Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Синдром системной воспалительной реакции и сепсис при тяжелой механической травме

РГБ ОД

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

ШЛЯПНИКОВ Сергей Алексеевич

СИНДРОМ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ И СЕПСИС ПРИ ТЯЖЕЛОЙ МЕХАНИЧЕСКОЙ ТРАВМЕ

14.00.27 - хирургия

14.00.37- анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1994

Работа выполнена в Военно — медицинской академии Научные консультанты:

— доктор медицинских наук профессор Ерюхин И.А.

— доктор медицинских наук Шанин В.Ю.

Официальные оппоненты:

— доктор медицинских наук профессор Лыткин М.И.

— доктор медицинских наук профессор Кутушев Ф.Х.

— доктор медицинских наук профессор Гельфанд Б.Р.

Ведущая организация — Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи имени Ю.Ю.Джанелидзе

Защита диссертации состоится -и • окт?, <$>* 1994 г. в 1V часов на заседании диссертационного совета Д. 106.03.04 при Военно —медицинской академии (194175, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно — медицинской академии.

Автореферат разослан "22" Се 1-1 т Я 0~р Я 1994 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Бисенков Леонид Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Травма и ее последствия стали ведущей причиной летальных исходов в наиболее работоспособном возрасте -до 40 лет.

По данным И.И.Дерябина, О.С.Насонкина, (1987), примерно 50 процентов пострадавших погибают от травм жизненно важных органов и массивной кровопотери, ровно столько же от гнойно-септических осложнений, среди которых основное место занимают воспалительные легочные осложнения, развивающиеся на фоне респираторного дистресс синдрома взрослых. По данным В.А.Корнилова и соавт. (1987), начиная с восьмых суток после травмы гнойно-септические осложнения становятся основной причиной летальных исходов.

Важное значение, в развитии летальных исходов отводится генерализованным воспалительным синдромам, среди которых основное место принадлежит сепсису. Статистика, посвященная этому грозному осложнению чрезвычайно вариабельна. Так, В.А.Корнилов и соавт. (1987) отмечают сепсис как причину летальных исходов при тяжелых механических повреждениях в 7.6% случаев. По данным Р.В.Вашетко и соавт, (1983) - в 4.6% случаев. В то же Еремя, по данным И.В.Гальцевой и соавт (1984) сепсис встречается при механических повреждениях в 10.7%. Иностранные авторы отмечают еще более вариабельные данные о частоте сепсиса - от 10% до 60%.

Такой разброс статистических показателей обусловлен, в основном, отсутствием единого представления о сущности септического процесса, общепринятой классификации, критериев диагностики. В значительной степени это относится к пострадавшим с тяжелыми механическими повреждениями, так как полученные данные об

общности патогенеза функциональных нарушений при тяжелой механической травме и сепсисе способствовали распространению явно неудачных терминов типа "сепсис без возбудителя" и "травматический септический ответ организма".

Следует заметить, что и в оценке клинических признаков, характеризующих отличие сепсиса, как генерализованного патологического процесса от так называемой гнойно-резорбтивной лихорадки (то есть реакции организма на местный гнойный процесс) до настоящего времени нет полного единства суждений.

В 1991 году приняты решения "согласительной" конференции научных обществ реаниматологов и пульмонологов США и Канады о введении в клиническую практику нового понятия - синдром системной воспалительной реакции. Сепсис, в таком случае, понимается как одна из форм этого синдрома, развивающегося при доказанном инфекционном процессе.

Исходя из этих позиций, в настоящее время открывается возможность диагностики синдрома системной воспалительной реакции и сепсиса на основе четко очерченных клинических критериев.

Оценка степени тяжести синдрома системной воспалительной реакции и сепсиса, как правило, производится на основе интегральной балльной системы. Разработка всех систем такого типа (APS-12, APACHE И, APACHE III, SAPS, SSS и др.) основывается в подавляющем большинстве на критерии "выжил - умер". Использование такого рода критериев, в настоящее время, довольно ограничено, особенно в практике работы реанимационных отделений, так как произведенная на их основе оценка тяжести состояния пострадавшего не оказывает существенного влияния на тактику лечения конкретного пострадавшего.

В этой связи большое внимание привлекают системы функционального мониторинга, разработанные на основе патогенетических особенностей развития сепсиса и синдрома системной воспалительной реакции. Их основная особенность заключается в возможности динамической оценки состояния пострадавшего, на принципе диагностики "клинического образа", что позволяет планировать тактику лечения конкретного больного и оценивать эффективность лечебных мероприятий.

Один из наиболее удачных примеров создания такого рода систем продемонстрирован группой исследователей из Buffalo, USA, в разработанной ими системе функционального компьютерного мониторинга, получившей название "CARE - system". К сожалению, заложенные в ходе ее создания методические погрешности, привели к прекращению ее использования, несмотря на большое количество данных, подтверждающих ее эффективность, особенно в плане раннего выявления генерализованных воспалительных синдромов.

Таким образом, проблема исследования синдрома системной воспалительной реакции и сепсиса у пострадавших с тяжелыми механическими повреждениями их ранней диагностики и профилактики, представляется высоко актуальной.

Цель исследования состояла в разработке эффективных методов ранней профилактики к лечения синдрома системной воспалительной реакции и сепсиса у пострадавших с тяжелыми механическими повреждениями, на основе целенаправленного функционального мониторинга в раннем постшоковом периоде травматической болезни.

Задачи исследования

1. Разработать систему функционального компьютерного мониторинга путем выделения типовых патологических клинических

образов с помощью современных методов кластерного анализа данных наблюдений, рандомизированных объективными методами оценки тяжести повреждений и тяжести состояния и ориентированных на динамику раннего постшокового периода травматической болезни у пострадавших с тяжелыми механическими повреждениями,.

2. На основе сформулированных в литературе критериев диагностики синдрома системной воспалительной реакции и сепсиса адаптированных к пострадавшим с тяжелой механической травмой, изучить частоту их развития в раннем постшоковом периоде травматической болезни. Оценить микробиологический спектр возбудителей сепсиса при тяжелой механической травме.

3. Разработать методы ранней диагностики и превентивного (опережающего) лечения синдрома системной воспалительной реакции и сепсиса путем выделения характерных типов течения раннего постшокового периода травматической болезни у пострадавших с тяжелой механической травмой на основе сопоставления клинико-лабораторных данных и системы функционального компьютерного мониторинга.

4. Исследовать особенности развития и клинического проявления сепсиса по сравнению с синдромом системной воспалительной реакции.

5. Изучить возможность использования Современного отечественного иммунномодулятора интерлейкин-2 рекомбинантный дрожжевой для лечения синдрома системной воспалительной реакции и сепсиса.

Научная новизна. На основе данных наблюдения за течением раннего постшокового периода, тщательно рандомизированных современными объективными методами оценки тяжести состояния и тяжести повреждений была разработана система функционального

компьютерного мониторинга, ориентированная на раннее распознавание системной воспалительной реакции и сепсиса. В ходе разработки этой системы с высокой степенью достоверности были выделены четыре типовых патологических профиля, отражающих конкретные клинические образы: "гипердинамической стрессовой реакции", "метаболического дисбаланса", "легочно-сердечной недостаточности", "гиповолемических нарушений". Разработан оригинальный алгоритм количественной оценки расстояния (иными словами - удаления) конкретного патофизиологического профиля пострадавшего от каждого из типовых патологических профилей. Выделены и исследованы три характерных типа течения посттравматического периода на основе анализа хлинико-лабораторных данных и показателей системы функционального компьютерного мониторинга. Изучены критерии синдрома системной воспалительной реакции и сепсиса, определена частота их развития у пострадавших с тяжелой механической травмой. Проведены клинические испытания и доказана эффективность лечения синдрома системной воспалительной реакции и иостгравматического сепсиса с использованием отечественного им-мунномодулирующего препарата интерл.ейкин-2 рекомбинантный дрожжевой.

Практическая ценность исследования. Разработана и практически апробирована методика функционального компьютерного мониторинга у пострадавших с тяжелой механической травмой. Выделены и исследованы три типа течения раннего постшокового периода травматической болезни, позволяющие этиопатогенетически обосновать программу профилактики и лечения пострадавших с механическими повреждениями в зависимости от риска развития синдрома системной воспалительной реакции. Обоснована схема функционального компьютерного мониторинга в зависимости от хара-

ктера течения посттравматического периода. Доказана практическая эффективность применения отечественного иммунномодулирующего препарата интерлейкин-2 рекомбинантный дрожжевой, апробированы схемы его использования.

Реализация результатов исследования. Разработанные методы системы функционального мониторинга для комплексной диагностики состояния пострадавшего в раннем постшоковом периоде используются в практической деятельности в реанимационном отделении клиники и в отделении раневой инфекции клиники военно-полевой хирургии. Результаты исследования широко используются в учебном процессе кафедры военно-полевой хирургии и реализованы в виде раздела лекции по раневой инфекции и методических рекомендаций к практическим занятиям. Материалы исследования легли в основу прикладного пакета программ для 1ВМ-соБместимых компьютеров "RESCARD" ver. 1.1.

Апробация. Материалы диссертации доложены на Всесоюзной конференции "Патогенез, клиника и лечение раневой инфекции" (Ленинград, 1986), на Всесоюзной научной конференции "Патогенез и лечение изолированных и сочетанных травм" (Ленинград, 1989), на VII Всероссийском съезде хирургов (Ленинград, 1989), на Международном симпозиуме "Медицинские аспекты последствий землетрясения в Армении" (Ереван, 1990), на Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы сепсисологии" (Тбилиси, 1990), на Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы множественных и сочетанных травм" (Санкт-Петербург, 1992), на Международной конференции "Раны и раневые инфекции" (Москва, 1993), на I Международном конгрессе по иммуннореабилитации (Дагомыс, 1994)

Публикации. Основной материал диссертации опубликован в 19 работах в виде научных статей и тезисов докладов.

Связь с планом основных научных работ ВМедА. Тема диссертации соответствует государственной научно-исследовательской тематике по проблемам 01.9.20.013143, 01.9.20.013166, 01.9.20.013144.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Текст диссертации изложен на 313 страницах машинописи. Иллюстрации представлены 20 таблицами и 48 рисунками в тексте диссертации и в приложении.

Основные положения выносимые на защиту

1. На основе данных наблюдения за динамикой раннего постшокового периода у пострадавших с тяжелой механической травмой, рандомизированных современными объективными методами оценки тяжести повреждений и тяжести состояний с использованием современных методов статистического анализа, разработана система функционального компьютерного мониторинга, позволяющая в любой момент времени получить количественное и качественное описание состояния больного, ориентированное на один из типовых патологических профилей.

2. Сопоставление клинических и лабораторных данных с критериями разработанной системы функционального компьютерного мониторинга позволяет объективно выделить три типа течения раннего посгшокового периода травматической болезни: неосложненное, "угрожающее" развитием синдрома системной воспалительной реакции, осложненное развитием синдрома системной воспалительной реакции и, как одной из его форм - сепсиса.

3. Результаты целенаправленного функционального компьютерного мониторинга, проводимого по разработанной системе, не выявили достоверных различий между синдромом системной вое-

палительной реакции и сепсисом у пострадавших с тяжелой механической травмой.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика наблюдений. Обоснование подходов к анализу результатов

В основу настоящего исследования были положены данные изучения клинического течения у 281 пациента проходившего лечение в клинике военно-полевой хирургии в период с 1987 по 1993 гг. Исходя из задач исследования, для динамического наблюдения преимущественно отбирались пострадавшие с сочетанной травмой, тяжестью повреждений, оцененной по шкале ISS, не менее 7 баллов и тяжестью состояния, оцененной по шкале APS-12 (модификация широко распространенной шкалы APACHE II), не менее 4 баллов. Для обследования отбирались пострадавшие в возрасте от 16 до 65 лет. Средний возраст составил 41.5 год.

Основной механизм травмы - автопроисшествие, хотя кататравма как наиболее тяжелый механизм закрытых повреждений диагностирована практически у каждого пятого поступившего в клинику - 18.1%. Такой же удельный вес - 17.3% в общей структуре травм занимали колото-резаные ранения. Прочие механизмы травмы составили 10.9%.

Течение посттравматического периода и его разделение на неосложненное и осложненное условно оценивалось только в зависимости от развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и сепсиса. Другие, местные, осложнения намеренно не брались в расчет, поскольку предметом исследования явился генерализованный воспалительный процесс, одной из разновидностей которого выступает посттравматический сепсис.

Как уже отмеча\ось выше, впервые введение в клиническую практику понятия о синдроме системной воспалительной реакции было рекомендовано на совместной конференции реаниматологов и пульмонологов США, Канады и ряда других стран. Следует подчеркнуть некоторую условность терминологии. Речь идет не о постулировании общеизвестных классических признаков локального воспалительного процесса, а о выделении специфического типа реакции организма на повреждающее воздействие, который, имея в своей основе воспалительную реакцию, принимает уже генера\изованный, патологический характер. Решениями конференции были рекомендованы следующие критерии диагностики синдрома системной воспалительной реакции:

- Температура выше 38"С или ниже Зв°С;

- Частота сердечных сокращений свыше 90 уд/мин;

- Частота дыхательных движений свыше 20 в минуту или РаСО? меньше 32 нм.рт.ст.:

- Количество лейкоцитов свыше 12'loS. к/л или ниже к/л или число незрелых форм превышает 10%.

В соответствии с принятыми документами, предлагается диагностику синдрома системной воспалительной реакции осуществлять при наличии как минимум двух из перечисленных четырех признаков. Сепсис считается диагностированным (как было зафиксировано в

решениях конференции) при наличии документально подтвержденной инфекции и положительных признаках (как минимум двух) синдрома системной воспалительной реакции.

Однако такой подход, несмотря на всю его привлекательность, оставляет место для некоторых методологических неточностей, относящихся, прежде всего, к диагностике синдрома системной воспалительной реакции у такой, крайне тяжелой категории больных, как пострадавшие с тяжелой механической травмой. Нам представляется, что у данной категории больных о синдроме системной воспалительной реакции, допустимо говорить при обязательном присутствии всех указанных диагностических критериев. Это в значительной мере сузит количество наблюдений с синдромом системной воспалительной реакции и, в то же время, позволит выделить наиболее тяжелый контингент, что, несомненно, будет способствовать дальнейшему углублению наших представлений об этой патологии. В таком случае посттравматический (или раневой) сепсис может быть определен как генерализованная форма хирургической инфекции, развивающаяся на фоне синдрома системной воспалительной реакции при доказанной циркуляции возбудителя (бактерии, вирусы и другие микроорганизмы) в кровеносном русле.

Иными словами, синдром системной воспалительной реакции может развиться в ответ на тяжелое механическое повреждение, осложненное или неосложненное инфекционным процессом в ране. При этом, развитие синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) при доказанной циркуляции в крови патогенного возбудителя следует расценивать как сепсис.

Такое толкование сепсиса, только на первый взгляд представляется новым. На самом же деле оно лишь позволяет с большей определенностью сформулировать конкретное понимание

патогенетической сущности этого грозного осложнения тяжелой механической травмы и детализировать принципы его диагностики.

Среди всех обследованных летальный исход отмечен у 55 пострадавших (19.6%). У 6 (10.9% - от общего числа погибших больных) основной причиной смерти стала тяжелая сочетанная несовместимая с жизнью травма. У 13 (23.6% от числа всех погибших больных) выставлен клинический диагноз сепсис, подтвержденный бактериологическим данными, что и обнаружено при судебно-медицинском исследовании. Критериями сепсиса, наряду с клиническими признаками в этих случаях стали классические морфологические проявления этого осложнения- отдаленные гнойные метастазы, положительные бактериологические посевы крови и тканей, паренхиматозных органов, характерный вид пульпы селезенки. Таким образом, летальность при сепсисе у пострадавших с тяжелой механической травмой по нашим данным составила 81.3% (из 16 пострадавших с диагностированным сепсисом погибли 13). Среди 36 оставшихся больных (65.5%) в клинической формулировке выставлялся диагноз сепсиса, однако патоморфологи ограничивались как правило констатацией двусторонней пневмонии, гнойного трахеобронхита или некоторых других гнойно-септических осложнений.

Всего из 281 обследованных пострадавших синдром системной воспалительной реакции отмечен у 88 - 31.3% наблюдений. В то же время характерные признаки сепсиса, выявлены у 16 пострадавших (5.7% - от всех обследованных пострадавших или 18.2% от развившегося ССВР). Усредненный показатель тяжести травмы в группе пострадавших с развившимся сепсисом - 24.17±3.4, при сравнении с тяжестью травмы при синдроме системной воспалительной реакции без бактериемии -1 = 0.94, р>0.05.

Таким образом, тяжесть травмы, оцененная по шкале ISS, достоверно связана с риском развития синдрома системной воспалительной реакции, но в то же время, достоверных различий между сепсисом и ССВР по тяжести вызвавшей их травмы - нет. Такое положение может свидетельствовать о первичности синдрома системной воспалительной реакции при тяжелой механической травме и развитии на его фоне сепсиса, как качественно иного состояния.

В целях решения поставленных задач исследования, все пострадавшие были разделены на две группы: группа с углубленным патофизиологическим и биохимическим обследованием (207) человек и группа с углубленным бактериологическим обследованием (91) человек. Совместно углубленное патофизиологическое и бактериологическое обследование было произведено у 17, наиболее тяжело пострадавших.

В результате проведенных исследований из 707 проб крови взятых для микробиологического анализа, в 196 зарегистрирован рост микрофлоры, которая была идентифицирована. Однако, при сравнении посевов в параллельных пробах, рост одинаковой микрофлоры был выявлен только в 91 случае. Полученные данные свидетельствуют о том, что в 53% наблюдений результаты бактериологического исследования крови были ложноположительными.

В ходе проведенной идентификации микрофлоры получены следующие результаты, представленные в Табл. 1.

Таблица 1. Распределение возбудителей по видам

Виды возбудителей Абсолютные числа Проценты

î. Staphyloc. epidermidis 45 50

2. Staphyloc. aureus 12 13

3. Staphyloc. saprofitus 4 4.1

4. Streptoc. faecalis 5 5.5

5. Streptoc. haemoiit. 1 1.1

6. Klebsiela 7 7.6

7. Esherichia coli 1 1.1

8. Proteus mirabilis 15 16.5

9. Pseud, aeruginosa 1 1.1

Всего: 91 100

В нашем исследовании (что, в целом, соответствует данным литературы) основное число возбудителей - 63% составили стафилококки, причем 74% из них - 51аШюоссиз epidermidis. Это подтверждает распространенное мнение о возрастании роли данного микроорганизма в этиопатогенезе раневой инфекции. В отличие от раневой микрофлоры, которая в 94% встречается в ассоциации, только у 2 (3%) обследованных пациентов была выявлена ассоциация микроорганизмов в кровеносном русле, да и то в терминальном периоде на фоне нарастания сепсиса, полиорганной недостаточности.

Высевавшаяся грамположительная микрофлора, как правило, была чувствительна к рифампицину (75%), цефотаксиму (72%), гентамицину (53%). В 43% случаев Еозбудитель не обладал чув-

ствительностью ни к одному из применявшихся антибиотиков. При обнаружении грамотрицательной флоры была характерна чувствительность к полимиксину в 87% наблюдений, рифампицину в 73.5% и линкомицину б 67%, В ряде случаев отмечена чувствительность к гентамицину - 44%.

Углубленное электрофизиологическое и биохимическое обследование было произведено 207 пострадавшим. Всем пострадавшим в утренние часы проводились исследования центральной гемодинамики путем определения ударного объема методом интегральной реографии по М.И.Тищенко, кислотно-основного состояния микрометодом на аппарате "Аструп", учитывались данные клинического состояния -артериальное давление, частота дыхания, определялся общеклинический анализ крови. В дополнение к этому основному блоку, включавшему 14 прямых физиологических показателей, у ряда больных производились исследования основных метаболических показателей, определяемых на аппаратном комплексе "Spectrum". Все эти параметры были приурочены к конкретному моменту времени. Таким образом в каждый фиксированный момент времени у пострадавшего оценивали от 14 до 57 прямых показателей.

Из 207 пострадавших 165 (79.7%) выписаны с благоприятным исходом и у 42 (20.3%) - наступил летальный исход. У 5 (11.9%) диагностирован клинически и подтвержден на судебно-медицинском исследовании сепсис.

В целях математической обработки полученных результатов все данные заносились в специально разработанную карту исследований, в которой отмечались паспортные данные, краткая характеристика травмы, проводимое лечение на догоспитальном этапе, а также результаты всех анализов производившихся больному, применительно к конкретному моменту времени В последующем все данные были

перенесены в электронную таблицу "Excel" 4.0 и обработаны статистически. Для проведения статистической обработки использовался пакет прикладным программ BMDP- Los Angeles, Kalifornia, BMDP Statisyical Software, Inc. 1987. Все сформированные блоки наблюдений - 511, были обработаны с использованием метода описательной статистики (программа 1D), сравнительного t-критерия (программа 3D), оценка степени связи того или иного признака с исходом, значимость этого вклада признака в общую дисперсию (программы 4F и 7D). Для исследования фактического количества признаков, описывающих информационное пространство транспорта кислорода у пострадавших, была использована программа 4M, включающая в себя "метод главных компонент".

Таким образом были выбраны соответствующие показатели для проведения кластерного анализа наблюдений. В таблице (Табл. 2) приведены результаты, которые позволили идентифицировать восемь переменных, обладающих максимальным удельным весом, среди всех анализируемых признаков.

После выделения этих показателей с ними (то есть с блоками наблюдений, составленными из этих показателей) был произведен кластерный анализ наблюдений с использованием прикладного пакета BMDP 1987 программа КМ. В результате этого анализа было выделено четыре патологических кластера (р = 0.000..), которые, при их патофизиологическом, биохимическом и клинико-лабораторном сопоставлении, были определены как:

— "профиль гипердинамической стрессовой реакции";

— "профиль метаболического дисбаланса";

— "профиль легочно—сердечных нарушений";

— "профиль гиповолемических нарушений".

Таблица 2.

Удельный вес показателей, отобранных методом главных компонент

Показатели Удельный вес

ЧСС 0.867

АДср 0.558

СИ 0.954

СРЛЖ И 0.954

pC02v 0.800

PO2V 0.900

PHV 0.800

A-V02 0.881

Необходимо отметить, что центр каждого кластера характеризовался определенным сочетанием использованных нами признаков, что позволяет говорить о формировании соответствующего клинического образа каждого кластера. Использованная нами система определения расстояния от конкретного патофизиологического профиля до типичных паттернов, позволяла получить точное количественное выражение, которое в последующем трансформировалось из четырехмерного пространства в двухмерное.

Полученные нами четыре типовые патологических кластера по своей клинико-лабораторной характеристике соответствуют предложенной J.H.Siegel et al классификации лишь отчасти. Так кластеры "гипердинамической стрессовой реакции" и "метаболического дисбаланса" качественно схожи, однако количественные оценки не совпадают. Два других кластера - "легочно-сердечных нарушений" и "гиповолемических нарушений" не имеют аналогичных в классификации J.H.Siegel et al. Этому может способствовать доста-

точно много причин. Среди них две наиболее существенные - Во-первых, принципиальные отличия в подходе к формированию базового массива наблюдений (как подчеркивалось выше - все клинические наблюдения имели единую этио-патогенетическую базу - тяжелую сочетанную травму - и были ранжированы по шкалам ISS и APACHE II) и, во-вторых, использование различных методов определения сердечного выброса и других гемодинамических показателей (методики непрямой оценки в нашем исследовании и инвазивные методы в работе J.H.Siegel).

Использование разработанной нами системы функционального компьютерного мониторинга при сопоставлении с данными клинического, лабораторного, биохимического и патофизиологического обследований пострадавших позволило выделить три типа течения раннего постшокового периода травматической болезни.

1. Неосложненное течение травматической болезни отмечено у 115 (41.1%) обследованных пострадавших. Для этого типа течения раннего постшокового периода характерными признаками являются стабильные показатели гемодинамики и функции внешнего дыхания. Наблюдается постепенное снижение лейкоцитарного индекса интоксикации и нормализация сегментарно-лимфоцитарного коэффициента, отсутствие всех положительных признаков синдрома системной воспалительной реакции (под этим понимается, что хотя бы один из признаков этого синдрома должен быть отрицательным). Отмечается стойкая положительная динамика интегральных показателей характеризующих тяжесть состояния - APACHE II, APS-12, SAPS, ВПХ-СГ и АР-

В системе функционального компьютерного мониторинга этому типу течения соответствует стойкое минимальное расстояние патофизиологического профиля пострадавшего от типичного

патологического профиля "гипердинамической стрессовой реакции". Рис.1

Для патофизиологического профиля пациента с неосложненным типом течения раннего постшокового периода характерно усиление разовой работы левого желудочка сердца, повышение за счет этого и сопутствующей тахикардии минутной производительности сердца.

Больная М. и/б №17444

8.00 7.00 -6,00 5,00 4,00 -3,00 2,00 1,00 0,00

Т

0,00

А—Профиль гипсрдипамической реакции

3{А)

НА)

2(А)

4Щ)

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

С/В

Рис. 1. Траектория динамики состояния больной М. и/б №17444 в системе функционального компьютерного мониторинга (рядом с узловыми точками проставлены номера исследований, а в скобках — условные обозначения патофизиологических кластеров)

Повышенная производительность сочетается со сниженным общим периферическим сопротивлением.

Таким образом, можно полагать, что для неосложненного типа течения раннего постшокового периода травматической болезни характерным является усиление процессов кислородзависимых механизмов обмена, которые реализуются за счет усиленной производительности сердца, обеспечивающей повышенный транспорт кислорода, при сохраненных пропорциональных взаимоотношениях с периферическим сосудистым тонусом.

С позиций функционального компьютерного мониторинга, основным профилем, характерным для этого типа течения должен быть тип "гипердинамического стрессового ответа" (Кластер А). В наших наблюдениях отмечены случаи, когда в результате крайне тяжелой травмы, осложненной массивной кровопотерей, пострадавшие при переводе их в реанимационное отделение имеют патофизиологический профиль близкий к паттерну "метаболического дисбаланса" (Кластер В). Однако проводимая интенсивная терапия оказывается довольно эффективной и уже на следующие сутки, при исследовании динамики показателей системы функционального компьютерного мониторинга, отмечается переход к профилю гипердинамической стрессовой реакции.

В ряде случаев, характеризующихся острой массивной кровопотерей (у нас это отмечалось при травме сосудов в результате колото-резаных ранений), по-видимому, в результате недостаточного восполнения кровопотери, у пострадавших в первые сутки отмечается состояние близкое к типичному патофизиологическому профилю "гиповолемических нарушений". Однако, проведение мероприятий интенсивной терапии (прежде всего восполнение кровопотери за счет гемотрансфузии) довольно быстро приводит к появлению минимального расстояния до кластера "гипердинамической стрессовой реакции". По-видимому, такое быстрое восстановление кластера А, свидетельствует о развитии кластера "гиповолемических нарушений" в результате "первичной гиповолемии", то есть развивающейся в результате кровотечения.

Ни в одном из наших наблюдений с неосложненным типом течения постшокового периода не было зарегистрировано состояния с патофизиологическим типом, близким к кластеру "легочно-сердечных нарушений".

При неосложненном типе течения посттравматического периода обычно через четыре - пять суток диагностируется патофизиологический тйп, соответствующий "контрольной группе" (Кластер К), что свидетельствует о возможности завершения лечения в отделении реанимации. Необходимо отметить, что появлению профиля "контрольной группы", должна соответствовать минимальная оценка тяжести состояния по объективным шкалам.

2. Использование системы функционального компьютерного мониторинга для исследования вариантов течения раннего постшокового периода позволило выделить особый тип, который получил название "угрожающий", в связи с проявлением признаков формирования метаболической базы для развития синдрома системной воспалительной реакции. Он отмечен у 78 пострадавших, что составило 27.6% от всех обследованных.

Салтыков СМ. и/б №5938

2(А)

3.50

3.00

2.50

5 I

° 1.50 т

2.00 т

1.00 : 7(Н) /

0.00 1— 0.00

2.00

4.00

6.00

8.00

10.00

С/В

Рис. 2. Траектория динамики состояния раненого С. и/б N25938 в критериях СФКМ

"Угрожающий" тип течения посгшокового периода характеризуется двумя важнейшими признаками. Во-первых, наличие положительных клинических критериев синдрома системной воспалительной реакции, но не в полном наборе (то есть не все четыре), что не позволяет с уверенностью его диагностировать. Во-вторых, появление у пациента патофизиологического профиля, соответствующего типичному патологическому профилю "метаболического дисбаланса". В качестве примера приводится траектория раненого С. в системе функционального компьютерного мониторингаКак уже было отмечено, в 81.13% наблюдений с развившимся синдромом системной воспалительной реакции при исследовании показателей системы функционального компьютерного мониторинга было диагностировано минимальное расстояние до типичного патофизиологического профиля "метаболического дисбаланса" (необходимо отметить, что остальные 19% относились к кластеру "легочно-сердечных нарушений" и соответствовали терминальному периоду ССВР). При исследовании статистическими методами была отмечена достоверная зависимость между типичным патологическим профилем "метаболического дисбаланса" и развитием ССВР.

Как правило, заподозрить появление "угрожающего" типа развития постшокового периода позволяет нарастание клинических признаков синдрома системной воспалительной реакции - повышение температуры тела, появление одышки, тахикардия, изменения в лейкоцитарной формуле. Обычно, на фоне имевшихся одного или двух положительных признаков ССВР отмечается появление третьего или усиление выраженности первых двух. Такая динамика должна насторожить лечащего врача и направить его усилия на поиск возможного формирующегося очага. В основном это происходит в результате нарушения оттока по установленным дренажам, скопления

жидкости в полостях, развитие местного инфекционного процесса в ране.

С позиций оценки динамики в системе функционального компьютерного мониторинга этот процесс характеризуется, прежде всего, появлением у пострадавшего патофизиологического профиля, соответствующего типичному патологическому . профилю "метаболического дисбаланса".

Для этого профиля наиболее характерными признаками являются сужение артерио-венозного градиента кислорода и повышение парциального давления кислорода в венозной крови. При исследовании гемодинамики при этом паттерне отмечается сохраняющаяся на уровне "контрольной группы" минутная производительность сердца, на фоне, практически, в два раза повышенного индекса общего периферического сопротивления.

Нарастание активности синдрома диссеминированного внутри-сосудистого свертывания приводит к появлению пристеночных агрегатов из форменных элементов крови, их деструктурированных частиц и т.д. С одной стороны, это ухудшает кровоток по сосуду, а с другой -увеличивает диффузионный градиент кислорода. Вместе с прямым повреждением кислородзависимых механизмов метаболизма этот процесс способствует уменьшению экстракции кислорода в тканях и переходу к анаэробному гликолизу, как единственному способу обеспечения организма энергией.

Таким образом, данные клинического и лабораторного анализов, вместе с результатами исследования в системе функционального компьютерного мониторинга позволяют расценивать этот тип течения раннего постшокового периода как переходный или "угрожающий" развитием клинических признаков синдрома системной воспалительной реакции.

Как уже было отмечено, проведение полного комплекса лечебных и диагностических мероприятий способно, при ликвидации источника патологической активации, оборвать (остановить) патологическое развитие процесса, сохраняя нормальную адекватную стрессовую реакцию. Принимая во внимание, что, по нашим наблюдениям такой тип течения постшокового периода зарегистрирован у каждого четвертого (27.6%) пострадавшего, становится понятной актуальность выделения этой группы.

Необходимо подчеркнуть, что использование клинических критериев синдрома системной воспалительной реакции, и даже данных биохимических анализов не позволяет достоверно диагностировать развитие обозначенного типа течения травматической болезни. Для его диагностики необходимо использование методики функционального компьютерного мониторинга.

3. Клиническое манифестирование признаков синдрома системной воспалительной реакции в полном объеме (имеется в виду присутствие всех четырех составляющих) является важным качественным этапом в течении посттравматического периода.

В этот период уже в полную меру проявляются те патологические метаболические процессы, обусловленные нарастанием эндотоксикоза, которые приводят к развитию сначала патофизиологического профиля соответствующего типовому патологическому профилю "метаболического дисбаланса", а, через некоторый период - к появлению признаков органной недостаточности и перехода уже к патофизиологическому профилю, более близкому к типовому патологическому профилю "легочно-сердечных нарушений". Иллюстрацией этого положения может служить траектория динамики состояния одной из обследованных больных, представленная на Рис. 3.

Основные метаболические нарушения в этот период характеризуются непременными атрибутами профиля "метаболического дисбаланса" - сужение артерио-венозного градиента кислорода и повышение уровня парциального давления кислорода в

Пострадавшая К. и/6 N17842 5(С) Ех'^э 4(В) НВ)

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50

С/В

Рис. 3. Траектория динамики состояния пострадавшей К. и/б № 7842 в системе ФКМ

венозной крови, на фоне нарастающей диспропорциональности между производительностью сердца и периферическим сосудистым тонусом.

Длительность и характер протекания этого периода всецело зависят от активности воспалительного процесса, проводимых лечебных мероприятий, конституциональных особенностей организма пострадавшего. Основная задача лечения в этот период заключается в проведение мероприятий, направленных на максимальное уменьшение выраженности гнойно-воспалительного процесса, ликвидацию инфекционного очага. К сожалению, проведение этих мероприятий не всегда достаточно эффективно приводит к регрессу воспалительного процесса.

Переход в стадию "легочно-сердечных нарушений" означает развитие признаков полиорганной недостаточности, которые еще более ухудшают прогноз травматической болезни. Этот патофизиологический профиль характеризует развитие легочной и сердечной недостаточности, которые, как правило, развиваются в последнюю очередь. Видимо поэтому, развитие патофизиологических профилей отмечается в тех наблюдениях, которьге исследовались в терминальном периоде травматической болезни.

Проведение большого количества лечебных мероприятий должно сопровождаться у этой категории больных соответствующим мониторингом, позволяющим оценить их эффективность и определить лечебную тактику. По-видимому, не считая чисто клинических показателей, важную роль в этом должна играть система функционального компьютерного мониторинга. Основные критерии, характеризующие стабилизацию состояния в этой системе, заключаются в уменьшении отношения дистанции до типичного патологического профиля "легочно-сердечных нарушений" к дистанции до типичного патологического профиля "метаболического дисбаланса", однако при этом минимальная дистанция должна быть до типичного патологического профиля "гипердинамической реакции".

В ряде случаев, несмотря на проводимую терапию, включающую все направления интенсивной терапии синдрома системной воспалительной реакции и сепсиса, не отмечается стабилизации состояния, прогрессируют явления органной недостаточности. В этом случае возникают показания д\я применения иммунномодулирующего препарата интерлейкин 2 рекомбинантный дрожжевой.

Проведенные в клинике военно-полевой хирургии клинические испытания этого препарата показали его высокую эффективность. Короткий курс всего из двух капельных введений препарата позволяет

стабилизировать состояние раненного и, в некоторых случаях, переломить ход травматической болезни. Особую эффективность, по нашим данным, этот препарат имеет в случае острого развития синдрома системной воспалительной реакции.

По результатам клинических испытаний отмечается достоверное увеличение количества лимфоцитов, как относительного так и абсолютного, снижение индекса лейкоцитарной интоксикации, общее улучшение самочувствия больного, уменьшение выраженности (а в некоторых случаях и полная регрессия) клинических признаков синдрома системной воспалительной реакции. Со стороны раны отмечается появление живых, хорошо кровоточащих, грануляций.

В системе функционального компьютерного мониторинга эффект применения интерлейкина 2 у больных с манифестирующим синдромом системной воспалительной реакции проявляется в снижении отношения дистанции до кластера "легочно-сердечных нарушений" к дистанции до кластера "метаболических нарушений" и повышению отношения дистанции до кластера "гиповолемических нарушений" к дистанции до кластера "гипердинамической стрессовой реакции". При этом минимальное расстояние из всех кластеров отмечается до кластера "гипердинамической стрессовой реакции".

Таким образом, клинические испытания препарата интерлейкин-2 рекомбинантный дрожжевой, разработанного в Санкт-Петербургском государственном университете в лаборатории биохимической генетики под руководством академика РАЕН М.Н.Смирнова показал свою высокую эффективность при синдроме системной воспалительной реакции и сепсисе у пострадавших с тяжелой механической травмой.

Следует отметить, что этот препарат относится к приоритетам отечественной науки, так как синтезирован иным путем, нежели

коммерческий препарат фирмы "Евроцетус". Использование другого субстрата для синтеза интерлейкина-2 позволило устранить практически все побочные эффекты, характерные, по литературным данным, для коммерческого препарата.

Использование системы функционального компьютерного мониторинга при неосложненном течении должно быть один- два раза в сутки, а при возникновении признаков синдрома системной воспалительной реакции - проходить в режиме реального времени, до наступления эффекта в виде снижения выраженности синдрома и перехода патофизиологического профиля пострадавшего к типичному профилю "гипердинамической стрессовой реакции".

По нашим представлениям, использование патофизиологических закономерностей для разработки системы функционального компьютерного мониторинга является весьма перспективным направлением для врачей, занимающихся лечением осложненных форм травматической болезни. В связи с этим, использование результатов настоящего исследования по разработке типичных патологических "клинических образов" в течении раннего постшокового периода, должно способствовать более эффективной профилактике и лечению этой, одной из наиболее тяжелых, категории больных.

выводы

1. Общий ответ организма на тяжелую механическую травму может проявляться в развитии особого синдрома, включающего четыре признака:

- Температура выше 38°С или ниже 36°С:

- Частота сердечных сокращений свыше 90 уд/мин;

- Частота дыхательных движений свыше 20 в минуту или РаСО? меньше 32 мм.рт.ст.;

- Количество лейкоцитов свыше 12'10^ к/л или ниже 4"103 к/л или число незрелых форм превышает 10%.

Одновременное сочетание всех четырех указанных признаков отмечается у 31.3% пострадавших с тяжелой механической травмой.

2. Использование для обозначения указанного симпто-мокомплекса понятия "синдром системной воспалительной реакции" позволяет определить сепсис как генерализованный инфекционный процесс с доказанной бактериемией при всех четырех положительных признаках данного синдрома. При этом частота развития сепсиса при тяжелой механической травме составила 5.7%.

3. В структуре возбудителей сепсиса основное место принадлежит представителям стафилококков - 67.1%, причем основное место занимает эпидермальный стафилококк - 50% в общей структуре возбудителей. Грамотрицателыше микроорганизмы диагностируются в 26.3% наблюдений, причем ведущее место среди них занимает протей -16.5%. Клебсиела встречается в два раза реже - 7.6%.

4. Разработанная и реализованная в виде прикладного пакета программ для 1ВМ-совместимых компьютеров система функционального компьютерного мониторинга позволяет выделить с высокой степенью достоверности (р = 0.000..) четыре типовых

патологических профиля: "гипердинамической стрессовой реакции", "метаболического дисбаланса", "гиповолемических нарушений", "легочно-сердечных нарушений ".

5. На основе использования указанных четырех патологических профилей может быть построено графическое отображение динамики патологического процесса в виде траектории, позволяющей получить интегральную оценку особенностей метаболизма и физиологических характеристик пациента в конкретный момент времени. В результате анализа течения раннего постшокового периода с помощью критериев системы функционального компьютерного мониторинга выделено три типа течения травматической болезни.

6. Неосложненное течение травматической болезни, отмеченное в 41.1% наблюдений, характеризуется постепенным снижением интегральной оценки тяжести состояния по одной из объективных шкал, а исследование в системе функционального компьютерного мониторинга выявляет минимальное расстояние до типичного патологического профиля "гипердинамической стрессовой реакции".

7. "Угрожающий" развитием синдрома системной воспалительной реакции тип течения травматической болезни, отмеченный в 27.6% наблюдений, характеризуется отсутствием хотя бы одного из клинических признаков синдрома системной воспалительной реакции, а минимальная дистанция, при исследовании в системе функционального компьютерного мониторинга, определяется до типичного патологического профиля "метаболического дисбаланса".

8. Осложненный тип течения постшокового периода, отмеченный в 31.3% наблюдений, характеризуется всеми положительными признаками синдрома системной воспалительной реакции, а при сепсисе - положительными микробиологическими данными. С позиций функционального компьютерного мониторинга определяется стойкая

минимальная дистанция до типичного патологического профиля "метаболического дисбаланса", а при развитии полиорганной недостаточности наблюдается переход к минимальной дистанции до типичного патологического профиля "легочяо-сердечной недостаточности".

9. Использование разработанной системы функционального клинического мониторинга в ностшоковом периоде у пострадавших с тяжелой механической травмой повышает эффективность лечебно-диагностического процесса и позволяет более полноценно осуществлять раннюю диагностику, профилактику и комплексное лечение сепсиса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика синдрома системной воспалительной реакции должна основываться на обязательном присутствии всех четырех его признаков:

- Температура выше 38°С или ниже 36°С;

- Частота сердечных сокращений свыше 90 уд/мин;

- Частота дыхательных движений свыше 20 в минуту или РаС02 (при искусственной вентиляции легких) меньше 32 мм.рт.ст.;

- Количество лейкоцитов свыше 12*109 к/л или меньше 4*109 к/л или число незрелых форм нейтрофилов превышает 10%.

2. Диагностика сепсиса у пострадавших с тяжелыми механическими повреждениями должна основываться на обязательном присутствии всех признаков синдрома системной воспалительной реакции и подтвержденными в парных пробах положительными микробиологическими исследованиями крови на стерильность.

3. При поступлении пострадавшего в отделение реанимации и интенсивной терапии с тяжестью состояния выше чем 20 баллов по шкале ВПХ СГ или выше чем 6 баллов по шкале АРБ-12, целесообразно проводить исследование динамики состояния этого пострадавшего с помощью системы функционального компьютерного мониторинга.

4. При неосложненном течении раннего постшокового периода травматической болезни, исследования производятся не реже одного раза в сутки при условии сохранения минимальной дистанции до типичного патологического профиля "гипердинамической стрессовой

I

реакции".

5. В случае диагностики "угрожающего" развитием синдрома системной воспалительной реакции типа течения постшокового периода, исследования в системе функционального мониторинга должны производиться с максимальной частотой для оценки проводимых лечебных мероприятий и динамики процесса. Критерием прекращения выполнения функционального компьютерного мониторинга в режиме реального времени должно служить устойчивое минимальное расстояние до типичного патологического профиля "гипердинамической стрессовой реакции". Лечебные мероприятия в этот период должны охватывать весь комплекс лечебно-профилактических мероприятий используемых для лечения сепсиса.

6. Появление всех диагностических признаков синдрома системной воспалительной реакции должно сопровождаться обязательным проведением исследований в системе функционального компьютерного мониторинга, по возможности, в режиме реального времени, так как оно позволяет оценить динамику патологического процесса. В течении этого периода необходимо применение всех этиопатогенетических средств, для регрессии клинических признаков синдрома СВР. Для исключения сепсиса необходимо не реже одного раза в неделю производить парные микробиологические исследования крови на стерильность в течение суток, выполняя от 4 до 12 пар исследований.

7. В случае неэффективности проведения полного комплекса лечебных мероприятий по лечению синдрома системной воспалительной реакции или его разновидности - сепсиса, целесообразно применение отечественного иммунномодулирующего препарата интерлейкин-2 рекомбинантный дрожжевой, разработанный ТОО "Биотех" при Санкт-Петербургском государственном университете. Препарат применяется курсами по две инъекции в дозе 1 млн ед на квадратный метр поверхности тела.

Публикации по теме диссертации

1. Диагностическое значение измерения давления в легочной артерии в динамике травматической болезни// Тез. докл. 8-й научн. конф. молодых ученых академии, посвящ. 60-летию присвоения комсомолу имени В.И.Ленина., Л.,- 1984.- С.322-323.

2. Балльная оценка шокогенности травмы и центральная гемодинамика в раннем постшоковом периоде травматической болезни // Клиника и патогенез раннего (постшокового) периода травматической болезни. - Л, 1986 - С.60-64. (Соавт.: Сергеев С.Т.).

3. Ранние реакции системной гемодинамики при закрытой травме груди с ушибом сердца //Осложнения раннего постшокового периода травматической болезни.- Л., 1987,- С. 98-106. ( Соавт.: Алексеев A.B., Максимов В.А., Чепель А.И., Шанин Ю.Н., Яременко Б.Р.).

4. Венгиляционно-перфузионные отношения у пострадавших с тяжелой механической травмой //Патогенез и лечение изолированных и сочетанных травм.- Д., 1989,- С.43. (Соавт.: Дежурный Л.И.).

5. Патогенетические принципы комплексной профилактики и лечения раневой инфекции//Патогенез и лечение изорлированных и сочетанных травм.- Л., 1989.- С.126-128. (Соавт.: Рожков A.C., Жирновой В.М.).

6. Профилактика и лечение гнойно-септических осложнений при тяжелой механической травме живота //Актуальные вопросы а б до м и н а\ ьн о й хирургии. - Л., 1989. - С.43. (Соавт.: Ерюхин И.А., Шашков Б.В., Лебедев В.Ф.).

7. Особенности диагностики и лечения сепсиса у пострадавших при землетрясении в Армении (7.12.1988 г.) //Актуальные вопросы

сепсисологии.- Тбилиси, 1990.- Т.2.- С. 140. (Соавт.: Рожков A.C., Кобиашвили М.Г., Муравьев В.Б.).

8. Сепсис у пострадавших с тяжелой механической травмой // Актуальные вопросы сепсисологии,- Тбилиси, 1990,- Т.1.- С.463-466. (Соавт.: Ерюхин И.А., Рожков A.C.).

9. Синдром рециркуляции: Особенности течения в позднем периоде // Междунар. симпоз. "Медицинские аспекты последствий землетрясения в Армении." - Ереван, 1990. - С.193-194. (Соавт.: Ерюхин И.А., Шашков Б.В., Демидов В.Е., Самохвалов И.М., Немченко Н.С., Вагнер В.К., Пашковский Э.В., Рожникова Н.Я.).

10. Зависимость течения и исхода травматической болезни от тяжести состояния в остром шоковом периоде// .Актуальные проблемы множественных и сочетанных травм. Спб., 1992- С.40-42 (Соавт.: Пашковский Э.В., Немченко Н.С.).

11. Функциональный компьютерный мониторинг в раннем постшоковом периоде травматической болезни // Актуальные проблемы множественных и сочетанных травм. -Спб., 1992.- С. 57.-58. (Соавт.: Пашковский Э.В., Немченко Н.С.).

12. Раневая инфекция // Вестник хирургии.- 1992.- Т.149, 7-12, С.206-215. (Соавт.: Ерюхин И.А., Рожков A.C., Рыбкин А.К.).

13. Особенности эндокринной регуляции метаболизма при сепсисе у больных острым лейкозом.// Материалы Всероссийской Конференции по эндокринологии.-СПб.-1993.-С. 144-145. (Соавт.: Климко H.H., Богдановым А.Н., Мельниченко В.Я.).

14. Раневой сепсис при тяжелой механической травме"// Межд. конф. "Раны и раневая инфекция".-М., 1993.-С.346-348. ( Соавт.: И.А.Ерюхин).

15. Применение лейкоцитарных взвесей для лечения хирургического сепсиса /'/Тез. 2-й конф. Москоз. о-ва гемафереза.-М.,

1994.-С.ЗЗ. (Соавт.: Попович А.М., Серебряная Н.Б., Жибурт Е.Б., Гусев C.B., Рыбкин А.К.).

16. Принципы функционального мониторинга и определения лечебной тактики для экстремального состояния организма.// Между-нар. медицинские обзоры.- 1994,- Т.2, 2.- С.107-112. (Соавт.: Ерюхин H.A., Сингаевский А.Б., Бояринцев В.В.).

17. Функциональный компьютерный мониторинг у пострадавших с тяжелой механической травмой// Вести, хирургии.-1994.-Т. 153, 10.-С.12-15.(Соавт.: Ерюхин H.A., Пашковский Э.В., Сингаевский А.Б. ).

18. Синдром системной воспалительной реакции при тяжелой механической травме// Тр. /Воен.-мед. акад.- Спб., 1994 [Принята к печати].

19. Immunorehabilitation in severe trauma and surgery sepsis with the "Roncoleukin" (human interleukin-2 from yeast) // Intern. J. Immunnorehabil.- 1994.- Suppl. l.-P.359-360.(Coll.: Tsybin Ju.N., Tarelkina M.N., Gromov M.I., Rasumova N.K., Pivovarova L.P., Bubnova N.A., Tone R.V., Smirnov M.N., Khromov-Borisov N.N.). [ Соавт.: Цыбин Ю.Н., Тарелкина M.H., Громов M.И., Разумова H.K., Пивоварова Л.П., Бубнова H.A., Тон Р.В., Смирнов М.Н., Хромов-Борисов H.H.]