемилюминесценции. Оценивали лейкоцитарную формулу. Проводили исследование гуморального звена иммунитета (уровень сывороточных IgA, IgG, IgM) методом радиальной диффузии по Mancini G.et al. (1965). Уровень общего IgE в сыворотке крови определяли методом ИФА (набор реактивов «Алкор Био», Россия). Количественное определение уровня секреторного IgA в сшопе осуществляли методом радиальной диффузии в геле по Mancini G. et al., в модификации Е.В. Чернохвостовой (1977).

Цитокиновый статус исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа с количественным определением в сыворотке крови уровней интерлейкина-8 (IL-8), гамма-интерферона (набор реактивов СПбНИИЭМ им.Пастера), IL-4 (наборы реактивов СПбНИИЭМ им.Пастера; «Цитокин», Россия).

Данные методики осуществлены с участием Л.А. Цыгановой (лаборатория клинической иммунологии ОКБ, г.Ярославль), Р.Л. Пануриной (МНИИ

эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского, г.Москва), проводились на кафедре микробиологии с вирусологией и иммунологией Ярославской государственной медицинской академии (зав.кафедрой — проф. В.А. Романов).

В качестве диагностического теста перекисного окисления линидов проводили определение в сыворотке крови уровня малонового диальдегида (по Гаврилову В.Б. и соавт., 1987), диеновых конъюгат (по Камышникову B.C., 2003). Для оценки антиоксидаштюй защиты определяли активность глутатионпероксидазы в эритроцитах крови (по Власовой С.Н. и соавт., 1990), активность супероксиддисмутазы в сыворотке крови в тесте торможения спонтанного восстановления нитросинего тетразолия (по Клебанову Г.И. и соавт., 1990).

У детей дошкольного возраста функциональная оценка дыхания затруднительна ввиду сложности выполнения ими необходимых стандартных дыхательных маневров. Бронхофонография представляет альтернативный, доступный для пациентов любого возраста способ оценки функционального состояния бронхолегочной системы, результаты его сопоставимы с данными спирометрии [Геппе Н.А. и соавт., 2005;Терлецкая Р.Н., 2002].

Бронхофонография проводилась в течение 4 секунд в различных частотных диапазонах (от 200 до 12600 Гц) при спокойном дыхании. Начало регистрации осуществлялось с началом выдоха, процесс контролировался с помощью наушников. Для обработки и визуализации результатов регистрации специфического акустического феномена использовали пакет прикладных компьютерных программ «PatternМАК» [Малышев B.C. и соавт., 2005]. Оценивали акустическую работу (АР) дыхания (в нДж) в низкочастотном (2001200 Гц), среднечастотном (1200-5000 Гц), высокочастотном (5000-12600 Гц) диапазонах, а также по общему паттерну дыхания (200-12600 Гц). Для стандартизации оценок были предложены коэффициенты акустической работы дыхания — <pl, ф2, фЗ — отношения величины АР в том или ином частотном диапазоне к величине общей АР дыхания: ф1 — отражает долю АР в диапазоне

от 200 до 1200 Гц, ф2 - в диапазоне от 1200 до 5000 Гц, фЗ — в диапазоне от 5000 до 12600 Гц. Соответственно: ф) + ф2 + <рЗ = ),0.

В связи с тем, что в литературе отсутствуют нормативы бронхофонографической оценки функционального состояния органов дыхания у здоровых детей дошкольного возраста, что, несомненно, чрезвычайно важно в сравнительном плане, нами определены данные показатели у 65 практически здоровых организованных детей (контрольная группа) в возрасте от 2 до 7 лет 1 -2 А групп здоровья, которые не болели острыми респираторными заболеваниями в течение последних 2 месяцев.

В результате бронхофоно графического обследования разработан образец нормального паттерна дыхания для практически здоровых детей в возрасте от 2 до 7 лет (рис. 5),

Определены следующие нормативные показатели акустической работы дыхания: в низкочастотном - 0,1 &±0,04 нДж; среднечастотном -0,04±0,01 нДж и высокочастотном диапазонах — 0,02±0,01 нДж, а также коэффициенты АР дыхания: (р 1 =0,57=0,03; ф2=0,22±0,02: фЗ=0,21±0,02.

Разработанные нормативы бронхофонографическнх показателей функционального состояния респираторного тракта у практически здоровых детей в возрасте от 2 до 7 лет могут служить для сравнительных оценок.

ои-мч-ДГТЛ г-'ЛЕТ

¿¿А Л

2 3 „_ *

оют ^ ода» года)

0 £04

а ода о

л

выбоо* ,-- Г, ^ Г„ 1Ж1В ~ ц.

Рис.1. Образец па ттерна дыхания у практически здоровых детей в возрасте 2-7 :кт

С целью диагностики нарушений бронхиальной проходимости осуществлялась бронхофонография с использованием сальбутамола (Вентолин®, ГлаксоВэллком) в качестве фармакологического теста по обычной методике. Пробу считали положительной при снижении показателей акустической работы дыхания более чем на 15%.

Статистическая обработка полученных результатов проведена при помощи пакета статистических программ (^а^Иса 6.0». Нормальность распределения проверяли с использованием критерия Шапиро-Уилка. Определялись средняя арифметическая, средняя ошибка, достоверности различий по критерию Стыодента, Вилкоксона, коэффициент корреляции (г), коэффициент Спирмана. Достоверными считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные данные клинического обследования свидетельствуют, что группа детей с частыми заболеваниями органов дыхания неоднородна по своему составу. Среди обследованных были выявлены пациенты с различной патологией: с частыми ринитами, риносинуситами, фарингитами, (ларинго)трахеитами, бронхитами; аллергическими ринитами, (ларинго)трахеитами, бронхитами; бронхиальной астмой; с гастроэзофагальным рефлюксом; дети, имеющие в анамнезе врожденный стридор; инородное тело в бронхах; респираторно-аффективный синдром; доброкачественную нейтропению.

Значительный удельный вес (от 11 до 13%) во всех клинических группах составили тубинфицированные дети. Это предполагает проведение диагностических мероприятий по исключению туберкулеза при частых заболеваниях органов дыхания.

При анализе клинических данных выявлено, что основную часть (79%) группы А составили дети с сопутствующими хроническими инфекционными заболеваниями ЛОР-органов. У большинства из них (у 63%) на первом году жизни отмечались неврологические расстройства (последствия перинатального

поражения центральной нервной системы, синдром вегето-висцеральных дисфункций, нарушение мышечного тонуса, беспокойство, задержка развития речи и др.).

Большинство пациентов группы А (75%) впервые начали болеть респираторными заболеваниями на первом году жизни. У них отмечались высокая заболеваемость острыми респираторными инфекциями с затяжным течением, наличие очагов хронической инфекции ЛОР-органов, а также склонность к развитию пиогенных инфекций (табл.1).

Таблица 1

Структура заболеваний, перенесенных детьми

Перенесенные заболевания Обследованные дети

Группа А Группа В Группа С

ОРИ 6 п более раз в календарном году 14 (0,2)*' ** 31 (0,34)* 36 (0,41)**

Бронхит (1-2) 28 (0,4)** 91 (1,0)** 88 (1,0)**

Пневмония (1) б (0,08) 9(0,1) 11(0,13)

Бронхиты (более 2 раз) - 61 (0,7) 34(0,39)

Отиты (2 и более раз) 18 (0,25) 24 (0,26) 26 (0.3)

Синуситы (1 и более) 7 (0,1) 14(0,15) 17 (0,19)

Ангина 5 (0,07)* 6 (0,07) 9 (0,1)*

Лимфаденит 3 (0,04) 3 (0.03) 6 (0,07)

Пиогенные инфекции (омф-алит, фурункулез, пиодермия, халазион и др.) 11 (0,16) 19 (0,21) 13 (0,15)

Всего детей 71 91 88

Достове[ность различия показателей по критерию %г между группами: *- р<0,05, ** - р<0,01

В результате анализа клинических особенностей выявлено, что группа В по клиник;, социальным факторам была сходной с группой С, и поэтому требовита проведения дифференциально-диагностических мероприятий, с хроническими бронхолегочными заболеваниями, в том числе аллергическими. Отмеч:на значительная встречаемость сопутствующей патологии у 80% детей: хроннеский адсноидит, аденоиды 2-3 степени, хронический тонзиллит, рецщивирующий отит, тубинфицированность, патология желудочпо-кишяного тракта и др. Акушерский анамнез был отягощен у большинства

пациентов, причем патология беременности встречалась чаще, чем патология родов (соответствешю 83% и 78%), 13% детей родились недоношенными, 14% - с оценкой по шкале Апгар ниже 8 баллов.

Значительное число (80%) детей группы В впервые начали болеть острыми респираторными заболеваниями уже на первом году жизни. Для данной группы была характерна высокая заболеваемость ОРИ (ра-в<0,05), причем 1/3 детей болела 6 и более раз в календарном году.

При анализе клинических данных доказано, что пациенты с аллергическими заболеваниями респираторного тракта среди часто болеющих, составляют до 1/3, причем у каждого пятого диагностирована бронхиальная астма (у 20%). В группе С выявлена наиболее высокая частота неблагоприятного течения беременности и родов (соответственно 88% и 81%), неврологических нарушений на 1 году жизни (у 72% детей), недоношенности (у 1/5 детей), низкой оценки по шкале Апгар (у 1/5 детей менее 8 баллов) (р>0,05).

Большинством детей группы С не соблюдался гипоаллергенный режим: у 78% в жилых помещениях были пылесборгшки, у половины имелись животные, у 24% — много цветов. Все это могло способствовать повышенной сенсибилизации, частым обострениям аллергических заболеваний, тяжести их течения.

Обострения бронхиальной астмы провоцировались в большинстве случаев острой респираторной инфекцией, проявляясь клиникой обструктивного бронхита, нередко с фебрильной температурой, что, несомненно, вызывало трудности в своевременном установлении диагноза. Кроме того, дети с АЗРТ часто болели ОРИ, которые как известно, являются наиважнейшими триггерами обострений (ра-с<0,01).

Дифференциальный диагноз острого обструктивного бронхита и бронхиальной астмы у детей первых лет жизни сложен ввиду сходной клинической картины. В то же время совокупная оценка характерных анамнестических, клинических, лабораторно-инструменталышх данных в соответствии с критериями, предложенными Ю.Л. Мизерницким (1988) и

рекомендованным Национальной программой «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики» (2006) позволила установить диагноз бронхиальной астмы уже на ранних этапах заболевания и осуществить лечебно-профилактические мероприятия, способствовавшие улучшению прогноза.

При айализе социального анамнеза (табл. 2) детей с частыми заболеваниями органов дыхания показана его существенная отягощенность: почти половина (123 ребенка) проживали на первом или последних этажах зданий, характеризующихся неблагоприятным температурно-влажностным режимом, способствующим развитию грибковой сенсибилизации, снижению неспецифической резистентности организма, формированию повышенной гиперрсактивности дыхательных путей, увеличению риска развития хронических, в том числе аллергических заболеваний респираторного тракта.

Было обнаружено, что особенно неблагоприятны социальные условия у детей группы С: более V* из них проживали в сырых помещениях, имелось низкое материальное обеспечение, отмечено курение 2 членов семьи. Аналогичные данные получены в исследовании, проведенном Т.В. Заболотских и соавт. (2004), в котором указывалось, что половина детей с тяжелой бронхиальной астмой проживала в сырых помещениях.

У тубинфицированных детей социальный анамнез был наиболее неблагоприятным по сравнению с остальными 3 группами: 37,5% детей проживали на первых этажах зданий, 16% - на последних этажах, 19% - в сырых помещениях, более трети (34%) пациентов имели низкий социальный статус, что обусловливало высокий риск развития туберкулеза.

Таблица 2

Особенности социального анамнеза у детей с частыми заболеваниями _органов дыхания___

Показатель Группа А Группа В Группа С

Проживание на первых этажах зданий, % 25 32 25

Проживание на последних этажах зданий, % 14 14 24

Сырость в квартире пли доме, % 13* 7** 27*. *+

Собственный дом с частичными удобствами, % 9 9 4,5

Скученность, % 7 3 10

Низкий социальный статус (доход менее 3 тыс. руб. на одного члена семьи), % 25 20 32

Курение 1 члена семьи, % 52 47 58

Курение 2 членов семьи, % 16 10 20

Достоверность различия показателей по критерию у} между группами:* - р<0,05,** - <0,01

Функциональные нарушения иммунной системы, метаболического статуса установлены при исследовании состояния кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, гуморального звена иммунитета, системы перекисного окисления липидов — аптиоксидантной защиты.

Исследование хемилюминесцентной активности у детей с частыми заболеваниями органов дыхания перед началом восстановительного лечения показало различную степень нарушения функционального состояния нейтрофилов (рис.2).

Так в группе А выявлено снижение резервных возможностей фагоцитов по тесту стимулированной ХЛ (рА-в<0,05, рА-с<0,01), высокая частота (47%) встречаемости сниженной функциональной активности нейтрофилов по тесту спонтанной ХЛ. Доказано, что с увеличением возраста детей с данной патологией, резервные возможности фагоцитов достоверно возрастали (р<0,05).

-50%*-

ГруппаЛ Группа В Группа С

Рис.2. Частота встречаемости низкого уровня спонтанной хемилюмииесцепцпи нейтрофилов (менее 0,5 пмп/мнн) п зависимости от вида патологии Достоверность различия показателей по критерию Стыодента между группами: *- р<0,05

В группе В отмечен достоверно более низкий уровень резервов фагоцитов по тесту стимулированной ХЛ (рц.с<0,01). Доказано, что чем ниже показатели спонтанной и стимулированной ХЛ, тем достоверно выше заболеваемость острыми респираторными инфекциями в данной группе (р<0,05).

У пациентов группы С выявлена высокая частота встречаемости сниженной функциональной активности нейтрофилов по тесту спонтанной ХЛ (рв-с<0,05). Наряду с этим, в данной группе выявлены достоверно повышенные резервные возможности фагоцитов по тесту стимулированной ХЛ. Между показателями спонтанной и стимулированной ХЛ отмечена положительная корреляционная связь (г=0,45; р<0,05). Доказано наличие положительной корреляционной связи между коэффициентом ХЛ и частотой ОРИ, а также бронхитов, обострений АЗРТ (соответственно г=0,32; г=0,31; р<0,05).

В группе С наблюдалась достоверно значимая эозинофилия (рс-д^Об; рс-

в<0,С1).

В группе тубинфицированных детей с частыми респираторными заболеваниями выявлено снижение резервных возможностей фагоцитов (снижение коэффициента ХЛ). Взаимосвязь между частотой респираторных инфекций и функциональным состоянием нейтрофилов подтверждалась наличием обратной корреляции между уровнем стимулированной ХЛ и частотой бронхитов в данной группе (г=-0,68; р<0,05).

Выявленные изменения, свидетельствуют о наличии тесной взаимосвязи между видом патологии, частотой и степенью тяжести респираторных заболеваний и состоянием иейтрофильного фагоцитоза, что подтверждает необходимость включения в комплекс восстановительного лечения средств иммунокоррекции.

Исследование цитокинового статуса у детей группы А показало недостаточность системы интерферона в виде снижения уровня гамма-интерферона, что предрасполагало к развитию частых инфекций.

В группе В не выявлено достоверно значимых нарушений цитокинового статуса. В то же время у пациентов с данной патологией отмечена положительная корреляционная связь между уровнем 1Ь-4 и частотой развития ОРИ (г=0,42; р<0,05).

В группе детей С показано снижение фагоцитарной активности в виде тенденции к увеличению частоты встречаемости низкого уровня 1Ь-8 и компенсаторной активизации системы интерферона в виде повышешгого уровня гамма-интерферона. Наряду с полученными данными, в исследовании, проведенном Т.Б. Сенцовой (2004), у детей с аллергическими заболеваниями, в том числе респираторного тракта при развитии ОРИ уровень 1Ь-8 не отличался от здоровых, но уровень гамма-интерферона был значительно снижен по сравнению как со здоровыми детьми с ОРВИ, так и с показателями нормы.

В исследовании у пациентов группы С отмечена тенденция к повышению уровня 11,-4. Выявлена прямая ассоциация между уровнем 1Ь-4 и наличием аллергического дерматита в анамнезе (г=0,42; р<0,05), проживанием детей на первых этажах зданий (г=0,48; р<0,05), а также обратная ассоциация между

уровнем 11,-4 и наличием большого количества цветов в доме (г=-0,48; р<0,05). Это подтверждает мнение многих авторов о необходимости организации при АЗРТ гипоагшергенных мероприятий, и по показаниям - базисного противоаллергического лечения (С1КТА, 2002; В]огкз1еп В., 1999).

При анализе состояния гуморального звена иммунитета у большинства (60%) пациентов группы А выявлены признаки недостаточности данного звена в виде транзиториой гипогаммаглобулипемии, в том числе почти у 1/3 (29%) отмечена недостаточность местного иммунитета (снижение уровня секреторного ^А). Доказана взаимосвязь показателей гуморального звена иммунитета с респираторной заболеваемостью (между уровнями 1сС, и длительностью респираторных заболеваний) (г=0,39; р<0,05).

Следует отметить, что аналогичные данные получены и у детей группы В. У половины (52%) пациентов с данной патологией имелась недостаточность гуморального звена иммунитета в виде транзиторной гииогаммаглобулинемии, в той числе почти у 1/3 (29%) отмечена недостаточность местного иммунитета (снижение уровня секреторного ^А). Обнаружена взаимосвязь показателей гуморального звена иммунитета с респираторной заболеваемостью (между уровнем ^А и частотой ОРИ, бронхитов, длительностью респираторных заболеваний) (соответственно г=0,31; г=0,45; 1=0,36; р<0,05).

Полученные данные согласуются с ранее проведенными исследованиями гуморального иммунитета у часто болеющих детей (Альбицкий В.Ю., 1986; Маркова Т.П. и соавт., 2002).

У трети (33%) пациентов группы С выявлены признаки недостаточности гуморального и местного иммунитета в виде транзиторной гипогаммаглобулипемии ^А (рис.3) и снижения секреторного ^А. У 23% детей данной группы отмечено значительное повышение уровня общего ^Е (5олее 200 МЕ/мл).

Группа А Группа В Группа С

Рис.3. Частота встречаемости дефицита сывороточного 1цА (менее 0,2 г/л) в зависимости от вида патологии

Достоверность различия показателей по критерию Стьюдета между группами: *- р<0,05

Тубинфицированные дети имели достоверно более высокий уровень показателей гуморального звена иммунитета (сывороточные IgA и ^в) по сравнению другими группами.

При исследовании метаболических особенностей наблюдался дисбаланс системы ПОЛ-АОЗ, проявившийся компенсаторным увеличением антиоксидантной активности (повышение уровня глутатионпероксидазы до 336-345 мкмолъ/1гНв/мин.) в ответ на активизацию перекисных процессов (повышение уровней диеновых конъюгат до 1,8-1,9 усл.ед/мл плазмы; мапонового диальдегида - до 90-122 мкмоль/л), наиболее выраженный в группе А. Наименьший уровень вторичных продуктов пероксидации (малоновый диальдегид) обнаружен у детей группы С (рА-с<0,05).

Доказана корреляционная зависимость между состоянием перекисного окисления липидов, ферментов антиоксидантной защиты и кислородзависимым метаболизмом нейтрофилов, гуморальным звеном иммунитета (р<0,05), что свидетельствует о взаимосвязи иммунных и метаболических механизмов в патогенезе частых заболеваний органов дыхания и является обоснованием для проведения комплексного восстановительного лечения с целью коррекции выявленных нарушений.

В результате бронхофонографического обследования в группе С обнаружено достоверное повышение показателя акустической работы дыхания по сравнению с контрольной группой практически здоровых детей (р<0,05) (табл. 3).

Таблица 3

Бронхофонографические показатели у детей обследованных групп

Работа дыхания в акустических диапазонах, нДж Группы детей

Контрольная группа Группа А Группа В Группа С

Низкочастотный (0,2-1,2 кГц) 0,18±0,04 0,14±0,07 0,23±0,1 0,58±0,24

Среднечастотный (1,2-5,0 кГц) 0,04±0,01 0,02±0,01 0,05±0,01 0,05±0,01

Высокочастотный (5,0-12,6 кГц) 0,02±0,01 0,01±0,001 0,02±0,004 0,02±0,003

Общий спектр (0,2-12,6 кГц) 0,24±0,04* 0,17±0,07 0,3±0,1 0,60±0,20*

Достоверность различия показателей по критерию Стьюдента между группами: *- р<0,05

У детей с аллергическими заболеваниями нижних дыхательных путей после фармакологической пробы с сальбутамолом выявлено достоверное снижение показателей акустической работы дыхания (р<0,05).

В группе С показаны корреляционные зависимости показателей акустической работы дыхания, кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, гуморального звена иммунитета (р<0,05).

При бронхофонографическом обследовании группы В отмечено повышение показателей АР дыхания по сравнению с группой практически здоровых детей и группой А (р>0,05), однако после теста с сальбутамолом данные величины не изменялись. Доказана положительная корреляция между уровнем АР в низкочастотном диапазоне и длительностью респираторных заболеваний (г=0,41; р<0,05), обратная корреляция между показателями АР дыхания в средне- и высокочастотных диапазонах и частотой ОРИ (соответственно г=-0,54 и г=-0,42; р<0,05). В данной группе доказаны

корреляционные зависимости показателей АР дыхания, кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и гуморального звена иммунитета (р<0,05). Полученные данные подтверждают взаимосвязь функциональных нарушений органов дыхания, респираторной заболеваемости и состояния иммушшго гомеостаза.

У пациентов группы А показатели АР дыхания не отличались от практически здоровых детей. В то же время доказана значимая взаимосвязь между респираторной заболеваемостью и функциональными акустическими особенностями респираторного тракта в виде положительной корреляции между уровнем АР дыхания в низкочастотном диапазоне и частотой ОРИ, бронхитов, длительностью респираторных заболеваний (соответствешго г=0,41; г=0,40; г=0,34; р<0,05). Обнаружена положительная корреляция между уровнем АР дыхания в среднечастотном диапазоне и частотой ОРИ (г=0,35; р<0,05). В данной группе детей отмечена обратная корреляция между уровнем АР дыхания в высокочастотном диапазоне и длительностью респираторных заболеваний (г=-0,45; р<0,05).

Проведен сравнительный анализ клинической эффективности комплексного восстановительного лечения с включением нуклеината натрия и базисной реабилитации детей с частыми заболеваниями органов дыхания. Выявлено, что в результате комплексного оздоровления с включением нуклеината натрия в группе А достигнут положительный эффект, сопровождавшийся существенным и длительным (в течение 12 месяцев) снижением частоты респираторных заболеваний (р<0,05).

В группе В после комплексного оздоровления с включением нуклеината натрия показана положительная динамика в виде тенденции к уменьшению длительности респираторных заболеваний на протяжении 12 месяцев (р>0,05). В данной группе, как и в контрольной, в течение 6 и 12 месяцев снизилось среднее количество перенесегашх респираторных заболеваний (соответственно р<0,05; р<0,01).

В группе С курс комплексного лечения с включением нуклеината натрия оказался высоко эффективным и сопровождался снижением в течение 12 месяцев частоты респираторных заболеваний (р<0,05), в том числе инфекций НДП, обострений аллергических заболеваний (р<0,05). В то же время, отмечено, что в катамнезе через 12 месяцев эффективность нуклеината натрия при данной патологии у пациентов в возрасте до 3 лет была существенно ниже (р<0,05).

Иммунологическое исследование у детей, получавших комплексное лечение с включением нуклеината натрия, выявило, что наиболее значимые положительные изменения гуморального звена иммунитета имелись при аллергических заболеваниях респираторного тракта, что свидетельствовало о восстановлении активности данного звена иммунитета. В группе С отмечено снижение исходно повышенного уровня сывороточного (р<0,05). У детей групп А и В отмечены тенденции к нормализации показателей гуморального звена иммунитета.

Комплексное восстановительное лечение с включением бронхо-ваксома было более эффективно у пациентов с частыми бронхитами инфекционного генеза и хронической ЛОР-патологией (в периоде ремиссии).

Наиболее значимая положительная динамика была достигнута у пациентов группы В, получавших бронхо-ваксом. В течение 12 месяцев в данной группе общее количество перенесенных респираторных заболеваний и их средняя длительность снизились более чем в 2 раза (р<0,05). При этом существенно, в 3,6 раза, в первые 6 месяцев уменьшилась частота заболеваний НДП (р<0,05). У детей группы А, получавших бронхо-ваксом, средняя длительность респираторных заболеваний в течение 6 и 12 месяцев снизилась соответственно в 2 и 1,9 раза, однако их частота не изменилась (р>0,05).

В результате исследования клинической эффективности восстановительного лечения с включением бронхо-ваксома убедительно доказано, что данный метод при аллергических заболеваниях органов дыхания менее эффективен. У пациентов группы С после курса лечения с включением

бронхо-ваксома имелась незначительная положительная динамика в виде тенденции к снижению количества перенесенных ОРИ в течение последующих 6 месяцев (р>0,05). Отмечено, что средняя продолжительность респираторных заболеваний в течение первых б месяцев имела отрицательную тенденцию к увеличению (р>0,05).

Иммунологическое, функциональное обследование пациентов, получавших в комплексе восстановительного лечения бронхо-ваксом и базисную реабилитацию выявило наиболее значимую положительную динамику в основной подгруппе с частыми заболеваниями НДП. В данной подгруппе после реабилитации активизировалось гуморальное звено иммунитета, проявившееся в повышении уровней сывороточных IgA (р<0,05), IgG (р>0,05), IgM (р>0,05), отмечена тенденция к активизации кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, значительно улучшились функциональные акустические показатели дыхания, что совпадало с положительным клиническим эффектом.

У детей группы А, получавших в комплексе восстановительного лечения бронхо-ваксом, показана активизация гуморального и местного иммунитета, проявившаяся повышением уровней сывороточных IgA (р<0,05), IgG (р<0,05), IgM (р>0,05), секреторного IgA (р>0,05).

По окончании курса реабилитации с включением бронхо-ваксома в группе С обнаружены положительные, но менее выраженные, изменения в гуморальном и местном иммунитете в виде повышения уровней сывороточных IgG, IgM, секреторного IgA (р>0,05). В динамике отмечена положительная тенденция к снижению повышенного коэффициента АР дыхания в высокочастотном диапазоне (q>3), что свидетельствовало о снижении активности воспалительного процесса в нижних дыхательных путях.

Полученные данные о динамике иммунологических показателей согласуются с ранее проведенными исследованиями других авторов по оценке эффективности бронхо-ваксома при заболеваниях органов дыхания в детском возрасте (Litzman J., 1996; Mauel J., 1994; Quezada А., 1999).

Во всех группах детей, получавших курс комплексного лечения с включением бронхо-ваксома, выявлена тенденция к снижению уровня IL-4 (соответственно с 15,3±9,8 до 0,98±0,4б пг/мл, р>0,05; с 17,3±15,6 до 4,7±3,9 пг/мл, р>0,05; с 31,3±21,8 до 1,33±0,63 пг/мл, р>0,05).

Анализ эффективности комплексного восстановительного лечения с включением антиоксиданта (Sen+AA) в сочетании с арбидолом показал, что данный метод позволил существенно снизить у детей частоту последующих респираторных заболеваний верхних и особенно нижних дыхательных путей.

Наиболее значимая эффективность Sen+AA отмечена у детей с трахеобронхитами и аллергическими заболеваниями респираторного тракта. В катамнезе в течение 6 месяцев в подгруппе 4В после курса реабилитации в 1,9 раза снизилось среднее количество перенесенных респираторных заболеваний, а также в 3,4 раза уменьшилась частота бронхитов (р<0,05). У детей с аллергической патологией органов дыхания (подгруппа 4С) в результате включения в комплекс терапии Sen+AA получена положительная динамика в течение 6 и 12 месяцев, проявившаяся в снижении количества бронхитов, обострений аллергических заболеваний (соответственно в 6 и 10 раз) (р<0,01). В течение 6 месяцев катамнестического наблюдения в подгруппе 4С существенно снизилась средняя продолжительность респираторных заболеваний (р<0,05). Ряд авторов отмечает, что селен в малых дозах способен проявлять противоаллергический эффект, снижая действие гистамина (Решетник JI.A., Парфенова Е.О., 2001; Beck М.А. et al., 2003; Shaw et al., 1995).

При оценке иммунных и метаболических сдвигов, функциональных акустических характеристик в ходе комплексной реабилитации с включением Sen+AA в сочетании с арбидолом показано, что в обеих подгруппах А в динамике увеличился уровень сывороточного IgM (соответственно с 0,91±0,1 до 1,3±0,15 г/л, р<0,05; с 1,02±0,1 до 1,28±0,15 г/л, р<0,05), отмечена выраженная тенденция к активизации функциональной активности нейтрофилов (по тесту спонтанной ХЛ) (соответственно с 0,80±0,29 до 1,2±0,24 имп/мин, р>0,05; с 0,69±0,21 до 1,29+0,35 имп/мин, р>0,05). Кроме того, в

подгруппе 4А, получавшей Sen+AA, произошло более существенное восстановление баланса антиоксидантной системы, заключавшееся в менее интенсивном снижении повышенной активности глутатионпероксидазы (с 303,8±5б,6 до 114,2±20,3 мкмоль/1гНв/мин.; р>0,05), тевденции к «ювышению супсроксидцисмутазы (с 2,95±0,33 до 3,18±0,42 SED; р>0,05). По окончанию оздоровления в подгруппах ЗА и 4А достигнута нормализация процессов перекисного окисления в виде снижения уровней малонового диальдегида (соответственно с 126,2±11,6 до 59,9±11,0 мкмоль/л, р<0,05; с 123,14±18,6 до 93,8±24,1 мкмоль/л, р>0,05) и диеновых коныогат (соответственно с 1,6±0,42 до 1,05±0,17 усл.едУмл плазмы, р>0,05; с 1,99±0,15 до 1,23±0,18 усл.ед./мл плазмы, р>0,05). В обеих подгруппах А после реабилитации выявлена положительная динамика функциональных акустических параметров в виде снижения коэффициента общей АР дыхания <р2.

При изучении иммунного и метаболического статуса детей группы В, получавших восстановительное лечение с включением Sen+AA, отмечена более существенная активизация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и гуморального звена иммунитета, заключавшаяся в значительном повышении уровней спонтанной ХЛ (с 0,66±0,21 до 1,20±0,19 имп/мин, р<0,05), а также тевденции к повышению стимулированной ХЛ, уровней IgA, IgG, IgM и slgA (р>0,05).

По окончанию оздоровления в подгруппах ЗВ и 4В была достигнута нормализация процессов перекисного окисления в виде снижения уровней малонового диальдегида и диеновых конъюгат, на фоне восстановления антиоксидантной защиты, заключающейся в снижении повышенной активности глутатионпероксидазы (соответственно с 382,23±6б,7 до 110,92±19,2 мкмоль/1гНв/мин, р<0,05; с 249,11±39,9 до 100,78±32,6, мкмоль/1гНв/мин, р<0,05), и тенденции к повышению активности супероксиддисмутазы (соответственно с 2,72±0,32 до 2,92±0,35 SED, р>0,05; и с 3,03±0,3б до 3,27±0,36, SED, р>0,05).

После курса реабилитации с включением Эеп+АА в сочетании с арбидолом у детей группы В отмечена положительная динамика функциональных акустических характеристик дыхания в виде снижения показателя АР дыхания в среднечастотном диапазоне и коэффициента АР дыхания ф2.

В результате комплексного лечения в подгруппе 4С увеличилась функциональная активность нейтрофилов (по тесту спонтанной ХЛ) (с 0,41±0,05 до 1,22±0,5 имп/мин; р<0,05). В подгруппах ЗС и 4С в динамике снизились повышенные резервные возможности нейтрофилов (по тесту стимулированной ХЛ) (соответственно с 1,98±0,46 до 1,68±0,б1 имп/мин, р>0,05; с 2,18±0,3 до 1,92±0,6, имп/мин, р>0,05) что, свидетельствовало о нормализации кислородзависимого метаболизма нейтрофилов. Показатели гуморального звена в обеих подгруппах ЗС и 4С не изменились.

После курса лечения в основных подгруппах ЗС и 4С достигнута нормализация процессов перекисного окисления в виде снижения уровней малонового диальдегида и диеновых конъюгат, на фоне восстановления антиоксидантной защиты, заключающейся в снижении повышенной активности глутатионпероксидазы (соответственно с 304,1б±41,14 до 85,54±12,0 мкмоль/1 гНв/мин., р<0,01; с 379,57±58,6 до 109,7±9,39, мкмоль/1гНв/мин., р<0,01). У детей, получавших 8еп+АА, уровень активности глутатионпероксидазы после оздоровления был выше, чем в подгруппе ЗС (Р>0,05).

У пациентов с аллергическими заболеваниями респираторного тракта после комплексного оздоровительного лечения с включением арбидола либо Беп+АА в сочетании с арбидолом имелась положительная динамика функциональных акустических характеристик дыхания в виде снижения показателя АР дыхания в среднечастотном диапазоне и коэффициента АР дыхания ф2. Но следует отметить, что в подгруппе ЗС имелась отрицательная динамика в виде существенного увеличения коэффициента АР дыхания фЗ.

В результате комплексного оздоровительного лечения с включением арбидола либо веп+АЛ в сочетании с арбидолом во всех группах снизился

уровень 1Ь-8, причём более значимо у детей подгруппы ЗС (р<0,05), что свидетельствовало о снижении активности воспалительного процесса.

Сравнительный анализ эффективности всех примененных методов восстановительного лечения отражен на рисунках 4 и 5. Доказано, что дополнительное включение иммуннокорректоров и антиоксидантов существенно повышает эффективность реабилитации детей, часто болеющих острыми респираторными инфекциями. На основании выявленных клинических, иммунологических, метаболических, функциональных характеристик, а также оценки эффективности различных методов восстановительного лечения разработана и предложена система дифференцированного комплексного оздоровления часто болеющих детей (рис.6).

На этапе оказания первичной медицинской помощи назначение дифференцированного восстановительного лечения осуществляется с учетом данных анамнеза (биологического, социального, аллергологического, генеалогического и др.), результатов реакции Манту для выявления тубинфицированности, а также исключения врожденных и наследственных заболеваний органов дыхания и т.д.

Восстановительное лечение детей с частыми респираторными заболеваниями включает комплекс как немедикаментозных, так и медикаментозных мероприятий, представленных на рис.6.

г

о

В

б мес 12 мес нуклеинат натрия

б мес 12 мес

броню-ваксой

б мес 12 мес арбндол

5

о С

6 мес 12 мес (8еп+АА)+ арбидол

1,2

0,8;

0,6

0,4

0,2

Среднее количество перенесенных ОРИ —♦— В том числе, инфекции нижних дыхательных путей

Рис.4. Динамика перенесенных респираторных заболеваний у детей с частыми заболеваниями нижних дыхательных путей в зависимости от вида реабилитации

Достоверность различия показателей по критерию Стыодента до и после лечения: * - р<0,05, »* -р<0,01

а. О

3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

Л

О

О;

лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До

лечения

После лечения

нуклеинат натрия бронхо-ваксом арбидол (5еп+АА)+арбидол

□ Общее количество перенесенных ОРИ П В т.ч. инфекций нижних дыхательных путей

Рнс.5. Клиническая эффективность различных методов восстановительного лечения детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта (в катамнезе 6 мес)

Достоверность различия показателей по критерию Стьюдента до и после лечения: * - р<0,05, **-р<0,01_

; При необходимости консультации специалистов: пульмонолога, 'аллерголога, оториноларинголога, фтизиатра и др.

-1

Аллергические заболевания _респираторного тракта

Рнс.6. Алгоритм лечсбно-диагностнчсских мероприятий детям с частыми респираторными заболеваниями

Частые инфекции верхних дыхательных путей

Частые инфекции нижних дыхательных _путей_

Аллергические заболевания респираторного тракта

При

неэффективности лечебных мероприятий: направление на консультацию к специалистам: пульмонологу, аллергологу, оториноларингологу, фтизиатру и др.для углубленного обследования в поликлинических нли стационарных условиях и подбора соответствующего

ЛРЧРНИП.

Рис.б (продолжение). Алгоритм лечебно-диагностнческих мероприятий детям с частыми респираторными

заболеваниями

36

выводы

1. Дети дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания представляют нозологически неоднородную группу, в которой при углубленном обследовании у 30% пациентов выявляется различная аллергическая патология респираторного тракта, в том числе у 20% -бронхиальная астма. У 12,4% часто болеющих детей фоновым состоянием является тубинфицированность.

2. Частые заболевания органов дыхания у детей тесно ассоциированы с комплексом таких факторов риска, как отягощенный акушерский анамнез (патология беременности, родов, недоношенность, низкая оценка по шкале Апгар), неврологические нарушения на первом году жизни, пассивное курение, низкий социальный статус семьи, проживание на первом или последнем этажах здгний, в условиях избыточной антигенной нагрузки (особенно плесневыми грибами).

3. Наличие прямой корреляции между уровнем сывороточных лммуноглобулинов б, М и длительностью течения ОРИ у детей с частыми заболеваниями верхних дыхательных путей, прямой корреляции между уровнем сывороточного иммуноглобулина А и частотой ОРИ, бронхитов, их длительностью у детей с частыми заболеваниями нижних дыхательных путей является доказательством взаимосвязи высокой респираторной заболеваемости с недостаточностью гуморального звена иммунитета.

4. Наличие обратной корреляции между показателями хемилюминесцентной активности нейтрофилов и частотой ОРИ у детей с частыми заболеваниями нижних дыхательных путей, прямой корреляции коэффициента хемилюминесценции нейтрофилов с частотой ОРИ, бронхитов и обострений аллергопатологии у детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта является доказательством взаимосвязи высокой ресгираторной заболеваемости с недостаточностью функциональной актюности нейтрофилов.

5. Наиболее распространенными иммунными нарушениями у детей с частыми заболеваниями органов дыхания являются транзиторные гипогаммаглобулинемии (от 33 до 60%), недостаточность или дисбаланс кислородзависимого метаболизма нейтрофилов (от 28 до 50%), аллергическая сенсибилизация (более 30%), недостаточность местного иммунитета (от 16 до 29%).

6. Для детей с частыми заболеваниями респираторного тракта характерен дисбаланс окислителыю-восстановтельных процессов, о чем свидетельствует компенсаторное повышение активности глутатионпероксидазы в крови (до 336345 мкмоль/1гНв/мин) в ответ на активацию перекисного окисления липидов мембран (малоновый диальдегид - до 90-122 мкмоль/л, диеновые конъюгаты -до 1,8-1,9 усл. ед./мл плазмы).

7. Включение в комплекс восстановительного лечения часто болеющим детям иммунокорригирующих препаратов (нуклеината натрия, бронхо-ваксома, селексена в сочетании с аскорбиновой кислотой, арбидола) сопровождается нормализацией уровней иммуноглобулинов в крови, повышением функциональной активности нейтрофилов в тесте хемилюминесценции. Однако у ряда пациентов, особенно с аллергическими заболеваниями респираторного тракта, эти положительные сдвиги достигаются только при сочетанием назначении иммунокорректоров (арбидол) и антиоксидантных препаратов (селексен с аскорбиновой кислотой).

8. При повторных бронхитах, хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей эффективно включение в комплекс восстановительной терапии иммунокорректоров микробного происхождения (бронхо-ваксом, нуклеинат натрия). У детей с рецидивирующими заболеваниями нижних дыхательных путей в результате применения в комплексе реабилитации бронхо-ваксома достоверно улучшаются функциональные показатели дыхания.

9. У детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта дополнение базисной реабилитации одновременно алтиоксидантными

(селексен с аскорбиновой кислотой) и иммунокорригирующими препаратами (арбидол) наиболее эффективно снижает частоту ОРИ и вызываемых ими обострений.

10. При аллергических заболеваниях респираторного тракта увеличивается акустическая работа дыхания. При этом у пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим трахеобронхитом показатель акустической работы дыхания после фармакологической пробы с бронхолитиком (сальбутамолом) уменьшается (более чем на 15%), что может быть использовано в целях диагностики и динамического контроля.

Практические рекомендации

1. Дифференцированный подход к восстановительному лечению детей с частыми респираторными заболеваниями должен учитывать топику и особенности инфекционного поражения (верхние или нижние дыхательные пути, наличие бактериальных осложнений), характер патологического процесса (инфекционный или аллергический), а также тубинфицированность и выраженность иммунных и метаболических нарушений.

2. В комплекс восстановительного лечения детей с частыми инфекциями верхних и нижних дыхательных путей помимо дифференцированной базисной терапии, целесообразно включать меры по ограничению аллергенной нагрузки, устранение других факторов риска частых респираторных заболеваний.

3. Детям с частыми инфекциями верхних и нижних дыхательных путей в стадии ремиссии показано комплексное оздоровление с включением препаратов микробного происхождения (бронхо-ваксом, нуклеинат натрия) или сочетание иммунокорректоров с антиоксидантами (селексен с аскорбиновой кислотой + арбидол) для коррекции выявленных нарушений иммунного статуса и дисбаланса системы перекисного окисления липидов-антиоксидантной защиты.

4. Для детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта, сопровождающимися частыми ОРИ, рекомендуется комплекс восстановительного лечения, включающий оздоровление окружающей

обстановки (гипоаллергенные мероприятия), базисную противоаллергическую терапию, а также при отсутствии обострения сочетанную коррекцию иммунного и метаболического статуса (селексен с аскорбиновой кислотой + арбидол). Применение иммунокорректоров микробного происхождения (бронхо-ваксом, нуклеинат натрия) менее эффективно и может сопровождаться у части детей сенсибилизирующим действием.

5. При неэффективности восстановительного лечения детей с частыми респираторными заболеваниями на этапе первичной медицинской помощи показано углубленное их обследование в условиях специализированных медицинских учреждений.

6. Наличие достоверных корреляционных взаимосвязей между показателями акустической работы дыхания в средне-, высокочастотном диапазонах с частотой и длительностью острых респираторных инфекций позволяет считать бронхофонографию объективным методом оценки функционального состояния органов дыхания и эффективности оздоровительных мероприятий у детей с рецидивирующей патологией органов дыхания.

7. Предложенные нормативы показателей бронхофонографии у детей в возрасте от 2 до 7 лет могут быть использованы для сравнительных оценок.

8. Разработан алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

1. Марушков В.И. Современные подходы к комплексному проведению восстановительного лечения детей с частыми повторными заболеваниями органов дыхания /В.И.Марушков, И.М.Мельникова //Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. - М., 2004. - Вып.4. - С.113-122.

2. Современные возможности повышения эффективности реабилитационно-восстановительного лечения при заболеваниях органов дыхания у детей /Ю.Л.Мизерницкий, И.Н.Ермакова, И.М.Мельникова и др.

//Сборник трудов, поев. 10-летию Амурской областной клинической больницы. - Благовещенск, 2004. - С.87-91.

3. Марушков В.И. Современные методы комплексного восстановительного лечения детей с частыми заболеваниями органов дыхания: Информационное письмо /В.И.Марушков, И.М.Мельникова, Р.В.Смирнова, Л.Ф.Шмонин -Ярославль, 2004. - 7с.

4. Эффективность нуклеината натрия в комплексе восстановительного лечения у детей с частыми заболеваниями органов дыхания /И.М.Мелышкова, Е.А.Вагина, Л.А.Козлова, Л.А.Цыганова //Сборник материалов X Съезда педиатров России. — М., 2005. - С.345.

5. Марушков В.И. Особенности иммунитета у детей, страдающих рецидивирующим бронхитом на фоне хронического тонзиллита или аденоидита /В.И.Марушков, И.М.Мельникова //Сборник материалов X Съезда педиатров России. -М., 2005. - С.336-337.

6. Melnikova I.M. Clinical efficiency of nucleinat natrium in atopic and non-atopic children with recurrent respiratory tract infections /I.M.Melnikova, Y.L.Mizernitski, V.I.Marushkov, L.A.Tsyganova //Eur Respir J. - 2005. - Vol.26, Suppl. 49.-431 s.

7. Мельникова И.М. Клиническая эффективность нуклеината натрия в комплексе восстановительного лечения у детей с частыми заболеваниями органов дыхания /И.М.Мелышкова, В.И.Марушков, Л.А.Цыганова //Рос. вести, перинатол. и педиатрии. - 2005. - №3. - С.24.

8. Мельникова И.М. Иммунореабилитация детей с частыми повторными респираторными заболеваниями /И.М.Мельникова, В.И.Марушков, Ю.Л.Мизерницкий //Методологические и медико-психологические аспекты здоровья и здорового образа жизни: Материалы III Всероссийской научно-практической конференции. — Смоленск: Универсум, 2005. — С.145-149.

9. Эффективность бронхо-ваксома в комплексе восстановительного лечения детей с частыми респираторными заболеваниями в детских дошкольных учреждениях /И.М.Мельникова, В.И.Марушков, Ю.Л.Мизерницкий и др. //Новости здравоохранения. - 2005. -№2. - С.23-24,

10. Мельникова И.М. Дифференциально-диагностическое значение бронхофонографии при патологии верхних и нижних дыхательных путей у

детей дошкольного возраста /И.М.Мельникова, В.И.Марушков, А.А.Павликов //Пульмонология. Приложение. Сборник резюме к 15 Национальному конгрессу по болезням органов дыхания. - М., 2005. — С.310.

11. Мельникова И.М. Клинико-иммунологическая эффективность нуклеината натрия в комплексе оздоровления детей дошкольного возраста с частыми заболеваниям! органов дыхания /И.М.Мельникова, Ю.Л.Мизерницкий, В.И.Марушков //Пульмонология. Приложение. Сборник резюме к 15 Национальному конгрессу по болезням органов дыхания. — М., 2005.-С.310.

12. Эффективность бронхо-ваксома в комплексе восстановительного лечения детей дошкольного возраста с частыми респираторными заболеваниями /И.М. Мельникова, ЮЛ.Мизерницкий, В.И.Марушков и др. //Материалы IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2005. - С.237.

13. Мельникова И.М. Клинико-функциональная и иммунологическая характеристика детей дошкольного возраста, часто болеющих ОРВИ /И.М.Мельникова //Материалы IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2005. - С.236.

14. Эффективность комплексного восстановительного лечения с включением бронхо-ваксома у детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания: Информационно-методическое письмо /И.М.Мельникова, В.И.Марушков, Л.Ф.Шмонин, Ю.Л.Мизерницкий -Ярославль, 2005. - 12с.

15. Мизерницкий Ю.Л. Иммунокоррекция в комплексной терапии респираторных заболеваний /ЮЛ.Мизерницкий, И.М.Мельникова, В.И.Марушков //Consilium medicum, приложение Пульмонология. — 2005. — Т.7, №1.-С.25-27.

16. Эффективность нуклеината натрия в комплексе оздоровления детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания /И.М.Мелыгакова, В.И.Марушков, ЮЛ.Мизерницкий и др. //Актуальные вопросы педиатрии: Сб. научн. работ. —Ярославль, 2005. - С.102-106.

17. Эффективность бронхо-ваксома в комплексном восстановительном лечении детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов

дыхания /И.М.Мелыткова, ЮЛ.Мизерницкий, В.И.Марушков, Л.Ф.Шмонин //Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. - М., 2005. - Вып.5. -С.231-235.

18. Клинико-иммунологическая эффективность бронхо-ваксома в комплексном восстановительном лечении детей с частыми повторными заболеваниями органов дыхания в детских дошкольных учреждениях /ЮЛ.Мизерницкий, И.М.Мельникова, В.И.Марушков и др. //Consilium medicum, приложение Педиатрия. - 2005. - Т.7, № 2. - С. 14-17.

19. Бронхофонографические параметры у практически здоровых детей дошкольного возраста /И.М.Мельникова, А.Л.Павликов, Н.Л.Доровская, В.И.Марушков //Вопросы современной педиатрии. — 2006. -Т.5, №1. - С.753-754.

20. Эффективность комплексного восстановительного лечения с включением арбидола и селен-актива у детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания /НЛ.Доровская, И.М.Мельникова, А.А.Павликов и др. //Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т.5, №1. - С.711.

21. Иммунометаболический статус детей с частыми заболеваниями органов дыхания в дошкольном возрасте /НЛ.Доровская, И.М.Мельникова, А.А.Павликов, В.И.Марушков //Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т.5, №1. -С.182.

22. Сравнительная характеристика иммуно-метаболического статуса детей дошкольного возраста с частыми и повторными респираторными заболеваниями /НЛ.Доровская, И.М.Мельникова, А.А.Павликов, В.И.Марушков //Сборник трудов 71-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-черноземного научного центра РАМН, том I. - Курск, 2006. - С.35-36.

23. Mizernitski Y.L. The efficacy of bacterial lysate in preschool children with recurrent respiratory infections /Y.L.Mizemitski, I.M.Melnikova, V.I.Marushkov //Eur Respir J. - 2006. - Vol.28, Suppl. 50. - 266s.

24. Мельникова И.М. Опыт применения нуклеината натрия в оздоровлении детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания /И.М.Мельникова, ЮЛ.Мизерницкий, В.И.Марушков //Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и воепной медицины /Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию

кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, СПб., ВМедЛ. - 2006. - С.208-209.

25. Функциональные акустические характеристики дыхания у практически здоровых детей дошкольного возраста /ЮЛ.Мизерницкий, И.М.Мельникова,

A.Л.Павликов, Н.Л.Доровская //Здоровье и здоровый образ жизни: состояние и перспективы (методологические и медико-психологические аспекты). — Смоленск: Универсум, 2006. - С.465-468.

26. Мельникова И.М. Медико-социальные аспекты реабилитации детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания /И.М.Мелыгакова, ЮЛ.Мизерницкий, В.И.Марушков //Здоровье и здоровый образ жизни: состояние и перспективы (методологические и медико-психологические аспекты). - Смоленск: Универсум, 2006. — С.317-326.

27. Иммунометаболический статус детей дошкольного возраста с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания /НЛ.Доровская, И.М.Мельникова, ЮЛ.Мизерницкий и др. //Тихоокеанский медицинский журнал — 2006. -№4. - Приложение. Человек и лекарство: материалы III Дальневосточного регионального конгресса с международным участием (19-21 сентября 2006 года). - Владивосток: Медицина ДВ, 2006. -С.48-49.

28. Дифференцированная реабилитация детей с частыми заболеваниями органов дыхания дошкольного возраста /И.М.Мельникова, ЮЛ.Мизерницкий,

B.И.Марушков, НЛ.Доровская //Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2006. -

C.281-282.

29. Клиническая эффективность селен-актива в комплексе восстановительного лечения детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания /ЮЛ.Мизерницкий, И.М.Мельникова, Н.Л.Доровская и др. //Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2006. - С.282.

30. Особенности иммуно-метаболического статуса детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания в дошкольном возрасте /НЛ.Доровская, И.М.Мельникова, А.А.Павликов и др.

//Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2006. - С.273-274.

31. Эффективность селен-актива у детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания /И.М.Мелышкова, Н.Л.Доровская, Ю.Л.Мизерницкий и др. //Пульмонология. Приложение. Сборник резюме к 16 Национальному конгрессу по болезням органов дыхания. -С-Пб., 2006.-С.71.

32. Клиническая эффективность арбидола у детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания /И.М.Мельникова, НЛ.Доровская, ЮЛ.Мизерницкий и др. //Пульмонология. Приложение. Сборник резюме к 16 Национальному конгрессу по болезням органов дыхания. -С-Пб., 2006. - С.71.

33. Мельникова И.М. Клинико-иммунологичсская эффективность бронхо-ваксома при рецидивирующих и хронических заболеваниях органов дыхания у детей дошкольного возраста /И.М.Мельникова, ЮЛ.Мизерницкий, В.И.Марушков //Пульмонология. Приложение. Сборник резюме к 16 Национальному конгрессу по болезням органов дыхания. — С-Пб., 2006. - С.71.

34. Клиническая, иммуно-метаболическая оценка эффективности применения селен-актива у детей дошкольного возраста с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания в комплексе восстановительного лечения /И.М.Мельникова, В.ИМарушков, Ю.Л.Мизерницкий и др. //Материалы XX юбилейной научно-практической конференции врачей медико-санитарной части НЯ НПЗ, посвященной 50-летию МСЧ НПЗ. - Ярославль, 2006. - С.93-96.

35. Мельникова И.М. Бронхофонографическая оценка дыхательных шумов у фактически здоровых детей дошкольного возраста /И.М.Мельникова, А.АПавликов, Н.Л.Доровская //Вопросы практической педиатрии. - 2006. -Т.], №5. — С.30-32.

36. Иммунометаболические особенности у детей дошкольного возраста с чстыми повторными заболеваниями органов дыхания /НЛ.Доровская, 7-М.Мельникова, ЮЛ.Мизерницкий, В.И.Марушков // Сборник материалов XI Сонгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2007. - С.212.

37. Дифференцированные подходы к восстановительному лечению детей дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания /И.М.Мельникова, Н.Л.Доровская, Ю.Л.Мизерницкий, В.И.Марушков //Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М„ 2007. - С.442-443.

38. Способ профилактики острых респираторных инфекций у часто повторно болеющих ими детей. Заявка на патент РФ №2006145711/14(049946) от 22.12.2006. Уведомление о положительном результате формальной экспертизы от 25.01.2007 /И.М.Мелышкова, ЮЛ.Мизеркицкий, В.П.Тихонов и др.

39. Клиническая, иммуно-метаболическая эффективность селен-актива у детей дошкольного возраста с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания в комплексе восстановительного лечения /Ю.Л.Мизерницкий, И.М.Мельникова, Н.Л.Доровская, В.И.Марушков //Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. - 2007. - №2. - С.25-29.

40. Способ профилактики острых респираторных инфекций у детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта. Заявка на патент РФ №2007105808/(006312) от 16.02.2007. Уведомление о положительном результате формальной экспертизы от 15.03.2007 /И.М.Мелышкова, Ю.Л.Мизерницкий, В.П.Тихонов и др.

41. Клиническая и иммуно-метаболическая эффективность комплексной реабилитации с включением селен-актива у детей с частыми заболеваниями респираторного тракта /НЛ.Доровская, И.М.Мелышкова, ЮЛ.Мизерницкий, В.И.Марушков //Материалы первого Всероссийского съезда врачей восстановительной медицины «РеаСпоМед 2007». - М., 2007. — С.86-87.

42. Система организации дифференцировашюго подхода к восстановительному лечению детей с частыми повторными заболеваниями органов дыхания /И.М.Мельникова, Ю.Л.Мизерницкий, В.И.Марушков //Материалы первого Всероссийского съезда врачей восстановительной медицины «РеаСпоМед 2007». - М., 2007. - С.186-187.

43. Мельникова И.М. Клиническая эффективность бронхо-ваксома у детей с повторными заболеваниями органов дыхания / И.М.Мелышкова, Ю.Л.Мизерницкий, В.И.Марушков //Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. -2007. -Т.4, №1. - С.24-29.

44. Мельникова И.М. Дифференцированный подход к восстановительному лечению детей с частыми повторными заболеваниями органов дыхания /И.М.Мелышкова, НЛ.Доровская //Медицинская помощь. - 2007. - №2. - С.25-28.

45. Мельникова И.М. Иммунореабилитация детей с аллергическими и частыми инфекционными респираторными заболеваниями /И.М.Мельникова, ЮЛ.Мизерницкий, В.И.Марушков // Астма и аллергия: VII Международная научно-практ.конф.: сборник тезисов. - Алматы, 2007. - С.43-44.

46. Мельникова И.М. Бронхофонографические особенности у детей с аллергическими и повторными инфекционными респираторными заболеваниями /И.М.Мельникова, ЮЛ.Мизерницкий, В.И.Марушков // Астма и аллергия: VII Международная научно-практ.конф.: сборник тезисов. — Алматы, 2007. - С.44-45.

47. Мизерницкий ЮЛ. Особенности иммунореабилитации детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта /ЮЛ.Мизерницкий, И.М.Мелышкова, В.И.Марушков // Астма и аллергия: VII Международная научно-практ.конф.: сборник тезисов. — Алматы, 2007. -С.49-50.

48. Сравнительная характеристика иммунных и метаболических особенностей у детей дошкольного возраста с рецидивирующими и хроническими заболеваниями респираторного тракта /НЛ.Доровская, И.М.Мельникова, ЮЛ.Мизерницкий, В.И.Марушков // VI Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине: сборник материалов. - Тула, 2007. - С.92-93.

49. Эффективность селен-актива в комплексе восстановительного лечения детей дошкольного возраста с аллергическими заболеваниями респираторного тракта /И.М.Мелышкова, НЛ.Доровская, ЮЛ.Мизерницкий, В.И.Марушков // VI Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине: сборник материалов. — Тула, 2007. - С.158-159.

Условные обозначения

^ - иммуноглобулин

1Ь - интерлейкин

Беп+АА - селексен с аскорбиновой кислотой

9 - коэффициент акустической работы дыхания

АЗРТ - аллергические заболевания респираторного тракта

АР - акустическая работа

ВДП - верхние дыхательные пути

НДП - нижние дыхательные пути

ОРИ — острые респираторные инфекции

ПОЛ - АОЗ - перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита

ХЛ - хемилюминесценция

Отпечатано в ООО «Аверс Плюс» 150040, г. -Ярославль, пр. Октября, 34/21. Тел. 97-69-22. Тираж 100 экз. Заказ № 131. Усл. п. л. 3.

Актуальность темы. Частые респираторные заболевания в детском возрасте представляют важную медико-социальную проблему, что обусловлено их высокой распространенностью [8, 40, 60, 62, 105, 187, 199, 216, 224, 299, 388]. Под клиникой частых респираторных инфекций нередко скрывается начало хронических заболеваний органов дыхания, прогноз которых во многом зависит от своевременности диагностики и рано начатого лечения [39, 50, 78, 141, 239]. Респираторные вирусные инфекции являются наиважнейшими триггерами бронхиальной астмы, которая у часто болеющих детей нередко диагностируется поздно [142, 201, 348, 354]. Патогенетическая разнородность данной группы пациентов обусловливает перспективность поиска дифференцированных подходов к восстановительному лечению.

Особую актуальность проблема часто болеющих детей приобретает в условиях снижения социально-экономического уровня жизни населения, неблагополучной экологической обстановки, роста тубинфицированности, в регионах Крайнего Севера [202, 207]. В последнее время важная роль в развитии респираторных заболеваний придается функциональному состоянию иммунной системы, ее фагоцитарному и гуморальному звеньям [36, 131, 171, 195, 302]. Существенное значение в механизмах патогенеза многих заболеваний, в том числе респираторного тракта, принадлежит «окислительному стрессу», который сопровождается избыточной продукцией активных форм кислорода [25, 94, 112, 284, 321, 380]. Вопрос о взаимосвязи функционального состояния иммунной системы с процессами пе-рекисного окисления при частых респираторных заболеваниях до сих пор не разработан. Данные литературы об этом немногочисленны и противоречивы, что требует продолжения исследований в этом направлении.

Сохраняется много нерешенных вопросов в подходах к иммунокорригирующей терапии в комплексе восстановительного лечения детей с частыми заболеваниями органов дыхания. Сообщается об эффективности применения в этих целях иммунокорректоров микробного происхождения (бронхо-ваксом, нуклеинат натрия, ИРС-19, имудон, рибомунил и др.), ин-терферонов (гриппферон, кипферон, виферон и др.), интерфероногенов (арбидол, амиксин, анаферон и др.), активаторов тех или иных звеньев иммунитета [35, 121, 155, 159, 168, 205, 293, 314, 327, 387]. Однако нет четких дифференцированных показаний для применения данных препаратов у часто болеющих детей, что снижает их клиническую эффективность в широкой медицинской практике.

Совершенно неопределенным остается вопрос о целесообразности применения антиоксидантов (аевит, элькар, веторон, аскорбиновая кислота и др.). По данному вопросу в литературе имеются самые противоречивые мнения [27, 148, 172, 207]. Большой интерес исследователей в последнее время обращен на биологическую роль селена. Согласно современным представлениям он обладает не только антиоксидантными, но и иммуно-модулирующими свойствами [188].

Следует признать, что в настоящее время не сложилось общепризнанных подходов к эффективному восстановительному лечению часто болеющих детей. Разработка современных принципов дифференцированного комплексного восстановительного лечения детей с частыми заболеваниями органов дыхания представляет серьезную научно-практическую проблему отечественной педиатрии и пульмонологии.

Цель исследования

Разработка системы дифференцированного восстановительного лечения детей с частыми респираторными заболеваниями с включением в комплекс оздоровительных мероприятий средств направленной коррекции иммунного и метаболического статуса.

Задачи исследования

1. Представить клинико-иммунологическую характеристику детей с частыми заболеваниями органов дыхания.

2. Исследовать состояние метаболических процессов у часто болеющих пациентов.

3. Определить информативность бронхофонографии для оценки функции дыхания у детей с частыми респираторными заболеваниями.

4. Установить у часто болеющих пациентов клиническую эффективность и дифференцированные показания к включению в комплекс восстановительного лечения нуклеината натрия, бронхо-ваксома, селексена в сочетании с аскорбиновой кислотой и арбидолом.

5. Разработать систему дифференцированного восстановительного лечения детей с частыми заболеваниями органов дыхания с включением средств коррекции иммунного и метаболического статуса.

Научная новизна исследования

Впервые разработана система комплексного дифференцированного восстановительного лечения часто болеющих детей, базирующаяся на принципах ранней диагностики респираторной патологии, учете факторов риска и направленной коррекции иммунного и метаболического статуса.

Впервые установлено, что частые респираторные заболевания развиваются на фоне функциональной недостаточности отдельных звеньев иммунной системы: выявлена корреляционная зависимость между показателями фагоцитарного и гуморального звеньев иммунитета и респираторной заболеваемостью. При частых заболеваниях респираторного тракта установлена высокая частота недостаточности гуморального звена иммунитета, проявляющейся транзиторной гипогаммаглобулинемией; недостаточности местного иммунитета; снижения функциональной активности нейтрофи-лов; аллергической сенсибилизации. При аллергических заболеваниях респираторного тракта доказана гиперактивация кислородзависимого метаболизма в стимулированных нейтрофилах.

Впервые выявлен дисбаланс в системе перекисного окисления липи-дов - антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ) при частых заболеваниях органов дыхания, проявляющийся компенсаторной активацией антиокси-дантных процессов в ответ на интенсификацию пероксидации липидов.

Впервые доказано, что при аллергических заболеваниях респираторного тракта повышена акустическая работа дыхания. Фармакологический тест с сальбутамолом эффективно снижает показатели акустической работы дыхания при аллергических заболеваниях нижних дыхательных путей, что является дополнительным критерием их диагностики.

Установлено, что более чем у 30% часто болеющих детей при углубленном обследовании выявляются различные аллергические заболевания респираторного тракта, в том числе у 20% - бронхиальная астма.

Доказано, что в результате применения комплексной иммунокорри-гирующей терапии у детей с частыми респираторными заболеваниями происходит активизация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и нормализация гуморального звена иммунитета, а дополнительное включение антиоксидантов (селексена в сочетании с аскорбиновой кислотой) способствует одновременному снижению интенсивности перекисного окисления липидов и восстановлению функционального состояния системы антиоксидантной защиты. Назначение иммунокорректоров микробного происхождения (бронхо-ваксома, нуклеината натрия) у детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта не оказывает существенного влияния на нормализацию фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы, что обосновывает необходимость ограничения показаний для их применения при данной патологии.

Практическая значимость исследования

Разработаны клинико-иммунологические, метаболические, функциональные критерии дифференциальной диагностики аллергических и инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания у часто болеющих детей дошкольного возраста.

Установлены дифференцированные принципы комплексного восстановительного лечения часто болеющих пациентов, включающие оздоровление окружающей ребенка среды, устранение других факторов риска частых респираторных заболеваний. Наряду с комплексом общеоздоровительных мероприятий, у детей с частыми респираторными инфекциями доказана целесообразность дополнительной коррекции выявленных нарушений иммунного и метаболического статуса.

Уточнены клинико-иммунологические, метаболические показания для комплексного иммунокорригирующего восстановительного лечения часто болеющих детей. Уточнены показания к назначению бронхо-ваксома и нуклеината натрия детям с частыми заболеваниями органов дыхания.

Разработан комплекс восстановительного лечения пациентов с аллергическими заболеваниями респираторного тракта, включающий ограничение аллергенной нагрузки, базисную противоаллергическую терапию, сочетанную коррекцию иммунного и метаболического статуса (селексен с аскорбиновой кислотой + арбидол).

Основные положения, выносимые на защиту

• Дети дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания представляют нозологически неоднородную группу, в которой при углубленном обследовании у 30% пациентов выявляется различная аллергическая патология респираторного тракта, в том числе у 20% - бронхиальная астма. У 12,4% часто болеющих детей фоновым состоянием является тубинфицированность, что требует индивидуального подхода к иммуно-реабилитации.

• Частые заболевания органов дыхания сопровождаются недостаточностью гуморального звена иммунитета, местного иммунитета, функционального состояния нейтрофилов, повышением антиоксидантной защиты в ответ на усиление активности перекисного окисления липидов. Это обосновывает необходимость проведения дифференцированной комплексной иммунореабилитации. При аллергических заболеваниях респираторного тракта увеличивается акустическая работа дыхания. При этом у пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим трахеобронхитом показатель акустической работы дыхания после фармакологической пробы с бронхолитиком (сальбутамо-лом) уменьшается, что может быть использовано в целях диагностики и динамического контроля. В результате комплексной иммунокорригирующей терапии восстанавливается функциональное состояние нейтрофилов, гуморального звена иммунитета, а дополнительное включение антиоксидантов наряду с этим способствует нормализации метаболических процессов.

Внедрение

Работа выполнена в рамках программы Детского научно-практического пульмонологического центра Минздравсоцразвития РФ по разработке эффективной организационной модели медицинской помощи детям с заболеваниями органов дыхания.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность детской поликлиники МУЗ клинической больницы №8, в детских садах №19, №110 Фрунзенского района, школы-саду №1 Ленинского района г.Ярославля, поликлинике Ярославской центральной районной больницы, в Дубковском, Пестрецовском фельдшерско-акушерских пунктах, детских садах №8, №36, в Пестрецовской основной общеобразовательной школе с группами детского сада, в детском отделении Ярославской областной клинической больницы и других ЛПУ Ярославской области, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной педиатрии Ярославской государственной медицинской академии и в работе Детского научно-практического пульмонологического центра Минздравсоцразвития РФ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 40-летию детского отделения областной клинической больницы гЛрославля (Ярославль, 2004), научно-практической конференции «Совершенствование организации восстановительного лечения и реабилитации детей» (Тверь, 2004), конференции медицинских работников Ярославского района (Ярославль, 2005), Самарской областной конференции «Актуальные проблемы пульмонологии и аллергологии» (Самара, 2005), 15 и 16 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2005; Санкт-Петербург, 2006), IV и V Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005, 2006), X и XI Конгрессах педиатров России (Москва, 2006, 2007), 16 Конгрессе Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2006), Всероссийских педиатрических пульмонологических конференциях «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Челябинск, 2006; Нижний Новгород, 2007), областной научно-практической конференции «Часто болеющий ребенок», посвященной 105-летию со дня рождения профессора А.И.Титовой (Ярославль, 2006).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 49 научных работ, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК, 2 заявки на патенты (получены уведомления о положительном результате предварительной экспертизы).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 288 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 3 глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 393 источника (в том числе 250 отечественных и 143 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 69 таблицами, 20 рисунками, 9 клиническими примерами.

ВЫВОДЫ

1. Дети дошкольного возраста с частыми заболеваниями органов дыхания представляют нозологически неоднородную группу, в которой при углубленном обследовании у 30% пациентов выявляется различная аллергическая патология респираторного тракта, в том числе у 20% — бронхиальная астма. У 12,4% часто болеющих детей фоновым состоянием является тубинфицированность.

2. Частые заболевания органов дыхания у детей тесно ассоциированы с комплексом таких факторов риска, как отягощенный акушерский анамнез (патология беременности, родов, недоношенность, низкая оценка по шкале Апгар), неврологические нарушения на первом году жизни, пассивное курение, низкий социальный статус семьи, проживание на первом или последнем этажах зданий, в условиях избыточной антигенной нагрузки (особенно плесневыми грибами).

3. Наличие прямой корреляции между уровнем сывороточных иммуноглобулинов G, М и длительностью течения ОРИ у детей с частыми заболеваниями верхних дыхательных путей, прямой корреляции между уровнем сывороточного иммуноглобулина А и частотой ОРИ, бронхитов, их длительностью у детей с частыми заболеваниями нижних дыхательных путей является доказательством взаимосвязи высокой респираторной заболеваемости с недостаточностью гуморального звена иммунитета.

4. Наличие обратной корреляции между показателями хемилюминес-центной активности нейтрофилов и частотой ОРИ у детей с частыми заболеваниями нижних дыхательных путей, прямой корреляции коэффициента хемилюминесценции нейтрофилов с частотой ОРИ, бронхитов и обострений аллергопатологии у детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта является доказательством взаимосвязи высокой респираторной заболеваемости с недостаточностью функциональной активности нейтрофилов.

5. Наиболее распространенными иммунными нарушениями у детей с частыми заболеваниями органов дыхания являются транзиторные гипо-гаммаглобулинемии (от 33 до 60%), недостаточность или дисбаланс ки-слородзависимого метаболизма нейтрофилов (от 28 до 50%), аллергическая сенсибилизация (более 30%), недостаточность местного иммунитета (от 16 до 29%).

6. Для детей с частыми заболеваниями респираторного тракта характерен дисбаланс окислительно-восстановительных процессов, о чем свидетельствует компенсаторное повышение активности глутатионпероксидазы в крови (до 336-345 мкмоль/1гНв/мин) в ответ на активацию перекисного окисления липидов мембран (малоновый диальдегид — до 90-122 мкмоль/л, диеновые конъюгаты - до 1,8-1,9 усл. ед/мл плазмы).

7. Включение в комплекс восстановительного лечения часто болеющим детям иммунокорригирующих препаратов (нуклеината натрия, бронхо-ваксома, селексена в сочетании с аскорбиновой кислотой, арбидола) сопровождается нормализацией уровней иммуноглобулинов в крови, повышением функциональной активности нейтрофилов в тесте хемилюминесценции. Однако у ряда пациентов, особенно с аллергическими заболеваниями респираторного тракта, эти положительные сдвиги достигаются только при сочетанном назначении иммунокорректоров (арбидол) и анти-оксидантных препаратов (селексен с аскорбиновой кислотой).

8. При повторных бронхитах, хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей эффективно включение в комплекс восстановительной терапии иммунокорректоров микробного происхождения (бронхо-ваксом, нуклеинат натрия). У детей с рецидивирующими заболеваниями нижних дыхательных путей в результате применения в комплексе реабилитации бронхо-ваксома достоверно улучшаются функциональные показатели дыхания.

9. У детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта дополнение базисной реабилитации одновременно антиоксидантными (селексен с аскорбиновой кислотой) и иммунокорригирующими препаратами (арбидол) наиболее эффективно снижает частоту ОРИ и вызываемых ими обострений.

При аллергических заболеваниях респираторного тракта увеличивается акустическая работа дыхания. При этом у пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим трахеобронхитом показатель акустической работы дыхания после фармакологической пробы с бронхолитиком (сальбутамо-лом) уменьшается (более чем на 15%), что может быть использовано в целях диагностики и динамического контроля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дифференцированный подход к восстановительному лечению детей с частыми респираторными заболеваниями должен учитывать топику и особенности инфекционного поражения (верхние или нижние дыхательные пути, наличие бактериальных осложнений), характер патологического процесса (инфекционный или аллергический), а также тубинфицирован-ность и выраженность иммунных и метаболических нарушений.

2. В комплекс восстановительного лечения детей с частыми инфекциями верхних и нижних дыхательных путей помимо дифференцированной базисной терапии, целесообразно включать меры по ограничению аллергенной нагрузки, устранение других факторов риска частых респираторных заболеваний.

3. Детям с частыми инфекциями верхних и нижних дыхательных путей в стадии ремиссии показано комплексное оздоровление с включением препаратов микробного происхождения (бронхо-ваксом, нуклеинат натрия) или сочетание иммунокорректоров с антиоксидантами (селексен с аскорбиновой кислотой + арбидол) для коррекции выявленных нарушений иммунного статуса и дисбаланса системы перекисного окисления липидов-антиоксидантной защиты.

4. Для детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта, сопровождающимися частыми ОРИ, рекомендуется комплекс восстановительного лечения, включающий оздоровление окружающей обстановки (гипоаллергенные мероприятия), базисную противоаллергическую терапию, а также при отсутствии обострения сочетанную коррекцию иммунного и метаболического статуса (селексен с аскорбиновой кислотой + арбидол). Применение иммунокорректоров микробного происхождения (брон-хо-ваксом, нуклеинат натрия) менее эффективно и может сопровождаться у части детей сенсибилизирующим действием.

5. При неэффективности восстановительного лечения детей с частыми респираторными заболеваниями на этапе первичной медицинской помощи показано углубленное их обследование в условиях специализированных медицинских учреждений.

6. Наличие достоверных корреляционных взаимосвязей между показателями акустической работы дыхания в средне-, высокочастотном диапазонах с частотой и длительностью острых респираторных инфекций позволяет считать бронхофонографию объективным методом оценки функционального состояния органов дыхания и эффективности оздоровительных мероприятий у детей с рецидивирующей патологией органов дыхания.

7. Предложенные нормативы показателей бронхофонографии у детей в возрасте от 2 до 7 лет могут быть использованы для сравнительных оценок.

8. Разработан алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями.