Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Синдромы первичной иммунной недостаточности с преобладанием дефекта антителопродукции

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Институт иммунологии

На правах рукописи

ЯРЦЕВ МИХАИЛ НИКОЛАЕВИЧ

СИНДРОМЫ ПЕРВИЧНОИ ИЫМУННОИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ ДЕФЕКТА АНТИТЕЛОПР ОДИКЦИИ

14.00.36 - АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученей степени доктора нэдицинских наук

Москва - 1 9 9 2 г. (. *

Работа выполнена б Институте иммунологии Минздрава Российской Федерации

ОФЩИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ; 3. М. МИХАЙЛОВА, доктор медицинских наук, профессор Ю. Е. ВЕЛЬТИШЕВ, академик АМН РФ, доктор медицинских

наук, профессор Б. ЕПИНЕГИН, доктор ¡млии/нских наук, профессор

ВЕШАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

■ защита состоится 1992 г. в Ф. час. на засе-

дании специализированного Совета Д074. 09.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при Институте иммунологии Шнздраза Российской Федерации (115478, Москва, Каширское шоссе, дом 24, корп. 2).

' С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иммунологии Минздрава Российской Федерации.

OR Т\?

Диссертация разослана X... 1992 г.

Учений секретарь специализированного Совета

доктор биологических наук А. В. КОЛОБОВ

: ОГЛАВЛЕНИЕ

- 'И,- !

Стр.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы, цели и задачи исследования,

научная новизна и практическая значимость,

апробация работы, публикации, структура работы ...... 2

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Обшая характеристика больных..................................................б

2. Общеклинические методы исследования ..................................7

3. Иммунологические методы..........................................................7

4. Статистический анализ................................................................8

ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ 20РМ ГУМОРАЛЬНЫХ ИММУНО-ДЕФИЦИТОВ И СИНДРОМА ГИШРЮДЛУНОГЛОБУЛИНЕШИ Е (РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ)

1. Иммунологическая характеристика...................... 8

2. Клинические проявления .............................. 18

3. Терапевтическая тактика............................. 30

ЕЫВ0ДЫ .............................................. 35

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .......................... 37

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ............... 39

05ШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблещи. Четкоочерченные наследственный иммуно-дефицитные синдромы являются уникальной моделью для исследования фенотипических проявлений конкретных иммунных дефектов. Чрезвычайный интерес представляет выяснение механизмов компенсаторной перестройки иммунитета, происходящей у больных со стойким выпадением отдельных звеньев иммунной системы. Особой ценностью обладают сведения о последствиях подобных расстройств иммунитета на целостном - орга- именном уровне, получение которые возможно путем комплексной клинической оценю: иммунодефицитных пациентов.

Антительные дефекты составляют наиболее распространен"™ группу синдромов первичной Ш и по своей глубине ; сличаются от полной ут, _лы способности продуцировать антитела - АГГ, до узкоселективных и транзиторных вариантов антительной недостаточности. Ассоциированность утих НДС с серьезными инфекционными, аллергическими и аутоиммунны;.'.» патологическими проявлениями определяет актуальность их углубленного изучения. Оправданное с биомедицинских позиций деление первичных иммунодефицптов с ведущим антительным дефектом на 13 отдельно регистрируемых форм, предлагавшееся в классификациях экспертов ВОЗ 1903-86 г. г., малодоступно для широкого клинического применения, т.к. в значительной мере основано на трудоемких специальных иммунологических исследования) (Чередеев А. Е , Ковальчук Л. В. . 1939). Не имея возможности проводить такие исследования, во многих медицинских учреждениях вообще отказываются от попыток дифференцировать различные формы гуморальной ЙН, что отрицательно сказывается на качестве медкпинско; помощи. В этой связи большое значение прис">этает разработка четких критериев диагнозов различных форм ИН, удобных л клинического использования. Вместе с тем, проводимый в последни: классификациях экспертов ЮЗ отказ от прогрессивного в овсе время, но представляющегося ныне упрощенным деления лимфоидных имму-нодэфкцитов на Т- и В-дефекты, предопределяет необходимость углубленного изучения клеточных нарушений при НДС с преобладание; дефекта антителопродукции.

Особого внимания требуют транзиторные формы антительной недостаточности - в частности, т. н. "затянувшаяся" младенческая гк погаммаглобулинемия. Для детей с подобным состоянием чреваты неб лагоприятными последствиями как переоценка, так и недооценка вы являемых возрастных отклонений иммунного статуса .Крайне малоизу

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ С О К ? А Щ Е Н И Я- ,

АГГ - агаммаглобулинемия I

АГГ/1вМ - агамм "добуликемия с нормальным повьжнньаО !

ЕАГГБ- вр'хденная агаммагл: "улкнемия с дефицитом В-клеток !

I ВБИТ - иммуноглобулин для внутривенного введения I

I ЕМИГ - иммуноглобулин для внутримышечного введения I

1 Е-РОЛ - Е-розеткооОразущке лимфоциты I

| ИДС - иммунодефиютное состояние I 1 ИЛ - ;ште рлейки;;

| Щ - иммунная недостаточность |

| М-РОЛ - Ы-розетксобразующие лимфоциты (с эритроциташ тем) |

| 1АсАТ - моноклоналъные антитела |

| ОВГ - общая вариабельная гипегаммаглоиулинем^я |

| ПЗ - практически здоровые (группа детей) ]

| СГ- 1гЕ - синдром гипериммуноглобулпке-мии Е I

I СН1дА - селективная недостаточность 1дА I

I ТГРВ - транзиторкал гипогаммаглобулинемия раннего возраста |

I ФГА - фитогемагглютинин |

I ЧТИ - частые гнойные инфекции ( группа больных) I

I ЧРИ - частые респираторные инфекции (группа больных) !

I С0Х+ - позитивные по антигену СОХ (клетки, популяции) |

I СОХ- - негативные по антигену ССХ (клетки, популяция) |

1_:__:_

энной и во-многом загадочной остается такая форма первичной ИН, ак сГ-1еЕ. Патогномсничное для этого ИДС экстремальное повышение родукция антите- масса не м.лет объяснить причину своеоб-азного снижения противоинфекционной резистентности. Очевидно, го механизм этого патологического состояния выступает за рамки угубо антптельнсго дефекта и требует с-зоего изучения. Весьма ак-уально таете исследование взаимосвязи инфекционных и аялерги-еских проявлений при СГ-1кЕ и вторичных гипер-1гЕ состояниях.

Несомненно, что различные по глубине антительные дефекты ребуют дифференцированных подходов к их коррекции - до настояце-о времени малоразработанных. Бг-сь^з актуально решение вопроса об тносителъной значимости для таких пациентов иммукомодулируюдей и аместительной терапии, а такте особой тактике противомикробной ерапии, в связи с выделением категории больных, нуждающихся в ошзненном назначении антибиотиков. В свою очередь, в связи с оявлением нового класса препаратов - ВБИТ, необходима переоценка

- 4 -заместительной иммунотерапии дефектов антитёлоиродукции. Рацио лизания терапевтического использования подобных препаратов 0у способствовать уменьшении частоты побочных эффектов.

Т. о. , актуальность настоящего исследования обусловлена не( ходимостью улучшения.методов диагностика и лечения этих недоса точно известных широким врачебным кругам' форм первичной ИН. '

Цели и задачи исследования. Настоящая работа посвя^на опр делению клинических последствий для организма ребенка генетичес обусловленных нарушений антителопродукции.

Для достижения зтой цели требовалось решить следующие кон ретные задачи:

1. Охарактеризовать важнейшие иммунные нарушения при разля них генетических синдромах с преобладанием ■ дефекта антителопр< дукции и оценить информативность наиболее употребимых современш лабораторных методов диагностики Ж

2. Изучить спектр клинических проявлений (инфекционных и сс ыатических) синдромов первичной ИН с преобладанием дефекта шт телопродукции, включая наиболее редкие формы гуморальных НДС.

3. Использовать полученные клшшко-иммунологические даннь для уточнения критериев соответствующих диагнозов и углублеш: патогенетических представлений.

4. Изучить эффективность общих и специальных (ииыунотерапев тических) приемов лечения детей с разнообразными дефектам анти

* телопродукции и 1 применить результаты анализа для рационализацп терапевтических подходов.

Научная новизна и пракшческая значим-- 'ть. На основе вперви* созданного на базе отделения КДС У детей Института иммунологи; Национального Регистра первичной ИН изучены клшшко-иммунологи-ческие проявления различных форм антителыюй недостаточности I СГ-1дЕ. Определен спектр инфекционных и соматических нарушений 1 таких детей, поступивших в отделение из разнообразных клиыато-географических регионов и отражающий реальное отечественное состояние лечебно-профилактической помощи таким больным (п-здняя диагностика, отсутствие своевременной адекватной терапии, нередко -неудовлетворительные социальные условия). Показано, что главной ареной хронических и рецидивирующих гнойно воспалительных Оакте рнальных инфекций при мндромнх тотальной и иуототальной недостаточности антител является бронхолегочний тракг, Лор-органы, гла

ра, ко.чэ, лимфоузлы. Та. ле дети подвержены рецидивируем инфекциям Herpes sinplex, a Taicre редким, но весьма опасным нейроин-Ьегатям, вызываемым энтеровирусами и вирусом полиомиелита. Проде-1юнстр1"зована доброкачественность транзиторной гипогаммаглобули-4емии раннего возраста, не сопровождающейся существенным снижением сопротивляемости, либо проявляющейся частыми ОРЭ или "малыми" чюйиыми инфекциями Установлено, что тяжесть и агрессивность инфекционных проявлений при CHIgA неизмеримо меньше, ¡ем у детей с отальной или субтотальной недостаточностью антителопродукгчи. 'зучен уникальный спектр клинических проявлений СГ-IgE , характе-изующнйся повторными холодными абсцессами коки и подкаяюй !слет-атки, лимфоузлов, повторными гнойными отитами, тяжелыми зпизода-« острых пневмоний, в т.ч. деструктивных с исходом в пневмоцеле, типичным дерматитом, спонтанными переломами трубчатых костей, го позволило выработать четкие диагностические критерии данного гболевания, ранее в отечественной практике не диагностировавши->ся. Показано, что определение сывороточной концентрации имму-¡гдгобулинов является необходимым, а нередко и достаточным мето->м лабораторного диагноза синдромов первичной ИЛ с преобладанием Фекта антителопродукции. В ходе обследования значительного кон-нгента детей с конкретными генетическими формами 1Ш установлена зкая информативность методов розеткообразования для определения и В-клеточных нарушений. Одновременно продемонстрирована внео-л эффективность применения в этих целях проточной цитомэтрии с пользованием созданной в Институте иммунологи! панели И<АТ к Мерепииророчным маркерам диыфонигов. Определены рациональные запозтические приемы лечения детей с различными дефектами анти-гепродугохии.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены Всесоюзной конференции "Гравитационная хирургия крови" (Моск-

1983), ЕсессюснсЛ научной конференции "Иммунологии и иммуно-ологическз!9 состояния у детей" (.Москва, 1983), Есесотаном еим-иуто "iaroisvroa и иммунитет" (Иэсква, 1983), научной конферен-

с и°л®укародным участием "Совремон::ае методы ккчунотералшГ г.ент, 1984). нау-шс-лрактичеа;ой конференции "Актуальные воп-i клииичеа.сй и экспериментальной аллергологии и иммунологии" т&с, 1986), Всесоюзном снмп с метоупароляым участи0«

fy!)05s?i«,nrr:j и здлерг я" (Мсс;:?.а. 1903), ШучноП ко1м>1ч»нини •уалыше проблемы кммучологш: иммунодефицит» и имыук'жоррр!;

' (ВлаЛИЕОПТС'Ч. г:'п7), »>?-»с<*|-я!10й конк'ор"? !шнн "'1>кт.чм i:.-!--t'vi

кого к гу^рашюго иммунитета при рааллчных физиологических | пато^зиоло» „чс'склх еосто.члиях" (Челябинск, 1983), яаучк Я кока ренц;я: "Дктуолььгй проблемы иммунотерапии" (Луганск, 1938), Всесоюзно;.: иммунологическом съезде (Сочи, 1989), Пленарном зас данпи Гс¿союзного научного общества детских врачей (Москв 1383), ! Конгрессе ;...:<гяелого2 Эстонии (Тарту, 1939), научн конференции "инфекция в перинатологки" (Вильнюс, 1990), Есесок кой научной конференции "Экологические аспекты „ммунопатолог чес.ких состояний" (Алма-Ата, :&-;<0), на .международном симпозвд по первична.: нммунсдефицктным состоянием (Точаму, Япония, 1991)

ПтСхикати. По мате-палам диссертации опубликованы 63 раг т. , получено 1 авторское свидетельство.

От? работы. Диссертация состоит из введения, обзс

литератури, описаний материала и методов, -1 глав собственных ш ннко-иммунологических исследований, обсуждения полученных резу.) татов, б£;во;;ов . и практических рекомендаций. Работа изложена 274 страницах, машинописи. Текст иллюстрирован 17 -таблицами, рисунка:,;-/;, 12 выписками и? историй болезни. Еиблиографиче« указатель включает 333 источников.

УАГЕРЛАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Общая характеристика больных.

Основным объектом исследования явились 241 ребенок с разл! ными .верифицированными НДС (см. табл. 1. ). Критерии диагнозов 1 ложены в разделе практические рекомендации.

Таблица 1. Распределение больных по диагнозам, полу и возрасту.

Иммунологический Обследовано Сред.

диагноз всего малъч. дев. ьозраст

ВАГГВ- 48 46 2 6

ОВГ 18 15 3 11

АГГ/Ц'М 19 15 4 6

Редкие формы АГГ 5 . 4 1 9

ТГРВ 25 16 9 2

СН1дА 108 54 54 7

сг-1еЕ 18 12 6 .6

Контрольные группы. Для оценки иммунологичесгаге показателей нами обследованы 10 ПЗ, а такте две группы патологического контроля, включавшие пациентов без какого-либо верифицированного первичного НДС, но подверженных: 1)повышенной частоте гнойно-воспалительных бактериальных инфекций (группа ЧТИ, N-27); 2)повышенной частоте инфекций верхних дыхательных путей (группа ЧРИ, N -22).

2. Общеклинические методы исследования.

Все пациенты с первичными НДС обследованы при госпитализации в отделение иммуиодефицитов детского возраста (зав. в 1981-88 г. г. докт. мед. наук JL'Ii Сахалин, с 1988 г. - канд. мед. наук Л. А. Гомес) Института иммунологии (директор - ¿сад. РАЕН профессор Р. 11 Хаитов). Дети с диагнозом ТГРВ в большинстве обследованы в амбулаторном кабинете при отделении (врач <Е. В.Самойленко). Основная .часть лечебной работы выполнена врачами Г. И. Комель, В. Б. Барановым, Е Ф. Снеговой и другими сотрудниками отделения. Часть наиболее тяжелых пациентов велась совместно с сотрудниками отделения реанимации (зав. - канд. мед. наук Т. В. Латышева). Использобзлись общепринятые методики клинико -инструментального и лабораторного (зав. клинической лабораторией канд. биол. наук Е. А. Диковешсо) обследования. В комплекс исследования входили рентгенография и томография (зав. рентгенологическим кабинетом канд. мед. наук К А. Куницын), эндоскопия (канд. мед. наук И. II Ды-ханов), определение функции внешнего дыхания, электрокардиография, фопслрднография (зав. кабинетом функциональной диагностики качд. мед. наук Э. Е Завьялова), ультразвуковая эхолокация (канд. мэд. наук С. Я. Порховатый) и другие' методы.

3. Кммуноло! ическча методы,

Псрпичное и>я.(упологическое обследование, включавшее определение лимфоцитов, обрззушдо- розетки с эритроцитами барана (Г-РОЛ) и >гьглп (М-РОЛ), сывороточной концентрации IgM, IgG и IgA (кстодсм ра/тальноп иммунодкффузии) и ряд других тестов, проводили в лаборатории клиничесгай иммунологии (зав. - проф. В. Е Пине-гкн) по метода?,i, описанным ранее (Петров Р. а и соавт. , 1984). Сывороточную концентрацию общего IgE опрс-деляли иммуиофермеотным и р^диоию^улолсгичеси!;! нетодсм ¡-щд. мед. наук й, П. Резников и ¡•анд. биол. -эук В. Ф. Савельева с использованием реаэтивоз фиру'.л _Pharmacia (Швеция), субпопудяцин лтафиагтов определяли иммунофл»*-ореецзптным методом с использсвзнчем ИкЛТ СКТЗ, 0КТ4, ОКТВ и 0КТ11 (CRT0 '"Jiagnostic", США) к антигенам CDS, CD4, СОЯ, и СК; HicAT Leu-12, Lou-14 ("Becton Dickinson", США) к антигенам CD 10 и

CD22; а также ШАТ ЛТ45, ЛГЗ, Jill, ЛТ2а, ЛГ4, ЛГ7, JIT8. ЛНК, ДЩ\ 3F3 полученных в лаборатории, руководимой канд. биол. наук А. Е Филатовым, и реагирующими соответственно с антигенам:: CD45. CD3, CD5, CD2, CD4, CD7, CD8, CD16, Ia(DR). а также с антигеном В-лимфоцитов C3F3. Большинство сеансов проточной цитометрии проведено канд. биол. наук А. В. Филатовым при участии канд. мед. наук П. С. Бачурина и канд. биол. наук 11 А. Марковой. Отдельные иммунофлю-оресцентные исследования проведены канд. биол. наук А. Е Симоновой. Продиферативный ответ ыононуклеаров периферической крови при стимуляции in vitro штогеном лаконоса исследован канд. мед. наук И. Е Кондратенко, функциональные исследования нейтрофилов (продукция активных форм кислород . методом хемшшминесценции и миграционная способность нейтрофилов под агарозой) проведены канд. биол. наук А. А. Барсуковым по методам, описанным нами ранее (Барсуков А. А. и соавт., 1985).

4. Статистический анализ и оформление работы.

Статистический анализ проводился совместно с канд. физ. -мат. наук Е Е Шербухикым с использованием пакетов программ "ВШР", "Statgraph" для персонального компьютера IBM PC АТ-286 на основе баз данных "DBase". При оформлении работы использовались также графическая программа "Chart" и редакторсшю программы "РЕ2", "Lexicon", "Printfx" и др. За помощь в освоении возможностей персонального компьютера автор признателен программистам JL Б. Бычковой и И. Е Нефедовой.

»

Автор выражает глубокую благодарность всем специалистам, содействовавшим проведению настоящего исследования. /Творческий вклад соавторов работы отражает список публикаций по теме диссертации.

ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ЮРЫ ГУМОРАЛЬНЫХ Ш^НОДЕФИЦИТОВ И СИНДРОМА ПтЕРтйГ/НОГЛОБУЛШЕШ Е (РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ)

1. Иммунологическая характеристика.

Исследование концентрации сывороточных иммуноглобулинов основных классов Ы, Q, А относится к важнейшим элементам иммунологической характеристики синдромов недостаточности антител. Детей с ВАГГВ- харакх ризовало отсутствие или резчайыее сличении иммуноглобулинов М, Q.A в сыворотке крови (см. таб. N '¿). У боль-

Таблица М 2.

УРОВНИ ИШУНОГЛОБУЛИНОВ (МГ/ДЛ) В СЫЮРОТКЕ ПАЦИЕНТОВ РАЗЛИЧНЫ ГРУШ ПРИ ПЕРВОМ ОБСЛЕДОВАНИИ."

Показатели*: N !,( Б. О. Б. Е. М1П. Мах.

1дгМ

1«0

1&А

вггг 42 7 9 1 0 32

АГГЛдМ 14 485 477 127 98 1700

ОВГ 15 13 11 2 0 65

СШвА 42 133 60 9 52 430

ТГРВ 25 84 29 5 38 145

сг-1гЕ 16 218 195 48 92 900

ЧТИ 27 125 60 И о 45 и 66 300

Ч?И ' 22 130 50 10 320

пз 11 98 25 7 52 140

вггг 42 58 55 8 0 200

АГГ/1дМ 14 111 84 22 10 275

ОВГ 15 117 89 23 14 250

сшел 42 1445 400 61 700 2500

ТГРВ 25 424 83 16 170 500

СГ- ¡кЕ 16 1642 493 124 1050 2500

ЧГИ 27 975 262 50 640 1650

ЧРЛ 22 633 263 56 500 1500

ПЗ 11 915 125 38 720 1100

ЕГГГ 42 1 3 0.5 0 18

ЛГГ/ТвМ- 14 4 8 2 0 30

ОВГ 15 б 16 4 0 64

снггА 42 1 4 0.6 0 16

ТГРЗ 25 27 12 2 13 68

СГ-1йЕ 16 97 83 20 37 390

ТО! - 27 103 53 10 38 260

ЧРИ 22 112 101 21 33 ' 370

пз 11 116 70 21 42 250

Показатели*:

Б. 0. Е.

Шп.

!<1ах.

* Принечатгнэ. Статкстичэсгаю показатели: (I - число обследованных; М - средняя арпф.-:<?тичес!этя; 5. Б. - стандартное отклонение; 5. Е. - стандартная осибка; Мт. - минимчлыдо значе-

ние; },(зх. - макпималиюе эвачояк**.

Н

шинства Сольных, не получавших заместительной терапии антителосо-держащими препаратами, концентрация иммуноглобулинов M, G и А оказалась ниже порога чувствительности метода, хотя у отдельных детей определенные уровни все xs выявлялись. Максимальные находки при этом составили для Igll - 32 мг/дл, ¿gG - 200 мг/дл, IgA - 18 мг/дл. Хотя суммарная концентрация иммуноглобулинов при ОВГ, как правило, была выше, чем при ВАГГВ-, с возрастом у них, тагаг как и у детей с АГГ/IgM, наблюдалось прогрессивное снижение уровней иммуноглобулинов в сыворотке. Уровни IgM, изначально очени высокие у многих больных с АГГ/IgM, также с возрастом снижались. У части детей это снижение носило умеренный, хотя и статистически достоверный характер, : других IgM снижались до нормы, и, нако-ьец, у третьих способность продуцировать IgM утрачивалась полностью и пазвивалось состояние пангипогаммаглобулинешга.

Несмотря на то, что у большинства детей с ТГРВ снижена не только концентрация IgG, но и IgA, у всех обследованных нами больных к 5 годам отмечена самопроизвольная нормализация продукции иммуноглобулинов. Существенно, что, за редким исключением, уровни Ig6 при ТГРВ не были столь низкими, как при синдромах тотальной и субтотадыюй недостаточности антител, как правило, они выявлялись в пределах 300-5G0 цг/дл. Тем не менее, в отдельных случаях снижение было более глубоким и результаты исследования концентрации иммуноглобулинов имитировали картину OhT у ребенка. Еще чаще возникали трудности интерпретации низких уровней 1еА, v которые могли являться как проявлением стойкой CHIgA, так к ТГРВ. Поэтому мы разделяем мнение MoGeady (1987), что до полкой нормализации концентрации иммуноглобулинов диагноз ТГРВ дол.г.-л1 быть предположительным. Существует представление (Drosser étal., 1989), что диагноз ТГРВ наиболее вероятен, если у ребенка, несмотря на снилениз уровней иммуноглобулинов обнаруживается высокие титры изогемагглютининов и поствакшшальных антител, однако по нашему опыту этот критерий недостаточно надежен, т. к способность продуцировать гемагглютиншш и вырабатывать постваь цинальный иммунитет может быть сохранена на ранней стадии разЕ" тия ОВГ.

Неоасиданным было значительное повышение уровней lgG пр. CHIgA, а также IgG и IgM при СГ-IgE. üj предполагаем, что o¡.„ носит компенсаторный характер и связано с повышенной инфекционной заболеваемостью,-подо ло гиперпродукции иммуноглобулинов при хронической гранулематозной болезни ( Гомес JL А. и соавт. , 1931) и

I ■ о И -

'хроническом генерализованном кандидозе (Гомес JL А. и 'соаьт. ,1938).

Многолетние наблюдения за детьми о CHTgA позволили установить, что как минимум у 10% из них с возрастом происходило восстановление продукции IgA, причем если изначально снижение igA было частичным (>5 <20 мг/дл), биосинтез IgA антител нормализовался у половины детей при 3-летнем сроке наблюдения.

■ Больных с СГ-IgE характеризовало чрезвычайное псллпение сывороточной концонтраоди общего IgE - более чем на порядок верхней границы нормы Тем не менее, регистрировавшиеся нами у них уровни IgE., как правило, были более низкими (обычно от 1000 до 7000 Kfi/л), чем описывают зарубежные авторы (от 2000-5000 до 50000 и более МЕ/мл) (Donabedicin & Gab in, 19d3; Leung & Geha, 1988). Кроме того, у некоторых больных могло наблюдаться кратковременное снижение IgE, вплоть до нормальных значений. Остается неясным, являются ли эти находки проявлением истинной иммунолог.. -честой хараотеристиют обследованных нами пациентов с СГ-IgE, либо они имеют методическое происхождение. Как бы то ни было, чрезвычайно высоюте уровни IgE были обнаруэтэны при синдроме Вискот-та-Слдрпча, у больных с диффузным атопическим дерматитом, у некоторых детей с хроническим генерализованным кандидозом и ОВГ, а raicre, неожиданно, у значительной части детей с CHIgA. При этом у зетей с тяжелым атопическим дерматитом ногли наблюдаться уровни It;E > 100 ООО КК/л (НЕЯрцев и соаьт. ,1909). Т.о., ноглта конста-г.чроЕпть, что обиару;.т)Н!;е чкетротдыюго О 1С;о КЕ/л) повышении '-cHUCtiipa'ijuíi IgE является необходкг но недостаточный условием 1*:аггоза СГ- Ir¿E. Волге того, отсутствие чрезвычайного повышения фсзпя IgE У ребелка с сшстомокс!тлзксом СГ-IgE требует повтор-."X лсСггзтор'П": псс.гглоголий кзнцзптршцш IgE.

¿^уч.яше с-.'стога .пг-г-Ьщггсв периферической крови больных с г.-■ггпптл /.."loü'/aíín ачтитедопролукциц осуществлялось преимушест-?«:>па путем определения специфических маркеров клеточной поверх-:есгл - пр?;с;е всего - антигенов неточной дщ'ференцнропкп CD-антигенов). Сред:; !>зе?гстЕО М'змбралоаосоциировшпшх структур Ерсдиочтвчке б!г.о ст'.ано изучению детерминант, связь глторих с i пределе иными иубпояугяцгагИ жп^сшггоч установлена (Remherz ef. il. , 1031, Se! Лсд-тал <£• Reinhor;:. :Q8<\). Так, .антиген CDfí (рэцеп-it nprrrpwja" Ccf^tia. является одним из пш&дое üO^íx Т-кле-очных ¡яркероз. Лптнгеи CD3 образует гтегайтяул часть антиген -нспс?нц!г:-?го рецепуора как пропило, глсснрэсскрорчя па ¿ункци

опально зрелых Т-лиыфоцитах. Антигены CD5 и CD7 также являют пан-т-клеточными, хотя их связь с определенными функциями мена очевидна. Субпопуляцию хелперно-индукторных клеток характеризуй' экспрессия CD4 антигена, а супрессорно-цитотоксических - CDs! причем одновременная экспрессия CD4 и CD8 антигенов на зрели лимфоцитах не наблюдается. Антигены DR являются маркерами активи рованных Т-лимфоцитов, в норме отсутствующими на покоящее Т-клетках, но присутствующими на нормальных В-клетках. К исключи тельно В-'клеточным маркерам относятся антигены 3F3, CD19, CD20 CD21, CD22, и кембраносвязанные иммуноглобулины (smlg+).

Сравнительная оценка информативности методов розеткообразо вания и иммунофлюоресцеп ли с применением lácAT к CD-антигенам другим мембранным маркерам, проведенная нами в 198Р-88 г. г., по казала, '-то уровень E-РОЛ не является достаточно надежным крите рием лабораторной диагностики 'Г-клеточного компонента НДС. Это показатель оказался сходным при различных дефектах иммунитета как гуморальных,' так и меточных. Помимо Т-лимфоцитов, способ ность образовывать Е-розетки обнаружена у естественных киллеров . у антителозависимых киллерных клеток (Abo & Balch, 1980). Поэтом; определение нормального уровня Е-РОЛ у больного вовсе не гарантирует отсутствие Т-клеточного дефицита, в т. ч. грубого. Напротив случаи обнаружения у больных с синдромами недостаточности антите. низкого уровня Е-ЮЛ (35-45Z) вовсе не свидетельствовали о наличии у них недостатка Т-клеток, т.к. число CDЗ^ лимфоцитов неиз-• мзнно оказывалось нормальны:.! (>55Х). По-водимому, у части больны: на поверхности лимфоцитов мотет наблюдаться блокада (e.g. циркулирующими ПК) рецепторов к эритроцитам барана , что моглг ьатруд пять феномен Е-розеткосбразо^анид н давать jkjsuo низки; уроыа Т-клеток. Эта блокада не препятствует выявлению Т-клетоФ'чх антигенов посредством.иммунофлвореецзнции с помощью lírcat. Проточна: цитометрпя с применением ¡í¡cAT к иммунорегуляторьым субпопуляции! CD4+ и CD8+- позволила отказаться от применявшегося в первой половине 80-х годов варианта Е-розеткообразования в присутствии тео-филлина - метода определения субпопуляции Т-хеллеров (теофш-лин-устойчивых Е-ЮЛ) и Т-супрессоров (теофиллин-'^вствительны; Е-РОЛ). При использовании этого метода мы многократно сталкивались с выявлением у части пациентов нулевых и отрицательных значений уровней Т-супрессоров - теофиллнн-чувствнтельных Е-РОЛ. Однако, при проведении ¡. скольких сот сеансов иммунафенотипированш в 1986-1991 г. не было выявлено ни одного пациента с нулевым зна-

1ением субпопуляции CD8t- клеток, . что породило сомнения в возможности самого феномена полного отсутствия супрессорной субпопуля-дии и подорвало доверие к клинической интерпретации теста на 3-розеткообразоваит'э в присутствии теофиллин? Обнаружение нами гормальньх количеств М-РОЛ -axe у детей с практически полным отсутствием В-клеток, по данным определения, маркеров 3019,20,21,22 и C3F3 и клеток с поверхностными иммуноглобулинами, эезко снитает информативность этого показателя в оценке В-системы «¿мунитета Т. о. , опубликованные нами к началу 1988 г. исследо.ва-шя позволили сделать вывод о нецелесообразности дальнейве: о ^пользования методов розеткообразования для определения Т- и 3-лимфоцитов в клинике. Наш опыт также показал, что при определе-ши уровня В-лимфоцитов желательно избегать теста на мембрано-юсоци;.рованные иммуноглобулины, т. к. ьл нередко приводит к лох-юзавышекным результатам за счет пассивной сорбции иммуноглобули-юв лимфоцитами. Поэтов главное внимание при изучении клеточного состава лимфоцитов ш уделили иммунофенотипираванига методом прс ■очной ютометрш с использованием МкАТ(см. таб. 3,4).

Вз-^згеГппей характеристикой больных ВАГГВ- было резкое снижение з:сла В-клеток (по всем клеточным маркерам: 3F3, CD19 -22,smlg+) рп одновременном повышении относительных уровней Т-клеток CD3+). Тем не менее, в небольших количествах В-клетки выявлялись рактически у всех больных. По мгенига Conley (1985), это еввде-е.явствует об относительном харакгерэ блока развития В-клэток'при ЛГГВ-. лотя известно, что, ио.'гпко В-клзтск 1а-аптиген зкспресси-сглн на авпг&:!?оЕашок Т-лнмфзцитах (Rs-sluddin et al, ,1683), су-сствезнсе сшггзние Ia+ клеток у бс л&них с ВАГГВ- позволяет пред-отояп», что среди 1ан гслэток пресСладаш? В-лимфоциты.' Повышение CD3S- кггге:: по б!л~о отрогэшгпм простого перераспределения ■r-r-ïïo—OïîïKi Т/Г-'слгтск. Сглдетехл.,ст:ва»а стругаурной перестройки легочного пула при ЕДГГВ- явилось отсутствие относительного ш™.эш:л С'иоt-, CD7+ и CDU- субпопуляшгй при одновременном значн-?лыгам яовгсгчнт CD8+ кязток с инверсией соотношения CD4/CD3 у детей. Заслуживает гикизшга тают? то, что у больных ВАГГ-•?сы<а часто изоядасгсь прсвыгокио относительных уровней CD3i-'д с;л;.:ой суСпсауляиий CD'а и CD3 <■. î>ro наблюдение косвенно указало на значительную зкепаодлэ У больных ВАГГВ- субпопуллшш п. "дт-ойянх негатнгяых". (СШМ-^-) клетос, которая у здоровы* '■леП не превьт-.тт 3-5% лнхфоиитэв (Lanier l> V^isn. 1980. Yochi^ al. , 1993). CSmpyjT-jn:? y "лпоиных негативных" ютток интоли-

Таблица а ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ (%) УРОВНИ СУБПОПУЛШМ ЛИМЗОПЯТОВ ПЕРИСЕРИЧЕСКОЯ КРОВИ, ОПРЕДЕЛЕННЫЕ В РАЗЛИЧНЫХ ГРУППАХ ДЗТЕП С Ю'ЭДЬЮ Ь'кАТ К ГОВЕРХНОСТНЫМ ДИФФЕРЕШШРОЮЧНЫМ АНТИГЕНАМ.

Шр.'сэр ' Показа- БГГГ АГГ/^М ОВГ сшед ТГРВ Г- 1еЕ ЧТИ ЧРИ ПЗ

тель * П=-42 п-15 П-17 П-37 п-7 п-13 П=27 п=22 п=10

ста ы 70.2 66.8 66.0 65.1 66.4 69.9 66- 2 61.1 62.7

С. I. 1.9 5.4 5.2 2.7 9.7 6.0 3.0 4.6 6.2

СБа м ее. 9 58.1 55.7 62.9 56.4 66.0 64.0 62.8 57.9

С. I. 4.0 5.3 5.4 3.0 8.5 6.5 ае 4.2 10.8

СП7 и 62.7 58.2 53.4 66.8 56.2 64.8 65.9 64.5 67.0

С. I. 3. 4 5.7 5.5 3.2 8.1 6.4 5.0 4.2 7.1

С04 м 34. 2 33.2 27.0 35.4 33.9 39.4 35.7 31.0 33.7

С. I. 2.8 4. 3 3.2 2.7 6.1 4,8 2.6 5.3 4.0

СС8 м 33.1 25.7 34.2 24.5 21.3 22.7 22.7 21.1 га 2 "

< С. I. 2.9 3.0 б 2.5 2.6 4.2 1.9 2.1

С04/С08 ы 1.24 1.45 0. 89 1.59 1.87 1.94 1.65 1.51 1.53

С. I. 0. 16 0. 34 0.15 0.22 0.58 0. 44 0.21 0.32 ■".29

созап м 10.7 9.0 3.3 6.2 -1.2 5.7 7.2 6.7 6.8

С. I. 2.3 2.5 2.8 1.9 28.8 4.4 2.3 3.2 4.4

сзгз м 0.3 в. 2 6.9 10.0 12.6 11.6 12.7 1а 1 7.9

С. I. 0.1 с.О 1.9 1. 9 3.1 3.2 2.9 2.5 1.9

НЬА-П м 5. Б 9.7 •12.1 13.0 15.4 15.3 13 7 13. 4 13.4

С. I. 1. 3 1.9 2.0 2.4 2. 4 2.6 2.4 2.1 4.9

сие м 5. 4 О и 13.0 • 11.3 12.0 12.6 10.0 6.0 11.5

С. I. 0.9 2.0 4.3 4.3 5.1 4.2 3.2 5.2 4.7

- • ------

Таблица N 4. АБСОЛЮТА (ЗШЗТОК/КЩ УРОВНИ СУБПОПУЛЩШ ЛШСОЩГГОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОЕИ, ОПРЕ-.ЛЕЛЕННЫЗ 3 РАЗЛИЧНЫХ Г-ЛШАХ ДЕТЕЙ С ПОШЩЬХ) 1ХАТ К ПОВЕРХНОСТНЫМ ДИФЬЕРЕНЦИРОВОЧНЫМ АНТИГЕНАМ.

( ^аркэр Показа- вггг АГГ/1ЕМ ОЕГ СН1(?А ТГРВ -Г-1вЕ ЧТИ ЧРИ ПЗ

! тель * п-42 п»15 п-17 П-37 п-7 п-13 П-27 п-22 п-П.

{ Лимфоциты М "'.323 2365 1799 2079 2784 2632 2098 1980 2С30

! С: I. 353 628 333 278 620 766 320 331 240

: ССЗ М :2£8 167 Г " 1219 1286 1738 1809 1297 ИЗО 1188

С. I. 384 283 610 515 497 844 443 470 475

С05 м £015 1417 1056 1309 1480 1704 1303 1175 ,1268

С. I. 289 260 ■ 303 191 114 556 211 195 . 310

: со? м 1807 1576 928 ' 1379 1687 1405 1343 1290 1480

! С. I. 266- 364 264 222 447 369 224 166 311

; СБ4 м 903 779 477 759 1076 1037 674 550 559

С. I. 151 ' 140 137 137 244 345 119 129 172

С08 м 1000 653 607 533 708 613 479 372 460

С. I. 198 153 121 97 256 194 94 86 138

1 CDЗdn а 358 173 188 184 388 196 226 • 148 108

1 | С. I. 149 121 96 140 447 109 59 62 83,

; СЗРЗ м 13 219 134 184 425 391 с- 275 254 152

С. I. 4 58 ■ 66 39 174 179 81 51 52

НЬА-О м 258 302 224 291 533 418 300 271 256

С. I. 162 140 59 79 253 203 73 69 130

1 С016 м 153 150 130 189 316 538- 192 111 216

1 С. I. 36 63 70 65 121 316 426 233 153

.м - средняя: С. I. - 1/2 длины 95% доверительного интервала

- 1С -

тической активности против широкого спектра опуксгэвщ мишеней, связанной как с естественной киллерной активностью (КЫееоп а1., 1986), так и с киллерной активностью, активированной ИЛ-2 (бегоза е1 а1.. 1988), позволяет предположить, что их повышение при некоторых ИДО может иметь компенсаторный харшстер.

Вместе с тем, именно исследования, проведенные с кровью Сольных ВАГГВ- убедительно показывает, что даже при отсутствии в циркуляции В-клеток, у Сольных не определяются т.н. "нулевые" лимфоциты (т.е. лишенные экспрессии маркеров Т-, В- или МК-клеток). Сумма ПЭЗ+ (Т-лимфоциты), СЗРЗ+ (В-лимфоциты) и СБ1б+ (ЫК-лимфоциты) неизменно приближалась к количеству СБ45+ клеток (т.е. лимфоцитов, экспр ссирующих пшшшфоцитарный антиген). Эта ж« закономерность прослеживалась и ппи ИДС с высоки»* содержанием В-лимфоцитов.

При АГГ/1еМ наблюдались нормальные уровни ЕНшеток, однако, как показал корреляционный анализ, с возрастом их содержание падало, чему соответствует нередко наблюдаемая эволюция этой форма ИН в сторону пангипогачмаглобулинемии. Существенных нарушений в суОпопуляциях Т-клеток у больных АГГ/ 1дМ не выявлено. Тем не менее, у 38Х детей с этой формой ИН обнаружена инверсия индекса С04/С08, как правило, за счет повышения С08+ субпопуляции. У Сольных ОВГ общее содержание Т-клеток также, как правило, не отличалось от нормы, но при этом у них обнару/Тйно значительное снижение как относительного, так и абсолютного уровня СБ7+ клеток.

4 Дефицит С07+ клеток отличал больных ОВГ такж от детей с ВАГГВ-, СШбА, СГ-1еЕ, ЧТИ и ЧРЯ Недостаток С07+ кл-гок у больных как правило, сочетался с избытком С08<- теток, что сопровождалось инверсией соотношения С0-1/С08 у 64% обследованных. Т. о., инверсия пмиунорегуляторяого индекса С04/С08 наблюдалась у значительной части (33-6-1%) больных с синдромами тотальной и субтотаяьной недостаточности антител, причем почти исключительно вследствне повышения содержания СЮ8+ клеток. Остается неясным, связана ли экспансия СШ+ субпопуляции с супрессорным генезом Слока развития В-клеток при гипогаимаглобулинемии, косит ли она приспособительный характер, отражая увеличение доли киллерно-цитотоксических Iслеток у Сольных с глубоким гуморальным иммунодефицитом или имеет какие-то другие причины.

Хотя уровни В-клеток при ОВГ не отличались от ЕЗ, у них наблюдалась тенденция к .злее шткоцу содержанию В-клеток, чем при СШеА и СГ-1еЕ. По-видимому, даже в условиях интенсивной антиген-

ноя стимуляции, связанной с повышенной инфекционной заболеваемостью, больные ОВГ не способны ответить адекватной продукцией В-клеток. Кроме того, такте как и при АГГ/IgM. с возрастом у многих дет*. Я наблюдалось прогрессирующее снижение В-клеток, вплоть до практически полного исчезновения их из циркуляции. Дифференцировать ОВГ и ВАГГВ- в этот период на основе уровня В-лимфоцитов не представлялось возможным.

При CHIgA состав субпопуляций Т-лимфоцитов, "ровни В- и НК-клеток, как правило, не отличались не только от ПЗ детей, но и от больных с ЧТИ и ЧРИ. Достаточно неожиданным оказалось обнару-гение у детей с ТГРВ достоверного повышения CD3+ и CD4+ Т-лимфо-. цитов, индекса CD4/CD8, а такте B-клеток (C3F3+) и HLA-DR+ лимфоцитов. Отчасти это повышение м^лет быть объяснено юным возрастом пациентов с ТГРВ (здоровые дети контрольной группы достоверно старше), в т. ч., присувдш этому возрасту более высоким уровнем лейкоцитов и лимфоцитов. Во всяком случае, Buckley et al. (198г' не нашли нарушений в составе Т- и В-лимфоцитов у таких детей. Как бы то ни было, нави исследования не подтверждают данные Siegel (1981) о дефиците Т-хелперной субпопуляцки у детей с ТГРВ.

Еще более существенное, причем не объяснимое возрастом повышение В- лимфоцитов, NK-клеток (только ^ абсолютном значении), Т-лимфоцитов, зкспрессиругаих маркеры CD3, CD4, CD5, а такте индекса CD4/CD3, найдено у детей с СГ-IgE. Наиболее вероятным объяснением этому феномену на нап взгляд мотет являться гиперстимуляция иммунной системы, связанна! с повторными бактериальными и грибковыми инфекциями. С этой нахс^гой коррелирует тают обнару-гяние у детей с СГ-IgE повышенного уровня лейкоцитов. Шесте с гсм, в отличие от 69ha et al. (1981), кы не нашли дефицита CD8+ ет-^оцитов у детей с СГ-1еЕ.

У больных ROTB отсутствуют глубокие нарушения пролифератив-¿oio ответа ..¡ононуклеарных клеток периферической крови. Вместе с сшганке пролифератизного ответа на минимальную оптимальную юзу С/ГА (5 мкг/мл) обнаружено у 41% из них, при этом в половине :лучаев экзогенный ИЛ-2 повышал его. На Оолее высокие дозы ФГА :ононуклеары периферической кроьи подавляющего числа больных ¡ДГГВ- отвечали нормально. Однако, продления ИЛ-2 стимулированны-íTA ллмфоцтами Сольных ВАГГВ- оказалась угнетенной. Учитывая еспецнфтгаескиП характер yvepeimux отклонений, обнаруженных у ольннх ВАГГВ- в Функциональных тестах клеточного иммунитета in i tro, колю предпэлохоть что они носят вторичный характер, и

связаны, по-видимому, с истощающим действием хронических Cam-epil альннх инфекций. Сходные, но несколько солее выраженные .нарушен» индуцированной митогенаад пролиферативной активности мононущег] ров периферической крови обнаружены у больных ОВГ. Как правше эти нарушения in vitro поддавались коррекции экзогенным ИЛ-2. О; нако комплексная антибактериальная и заместительная терапия детс с ОВГ без примонекия иьмуноыодуляторов также сопровождалась cj щэственным улучшением пролиферативной активности лимфоцитов, од могло указывать на вторичный (обусловленный инфекционной имыз носупрессией) характер этих сдвигов.

Фагоцитарна функции у больных с синдромами дефицита ант) тел, как правило, оказывались нормальными, за исключением больч! с сопутствующим АГГ агранулоцитозом. В то же время, сущзственн« угнетение хемотаксиса нейтрофилов обнаружено у большинства бол; ных с СГ-IgE. Щ>авда, сходные нарусения миграционной способное' нейтрофилов обнаружены и при вторичном гипер- IgE состоянии. Одн: из возможных механизмов развития дефекта хемотаксиса являет повреждение мембран нейтрофилов вследствие гиперпродукции окисл тельных радикалов на фоне острого атопического или бактериально воспаления (А. А. Барсуков и соавт., 1985). Известно также повре даюшре действие медиаторов аллергического воспаления (гистамин лейкотриенов и других кининов) на мембраны клеток (Seligmann al., 1983). Повреждение мембран нейтрофилов приводит к снижен нх локомоторной способности. Возникающий вторичный дефект фагон v тоза может предрасполагать больных с СГ-IgE к гноеродной инфс ции, однако не может объяснить тяжести и своеобразия инфекциони симптоматики, резко отличавшейся от того, что приходится вид* клиницистам при вторичном гипер- IgE состоянии, характеризую;-;::, сходны;.! расстройством Фагоцитоза.

Клинические проявления.

Всех детей с тотальной недостаточностью антителопродут характеризовала повышенная восприимчивость к бактериальным инфс циям, независимо от того, являлась ли пангипоиммуноглобудиие» врожденной на фоне генетического блока развития Я-клеток, i приобретенной в результате развития ОВГ с относительно позд! началом. Клинические признаки (как инфекционные, так и неинфею онные) не позволяли дифференцировать ВАГГВ- и ОВГ с налич В-клеток. Для уверенного диагноза последней, помимо учета кли: ческих и параклинических признаков (сроков возникновения, эво

tora иммунологических иарупчний, отсутствия сцепленности с полом) необходимо достоверное обнаружение ощутимых количеств В-клеток, щф!?улиругаис в пеоиферической крови (> 1Z по данным иммунофлюо-ресценциг с НкАТ .CD19-22 или C3F3). -Синдромы субтотальной недостаточности антителопродукции (Mja, Mg A, nigA) характеризовалась сходны?! набором шгфекционных проявлений, что указывало на ведупуп роль дефицита IgG-антител в их возникновении.

Согласно налим наблюдениям, наиболее частой разновидностью АГГ у детей является ВАГГВ- (Орутоновского типа) - на нее причлось свьпэ половины случаев тотальных и субтотальных дефектов антителопродукции. В 2-2,5 раза per® встречается АГГ/ItrM, и с такой гз частотой - ОБГ. Прочие Форш АГГ относятся к весьма редким и составляют менее 5Х от числа всс.{ наблюдений. Несмотря на то, что Х-сцепленный характер заболевания доказан лишь для ВАГГВ-, резкое преобладание мальчиков также отмечено среди детей с ОВГ (15 из 18) и АГГ/IgM (15 го 19).

Главной ареной хронических и рецидивирующих гнойно-воспалительных бактериальных инфекций при синдромах тотальной и субтотальной недостаточности антител (cit. таб.5) являлись слизистые бронхолегочного тракта, ЛОР-органов, кишечника, глаз, а такта кота и лимфоузлы. Противовирусная сопро'. ивляемость у детей с тотальной или субтотальной недостаточностью антител в целом сохранена. Исключением являлись рецидивирующие инфекции Harpes sinplex (в "иде афюзного стоматита и Herpes labialis), наблюдавшиеся у 22-477. детей, преимущественно с нейтропенией, а ?агаэ относительно ред;сие, но весьма опасные нейроинфекции, вызываемое знтерови-руса?л и вирусом полиомиелита. В целом, тяжелые инфекции центральной нервной системы, ¡сак вирусной, Tait и бактериальной эгио-.:cnai обнаружены в анагаезе 10-17% больных с различными формами ЛГТ. Однако, в отличие от больных с дефицитом поздних компонентов ir-'лл-.-мента - дефеютм меибраноатакухгэго комплекса - при грубой здтителькой недостаточности не наб.шодалось случаев рецидивирующего гнойного менингита Хроничеаже инфекции мочевых путей при АГГ устанавливались относительно редко - у 5- С/, обследованных. Не по-гшгоьл частота инфекций, вызываемы., грибам! и оппортунистическими агента!.«. К сол-алению. весьма часто встречался сывороточный гепатит, являвсийся следствием впутриб^тышчной экспозиция вирусу гепатита В, С и D при лечеС :ых парэнтеральных манипуляциях.

У детей с тотальны:: ил:; субтоталькым нарушением антителопро-дукцин рано фор:з!ровалоя хронический гнойний панскнускт, который

Таблица 6.

СИНДРОМЫ ТОТАЛЬНОЙ И СУБТОТАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЯЬЛЕЛ .

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВАГГВ- ОБГ АГГ/1(

(N-48) (N-18) (N-10)

ИНФЕКЦИОН1.ЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ 1002 1002 1002

- бронхит хронический 902 942 682

- пневмония хроническая 792 502 632

- пневмония деструктивная 401 222 472

ИНФЕКЦИИ ЛОТ ОРГАНОВ 962 1002 951

- гнойный гайморит/этмоидит 922 1002 741

- гнойный отит 482 392 582

УПОРНАЯ ДИАРЕЯ (ХР. ЭНТЕРОКОЛИТ) 297. 282 422

ПИОДЕРМИЯ Б2Х "92 63Х

- рецидивирующий фурункулез 252 172 471

- абсцессы, флегмоны 237. 62 161

ТЯЖЕЛЫЕ ИНФЕКЦИИ ЦШ ■ 102 172 111

- вторичный гнойный менингит 42 172 52

- вирусные инфекции ЦНС 62 - 51

ПРОЧИЕ

- конъюнктивит/кератит/Слефарит 442 282 252

- повторный стоматит/гингивит 292 222 472

- вирусный гепатит В 162 172 322

- гнойный лимфаденит 122 62 322

- остеомиелит 10 7. 62 -

- хронический пиелонефрит 62 62 52

- септический эндокардит 22 - 52

СОМАТИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Отставание в физическом развитии 442 282 422

Врожденные пороки развития 62 222 112

"Ревматоидоподобный" артрит 442 282 212

в т.ч. - моноартрэт 252 172 112

- полиартрит 192 112 112

нСклеродермоподобный:' синдром 62 - -

Витилиго 22 62 -

Тотальная алопеция - 62 -

Гломэрулонефрит 22 - -

Хронический персистируюакй гепатит • - 62 -

Агранулоцитоз (повторные эпизоды) 232 282 372

в т. ч. стойкий 122 112 322

Тромбоцитопеническая пурпура 42 62 -

Аутоиммунная гемолитическая анемия - - 162

Токсико-аллергический дерматит 62 - -

Повторные эпизоды крапивницы 82 62 112

Гипоплазия небных миндалин 922 оОХ 212

Гиперплазия небных миндалин - 62 52

Гипоплазия периферических лимфоузлов 692 332 112

Гиперплазия лимфоузлов - 62 472

Стойкое увеличение печени 122 332 682

Стойкое увеличение селезенки 122 392 582

I " 21 "

¡поддерживал хронический гнойный'эндобронхит, последний, в свою очередь - хроническую пневмонию. Синхронность возникновения эпизодов гнойного конъюнктивита с обострениями синусита указывала на провоцирующую роль последнего в возникновении бактериальных инфекция слизистых глаз. Понкло хронического диффузного гнойного эндобронхита, формированию хронической пневмонии у многих детей способствовало перенесение деструктивной пневмонии с развитием яиопневмоторакса (у 22-50% детей в анамнезе). Следствием многолетнего упорного хронического бронхита у многих детей с АГГ являлась вторичная бролхоэктатическая болезнь. Первичное (не бронхи-генное) возникновение эпизодов обострения пневмонии наблюдалось сравнительно редко, главным образом, у больных с нейтропеиией.

Сложен и малоизучен патогенез диаоейного синдрома при АГГ. Хотя иногда "спру-подобный" синдром относят к неинфекционным проявлениям, имея в виду прежде всего отсутствие специфических возбудителей кишечного воспаления, у большинства больных очевиден хронический энтерит (гастроэнтерит, энтероколит) с выраягнным бактериальным компонентом.

Большинство наиболее тяжелых эпизодов гнойной инфекции (деструктивная пневмония, гнойный менингит, остеомиелит) у больных с тотальной и субтотальной недостаточностью антител приходилось на ралнул sospaoT (до 3 лет), однако у детей молоте 6 меся-пев пв'Г встречались чрезвычайно редко. Более поздняя манифестация нифекционш-х проявлений ИН (после 3 лет) наблюдалась липь у части (4 ,чз 18) больных ОВГ и характеризовалась меньшей тяяестью и остротой поражения (прокмусзствонпо хронический гнойный гайморит и эндобронхит). С возрастом уменьшалась частота рецидивов пиодермии, гнойных отитов, однако пансинусит и бронхит обычно сохраняли гроиичэское течение и обнаруживались практически у всех детей :тар-е 3-5 лет. Вопреки бытовавсзму ранее представлению, смерт-гость при синдромах тотального и субтотального дефицита антител ¡а 1-м году лизни невелика. Как нетрудно убедиться ретроспективно 'реть века спустя, многие ранние описания АГГ, включая первое юобцэние Балаязвой ( 1955), основывались i'a наблюдении больных не оле-ньо Ерутона, а т. н. АГГ "пгейцарского" типа. Это форма тя-элой комбинир-ванной ИН, включаюсая в себя АГГ, но характеризую-зяся такта глубоким дефектом Т-клеточного иммунитета, ранним на-алом клинических проявлений ( до 3 мес. ) и фатальным исходом на ервом году таз ни (Rosen et al. , 1984).

а

При синдромах тотальной и субтотальной недостаточности анти тел практически не диагностировался ¿епсис в форме гияерэрги ческой септицемии. Конечни, у детей с множественными гнойным очагами выражена хроническая интоксикация, но лихорадка обыч.; незначительна, либо отсутствует, не тили», ю реактивное увеличеш: печени, 'селезенки, лимфоузлов, ускорение СОЭ, и, главное, не от мечено склонности к гематогенному распространению гнойной 1шфек ции. Осложнения, как правило, носили местный характер, хотя под час и угрожали жизни больного (деструктивная пнев-ония, гнойны менингит и пр.). Для детей с тотальной недостаточностью антитело продукции не типичны абсцессы внутренних органов (легких, пече ни), свойственные СГ-1гЕ и хронической гранулематозной болезни.

Важной составляющей симптомокомплекса АГГ являлись неинфен ционные проявления (см.таб.5). Спектр ведущих соматических нахс док при различных синдромах тотальной и оубтотальной недостато* ности антител имел как сходные, так и отличные черты. Пример! одинаковы частота и особенности проявлений отставания физическоз развития, хронической диареи, артрита, агранулоцитоза , кариес; Напротив, несмотря на сходную распространенность клинико-серол< гических признаков инфекции вирусом гепатита В, стойкое увелич( ние печени и селезенки отмечено у 2/3 детей с АГГ/^М; у 1/3 при ОВГ и лишь у 127. больных с ВГГВ-. Гипоплазия небных миндал и периферических лимфоузлов наблюдалась у подавляющего бол пинства (69-022) больных с ВАГГВ-, но лияь у 33-50* детей с ОВГ » 11-212 детей с АГГ/1вМ Почти у половины последних наблддали г перплазию периферических лимфоузлов. При АГГ/Н:М и ОВГ несколь чаев встречались вроадэнные пороки развития (микрокрания, микро натия, врожденное косоглазие, глухота), чем при ВАГГВ- (у 9 из против 3 из 43, р-С,03).

Отсутствие у больных с тотальным дефицитом антител класс ческих аллергических заболеваний (бронхиальной астмы, атопичесг го бронхита), вероятно связано с утратой ими способности проду: ровать реагины - иммуноглобулины класса Е. Вместе с тем, спосс »¡ость к гнеташнолибераторным реакциям (крапивнице, отекам т) Квинке, эфемерным кожным экзантемам, спровоцированным неперено< ыостью медикаментов и продуктов питания ) у них сохранена Игр* ка у таких детей диагностировали токсико-аллергический дермат: вплоть до очагового синдрома Лайелла (в анамнезе 2-х больных).

Клинические особенности ревматоидоподоОного артрита, скле дермоподобного синдрома, нередких у больных с тотальной и суб

тальной недостаточностью антителопродукции, отличающие эти проявления от типичных аутоиммунных заболевгчий, могли быть обусловлены отсутствием аутоантител и изолированным действием клеточцых факторов аутоагрессии, а такте реактивны;.! происхождением этих поражений. Неясен генез генерализованной эдемы - редкого, но прогностически грозного проявления при АГГ. Имеются предполомэния о его аутоиммунном, реактивном и вирусном происхождении (Crcnnan et al. ,1986).

Наблюдения болышх с редкими формами гипогаммаглобулинешш (мЛ, |.%А) ползали, что для них типичен спектр инфекционные проявлений, . схемный с панптогам'.гаглобулинемией и обусловленный, по-видимому, преэде Есего глубоки).» дефицитом антител класса IgG. Однако, как показали результаты наблюдения больной ОВГ с преобладанием дефицита IgM и IgA (тЗа), развитие типичных бактериальных проявлений (гнойный пансинусит, диффузный гнойный бронхит) воз-моото и при OEiH с субнормальными уровнями IgG. Осталось неясным, леетг ли при этом в основе восприимчивости к инфекциям сопутствующей ОЕИН дефицит подклассов IgG, либо повышенная заболеваемость обусловлена функциональными нарусениями антительного ответа. У ребешса с гипогаммаглобулинемией и подозрением на дефицит гормона роста наблюдали изолированное и относительно мягкое снижние уровней IgG (3 пределах 300-500 мг/дл), что вкупе с сопутствуем агранулоцитозом и инфекционными проявлениями (хронический бронхит с обструктивным icot/лонентом) весьма напоминает больных, описанных в сообщении Sitz et al. (1990). Весьма интересно наблюдение семьи с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (болезнь Дункан). У обследованного нами больного после перенесения тягл.-ого инфекционного мснонуклеоза развилась пангипогаммаглобу-лпнемия с поздним началом. Врат больного умер от тяжелого моно-нуклеоза в возрасте 3,5 лет. Инфекционные проявления пангипогам-маглсбулинемии (гайморит, бронхит) довольно эффективно контролировались заместительной терапией, однако развитие лимфош кипеч-mtra послу."!ло причиной летального исхода

Результаты длительного наблюдения 25 детей с ТГРВ суммированы в табл. 6. Наши данные указывают на сравнительную редкость ТГРВ: за тот га период , когда были выявлены 25 детей с ТГРВ диагнозы других первичных иммуиодефицитов установлены нами оолее чем у 300 детей, в т. ч. у 89 детей диагностированы различные варианты АГГ. С другой стороны, истинная частота 1ТРВ мояэт быть значительно большей. Так, все 25 налмх пациентов с ТГРВ - москви-

Таблица 6.

ТРАНЗИТОРНАЯ МЛАДЕНЧЕСКАЯ ШЮГА1ШАГЛОБУЛИНЕМИЯ (25 ДЕТЕЙ)

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЧИСЛО ВОЛЬНЫХ X

Частые 6 раз в году) острые

респираторные инфекции 13 52Х

Бронхит обструктивный 8 321

Пневмония 1-2 эпизода 4 16Х

Пневмония хроническая, 1 4Х

Поьгорные ангины 1 42

Гнойный отит острый 6 24Х

Рецидивируший/повторный фурункулез 4 16Х

Гнойный лимфаденит 2 8Х

Афтозный стоматит 3 12Х

Стафилококковый энтероколит 1 4Х

Яарапроктит 1 4Х

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПРИЧИНЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ:

- Агамыаглобулинемия в семье 2 8Х

- Гибель сибсов от инфекции 2 Р7.

- Тимомегалия 3 , 12Х

- Упорный субфебрилитет 2 82

- Кишечный дисбакториоз 1 4Х

чи или жители ближайшего Подмосковья, тогда как аналогичный показатель для детей с различными видами первичной гшггаммаглобули-немии, обследованными в наше отделении составляв- 17 из 89. Вероятно. это Ъюжно объяснить мягкостью клинически проявлений ТГРЕ В ¿илу их умеренной выраженности иногородни? мти к нам не направлялись. Следует подчеркнуть, что все 25 диагностированных и&ы случаеь приходятся не на популяционнор следование, а яышюь," как правило, результатом обследо1;^''-^ детей с повышенной восприимчивостью к инфькциям. Ущрт'-^'-'. однако "мягкость" этих инаукционных проявлений, мо/и«^ допустить, что среди детей о обычной заболи лемосп-о так-г ыогут обнаруживаться пациенты с низкими уровня^ иммуноглобулин соответствуй;!!,м критерия* ТГРЕ Поэтому ':аши данные о спектре инфе!Щионных проявлений при ТГРВ носят г: «исительный характер и определенно св- цетелы/ьуют лишь об од-

нон: для детей с ТГРВ не характерны тяжелые политопные рецидивируйте инфекции (гнойный бронхит, гнойный синусит, деструктивная пнесгашя, шнингит, остеомиелит и т. д. ) подобные тем, что наблюдается у детей с тотальной или субтотальной недостаточностью антител.

Нал опыт подтверждает представления о CHIgA, как о самом распространенном первичной НДС; число пациентов с CHIgA сходно с количеством всех остальных детей с дефектами антителопродукции, ьаблюдавпнся нам! в 1981-1990 г. г. Хотя CHIgA могла яьляться случайной нагодкой у практически здорового ребенка, это состояние ассоциировано с повышенной восприимчивостью к инфекциям (у 3/4 пациентов), аллергическим (у 232 детей) и аутоиммунным (у 202) заболеваниям ( см. таб. 7).

Снижение прсгивоинфекционной резистентности при CHIgA носило сравнительно мягкий характер и проявлялось наиболее часто повторными ОРЗ, бронхитам1.!, гайморитами, пиодермией. Тяяэсть и аг-рзссивность инфекционных проявлений при CHIgA была неизмеримо меньшей, чем у детей с тотальной или субтотальной недостаточностью антителопродукции. Наиболызая частота инфекций при CHIgA приходилась на ранний детский возраст, к 7 годам заболеваемость, как правило, снижалась и в стальном возрасте у больсинства детей карусэиие сопротивляется не было очевидным.

Типичный "классический" характер аутоиммунных заболеваний (склеродермии, ревматоидного артрита, витилиго и т.д.) при CHIgA позволил предположить, что дефицит IgA при этих заболеваниях, по-зидниому, ке !'яеет непосредственного патогенетического значения, :;о скорее является маркером, сцепленным с неустановленными иммучорегуляторньм! нарушениями. Эти гипотетические глубинные нарушения могут одновременно предрасполагать к развитию аутоиммуни-тета и CHIgA. Соответственно коррекция селективного дефицита IgA, по-видимому, не шлет являться методом лечения аутоиммунного заболевания. 1!аиболее часто диагностируемыми аллергическими заболеваниями при CHIgA были атонический дерматит, астматический бронхит ("астматический компонент" при ОРЗ), бронхиальная астма, пол-линоз. Течение аллергических заболеваний у детей с CHIgA не отличалось какими -либо яркими особенностями.

За 10 лет существования специализированного по ИДС отделения мы не наблюдали ни одного достоверного случая селективной недостаточности IgM. К сожалению, за исключением редких эпизодов, нам оказались практически недоступными исследования подклассов

Таблица 7. СЕЛЕКТИВНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 1еА (108 ДВТЕЯ)

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЧИСЛО X

ВОЛЬНЫХ

ИНФЕКЦИОННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ Час?;.й (> 6 раз в году) острые

рес -оаторные инфекции 50- 462

Ер; .1X1;: хронический 8 7%

Пневмония 1-2 эпизода 13 12%

Ш;-вуония хроническая 4 4%

Пневмония деструктивная 2 2%

Хронический компенсиров. тонзиллит 17 16%

Рецидивирующий катаральный риньт 16 15%

Повторные ангины 7 6%

Гнойный гайморит/этмоидит 13 12%

Гнойный отит острый *8 13%

Рецидивирующий/повторный фурункулез 12 11%

Гнойный лимфаденит 1 1%

Гнойный конъюнктивит острый 7 8%

Афтозн1^ стоматит 5 5%

в г. рецидивирующий 1 1%

Кандидозный стоматит 1 1%

Инфекции мочевыводящих путей 8,- 7%

в т.ч. хронический пиелонефрит 2 2%

Упорная диарея 1 1 %

СОМАТИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Атопический дерматит 25 23%

- диффузный 10 9%

- очаговый 15 14%

Бронхиальная астма 6 6%

"Астматический ксяюнент" при ОРЗ 20 19£

Поллиноз/аллергическая рйнопатия 4 лл

Повторные эпизоды крапивницы, сыш;„

отели Квинке 13%

Аутоиммунные заболевания в целом 22 20%

- Оклеродермия -» 1 6Г„

- Ревматоидный артрит 5 5Х

- Витидиго/лейкодермэ 5

- Кгпьцевидная гракулэиа о

- Дерматомиозит 1 1:,

- Хронический аутоиммунный тирг^ВДи 1 1%

- Алопеция гневдная 1 и■

РьатаивньШ артрк" 3 3.«

Отстав:-" «я фгак"йск0м рр.«ятич 6 0%

ОМЦ^НИЭ 3 3%

Врожденные порога р-с- • 2 27.

Термоневро"- 3 Ъ7,

иммуноглобулинов, в т. ч. наиболее важных - подклассов I^G. Вместе с тем, на протяжении нескольких лет ш имели возможность проводить рутинный скрининг поступающих к нам пациентов на титры антител к стафилококковому анатоксину, а также поствакцинальных противостолбнячных и противодифтерийных антител. При этом низкие ила нулевые титры антител выявлялись у значительного числа пациентов независимо от клинических проявлений и наличия или отсутствия первичного НДС, и, нередко, у практически здоровых доноров, что говорило о физиологичности этого состояния. В процессе клини-чьокой работы мы фактически убедились в невозможности адекватного применения дачных о дефиците специфических антител (истинном или кзшмом) для выяснения природы сниженной сопротивляемости ребенка, определения тактики терапии и прогноза Что более существенно, предположения .о каком-либо узкоселективном антительном дефекте, равно как и о гипотетическом клеточном или фагоцитарном расстройстве возникали весьма редко, так как подавляющее боль-сшс-во клинических ситуаций очевидного и мм уно дефицитного симпто-f-зжомплекса находило свое объяснение в диагнозе той или иной фор-первичной Iffl (Gomes & Yartsev, 1991), а число больных с клини-'гзсгам! признаками И!, не укладывавшихся в известные классифицируете форш оставалось весьма незначительным. Т. о. в реальной 1гг:пшчес1с0й обстановке редко возникала нужда в поиске экзотических прич!ш снижения противоинфекционной сопротивляемости большого.

Хотя принято считать, что СГ-IgE распространен чрезвычайно ;.'"?дко (Leuns & Geha, 1988), наш данные позволяют утверждать, что его частота не пеньсе, а быть может Сольсе, чем таких известных ,1зрр.ичных иммунодефицитов, как синдром Вискотта-Олдрича и хроническая гранулематозная болезнь. Во всяком случае, за тот же период времени, когда нами были выявлены 18 больных с СГ-IgE, синдром £:скстта-Олдрича был диагностирован у 10 больных и хроническая г^о'т.'лематозная болезнь - также у 10 пациентов (Gotos & Yartsev, 1091).

Способ наследовался СГ-IgE неясен, семейные случаи весьма рэдки. Среди обследовании.: нами больных соотношение мальчиков к девочкам составило 2:1, так л как в сообщениях Buckley & Becker (1978) и Leung & Geha. (1988). v-эпротив, Donabedlar. a Gallin (1983) наблюдали 10 девочек и всего 3 малш..-,-,5 с СГ-IgE. Тенденция к преобладанию среди больных мальчиков все л». очевидна, если суммировать наши данные с результатами вышеупомя...ччх обзоров:

всего сообщается о 35 больных мужского и 25 женского пола.

Главным проявлением иммунодефицита при СГ-IgE были гнойные инфекции (см. таб. 8). В отличие от детей с синдромами недостаточное! i антител, более восприимчивых к инфекциям слизистых оболочек дыхательных путей и кишечника, больные с СГ-IgE страдали преимущественно — глубоких абсцессов мягких тканей и внутренних органов. 4a:¿, :ji,¡ при каком-либо другом ИДС, наблюдались рецидивирующие с1айило1юкковые инфекции кожи (у 787.), лимфоузлов (у 562), повторные эпизоды гнойного отита с холодным течением (у 502). Хотя '"холодлость" является весьма яркой особенностью гнойных поражений ,.ри СГ-IgE, ее не следует переоценивать: если абсцесс развивается в хорошо васкуляризованной ткани, например, аериорбй-тальной области, гиперемия и болезненность могут быть существенными.

Наиболее опасным проявлением СГ-IgE являлось поражение легких. В противоположность больным с тотальным дефицитом антителоп-родукции, при СГ-IgE редко наблюдался хронический гнойный эндоб-р^нхит, отсутствовал ежеутренний продуктивный кашель. Характерными были холодные абсцессы легких и тяжелые острые 'стафилококковые пневмонии с легочной деструкцией. Они сопровождались образованием легочных булл (пневмоцеле), не наблюдавшихся с такой обескураживающей частотой (у каждого второго больного!) при других ИДС. Хотя деструкция легких и пиопневмоторакс встречались т—у 402 больных с ВАГГВ-, ни у одного из них мы не отметили образования легочных булл. Абсцессы печени - типичное проявление хронической гранулематозной болезни СЛ. А. Гомес с соавт. ,Ж1) - наблидзлись также при СГ-IgE, хотя на протяжении 10 послещ'мх ль- не диагностировали -их при других ИДС. Упорный, кандидоз наблюдался наш сравнительна редко - лишь у 2 больных Однако мы воздержались от постановки диагноза СГ-IgE двум Ро^аш с хронические генерализованным кандидоэом и уровнями выше 1000 М2/ия, т. .'•. ■/ ;шх отсутст_овали гнойные инфок/л, экзематои?'<шй д^р:-атит и íokíocí,». костей. ''

Xapa¡rreDHL;.^: сс.'гг-т^'.'скиыи пр№>:;г-ками СГ-IgE являлся а^ипич-ный "атопический" дер^чт (у loo/), дпсплаетичесгаю черты лица (у 332), п^вышенн?. лоисост^- трубчатых костей (у 222). Последняя отмечена нами у ■' !<з --"'-ных » виде повторных или множественных переломо? перенесенной травмз (прылж с подоконника, па- л'<>6 рогтаи '':;СТ;- ;i т.д.). Оеобенкостяыи дерматита являлись ямэсть юсп-vsm xmx проявлений и зуда, ■ атл-:ичная

Таблица 8. СИНДРОМ ГИПЕРЮШНОГЛОБУЛИНЕШШ Е (18 ДЕТЕЙ)

КЛИНИЧЕСКАЯ СИМПТОМАТИКА ЧИСЛО БОЛЬНЫХ 7.

Повторные '.'холодные" гнойные забо-

левания коки и подкогаой клетчатки 18 1007.

в т. ч. - абсцессы 14 7з.г

- фурункулы/ячмени 10 567.

- флегмоны 4 227.

Гнойный лимфаденит 10 567.

Гнойный отит >2 эпизодов 9 50 7.

Гнойный гайморит/этмоидит 4 227.

Пневмонии тяжлые острые 15 837.

в т. ч. - деструктивные 9 507.

Пневмоцеле 9 50?.

Пневмония хроническая 2 117.

Бронхит хронический 1 67.

Абсцессы печени 2 11?.

Гнойный конъюнктивит 1-2 эпизода 2 117.

Остеомиелит 1 67.

Гнойный менингоэнцефалит 1 67.

Кандидозный стоматит 2 117.

Атипичный "атонический" дерматит 18 1007.

Диспластические черты лица 6 337.

спонтанные переломи костей 4 22Х

Таблица 9. ДШ^ЕРЕЩИЛЛЬНШ ДИАГНОЗ ШЕР- 1вЕ СИНДРОМА

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ

Г КЛЕРКЕ

СИНДРОМ

сшел с ГШ1ЕР- 1кЕ СОСТОЯНИЕМ

ДИМУ 31 ш АТОПИЧЕСКИЛ ДЕРМАТИТ

Пэпторньй "холодные" гнойные инфекции мягких тканей и внутренних органов "Холодные" деструкции легких с исходом в пневмоцеле Упорный кандидоз По в е р х нос т нал п л о де ^ ¡я частые "ОРЗ" (>б/год) Астматический бронхит Поллинсз

Ограниченный дерматит с продолжительными ремиссиями Диффузный дерматит с непрерывным течением Связь мехпу обострением атопии и ...юдермии Спонтанные переломы ¿¡«¡пластические черты лица

•н ( *

но +

+

о ^ »ю

f ♦

+ + ♦» «

Частота встречаемости признака! «н > 757. больных;

м > 25Х; + > 107.; О ЮГ.

> *

| (

локализация (преимущественно кожа лица, туловища и разгибательных поверхностей конечностей), раннее появление, но стихание в белее старшем возрасте с наличием длительных ремиссий. Грубость внешним чертам ребенка придавала диспластичность лица, выражавшаяся в ги-пертелоризме глазных впадин, широкой седловидной переносице, "картофе^образной" форме кончика носа, а также бугристая шероховатая ко/,а.

Проведенное нами клиническое исследование позволило выявить опорные дифференциально-диагностические критерии истинного СГ-1{гЕ и вторичного гипер-1?Е состояния (см. таб. 9). Симптомокомплекс, вкл: чающий множественные холодные глубокие абсцессы, оказался настолько уникальным, что позволил нам с уверенностью предположить диагноз СГ-1вЕ у 3 больных с неярко выраженным дерматитом'до определения 1еЕ. Во всех случаях диагноз был подтвержден. Вместе с тем, наличие только поверхностной пиодермии у больных с атоническим дерматитом, особенно диффузным и непрерывно-текущим, несмотря на экстремальное повышение 1дЕ (иногда >100000 ЫЕ/мл) позволяет отвергнуть диагноз истинного СГ-1вЕ. Так, применение выработанных нами критериев позволило в ходе динамического наблюдения снять диагноз СГ-1гЕ, выставленный на начальном этапе исследования нескольким детям с тяжелым атопическим дерыатитом.

Терапевтическая тактика ■

Лечебная тактика при ИДО с преобладанием дефекта антитело-продукции основывалась на сочетании общих и специальных терапевтических приемов. Первые включали создание необходимого регзша разобщения, общефизическую санацию, адекватную противоыикробную и симптоматическую терапию и т. д. Специальные приеьы включали различные методы иммунотерапии.

Хотя разобщение . является эффективным фактором сн^^чигГ частоты инфекционных осложнений при многих формах ЩЮ. V -адиен-тов с дефектами аитителопродукции, ка>- пг^-»-:, ихстутстлсг—; показания для жесткой изоляпи»

Детям с тотплып." ; готальным дефицитом аитителопродукции не рекпм-.^^— посещение дош;о;п,::^: дстг:-.- г,рэздзний, ^ссСсггно - -л. Дома та!сому больному желательно предоставить от-..^иую комнату, ограничить посещения родственников и гостей. Посещению школы норе:'; ■ препятствует не сколько опасность дополнительной инфэкцнонксП ■•"¡сспозиции, сколько супественнал физи-чеосая нагрувгл для детей с хроническими ик^шпшными заЗолева-

ниями. Решать этот вопрос следует индивидуально, с учетом состоя ния ребенка, соблюдения регулярности и адекватности заместитель ноП терапии, состояния активности очагов хронических инфегашй. эпидемиологической обстановки. Возможен индивидуальный график посещения с дополнительным днем отдыха, явкой на контрольные ра боты и зачеты. В ряде случаев приходится прибегать к обучению на дому.

При селективной и парциальной недостаточности антител, как лшвило, не требуется ограничений посещения детских учреждений. Вопрос о степени разобщения ребенка с СГ-1дЕ решается индивиду алъно с учетом характера инфекционнья осложнений. Учитывая левы-пенную ломкость костей, рекомендуются занятия физкультурой в специальной группе (учитель физкультуры должен быть предупрежден). Отзод от занятий Физкультурой необходим детям с наличием легочных булл.

Важным элементом еждневного ухода за больным с хроническим бронхолегочиым воспалительным процессом на фоне гуморального иммунодефицита является вибрационный массал с последующ».! посту-ралышм дренажм, сходный с процедурой, рекомендуемой детям с му-ковиецздозом. Высокоэффективным и хорошо переносимым больными способом эндсСронхиалыюй санации является Сронхоальвеолярный дренах с эндоброихиальным введением антибиотиков, особенно показанной при гнойном эндсбронхито. Эффективным способом удалении слизг.сто- гнойного содержимого из полости носа и придаточных пазух пслются вакуум-терапия методом перемещения по Ргое1з.

Чрезвычайно ваяю овладение рациональными приемами противо-кикрейгей терапии у детей с дефектами антителонродукции, прежде всего а/гипогаммаглобулинемией и СГ-1 дЕ. Основными ее моментами являются раннее назначение антибиотиков широкого спектра действия (цйфалоспоринов, а.чи::огликозидов, полусинтетических пеннциллшюв) или комбинированных сульфаниламидов (триметоприм+оульфаметоксазо-ла) при угрозе инфекции; ранняя (в течение 2-3 суток; смени пре парата при его нс^М«ктивности, но длительное (до 2 недель и бо лее) применение элективного препаратз; иопользовани; высоких бактерицидных доз антибиотика и их комбинация; широкое парентеральное, внутривенное и внутриочаговое введение левдхмв.

Для подавлении активности воспалительного процесса й очш ах хронической инфекции у Сольных с тотальной ц«. -уоготалмюй и-.-достаточностью аппн-ол, не получаьсих ран»** ад-.^в.ииой ча

тыльной тср.шии. как правило, требуется мн м>'№-ц I- б »«-¡к-ль

последовательного парзнтерального введения антибиотиков. К сожалению, нередко не удается добиться эффективного подавления хронического воспаления и приходится применять прерывистую или постоянную антибиотикотерапию. Суть прерывистой схемы заключается в oTi не антибиотиков после введения препаратов антител и назначении их вновь за 1-2 недели до очередного сеанса заместительной иммунотера—-1. Постоянная антибиотикотерапия применяется при АГГ сравните;^: редко, как правило, при непрерывно-текущей хронической пневмонии и при стойком агранулоцитозе, и осуществляется чередованием приема внутрь препаратов по схеме: бисептол (бакт-рим) - Э'^лиокс - метациклин(эритромицин) - бисептол... и т.д. под микробиологическим и гематологическим контролем. При обострениях необходим экстренный переход на парэнтеральное применение цефа-лоспорипов, аминогликозидОв или полусинтетических пенициллинов.

При ТГРВ и CHIgA антибиотикотерапия проводится на общих основаниях. В то же время, при СГ-IgE в последние годы рекомендуют постоянный прием антибиотиков, также как при хронической гра-нулематозной болезни. Исключение мы делали лишь для пациентов, попавших под наблюдение в период стойкой (свыще года) ремиссии инфекционных проявлений. Для постоянного профилактического приема обычно рекомендуется триметоприм-сульфаметоксазол (бактрим, орип-рим) в сочетании с кетоконазолом (низоралом, интраконазолом). Как свидетельствует наш и зарубежный опыт (Leung & Geha, 1988), эффективность такого подхода довольно высока, а побочные действия обычно отстутствуют или незначительны.

Немало особенностей имеет сиыптоматичес1:ая терапия у детей с гуморальными иммуиодефицитами. Интересен опыт, накоплении;; в отношении эффективности лечения диарейного синдрома при ]ЩС с наиболее глубоким дефицитом антител. Хотя такш: детям час^о пгш^ча-ли ферменты"!! биопрепараты (бифидуьйактерин, бп^икод, p;ui), наиболее четко Диарею контролировала регуллг-«ая ел ...'.мстительная терапия. Несмотря на частое оЗиаруго«".* лаеср-торшх признать дизбактеркоза у тшаш детей, анткоис<-!«ко:"ерапия не усу-" губляха дкарэю, а иерадго способствовал-» кулпро^ашпе. Сугест-¿енн^о набл-олепкя бшш сдолаки -кчешш артрита при «гг. Хотя нестероидныэ гратшовослел'-'^"г^нне средства (Бодьп.рзн, ш:доггга-цип) и ршыаии некотог'-v облегчение cocmaiii.« Сол; пуп, злее итчетлипк,! г стойки»; оОдзяапа сочетании* заместительная

j: ант;гг!!^тш";.срсдлг.ш, :' -.-'че которс-Я, isu: правило, удавалось до-ciOHCTfi ремиссии е-" i г<'.та Этот подход «и_;>элся эффек-

тивным в значительной части случаев склеродермоподобного синдро на К сожалению, наиболее рефрактерны..: к терапии у больных с то талькой или субтоталыгай недостаточностью антител оказался синд ром аграчулоцптоза.

Проведение любых профилактических прививок неэффективно у больных с синдрома)ли тотальной или субтотальной недостаточности антител, ввиду неспособности их к антительному ответу. Вместе с тем, вакцинации таких детей, проводившиеся до установления диаг ¡юза ИДО протекали без каких-либо осложнений. Проведение профи Фактических прививок при СШегА и ТГРБ ограничивается только при наличии серьпных инфекционных, аллергических, либо аутоиммунных проявлений; собственно СШ^А и ТГРВ противопоказанием к вакцинации не являются. Весьма сложен вопрос о проведении профилакти ческнх прививок при СГ-1дЕ. С одной стороны, у таких детей сохранена способность к выработке поствакцинального иммунитета. С другой стороны, '.»ленно в раннем возрасте, когда календарь прививои наиболее наеден, наблюдается наибольшее число тяжелых инфэкцион них осложнений при СГ-1вЕ. Решение о прививках принимается индивидуально: при наличии длительной (свыше года) ремиссии инфекционных и аллергических проявлений можно пробовать вакцинировать ребенка, начиная с начменее реактогенных вакцин (против полиомиелита) , а так-й наиболее опасных инфекций (дифтерия, столбняк, ту беркулез). Вакцинации целесообразно проводить под прикрытием аи-тиг'лстзучш'нх препаратов.

Из трех nnrCoj-.ee известных направлений ишунокорригирувщеи терапии (иммупореконструкции, иммуномодуляции, заместительной им-куисг*р~;ии) У обследованных нами пациентов полностью отсутствовали показания к радикальной иммунсреконструкции: трансплантации 1хст::сго мозга пли клеток эмбриональной печени. Весьма ограничено применение нммунсмодулирующей терапии." Практикующееся иногда наз-наче:::<-- болыппд с тотальной или субтоталыюй недостаточностью антител таких препаратов как тималин, тактивин, миелопид, носит вспомогательный характер и не может служить альтернативой заместительной терапии антителосодержасуши препаратами, Иммуномоду-ляторы не могут служить средством усиления продукции иммуноглобулинов при ТГРВ и ЬтА при СШгА, но иногда применяются у таких больных п<. рслишиеским показаниям для повышения противоин^екцион ной сопротивляемости через активацию других защитных механизмов.

Вчибольете значение для больных о дефектами антителолродук ции имеет .?ам"стительная терапия с использованием трех оснснны:.

- 34 -

типов препаратов: ВМИГ, нативной плазмы и ВВИТ.

Заместительная иммунотерапия у ребенка с впервые выявленным диагнозом АГГ (либо не получавшего ранее адекватной заместительной иммунотерапии антителосодержащими препаратами) должна поначалу проводиться в режиме насыщения. Лишь по достижению у ребенка уровней IgG i!e ниже 400-600 мг/дл и при подавлении активности инфекционного процесса, можно переходить на режим поддерживающей профилактической заместительной иммунотерапии. Как показывает опыт, практически при каждом серьезном потребовавшем госпитализации обострении инфекции у ребенка с АГГ заместительную иммунотерапию приходилось начинать с повторного насыщения, т. к. потребность в иммуноглобулинах на фоне текущего воспалительного процесса резко возрастала. Непременным условием успеха заместительной иммунотерапии у детей с АГГ является применение адекватных дозировок, составляющих в режиме насыщения для ВВИТ - до 1,2 г/кг/иес; для нативной плазмы - до 120 мл/кг/мее; а в режиме поддержания - для ВВИТ - 0,1-0,3 г IgG/кг/мес; для нативной плазмы -15-20 мл/кг/мес; для ВШГ(ЮХ) - 1-2 мл/кг/мес. Для терапии насыщения применение ЕМИГ нежелательно. Другое весьма важное требование - регулярное пожизненное применение. Именно от настойчивости врачей, продолжающих лечение больного по месту жительства, зависит регулярность и, следовательно, отдаленный эффект лечения. Неоправданный отказ от заместительной иммунотерапии, самовольное снижение дозировок, неминуемо влекут тяжелые обострения инфекции.

Заместительная терапия не показана при ТГРВ, a CHIgA является относительным противопоказанием к ее проведению, т. л, лечение иммуноглобулинами может индуцировать в: работ!:у airrn-IgA и обусловить побочные реакци.: (Hedderich et al. , 1986).

При СГ-IgE к заместительной терапии прибегали, как прэзкло, при тяжелых инфекционных осложнениях (пнегмоипи, абсцесса:' ¿¡нуг-ренних органов), когда необходимо усилить протш)о:л';;робни:. г..->$э|уг ангнбк^икоь. Об успешном пркшиеши в подоОттл рлучаях ВВРГР сообшдют 69ha & Leung (1989).

Препараты шг,тног лобу-пино» обладает весьма кэвкеокой рпакто-генностью и, ка;: правило, хороо переносятся. Одош;э, у больных с первичными ихмуяодофишгга'и, особенно с сивлроьжя яотальього дефицита антител, част;"-г. ncöovniK реакций довольно высока. В р?-альшк ¡^гиигноеше: о;.тгу.;шх бистро к однозначно определить тип нежелательной побочной Г'-акштк весьма затруднительно. Поэтому обычно для ;:х полдел?!»-/: пркс-.тагг к реелкдатой терапии, либо

пользуют комплекс воздействий, перекрывающий различные механиа I развитии побочных реакций.

!Аюги0 незначительные реакции купируются простым замедление!.! орости внутривенного введения плазмы или иммуноглобулинов. Еел1-акция не прекращается, введение прерывают и прибегают к медига нтозной терапии. liait правило, применяют антигистаминние нрепа ты (супрастнп и др.). При падении артериального давления пользуют адреналин 1:1000, кофеин, мезатон в возрастных дози вках, Больного согревают (горячее питье, грелки), дают увлал ■шый кислород. При наличии болей или гипертермии дают ан льге си. При наличии коллаптоидных явлений вводят гидрокортизон (.' 'кг массы) или преднизолон (0,5-1 мг/кг массы).

Поскольку, 1сак уж упоминалось ьише, большинство побочны; иедий неспецифично, в последующем их повторения у больного Kai шило не наблюдалось, или они становились менее выраженными, ¡воспалительные реакции особенно часто встречались у больных i услм инфекционни-м процессом, поэтому комплексная антибактерм ная и дезинтокеикационная терапия уменьшала их вероятность, водя ежегодно стало 500 сеансов заместительной терапии на про енни свылй 10 лет, <ai но встречались с ситуациями, потребовав и отмены гтаненно необходимой при синдромах недостаточности ител терапии иммуноглобулинами или плазмой.

ВЫВОДЫ

1. Синдромы тотальной и субтоталыюй недостаточности антител г^т^ризушея высокой частотой хронических и рецидивирующих \но-т:оспалитель!шх бактериальных инфекций бронхолегочноги па у 100% больных), JÖP-opraiioB (у 95-100 %), кишечника (у 1Ш, глаз (у 26-44%), кожи (у 39-63%), лимфоузлов (у 6-32%).

2. Противовирусная сопротивляемость у детей с тотальной и ■отальноЯ недостаточностью антител в целом сохранена. Ис ключе ■

| являются рецидивирующие инфекции Herpes simplox, наблюдаюшд у 22-47% детей, преимущественно с нейтрспишкй, а также ред

но весьма опасные нейроинфекции, вызываемые эятероьирусами и сом полиомиелита.

3. Сходство инфекционных проявлений при синдромах тигалt нои j и сустотальной ( Mt?a, rgA, ),&А) недостаточности антител по чает, что пишожие ьослриимчиЕооти к khîvkiumm при птих им• чефицитши состояниях обусловливает глубокий дефицит антител ;а IsG ( ■ l'OO мг/дл).

4. Сходными соматическими нарушениями при синдромах тотальной и субтотальной недостаточности антител являются отставание 1 физическом развитии (у 28-44% детей), артрит (у 21-44%), кариес |у .7-48%), агранулоцитоз (у 23-37%). Напротив, гепатоспленомега-лия отмечена у 2/3 детей с АГГ/^М, у 1/3 - при ОВГ, и лишь у 125 при ВА1ТВ-. Гипоплазия небных миндалин и периферических лимфоузлов наблюдалась у подавляющего большинства (69-92%) больны} ВАГГВ-, но лишь у 33 -50% детей с ОВГ и 11-21% больных с АГГ/1еМ. Почти у г.словины последних (у 47%) наблюдали гиперплазию лимфоузлов.

5. При тотальном и субтотальном дефиците антител отсутствуют 1гЕ-опосредованные аллергические заболевания (бронхиальная астма, поллиноз, атопический дерматит); но способность к парааллерги-ческим гистаминолибераторным реакциям (крапивнице, ■ эфемерным экзантемам) , спровоцированным непереносимостью медикаментов ил] продуктов питания, сохранена

6. Клинические особенности ревматоидоподобного артрита, сглеродермоподобного синдрома, нередких у больных с тотальной 1 субтотальной недостаточностью антителопродукции, отличающие эи проявления от типичных аутоиммунных заболеваний, могут быт] обусловлены отсутствием аутоантител и изолированным действие) клеточных факторов аутоагрессии, а также реактивны),1 происхождением этих поражений.

7. Инверсия имьунорегуляторного индекса С04/СС8 наблюдаете] у значительной части (38-64%) больных с синдромами тотальной ] субтотальной. недостаточности антител за счет резкого повызкни: лт'фоцитов с .фенотипом С08+. Остутствие корреляции мо«ду уровням) клеток с фенотипом СБ4+ и СБ8+ и результатами определения тссфил-дин-регчетейтных и теофиллин-чувствительных Е-РОЛ указывает п; ненадежность последнего Метода для определения иицунорегуляторны: субпопуляций.

8. У больных с ВДГГВ-, несмотря на отсутствие в щ;р::уляции] В-лимфоцитов по данным проточной цихометрии с использованием К34А' С019-22 и СЗГЗ, выявляет1 нормальные уровни М-РОЛ, что свидетельствует о непригодности этого теста для определения Е-лиуфоцн тов. У большее с ОВГ и АГГ/тсЫ уровни В-ликфоцпюв ь шркфери-ческой кровк исходно .жалыш пли субнормальны, но с возрасто: достоверно падагзт.

9. ТГРБ является доброкачественным с-стоякигы, не визгьаггаш; суйестветгого снижения сощ ливляемости, либо пропвл :«кимс:

- 37 -

часты?,«i upa или "малыми" гнойными инфекциями.

10. CHIgA может являться случайном находкой у практически здорового ребенка, хотя этому состоянию сопутствует повышенная восприимчивость к инфекциям Су 3/4 пациентов),, аллергическим (у 23Х) и аутоиммунным (у 20%) заболеваниям. Снижение противоинфек циошгай резистентности при CHIgA наиболее часто проявляется нов торными ОРЗ, бронхитами, гайморитами, пиодермией, тяжесть и аг рессшшость которых неизмеримо меньше, чем у детей с тотальным яли субтотачьным дефицитом антител.

И. У половины детей с частичным селективным дефицит, л igA (от 6 до 20 мг/дд) в течение 3 лет после установления' диагноза наблюдается спонтанная нормализация уровней IgA.

12. СГ-IgE характеризуется уникальным слеотром инфекционных лроявлений: повторными холодными абсцессами коки и подкожной клетчатки (у 78X), лимфоузлов (у 56/.), повторными гнойным отитом 2 холодным течением (у 50Х). Особую опасность представляют тяже •ме эпизоды острых пневмоний (у 837.), в т.ч. деструктивных (у 50%), с исходом в пневмоцеле (у 50%). Характерными соматическими 1ризнакаии СГ-IgE являются атипичный "атопичесчсии" дерматит (у .00%), диспластическпе черты лица (у 331), спонтанные переломы 'рубчатых костей (у 22?.).

13. Чрезвычайное (>1000 НЕ/мл) повышение сывороточной кон [ентрацнн общего IgE, угнетение хемотаксиса нейтрофилов могут аблюдаться как при СГ-IgE, так и у дотей с тяжелым атоническим ерматитом. Дифференциальный диагноз возможен лишь на основе кли нчэских данных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Приемлемым компромиссом между ограниченной доступностью уг /Сденных лабораторных исследований и потребностями клиники мо»с у злягься диагностика иммунодефнцитных синдромов с преобладанием >ФЭ1Ста антнтелопродукции на основе следующих достаточных крнте ¡ев:

- Вровденная агаммаглобулинемия о дефицитом Б- iui-tok: поь ркш багстериальииэ инфекции с раннего возраста при пли чс нип иннмум двукратном; сывороточной концентрации Uní -и1 мщл, А И lgM <20 МГ/ДЛ И ГЛубОКОМ ДС'фНЦИГе ЦИРКУЛИРУЮЩИХ В llr'l IM' Г'1

с»сой крови В-клеток (<1Х по данным иммунофлмц*' -ценииц с Mkai 10-22 или C3F3);

- OCa.'1'i вариабельная тииогаммаг.П!>ftyанп-мия: i.dH^ps лент-

больного любого пола и возраста стойкого снижения суммарной кс центрации иммуноглобулинов в сыворотке ниже 300 ыг/дл, в т. IgG менее 250 мг/дл на фоне нормального или умеренно снижен« уровня В -лимфоцитов (■ i Z);

- Агаммаглобулинемия с нормальным или повышенным уров! IgM: "тойкое снижение сывороточных концентраций IgG (<200 мг/j и IgA t У мг/дл), при нормальных или повышенных концентрациях п ликлои;^*;.1юго IgM;

"и-нзиторная гипогаммаглобулинемия раннего возраста: по торное обнаружение у детей в возрасте от 1 года до 5 лег снижен одного ш.л нескольких изотипов иммуноглобулинов: IgG < 500 мг/д IgA ' 20 мг /дл, IgM < 40 мг/дл при исключении других ИДС;

- Селективная недостаточность IgA: обнаружение у детей ста ше 1 года сывороточной концентрации IgA < 5 мг/дл при достаточн уровне других изотипов иммуноглобулинов и отсутствии признак других НДС (например, атаксии -телеангиоэктазии). Если сыворото ная концентрация IgA выше 5 мг/дл, но шив 20 мг/дл след у; выставлять диагноз "парциальная (частичная)" недостаточность Igj

- Синдром гипер.чммуноглобулинемии Е: повторное (шнш{ двукратное) выявление сывороточной концентрации общего IgE > ICK ME/мл при наличии в анамнезе дерматита и повторных глубоких гно* ных инфекций с "холодным" течением.

Наилучшими на сегодняшний день препарата«;! для регулярнс заместительной терапии больных с дефицитом антител 'являются иымз ноглобулины для внутривенного введения (лиофиллзаты мономерно! IgG) и нативншт плазма от постоянных доноров. Показателем неудо! летворительного соблюдения режима регулярной заместительной тер; пии ребенка с тотальной или субтотальпой недостаточностью лопродукцщ - является падение сывороточного уровня IgS к:-ыэ 2С мг/дл, что требует увеличения дозы или сокращения интервала ыэъ переливаниями. Перерывы б заместительной иммунотерапии, cuiukks дозировок, неминуемо влекут обострения инфекции. Т.н. "аутошду* ныв" поражения при тотально),: иди субтотальном дефиците антик (ревматоидоподобный артрит, склеродеркоподобнкй синдром и т.д. не влекут ограничения 6 применении адоптивной терапии аллогенньа иммуноглобулинами, но напротив, чувствительны i: терапии таког рода.

Побочные реакьл:-! па заместительную терапию обычно иеспец». фичны, повторяются редко или становятся менее выраженный». "1 следует спекить с отвод'. - от жизненно необходимой при сшщромг?

недостаточности антител терапии иммуноглобулинами (плазмой) яр: появлении легких и умеренных реакций провоспалительногс и гнета минолибераторного типа Сменив серив препарата (донора плазмы), уменьшив дозу и скорость введения, попытку терапии следует повторить. Э;>Ьэктивна премедикация антигистаминккми препаратами или аспирином. Лишь повторные среднетяжелыз реакции или реакции анафилактического типа требует отмены терапии иммуноглобулинами.

Назначение больным с тотальной или субтотальной недостаточ-гостью антител иммуномодулируккей терапии не может служи.., альтернативой заместительной терапии. Иммуномодуляторы не являются средством усиления продукции иммуноглобулинов при транзиторной гилоГамчаглобулинемии раннего возраста и 1дА при селективной недостаточности но иногда применяются у таких больных по клиническим показании для повышения противоикфекшганной сопротивляемости через активации других защитных механизмов. Заместительная терапия при ТГРВ и СН 1гА, как правило, не показана. Эффективная иммунокоррекция при СГ- 1цЕ синдроме неизвестна, таким больным необходима пожизненная противомикребкзя терапия.

Любые профилактические прививки неэффективны при синдромах тотальной или субтоталькой недостаточности антител. Проведение профилактических прививок при СН 1еА и ТГРВ ограничивается только при наличии серьезных инфекционных, аллергических, либо аутоиммунных проявлений; собственно СН 1сА и ТГРВ противопоказанием к вакцинации не являются. Решение вопроса о прививках при СГ-синдроме принимается индивидуально: при наличии длительной (свыше года) ремиссии инфекционных и аллергических проявлений разрешается вакцинировать ребенка под прикрытием антигистаминных препаратов, начиная с наименее реактогенных вакцин (против полиомиелита), а также наиболее опасных инфекций (дифтерия, столбняк, туберкулез) .

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ярцев Е , Резников Ю. Е , Ефимов КС. О влиянии гипо-в-имму-ноглсбулннемки на процесс адаптации недоношенного новорожденного. // Вопр. Охр. Мат. - 1978. - т. 23. - N1. - С. 20-24

2. Ярцев М. Н. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов при сепсисе и пневмонии у недоношенных ноь^рожденных. Еопр. Охр. }*ат. - 1979. - т. 24. - N. 1. - С. 32-36.

Мальцева К В. . Гомес Л А., Ярцев М. Л Количественная оцешеа

субпопуляций Т-клеток при иммунодефицитных состояниях у детей. // Тезисы докладов 1 Белорус, иммунол. конф., Витебск. -1982. - С. 128.

4. Гурвич Э. Б. , Гомес Л А. , Ярцев М. Н., Дзагуров С. Э. , Вилесова И. С. Длительная персисгенция вируса осповакцины у ребенка с врожденны?.! кожным заболеванием. // Вопр. вирусологии - 1983. -Т. 4 - N. Я - С. 348-351.

к Ярцев Я ÍL Применение тималина при первичной иммунологической недое¡точности. // Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума, Гэрький, 1983, 0.185.

R. Ярцев М. Е Система постоянного дочсра-родствепника для заместительной терапии плазмой больных с врожденной гипогаммагло-булинемией. // Тезисы докладов Всесоюз. конф. "Гравитационная хирургия крови", Москва. - 1983. - С. 124. Ярцев Ы. Е Терапевтические подходы к иммунодефицитным состояниям у детей. //Тез. докл. Всесоюз. науч. конф. "Иммунология и иммунопатологич. состояния у детей". Москва. - 1983 - С. 279

R Барсуков А. А., Ярцев М. IL , Везносенко С. А. , Земсков В. М., Сахалин Л. IL Хемотаксис и продукция активных форм кислорода нейтрофилами больных с синдромом гипериммуноглобулинемии Е. / / Тезисы докладов Всесоюз. симпозиума- "Фагоцитоз и иммунитет", Москва. - 1983. - С. 252-254

9. Ярцев Ы. Н. , Порховатий С. Я., Баканов R К , Кондратенко IL Е Х-сцепленкый лимфопролиферативный синдром у детей. // Тезисы докл. науч. конф. "Роль иммунной системы в патогенезе лимфо-пролиферативных забилеваний", Новосибирск. - 1984.- С. 30-32.

10. Ярцев М. Е, Порховатий С. Я., Баканов В. R , Кондратенко И. В. Иммунотерапия при первичной иммунологичесют!": недостаточности у детей.' /7 Тезисы докладов нз^чной конф. "Современные методы им 1унот^рапии" ЫоскЕа-Ташкент. - 1934. -С. 254

11. Ярцев ÍA ¡L . Порховатый С. Я., Гомес Л А. , Савельева Р^ & , Барсуков А. А., Еезносенко С. А. , Земсков В Ы. , :2г:алин Л Ц Кли-ни,;о-иммунодогическ:;й полиморфизм синдрома гнперкммуноглобу-' линеши Е. // Педиатрия. - 1985. - N 1. - С. 15-18.

12. Барсугов А. А. , Ярцеь !*. Е , Еззносенко С. А., Земсков В. II , Ха-халин Л. Е. Хемотаксис и образование активных форм гаюлорода иейтроС-илами бодм:::.. з еккдрзлэн гиперихоуиоглоОулиномпи Е. / / Иммунология. ■ lü'-я - о. - С. 68-71.

13. Ярцев 11. Е , Гомес .>. . .. , Новикова Т. Л. , Ujpopob В. Г. , Хавинпоп Е X. , Xa?a.iWH Л. 11 ;'::-.-.;«уяо»?эдудируггее действие тималкаа при

первичных иммунодефицитных состояниях у детей. // Имыунолч ГИЯ. - 1985. - N 5. - С. 68-71.

14. Скопцова С. В., Ярцев M. IL , Фиатов Л. Ь. , Хахалпн ЛИ. Степа ненко Р. К Клетки периферической крови детей с иммунодефицит-ними состояниям!, чувствительные к Б-активину. //Теаисы док ладов Всесоюэ. конф. "Профилаютша, дна! ностика и лечение аутоиммунных заболеваний". Новосибирск. - 1985.-- 0.99 100

15. Gurvich Е. В. , Gomes L. А. , Yartsev M.N.. Khakhaliii L.N. Grigor'ova L. В. , Dmitrieva N.G. , Polunin A. i. Vaccinia vmu> persistence in a child against the background ct .»¡липе deflciencv. //J. Hygiene, Epidem. , Мил Uaol. & Imiiiin. 1986 - V. 30. - H. 2. - P. 177-183.

16. Ярцев H H. , Гомес Jí A. , Хахалин Л H О механизмах реализации аллергии при первичных иммунодефицитных состояниях у детей. /Тезисы докладов научно-прак-гич. кинф "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной аллергологии и иммунологии". Каунас. - 1986. - С. 144 -145

17. Алексеев AIL, Уаитова H. VL , Яуй> члоьии Ь В., Дмитриева IL I'. . Полунин А. И. HLA и спиленные показатели иммунного статуса у европеоидов и ориентов. // Тезисы ди^адов Вессошо. симпозиума "№д(унодефициты и аллергия". Москва. jí)>«5. 0.7

lâ. Филатов А. В. , Ярцев И ÍL , Бачурпн il ч Исследование суонону ляционного состава лимфоцитов при п-.-рьичных иммунодефицитных состояниях с помощью панели МкАГ. '/Там с. 96

1У. Ярцев Я IL , Гомес ДА., {'¿мель Г. И , Ионакиьа Е. К Аллергн ческие проявления при первичных иммунодефишп'них исоюннинх у детей. //Там л.,-, с. 2йб.

а). Хаха'.ин .'111 , Ярцев ü il , Ги*1.-с Ч. А и i.udbï. Лйипкяггича ни мунологнческий недостаточное;'!! jeuiï. /<Н шднч. реком ¡I - 1946. - i С.

21. Ярцев M !L, í'GMec JL А. , liane ль Г. И , &шшш Л II. - К-раиеьти ческие подходы при селектньной нсфчгмго'ши-ги 1цА у детей. /,• Педиатрии. - lyñt'.. и. 12. о.

2г. Ярцев H. H. Лил нов А. а , Гом-.-е il?.., ¿'j^auifii Jí il ^итоь Р. M. OlWOC 1' K-îeTu'JliUA KiîMyrlHUX Д'- le К11 'Ь /Ант.

свидетелтегьо i¡ } ír-t,\)l? от 8. !л. Пи/ n . Il ;yj/i4ft-l wt

26. IX 1'J¿í>

i:,}. Ярцев M ti.. I- Л A. , К<,».<<гЛ1> Г » пп.-ноч, i .,-j, у. пич-чн-) л ti аигит-л Клинш; i. Дин шн гика Ле'кни.е. . 'U . ..-и доклад.ж на учпой - йф. "<.>:iy:ulbiiiJc- iip'.'ó." -мы пи.м.) il.; и .i ¡ni; шм., » -д. JtH'.tiru i.

имыукокоррег.-.'.кя", Владивосток. - 1987. - С. 230-231 -

24. Гомес Л А. , Ярцев М. Е , Баканов Е Б. Иммунодефицитные синдрому с ведущей Т-клеточной недостаточностью. // Там же, С.232 -233 • '

2й. Ярцев Я Е, Гомес Л. А. , Порховатый С. Я., Багаеза Л. а , Хаха-лин Л. К. , Степаненко Р. Е Рель фармакологическая иммунотроп-кых п гидов в лечении ИДС у детей. // Тезисы докладов науч. кокф. "Роль пептидных биорегуляторов (цитомединов) в регуляции гомеостаза", Ленинград. - 1987,- С. 107-103

26. Филатов А. В., Бачурин ЕС., Цербухин ЕЕ, Ярцев, Ы. Е , Гомес -I А. Исследование экспрессии пан-Т-клетсчных маркеров лимфоцитов человека при первичных иммунодефицитах. // Иммунология - 1987 - N5 - С. 81-84.

27. Бачурин Е С., Маркова Е А. , Филатов А. Е , М. Е Ярцев Взаимосвязь маркеров лимфоцитов человека при первичных иммунодефицитах. // Тез. докл. Всесоюз. конф. "Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патофизиологических состояниях", Челябинск. - 1988.- С. 11-12

"'"). Земсков В. М. , Барсуков А. А. , Борисова А. М. Присяжнш В. Л. , Ярцев М. Е Клинико-диагностическая ценность хемилвминесцент-ного микрометода оценки функциональной активности нейтрофи-лов. //Там же, С. 61-64

29. Шэрешков С. уС , Алексеев Л. Е , Ярцев М. Е Трансплантация эмбриональной печени при тяжелой комбинированной иммунологической недостаточности. // Терапевтический Архив. - 1388. -Т. и. - N 5. - С. 36 42.

30. Гомес Л'А. , Ярцев !.'„ Е , Каретников Ю. Е , Хахалин Л. Е Иммунологическая недостаточность при хроническом генерализованном кандидо_зе. // Педиатрия - 1988. - N 11. - С. 43-45.

31. Яг'-ев И Е , Гомес Л. А., Пороховатый С. Я, Хахалин Л. Е Клинические проявления аллергии при первичных иммунодефнцитньи состояниях. // Иммунология. - 1988. - N5. - С. 70-72.

32. Яр^ев М. Е , Гомес Л. А. , Хахалин Л. Е Первичные ишукодефицк*-ные состояния. Трудные Еопросы иммунотерапии. // Тезисы докладов Республик, кокф. "Актуальные проблемы иммунотерапии", Киев. - 1988. - С. 234-235.

33. Ярцев "Е, Вавилова Л. М., Харч-чвкикова И. Г., Хахалин Л Е Рецидивирующий гнойный менингит у ребенка с дефектом мембрч-ноатакущего комплекса. /7 Тезисы докладов Всесоюз.

- 43 -

конф. "Система комплемента" Москва. - 1988. - С. 112-115.

34. Ярцев Ii. H , Гомес Л. А., "Савельева Р Ф. Загадка иммунодефицита при гипер-IgE синдроме. //Тезисы докладов 1 I конгресса иммунологов Эстонии, Тарту. - 1989.- С. 95

35. Щербухин В. В., Филатов А. В., Бачурин П. С. , Ярцев M. Е Сценка тонкой субпопуляцпонной структуры популяции лимфоцитов человека по данным проточной двухцветной иммукофлюоресценции. // Цитология. - 1989.- Т. 38. - N 8. - С. 955-953.

35. Филатов A. R , Ярцев 11 Е , Бачурин П. С. , Щербухин В. R , Маркова R А. Исследование субпопуляцпонной структуры лим;. дитов человека с помоеью панели моноклональных антител (МКАТ). //Тезисы докл. I Всесоюг. Иммунол. Съезда (Сочи, 1989) п/р P. R Петрова, т. I, 178

37. Гсмес Л. А., Ярцев M Е , Хахалин Л. Н. Диагностика первичных иммунодефицит них состояний (дачные регистра первичных состояний) //Тезисы докл. VIII Есессюз. Съезда патанатомов, Тбилиси, "939, С. 175-177

38. Хахалин Л. Е , Ярцев IL Е , Гомес Л. А. Поражения бронхолегочной системы при первичных иммунодефицитных состояниях. //Болезни органов дыхания: руководство для врачей в 4 т. • под рук. акад. Н. Р. Катаева. М. ; 1989, Т. 4, ч. III., гл. 6., С. 213-239.

39. Ярцев M. Е , Гомес Л. А. Заместительная терапия синдромов иммунной недостаточности. //Педиатрия - 1983. - N. 12.

С. 71-76.

40. Кокоплянникова KL Е. , Кстова Т. С. , Гомес Л А. , Ярцев M. Е , Хахалин Л. Е Динамика иммунохкмических показателей у больных с гипоиммуноглобу-яинемией на фоне заместительной терапии. // Сб. научных трудов "Иммунобиологические препараты". - Москва. - 1989,- С. 61-64

41. Filatov A. V., Bachurin P. S. , Schsrbuhin V. V. , Yatrsev M. N. , Gorries L. A. Expression of pan-T lymphocytes markers in primary i raw nod e Г i с i e псу. //Tissue Antigens - 1989. - V. 33 - P. 103

42. Barsukov A.A., Yartssv UN., Vetoshkin A.I. Neutrophil Chemotaxis and active oxygen form production in children with hyper-IgE syndrome. //Abstracts of 7th International Congress of Immunology Berlin(Vest). - 19Э9. - N 48-2. - P. 264

43. Ярцев L E , Гомес JL A. , Бачурин E С. , Филатов А. В. , Хахалин Л, E Мембранные маркеры Т- и В-лимфоцитов при первичных иммунодефицитных состояниях. //Педиатрия - 1989 - N9. - С. 17-21.

44. Khakhal i n L. N. , Gomes L. A. , Yartsev № N. , Pcrhovatyi S. YA.

Immunodeficiency in children. ./. JMR. Immunology Reviews, 1989, vol.2, part 4, p. 1-74./ed.Petrov R.V./NY-London, Gordon 8i Breach

45. Кондратенко VL В., Ярклин A. A., Хахалин JL E , Шрховатый С. Я , Шарый Е И., Ярцев Е Е Состояние ИЛ-2-зависимого звена про-лиферативного ответа на митогены лимфоцитов больных с гипоим-муноглооулннемиями. // Иммунология. - 1989. - Н 2. - С. 54-57.

46. Щербухик а В., Пилатов А. В., Бачурин П. С., Ярцев М. Е Оценка тонкой субпопуляционной структуры популяции лимфоцитов человека по данным проточной двухцветной иммунофлюоресценции. // Цитология. - 1989.- т. 38. - N 8. - С. 955-963.

47. Ярцев 11Е , Гомес JL А. , Самойленко Е. В., Чебышева Е. В. Синдром гипериммуноглобулинемии Е. Критерии диагноза // Вопр. Охр. Мат. Дет. - 1989. - N11. - С. 26-30.

48. Ярцев НЕ, Гомес JL А., Хахалин JLE и др. Клиника и диагностика синдромов недостаточности антител. //Вопр. Охр. Мат. и Дет. - 1989. - N. 2 - С. 8 - 12.

49. Гомес JL А., Ярцев М Е , Хахалин JL Е , Бачурин П. С., Си лат oí А. К , Троицкая Е А. , Еремина 0. Ф. Клинико-иммунологическа? характеристика некоторых иммунодефицитных синдромов с ведуЕ,е{ Т-клеточной недостаточностью. // Вопр. Охр. Мат. - 19S9. - N 2.

- С. 13-16.

50. Гомес JL А. , Ярцев М. Е , -Хахалин JL Е Всесоюзный регистр, первичных иммунодефицитных состояний. //Педиатрия. - 1989. - N'9.

- С. 81-85.

51. Ярцев ..LE, Гомес JLА. Проявления первичной иммунной недостаточности у детей раннего возраста //Infekcij, perinatology jo je - Vilnius - 1990. - P. 238-240.

52. Ярцев M. Е , Филатов А. В., Гомес JL А., Шг чбухин Я В., Бачури Е С. , Маркова Е А. Ст-уктура субпопуляций лимфоцитов перифе рической крови у детей с иммунодефицитными состояниями. / "Зоологические аспекты иммунодефицитных состояний" Москва Алма-Ата - 1990. - С. 105.

53.- Гом^с JL , Ярцев М. Е Диагностика генетических дефектов им мунитета. //II Всесоюз. съезд медгенетиков. - 1990. - С. 48

54. Ярцев М. Е , Гомас Л. А. Бронхолегочные поражения у д^тей первичными иммунодефицитными состояниями. //I Всесоюз. конг ресс по болезням орляков дыхания. Киев. -'19Э0. - Постер 535

55. Филатов А. В. , Ыарг.ога Е А. , Ярцев М. Е Исследование экспрес сии маркеров В-лимфоцитов человека при первичных >ц,с.<унодэф?