Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Формирование соматической патологии у детей,рожденных от матерей с герпетической инфекцией

На правах рукописи

ВАЛЕЕВА ГАЛИЯ РИНАТОВНА

ФОРМИРОВАНИЕ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ С ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ

ИНФЕКЦИЕЙ

14.01.08 - Педиатрия 14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САМАРА-2011

2 4 и АР 2011

4841282

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научные руководители: доктор медицинских наук, доцент

Санталова Галина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Липатов Игорь Станиславович

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Галина Андреевна Маковецкая

доктор медицинских наук Азат Юрьевич Богдасаров

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ и СР РФ

Защита состоится « » ¿рУлё?^ 2011 года в

¿¿о ¿о часов на заседании диссертационного Совета Д 208.085.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: 443079, г. Самара, пр. Карла Маркса, 165 «Б».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан « ¿^Р » _2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор ^¿^¿^ Е.С. Гасилина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современной мировой медицины является высокая заболеваемость герпесвирусными инфекциями. Вирусом простого герпеса (ВПГ-1) инфицировано 97% населения Земли. Длительная персистенция ВПГ сопровождается хроническим воспалением, которое свидетельствует о несостоятельности иммунного ответа, повреждении собственных тканей и нарушении функций поврежденных органов, выступает как триггерный, так и поддерживающий фактор в патогенезе соматических заболеваний [Jlycc JI.B., 2002; Пауков B.C. с соавт., 2005; Маянский Д.В., 2008].

Неблагоприятное, а порой и фатальное, влияние ВПГ оказывает на течение беременности и родов, патологию плода и новорожденных детей. В этиологической структуре инфекционной патологии перинатальных потерь ВПГ 1-го и 2-го типов составляет 38,7% [Новиков Е.И. с соавт., 2007; Alkin L. et al., 2010].

По мнению большинства исследователей [Кудашов Н.И. с соавт. 2006; Дроздова М.В. с соавт. 2010; Dhawan A. et al., 2006], внутриутробная герпетическая инфекция (ГИ) - неуправляемая причина перинатальной смертности, заболеваемости и ранней детской инвалидности (детского церебрального паралича, эпилепсии, слепоты, глухоты и др.). По исходам герпесвирусную инфекцию следует отнести к патологии, определяющей как качество жизни ребенка, так и прогноз его жизнедеятельности. Проспективные наблюдения, проведенные рядом зарубежных исследователей, показали, что у 5-15% детей с внутриутробной ГИ в более поздние сроки диагностируются различного рода отклонения: тяжелая энцефалопатия, гидроцефалия, микроцефалия, дефекты слуха, зрения, врожденные пороки развития, отставание в умственном развитии, нарушения поведения [Дроздова С.Г. с соавт., 2004]. Рождение ребенка без клинически видимой патологии еще не означает отсутствие повреждений внутренних органов и систем вследствие внутриутробной ГИ. В процессе роста и развития всегда существует риск реализации внутриутробной герпесвирусной инфекции. Отсроченная патология при внутриутробном инфицировании остается малоизученной [Бурлев В.А. с соавт., 2009].

В связи с изложенным, углубленное изучение особенностей клинико- патогенетических механизмов антенатальной плацентарной трансмиссии ВПГ плоду и формирования соматической патологии у детей на фоне внутриутробной ГИ, выявление значимых факторов для прогнозирования риска внутриутробного инфицирования ВПГ и в

дальнейшем реализации ГИ, создание математических моделей, позволяющих прогнозировать развитие соматической патологии у ребенка при наличии герпеса у матери, актуально и дает возможность оптимизировать ведение антенатального и постнатального периодов у таких детей для профилактики герпесассоциированной патологии.

Цель исследования - совершенствование прогнозирования и ранней диагностики внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса и реализации герпетической инфекции в постнатальном периоде на основании анализа формирования герпесассоциированной патологии.

Задачи исследования:

1. Описать особенности течения герпетической инфекции и ее влияние на течение беременности и перинатальные исходы.

2. Выделить беременных женщин группы высокого риска по антенатальному инфицированию плода вирусом простого герпеса.

3. Разработать способы прогнозирования внутриутробного инфицирования плода и реализации герпетической инфекции в постнатальном периоде.

4. Описать особенности течения врожденной герпетической инфекции у обследованных детей, начиная с периода новорожденное™, до трехлетнего возраста.

5. Оценить состояние здоровья детей, рожденных от матерей с герпетической инфекцией, по данным наблюдения в течение первых 3-х лет жизни.

6. Сопоставить течение гестационного периода с соматической патологией детей раннего возраста с последующим моделированием прогноза формирования герпесассоциированной патологии.

Научная новизна

• Впервые применен комплексный анализ формирования патологии внутренних органов и систем у детей, рожденных от матерей с герпетической инфекцией, в зависимости от течения антенатального и постнатального периодов.

• На основе комплекса данных клинического и лабораторно-инструментального обследования, характеризующих течение герпетической инфекции у беременных женщин, состояния фетоплацентарного комплекса, гуморального звена иммунитета выделены группы высокого риска внутриутробного

инфицирования плода вирусом простого герпеса, разработаны критерии реализации герпетической инфекции в постнатальном периоде. Разработан и запатентован способ прогнозирования внутриутробного инфицирования плода (Патент РФ на изобретение № 2382361).

• На основе комплексной оценки состояния здоровья с учетом течения герпесвирусной инфекции у детей, рожденных от матерей с герпетической инфекцией, выделены особенности течения герпесассоциированной патологии в течение первых трех лет жизни.

• Созданы модели прогнозирования развития соматических заболеваний у детей с внутриутробной герпетической инфекцией в зависимости от активности инфекционного процесса и степени тяжести плацентарной недостаточности у матери.

• Полученные в ходе исследования данные расширяют представления о герпетической инфекции, внутриутробном инфицировании, механизмах персистенции и формирования соматической патологии у детей.

Практическая значимость

• Комплексный подход к оценке течения гестационного периода на фоне герпетической инфекции и состояния здоровья детей дает возможность выделить группы высокого риска внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса и реализации герпетической инфекции, прогрессирования соматической патологии, и может быть использован в работе женских консультаций, родильных домов, детских поликлиник, детских стационаров и специализированных центров.

• Разработанные новый способ прогнозирования внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса и критерии реализации герпетической инфекции в постнатальном периоде позволят врачу лучше ориентироваться в диагностике внутриутробной герпетической инфекции и прогнозе ее осложнений, а, следовательно, своевременно проводить углубленную диагностику и лечение.

• Модели прогноза реализации герпесассоциированной патологии могут улучшить результаты наблюдения за детьми в амбулаторных условиях врачами первого звена, предупредить развитие соматических заболеваний у ребенка.

• Результаты исследования могут быть внедрены в процесс обучения студентов различных факультетов медицинских ВУЗов.

Положения, выносимые на защиту

• Течение герпетической инфекции у беременных женщин в современных условиях, сопровождающееся развитием хронического воспалительного процесса с повреждением фетоплацентарного комплекса, обосновывает целесообразность включения беременных женщин с герпетической инфекцией в группу высокого риска развития плацентарной недостаточности и необходимость прогнозирования внутриутробного инфицирования плода.

• Подтвержденная на основе многофакторного анализа взаимосвязь между активностью герпесвирусной инфекции у беременной, степенью тяжести плацентарной недостаточности и формированием соматической патологии у детей при внутриутробном инфицировании, дает возможность дифференцированного подхода к определению функционально-адаптационных способностей детского организма, прогнозирования реализации внутриутробной герпетической инфекции и формирования соматической патологии.

• Повреждающие воздействия внутриутробной герпетической инфекции постнатально реализуются в виде персистирования вируса простого герпеса и поражения внутренних органов и систем (преимущественно центральной нервной и иммунной).

• Разработанные мероприятия по ведению антенатального и постнатального периодов у детей от матерей с герпетической инфекцией, позволяют усовершенствовать раннюю диагностику, прогнозирование внутриутробной инфекции и ее осложнений.

Апробация работы. Материалы исследования представлены и обсуждены на X Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2005); III Региональной научно-практической конференции Приволжского Федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2005); XXVI Межрегиональном съезде врачей «Году семьи - новые технологии» (Самара, 2007); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации «Всемирный форум по астме» (Москва, 2008); XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008); IX, X Международных конгрессах «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008-2009); VII, VIII, IX, XI Конгрессах детских инфекционистов «Высокотехнологические виды медицинской помощи при инфекционных болезнях у детей» (Санкт - Петербург, 20082010); III Регионарном научном форуме «Мать и дитя» (Саратов, 2009),

X Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009).

По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, из них 7 -в изданиях, рекомендуемых ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований.

Внедрение в практику. Результаты проведенных исследований включены в программу практических занятий и лекционного курса кафедры детских инфекций и акушерства и гинекологии №1 ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ, используются в работе ММУ ГБ № 5, ММУ ГКБ №2 им. H.A. Семашко, ГУЗ СОКБ им. М.И. Калинина.

Получен Патент РФ на изобретение № 2382361 «Способ прогнозирования внутриутробного инфицирования плода» (заявка № 2008148948; приоритет изобретения от 11.12.2008г.; зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 20.02.2010г.). Получены удостоверения на 2 рационализаторских предложения (№ 617 «Способ диагностики фетоплацентарной недостаточности в III триместре беременности» - выдан ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» 02.10.2008г.; № 620 «Способ прогнозирования внутриутробной задержки роста плода» -выдан ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» 02.10.2008г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 177 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы «Результаты собственных исследований», заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 331 литературный источник, в том числе 196 отечественных и 135 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 28 рисунками, в том числе 10 фотографиями.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 438 женщин в III триместре беременности и их дети в течение первых 3-х лет жизни. Использовались проспективные и ретроспективные подходы для получения первичной информации. Полученные данные заносились в разработанную регистрационную карту. На всех пациенток оформлялось информированное согласие на проводимое обследование,

5

лечение и публикацию полученных результатов в научной печати. Проводимое исследование одобрено биоэтическим комитетом при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (председатель - д.м.н., профессор Л.Т. Волова).

Исследование проводилось в несколько этапов. Первый этап исследования включал проспективное наблюдение за беременными женщинами с хронической ГИ в III триместре гестации. В зависимости от факта инфицирования новорожденного ребенка 408 беременных женщин с ГИ ретроспективно были разделены на 2 группы сравнения: I группу составили 100 беременных женщин с ГИ и внутриутробным инфицированием плода ВПГ, II группу - 308 герпесинфицированных женщин без внутриутробного инфицирования плода Контрольную группу составили 30 здоровых женщин с физиологическим течением беременности. Основным критерием исключения из группы исследования являлось наличие специфических инфекций и инфекций, передающиеся половым путем.

На следующем этапе обследованы новорожденные дети с целью выявления внутриутробного инфицирования, внутриутробной инфекции и ее реализации в последующие годы жизни. Были выделены 2 группы: в I группу вошли 100 детей с внутриутробным инфицированием ВПГ; П группу составили 100 детей, выбранных рандомизированным методом из 308 новорожденных детей, рожденных от матерей с ГИ, без внутриутробного инфицирования. Для выявления и оценки значимости факторов риска реализации ГИ в I группе детей были выделены 2 подгруппы: 1а составили 47 детей с реализованной ГИ и 1Ь - 53 ребенка без ее реализации.

Пациенты были обследованы в соответствии с принятыми протоколами, утвержденными МЗ и СР Самарской области. Для лабораторной верификации ГИ применялось определение титра специфических противогерпетических антител различных классов иммуноглобулинов (классы 1^, ^в) методом иммуноферментного анализа (ИФА) в парных сыворотках крови и определение ДНК ВПГ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Данные исследования проводились в сроки 26-30 и 34-37 недель гестации с использованием наборов реактивов ВектоВПГ-^О, выпускаемых ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск) и наборов для ПЦР-диагностики АО «Литекс» (Москва).

Внутриутробное инфицирование ВПГ подтверждалось отсутствием клинической картины герпетической инфекции, наличием отрицательных результатов ПЦР-диагностики, отсутствием в сыворотке крови специфических противогерпетических иммуноглобулинов класса

М, наличием специфических иммуноглобулинов класса G в низких и средних титрах, которые превышали уровень материнских IgG и не нарастали при повторном исследовании через 10-14 дней [Kimberlin D.W. et al., 2007]. Критериями верификации внутриутробной ГИ являлись: наличие лабораторных показателей, свидетельствующих об активности инфекционного процесса - положительные результаты ПЦР, наличие специфических противогерпетичсских IgM, наличие специфических иммуноглобулинов класса G в высоких титрах с последующим нарастанием титров при повторном исследовании через 10-14 дней (клинические проявления ГИ в первые 7 суток жизни у новорожденного ребенка и наличие соответствующих лабораторных показателей) [Halford W.P. et al., 2010].

Для постановки диагноза и определения характера течения ГИ как у беременных, так и у детей использовался клинический метод и критерии лабораторной диагностики, предложенные В.А. Исаковым (2006г.).

За основу в работе использовалась классификация ГИ В.А. Исакова, Д.К. Ермоленко (1991г). Выделяли латентное, персистирующее и рецидивирующее течение герпеса. Течение ГИ как острое оценивалось при наличии симптомов ГИ высокой специфичности и наличии активности процесса по лабораторным данным (выявление ДНК ВПГ, IgM и IgG в высоких титрах); у детей периода новорожденное™ - при наличии перечисленных показателей и выявлении только IgG, титры которых превышали материнские.

Латентное течение процесса сопровождалось отсутствием клинических симптомов ГИ, отрицательных показателях ПЦР-диагностики, IgM, наличием титров IgG в низких и средних значениях.

Рецидивирующее течение ГИ характеризовалось рецидивами клинических симптомов, во время которых выявлялись ДНК ВПГ, IgM и нарастали титры IgG.

О персистенции возбудителя говорили такие показатели как периодическое повышение титров IgG при отсутствии клиники и IgM, отрицательные результаты ПЦР-диагностики. Соответственно в такой ситуации ставился диагноз: ГИ, персистирующее течение.

Для диагностики плацентарной недостаточности (ПН) применялась оценочная шкала, включающая результаты УЗИ фетоплацентарного комплекса (ФПК) [Кузнецов М.И. с соавт., 2000], иммунологических и биохимических показателей, характеризующих состояние ФПК [Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Мельников В.А., 2008]. Ультразвуковое сканирование проводилось по трансабдоминальной методике на аппарате "Aplio Toshiba SSA - 770А" ("Toshiba", Япония) с цветным

допплеровским картированием, с использованием программ Tissue Harmonic Imaging (ТШ) и Fusion 3D в динамике всем беременным. Параллельно в динамике проводилось обследование с применением УЗДГ кровотоков в маточных артериях и артерии пуповины, КТГ. Данные КТГ (кардиотокограф HP 8041А "Hewlett Packard", США) оценивались по антенатальной бальной шкале [Сидорова И.С. с соавт., 2005].

Для оценки- состояния плаценты в крови беременных женщин исследовали концентрации маркеров ПН - фактора роста плаценты (ФРП), термостабильной щелочной фосфатазы (ТЩФ), маркеров апоптоза и провоспалительных цитокинов - лимфоцитов с фенотипом CD95+ (Л CD95+), ФНОа, ИЛ-lß. Определение в сыворотке крови уровней ФРП, ФНОа, ИЛ-lß осуществлялось методом твердофазного ИФА с применением наборов реактивов (фирмы Bender Medsystem Inc., Австрия; ИЛ-1бета - ИФА-Бест, ЗАО "Вектор-Бест", Россия; P/D systems, Великобритания) по прилагаемым инструкциям. Определение в сыворотке крови ТЩФ определяли на биохимическом анализаторе "Ultra" производства фирмы "Kohe" (Финляндия). Идентификацию Л CD95+ осуществляли стандартным методом иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител производства "МедБиоСпекгор" (Россия). Исследования показателей проводились в динамике беременности в сроки 26-30 и 34-37 недель гестации.

Гистологические срезы плацент изучали светооптически и телеметрически с помощью видеокамеры CCD ROCOM КСС - 310PD и светового микроскопа Nicon ALPHAPHOT-2YS2-H (Япония). В исследовании использовались критерии диагностики ПН, разработанные А.П. Миловановым (2004).

Для оценки степени повреждения плаценты, трансплацентарной передачи материнских IgG плоду, продукции собственных иммуноглобулинов в организме ребенка проводилось определение соотношения концентраций специфических IgG к ВПГ в сыворотке крови матери и ребенка. Определение количественного содержания специфических IgG проводили с использованием тест-системы Herpes simplex-IgG-ELISA фирмы DSL (США).

Иммунологические исследования выполнены в соответствии с рекомендациями ВОЗ в иммунологической лаборатории Лечебно-диагностического центра иммунологии и аллергологии (зав. центром -д.м.н., профессор Т.В. Суздальцева) и ГУЗ СОКБ им. М.И. Калинина (зав. лаборатории - А.Е. Шапошникова).

Для оценки иммунного статуса детей определяли содержание общих иммуноглобулинов классов А, М, G, Е с использованием метода

ИФА и наборов реагентов Иммуноскрин-С,М,А-ИФА-Бест и ИФА-IgE-Бест фирмы ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). С помощью иммуноферментных тест-систем для количественного определения цитокинов Интерферон-Бест и Интерферон-у-Бест фирмы ЗАО «Вектор-Бест» (Россия) определяли уровни ИНФ и ИНФ-у в сыворотке крови.

С целью выявления поражений внутренних органов, оценки степени повреждений и определения функционального состояния проводились в динамике следующие методы исследования: общий анализ крови по общепринятым методикам на гематологическом анализаторе "Medonic" (Япония); общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко по общепринятым методикам; биохимический анализ сыворотки крови на автоматической анализаторе "Olimpus" (Япония) с использованием набора реактивов фирмы "Roch-Diagnostics" (Швейцария), рентгенография органов грудной клетки (Swissray DDR Formula Plus, "Swissray Médical AG", Швейцария), ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек (Toshiba Nemio XG SSA-580A с программным обеспечением Dinamic Flow, Tissue Aplipure, QuichScan, "Toshiba", Япония), нейросонография, допплерография мозговых и позвоночных артерий, эхокардиография (Toshiba Nemio XG SSA-580A с программным обеспечением Contrast Harmonie, Imaging, "Toshiba", Япония), компьютерная томография головного мозга (томограф Asteion стандарта Dicom 3,0 с рабочей станцией Vitrea2, "Toshiba", Япония).

Математическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере AMD Athlon П в среде Windows ХР с использованием программы Microsoft Office Excel 2007, статистического пакета Statistica 6.0 фирмы STATSOFT. В схему статистического исследования входили: дескриптивная статистика с использованием непараметрических и параметрических критериев для определения значимости различий, корреляционный, регрессионный, дискриминантный анализ, системный многофакторный анализ с получением математических моделей. По методике дискриминантного анализа оценивался уровень прогностической значимости - р и критерий значимости Фишера каждого признака - F. На основе рассчитанных коэффициентов относительного риска был выявлен ряд факторов, оказывающих наибольшее влияние на риск внутриутробного инфицирования плода и риск реализации внутриутробной инфекции у детей. Для расчета факторов риска применялись критерии ^ (кси-квадрат) и вероятностный коэффициент (коэффициент отношения правдоподобия) [Реброва О.Ю., 2002]. На основании полученных диагностических коэффициентов были составлены прогностические

шкалы [Углов Б.А., 1994; Герасимов А.Н., 2007]. Анализ практической ценности прогноза включал расчет диагностических тестов -чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов, диагностической точности [Котельников Г.П., Шпигель A.C., 2009]. Весь полученный числовой материал подвергался статистической обработке с заданной надежностью 95%. Оценка значимости различий средних арифметических—значений проводилась с помощью критерия Стьюдента, возможность использования которого определялась критерием Фишера-Снедекора.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты анализа течения ГИ у беременных женщин в Ш триместре гестации показали, что среди беременных, родивших инфицированных ВПГ детей, преобладали женщины с персистирующим течением герпеса (66,0%), при этом в большинстве случаев (58,0%) при серологическом исследовании сыворотки крови были выявлены средние уровни титров специфических противогерпетических иммуноглобулинов класса G (1:400-1:800). Среди беременных, родивших неинфицированных детей, преобладали женщины с латентным течением ГИ (60,1%). Достоверной разницы (р>0,05) в частоте встречаемости беременных с рецидивирующим течением ГИ как в 1-ой (31,0%), так и во П-ой (26,9%) группах выявлено не было. Снижение числа обострений ГИ с 26-30 недель до 34-37 недель выявлено во II клинической группе с 6,5% до 2,9%, что незначимо отличалось от 1-ой клинической группы - с 11,0% до 7,0%. Среди всех беременных женщин с рецидивирующим течением ГИ (114 женщин -27,9%) атипичное течение инфекции, то есть без специфических клинических симптомов обострения инфекционного процесса во время беременности (на фоне относительного гестационного иммунодефицита), имело место у 67 беременных (16,4% - от всех герпесинфицированных женщин; 58,8% - в группе беременных с рецидивирующим, согласно данным лабораторного обследования, течением инфекции). Преобладание персистирующего течения ГИ у беременных женщин с внутриутробным инфицированием плода ВПГ мы объясняем постоянной умеренной активностью инфекционного процесса на фоне неполноценного в отношении ГИ иммунного ответа, наличием перманентного хронического воспаления, что приводит к нарушению формирования и функционирования ФПК.

Неблагоприятное влияние ГИ у беременных на состояние ФПК выражалось в формировании ПН в 88,0% случаев у беременных 1-ой

клинической группы и в 20,1% у беременных И-ой группы сравнения. При этом декомпенсированная форма ПН имела место в I группе у 21,6% беременных, во II группе - у 8,4%. Из всех обследованных беременных с ГИ внутриутробное инфицирование ВПГ выявлено у 24,5% новорожденных, при этом антенатальная реализация ГИ имела место у 11,5% детей. Отсутствие ПН в 12,0% случаев внутриутробного инфицирования плода ВПГ мы объясняем, с одной стороны, не до конца известными механизмами трансплацентарной передачи вируса от матери плоду (напр., с материнскими иммунными клетками, проникающими к плоду даже при физиологической гестации), с другой стороны, отсутствием стопроцентного значения морфологического исследования для постановки диагноза ПН, учитывая возможные нарушения различных функций плаценты, которые выявляются при максимально комплексном обследовании [Brown E.L. et al., 2009].

При внутриутробном инфицировании плода ПН чаще встречалась при персистирующем течении ГИ - 61,0% и рецидивирующем - 27,0%, с преобладанием субкомпенсированной (32,0%) и декомпенсированной (19,0%) форм. Наибольшее число детей с внутриутробным инфицированием при персистирующем течении ГИ у матери мы объясняем тем, что при данных вариантах течения инфекции имеет место постоянная вирусная активность, сопровождающаяся избыточной продукцией провоспалительных цитокинов, которые способствуют повреждению плаценты [Сухих Г.Т., 2003; Stoll B.J, 2006]. Отсутствие внутриутробного инфицирования в 5 случаях декомпенсированной ПН и в 2 случаях субкомпенсированной ПН у беременных с персистирующей ГИ свидетельствует о том, что наличие декомпенсированной и субкомпенсированной ПН при определенных условиях не является облигатным критерием антенатальной трансмиссии ВПГ.

При определении значимости ультразвуковых показателей (рис. 1) для прогнозирования внутриутробного инфицирования плода с применением дискриминантного анализа, было выявлено, что наиболее значимыми являются такие параметры как маловодие, многоводие и нарушение структуры плаценты.

Гистологическое исследование последов показало наличие специфических и неспецифических изменений в плаценте, плодных оболочках, свидетельствующих об инфицировании плаценты и плода с высокой долей вероятности. Разница в несовпадении клинического и морфологического диагнозов ПН в 1-ой и П-ой группах сравнения (3,4% и 32,3% соответственно) практически при одной и той же степени

тяжести ПН (компенсированной) свидетельствует о более выраженных изменениях ФПК при трансплацентарном пути инфицирования плода.

Маловодие Многоводие Структура плаценты ЧССплода ЧДЦ плода Фотометрия Движенияплода Тонус плода

1 , г тт ^

25

г

! 20

!

Ъо ■ \

10

15

20

25

30

Рис. 1. Прогностическая значимость УЗ-параметров внутриутробного инфицирования плода (Р) Данное положение было подтверждено и при сравнительном анализе уровней маркеров апоптоза (Л СБ 95+, ФНОа), клеточной пролиферации и энергообеспечения (ФРП, ТЩФ), провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ФНОа) в группах с внутриутробным инфицированием плода и без инфицирования.

Анализ корреляций между показателями, характеризующими состояние ФПК и уровень воспалительного процесса у беременных с внутриутробным инфицированием плода ВПГ и без него выявил достоверную их сопряженность (г от 0,43 до 0,63), что позволило нам на основании исследования уровней маркеров ПН (ФРП, ТЩФ), маркеров апоптоза и провоспалительных цитокинов разработать способ прогнозирования трансплацентарной передачи ВПГ в антенатальном периоде. Были получены следующие результаты. В группе женщин, у которых в последующем родились дети с внутриутробным инфицированием ВПГ, определялась положительная корреляция (г от 0,3 до 0,57) между показателями содержания в крови Л СБ95+, ФНОа и ИЛ-1р при латентном, персистирующем и рецидивирующем течении ГИ независимо от степени тяжести ПН, что является свидетельством системного воспалительного ответа и воспаления в ФПК при любой активности инфекционного процесса, обусловленного ВПГ. При компенсированной форме ПН была выявлена положительная корреляционная связь средней силы между ФРП и ПЦФ, Л СБ95+ и отрицательная корреляция средней силы между этими же показателями при субкомпенсированной и декомпенсированной формах ПН, что можно объяснить усилением биосинтетических процессов при начальных нарушениях в ФПК и снижением активности обменных

процессов при более глубоком повреждении плаценты, когда происходит срыв компенсаторно-приспособительных механизмов.

Ретроспективный анализ акушерско-гинекологического анамнеза, соматического здоровья, течения и исходов гестации у герпесинфицированных беременных женщин показал наличие достоверной разницы по частоте встречаемости хронического тонзиллита, гайморита, железодефицитной анемии, ОРВИ во время беременности с преобладанием в 1-ой клинической группе (р<0,05), что способствует срыву компенсаторных процессов в организме женщины, приводящему к снижению резистентности и иммунологической недостаточности. Гинекологическая патология (кольпит, эктопия шейки матки, хронический сальпингоофорит) чаще встречалась у женщин с рецидивирующей и персистирующей герпесвирусной инфекцией. В I группе количество самопроизвольных абортов (34,0±1,5%), медицинских абортов (36,0±1,6%), мертворождеиий в анамнезе (5,0±0,5%) было достоверно больше по сравнению со II группой (соответственно 21,1±1,0%, 24,4±1,2%, 2,9±0,4%). У беременных I клинической группы достоверно чаще встречались такие осложнения гестации, как недонашивание беременности (в 1,6 раза), ПН (в 4 раза), ВЗРП (в 6,7 раза), ранний токсикоз (в 2 раза), гестоз (в 2 раза), маловодие (в 1,9 раза), многоводие (в 1,7 раза) - р<0,05.

На основании полученных данных была разработана прогностическая шкала оценки риска внутриутробного инфицирования плода (табл. 1).

Таблица 1

Прогностическая шкала для оцепки риска внутриутробного инфицирования

плода вирусом простого герпеса

Факторы риска Диагаостич-й коэффициент Факторы риска Диагаостич-й коэффициент

1 2 1 2

I. Акушерский анамнез ^=3,61 21) ПН компенсированная +1

1) аборты в анамнезе +2 22) ПН субкомпенсир-ная +2

2) мертворожденна в анамнезе +1 23) ПН декомпенсированная +4

3) медицинские аборты в анамнезе +1 24) ВЗРП II-III степени +3

4) первая беременность -1 25) многоводие +2

II. Гинекологические заболевания ^=2.74 26) маловодие +3

5)кольпит +3 27) дородовое излитие околоводных вод +1

6) эктопия шейки матки +2 28) отсутствие осложнений -1

7) хронический сальпингоофорит +1 V. Социальные факторы ^=2,66

Продолжение таблицы 1

1 2 1 2

8) отсутствие гинекологических заболеваний -1 Возраст ^=2,96

III. Эксграгенитальная 29) до 20 лет +1

патология

ЛОР-органы ^=2,39 30) 20-30 лет -1

9) хронический тонзиллит +1 31) старше 30 лет +1

10) хронический гайморит +1 Вредные привычки ^=1,88

Заболевания крови 5^=3,07 32) алкоголь +1

11) анемия +2 33)курение +1

12) отсутствие экстрагени- -1 34) отсутствие вредных -1

тальной патологии привычек

Инфекционные заболевания ^=4,37 VI. Лабораторные критерии ^=10,24

13) ОРВИ во время беременности +2 35) ФРП: 157±Ю,9 пкг/мл (126-184) +1

14) ГИ, рецидивирующее течение +2 36) ТЩФ: 86±7,3 Ед/л (75-107) +1

15) ГИ, персистирующее течение +3 37) Лимфоцит СБ95+: 58,2±3,4% (47-74) +1

16) ГИ, латентное течение +1 38) ИЛ-1Э: 148±14,3 пкг/мл (125-170) +3

IV. Осложнения 3^=4,78 39) ФНОа: 1216±136,4 +2

беременпости п родов пкг/мл (1022-1574)

17) угроза преждевременных +2 40) ПЦР+, +3

родов

18) преждевременные роды +1 41) ^О 1:400-1:800 +2

19) ранний токсикоз +1 42) > 1:800 +2

20)гестоз +1 43) отсутствие одного лабораторного критерия -1

Если при обследовании беременной женщины с ГИ, выявляются факторы риска, согласно приведенной таблице 1, необходимо посчитать общее число баллов. При суммарном их значении, равном или превышающем пороговое число 12, обследуемую женщину следует отнести в группу высокого риска по внутриутробному инфицированию

впг.

С позиций доказательной медицины данный способ прогнозирования показал свою чувствительность (91,4%), специфичность (93,2%), диагностическую точность (95%), прогностическую ценность положительного (89,1%) и отрицательного (88,4%) результатов, что свидетельствует о высокой информативности и достоверности предлагаемого метода.

Методы родоразрешения обследованных беременных женщин представлены в табл. 2.

Таблица 2

Частота различных методов родоразрешеиил у беременных женщин с _герпесвнрусиой инфекцией (абс. число, %). _

Группы беременных Метод родоразрешения\^ I группа (п=100) II группа (п=308) III группа (п=30)

абс. % абс. % абс. %

Самопроизвольные роды 37 37,0 183 59,4 30 100

Кесарево сечение 63 63,0 124 40,3 - -

-плановое 40 63,5 90 72,6 - -

-экстренное 23 36,5 34 27,4 - -

Показаниями к оперативному родоразрешению путем операции кесарева сечения были прогрессирующая гипоксия плода, ВЗРП, рубец на матке после операции кесарева сечения, тазовое предлежание, преждевременное излитие околоплодных вод и отсутствие эффекта от родовозбуждения, аномалии родовой деятельности, обострение рецидивирующей ГИ перед родами. Все беременные женщины, родоразрешенные через естественные родовые пути, перед родами были обследованы на активность ГИ. Ни в одном случае исследования сыворотки крови и биологического материала из цервикального канала методами ИФА и ПЦР не было выявлено активности ГИ, что, наряду с результатами других обследований, свидетельствовало в пользу антенатального инфицирования плода.

Большинство детей 1а (с ГИ), 1Ь (инфицированные) подгрупп и II (неинфицированные) группы родились доношенными - 34 (72,3%), 51 (96,2%) и 91 (91,0%) соответственно. Масса тела новорожденных во всех группах колебалась от 1850 до 4300 граммов, длина тела - от 41 до 56 см. Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар показала отсутствие достоверной разницы между детьми 1а, 1Ь подгрупп и II группы (р>0,05), что можно объяснить более тщательной оценкой у беременной показаний к кесареву сечению и бережным (оперативным) родоразрешением беременных женщин с внутриутробной ГИ у плодов (табл. 2). Ретроспективно мы отметили, что показаний к оперативному родоразрешению было больше у женщин, от которых родились дети с реализацией ГИ в последующем.

В 1а подгруппе было выявлено значительное число детей с синдромом ВЗРП - 29 (61,7%) по сравнению с 1Ь подгруппой (12 -22,6% детей). Количество новорожденных во II группе с синдромом ВЗРП было достоверно меньшим (р<0,05), и составило 9 (9,0%) детей.

При комплексном обследовании инфицированных новорожденных детей были диагностированы патологические изменения со стороны многих внутренних органов и систем: перинатальное поражение ЦНС (68,1±%), синдром пролонгированной желтухи (19,1±%), синдром дыхательных расстройств (17,0±%), анемия (36,2±%), дисбиоз кишечника (51,1±%), аномалии развития (аномальная форма желчного пузыря, пиелоэктазии почек)-8,5±%. У новорожденных детей 1а подгруппы соматическая патология встречалась достоверно чаще, чем у детей 1Ь подгруппы и И группы (р<0,05).Такая патология как кисты сосудистых сплетений, кальцинаты головного мозга, энцефалит, хориоретинит, герпетическая экзема была выявлена только у детей 1а подгруппы.

У новорожденных детей 1а подгруппы в ходе комплексного обследования, включающего клинические и лабораторно-инструментальные данные, был поставлен диагноз «Внутриутробная ГИ, локализованная форма» в 10,6% (5 детей) случаев, висцеральная форма - в 12,8% (6 новорожденных) случаев, генерализованная - в 76,6% (36 детей) случаев.

При анализе соотношения уровня специфических противогерпетических иммуноглобулинов класса в матери и новорожденного ребенка отмечалось, что в 1а подгруппе преобладают пациенты с коэффициентом > 1,25 (что объясняется высокой частотой ПН у матерей с преобладанием субкомпенсированных и декомпенсированных форм и нарушением трансплацентарной передачи иммуноглобулинов плоду) - рисунок 2._

_______------------10

100 / ____________________________________84,9_______________________

30 -К,______________61,7_| |

2 3/31,9---------4г...................—Щ-----------------------|

мгГ Е 'п'

0 - ....... . |----

1а подгруппа 1Ь подгруппа I! труп

Рис. 2. Распределение соотношения [{»С матери/ 1^0 новорожденного ребенка в группах сравнения (%)

Коэффициент соотношения < 1,0 свидетельствует об активности инфекционного процесса в организме ребенка и продукции собственных Группу с коэффициентом соотношения 1,0-1,25

составили новорожденные с высокими титрами в сыворотке крови, у матерей которых имелись также высокие титры специфических

э

па

я к <1,0 в к 1,0-1,25 я к >1,25

иммуноглобулинов. У детей 1Ь подгруппы преобладали новорожденные с коэффициентом соотношения 1,0-1,25 и >1,25, что связано с отсутствием активности ГИ. Во II группе сравнения были дети только с коэффициентом соотношения 1,0-1,25, что свидетельствует о трансплацентарной передаче специфических ígG на протективном уровне. У новорожденных 1а подгруппы были выявлены высокие уровни общих сывороточных иммуноглобулинов класса А, М и в (р<0,05) по сравнению с 1Ь подгруппой и 2 группой.

Полученные данные позволили разработать прогностическую шкалу оценки риска реализации ГИ (табл. 3).

Таблица 3

Прогностическая таблица для оценки риска реализации герпетической инфекцни

Факторы риска Диагностич-й коэффициент Факторы риска Диагностич-й коэффициент

1 2 1 2

I. Факторы риска внутриутробного инфицирования у;=5,40 Заболевания органов дыхания 3^=4,23

1) наличие 7 и более баллов по шкале +4 20) Респираторный дистресс-синдром +2

2) наличие менее 7 баллов -3 21) Пневмония +2

II. Период новорождснности ^=3,72 Заболевания органов мочевыделения Xi=2,26

3) срок гестации при рождении 37 недель и более -1 22) Нефрит + 1

4) срок гестации при рождении менее 37 недель +1 Заболевания крови х'=з,зз

5) синдром ВЗРП I степени +1 23) Анемия +2

6) синдром ВЗРП II степени +2 Заболевания кожи ^=9,18

7) синдром ВЗРП III степени +3 24) Герпетическая экзантема

8) оценка по шкале Апгар (1 мин) 8-10 баллов -2 Заболевание органов зрения

9) оценка по шкале Лпгар (1 мин) 7 и менее баллов +2 25) Хориоретинит +1

III. Соматическая патология новорожденного 5^=11,98 Инфекционные заболевания 3^=4,98

Заболевания ЦНС 5^=3,93 26) Локализованная ГИ +4

12) ПП ЦНС +1 27) Генерализованная ГИ +5

13) Кисты сосудистых сплетений мозга +3 28) ГИ, висцеральная форма +5

14) Кальцинаты головного мозга +2 29) Отсутствие соматической патологии -2

15) Энцефалит +1 IV. Лабораторные критерии *М0,39

16) Гипертензионно-гидроцефальный синдром +1 30) ПЦР+, 1рМ+ +2

Заболевания органов пищеварения 3^=2,28 31) ДО <1:400 -1

Продолжение таблицы 3

1 2 1 2

17) Гепатомегалия +1 32)^01:800 +2

18) Синдром пролонгированной желтухи + 1 33) Спец. матери/^в новорожденного <1,0 +2

19) Гепатит +1 34) Спец. матери/ 1^0 новорожд-го 1,0-1,25 -1

35) Спец. ^О матери/ новорожденного > 1,25 +1

Если при обследовании новорожденного ребенка, рожденного от матери с ГИ, были выявлены факторы риска, согласно приведенной таблице, необходимо посчитать общее число баллов. При суммарном их значении, равном или превышающем пороговое число 11, данного ребенка следует отнести в группу высокого риска реализации ГИ.

С позиций доказательной медицины разработанный способ прогнозирования показал свою чувствительность (92,6%), специфичность (94,1%), диагностическую точность (94,0%), прогностическую ценность положительного (90,3%) и отрицательного (89,2%) результатов, что свидетельствует о высокой информативности и достоверности предлагаемого метода прогнозирования.

При дальнейшем анализе оценки состояния здоровья детей на первом году жизни мы выделили в 1а подгруппе соматическую патологию, обусловленную ГИ, и сопутствующую соматическую патологию; в 1Ь подгруппе - соматическую патологию, не сопровождавшуюся активацией инфекции. Полученные данные были сопоставлены с соматической патологией II группы (табл. 4). Патология, специфичность которой составляла 82-97% (по данным Апипопе Б.Е., 2010), сопровождающаяся повышением активности специфических лабораторных показателей, была отнесена к герпесассоциированной. Она наблюдалась у детей только 1а подгруппы.

Таблица 4

Соматическая патология у детей, рожденных от матерей с герпетической __инфекцией__

Герпесассоциированная патология (%) Специфичность в отношении ГИ Соматическая патология (%)

1а подгруппа Кисты сосудистых сплетений (44,7%) 91,4% Перинатальное поражение ЦНС (48,9%)

Кальцинаты головного мозга (25,5%) 93,1% Гепатомегалия (36,2%)

Энцефалит (12,8%) 96,3% Гипотрофия (31,9%)

Гидроцефалия (55,3%) 90,7% Обструктивный бронхит (40,4%)

Гепатит (12,8%) 82,5% Частые ОРВИ (10-12 раз в год) (59,6%)

Хориоретинит (4,3%) 87,4% Пневмония (12,8%)

Экзантема (4,3%) 97,0% Пиелонефрит (12,8%)

Инфекция мочевыводящих путей (19,1%)

Атопический дерматит (21,3%)

Дисбиоз кишечника (40,4%)

Крапивница (8,5%)

Анемия (27,6%)

1Ь подгруппа - - Дисбиоз кишечника (7,5%)

- - Перинатальное поражение ЦНС (17,0%)

- - Гидроцефалия (3,8%)

- - Гипотрофия (5,7%)

- - Частые ОРВИ (6-8 раз в год) (20,8%)

- - Обструктивпый бронхит (5,7%)

- - Инфекция мочевыводящих путей (5,7%)

II группа - - Анемия (5,7%)

- - Перинатальное поражение ЦНС (22,0%)

- - Экссудативно-катаральный диатез (5,0%)

- - Дисбиоз кишечника (4,0%)

- - Анемия (6,0%)

Выявлено, что в 1а подгруппе патология, как герпесассоциированная (тяжелая перинатальная патология ЦНС -38,3%, субкомпенсированная форма гидроцефалии - 25,5%, кисты сосудистых сплетений и кальцинаты головного мозга - 21,3%, сопровождающиеся задержкой психо-моторного развития - в 23,4% случаев, стойкими нарушениями двигательных функций - в 12,8%, атрофией зрительных нервов - в 10,6%, нейросенсорной тугоухостью -в 6,4%, хориоретинит - 4,3%), так и сопутствующая (белково-энергетическая недостаточность в виде гипотрофии П-Ш степени — 25,5%, дисбиозы кишечника Ш-Р/ степени - 23,4%, тяжелые обструктивные бронхиты - 34,0%, пневмонии - 8,5%, пиелонефрит -6,4%, анемия средней и тяжелой степени тяжести - 21,3%, распространенные аллергодерматозы в виде атопического дерматита -21,3% и крапивницы - 8,5%) затрагивала все органы и системы и носила глубокий характер поражения.

В 1Ь подгруппе инфицированных детей заболевания характеризовались легкой перинатальной патологией ЦНС, компенсированной гидроцефалией, гипотрофией I степени, частыми ОРВИ, нетяжелыми обструктивными бронхитами, инфекцией мочевыводящих путей, анемией легкой степени тяжести и не

сопровождались изменением серологических показателей, отражающих активность ГИ.

Во П группе соматическая патология была представлена дисбиозом кишечника I—II степени, экссудативно-катаральным диатезом, перинатальной патологией ЦНС легкой степени, легкой анемией. При серологическом исследовании до 6 месяцев у этих детей обнаруживались не превышающие уровень материнских, после 6 месяцев - не превышающие нормальный уровень.

На первом году жизни в 1а подгруппе активность герпетической инфекции сохранялась у 17 детей (36,2%) до 9 месяцев, у 4 (8,5%) - до года. У этих же детей наблюдалась отрицательная динамика герпесассоциированной патологии на фоне сопутствующих заболеваний (пневмония - 12,8%, обструктивный бронхит - 40,4%, атопический дерматит - 21,3%). Так, у 4 (8,5%) детей с гидроцефалией, несмотря на проводимую терапию, сохранялась клиника внутричерепной гипертензии, у 2 детей (4,3%) с гидроцефалией и 1 ребенка (2,1%) после перенесенного в периоде новорожденное™ герпетического энцефалита сформировался детский церебральный паралич; у 5 (10,6%) детей был верифицирован вялотекущий герпетический энцефалит, сопровождавшийся лейкомаляцией и атрофическими изменениями головного мозга; у 2 (4,3%) детей с кистами головного мозга -симптоматическая эпилепсия с частыми пароксизмами и у 2 (4,3%) детей - общемозговая симптоматика в виде частых мигренеподобных цефалгий и атактический синдром. По данным лабораторного обследования остальных 26 (55,3%) детей активность ГИ до 3 месяцев сохранялась у 12 (25,5%) детей, до 6 месяцев - у 14 (29,8%). Неврологическая симптоматика к концу первого года жизни была минимальной на фоне комплексной терапии. Прогрессирования герпесассоциированных гепатитов, хориоретинитов, экзантем, гидроцефалий в течение первого года жизни не наблюдалось.

Анализируя сопутствующую патологию у детей к концу первого года жизни в 1а подгруппе было отмечено следующее: гепатомегалия сохранялась в 21,3% случаев, клиника дисбиоза кишечника - в 30,0%, гипотрофия - в 21,3%, частые ОРВИ - в 59,6% (из них осложнившиеся обструктивным бронхитом - 25,5%, пневмонией - 6,4%), пиелонефрит -в 8,5%, анемия средней и тяжелой степени - в 19,1%, распространенный атопический дерматит - в 12,8% со склонностью к рецидивированию (стойкая ремиссия к году у 3 - 6,4% детей), инфекция мочевыводящих путей - 12,8%, со склонностью к рецидивирующему течению (8,5% случаев), анемия - 19,1%.

Течение соматической патологии у детей во II группе практически не отличалось от таковой в 1Ь подгруппе. К концу первого года жизни на фоне комплексной терапии соматическая патология у этих детей была нивелирована.

Изменения функционального состояния гуморального звена иммунитета у детей 1а подгруппы с реализованной внутриутробной ГИ проявлялись в повышении уровней сывороточных общих 1цМ, и ИНФ и снижением уровней общего и ИНФ-у у детей (р<0,05 по сравнению с 1Ь подгруппой II группой). Низкий уровень интерфероногенеза на фоне герпесвирусной инфекции в сочетании с низким уровнем ^О влияет на степень катаболизма у этих пациентов, что объясняет в последующем хронизацию ГИ.

К концу первого года жизни детям были выставлены следующие диагнозы: в 1а подгруппе - рецидивирующее течение герпетической инфекции у 53,2% детей, персистирующее течение - у 31,9%, латентное течение-у 14,9%.

При дальнейшем наблюдении за детьми в течение второго и третьего года жизни в 1а подгруппе активность ГИ сохранялась у 11 детей (23,4%) до 2 лет, у 4 (8,5%) - до 3 лет. У этих же детей наблюдались отрицательная динамика течения герпесассоциированной патологии и ее осложнения. Так, 8 (17,0%) детей наблюдались с тяжелой формой детского церебрального паралича, 2 (4,3%) ребенка - с симптоматической эпилепсией с частыми пароксизмами и задержкой психо-моторного и речевого развития, у 3 (6,4%) детей с гидроцефалией сохранялась клиника внутричерепной гипертензии и отмечалась грубая задержка психо-моторного развития, у 2 (4,3%) детей с кистами головного мозга - упорные цефалгии и задержка речевого развития, несмотря на проводимые занятия с логопедом.

У остальных 32 (68,1%) детей лабораторная активность сохранялась до 2 лет у 21 (44,7%) детей, до 3 лет - у 11 (23,4%). Отмечалась положительная динамика в неврологической симптоматике к концу третьего года жизни на фоне проводимой комплексной терапии.

Анализируя сопутствующую патологию у детей в 1а подгруппе было отмечено следующее: гепатомегалия сохранялась в 14,9% случаев, клиника дисбиоза кишечника - в 21,3%, гипотрофия - в 14,9%, частые ОРВИ - в 68,1% (из них осложнившиеся обструктивным бронхитом -53,1%, пневмонией - 12,8%), пиелонефрит - в 4,3%, инфекция мочевыводящих путей - в 23,4%, анемия - в 25,5%, атопический дерматит - в 34,0% со склонностью к рецидивированию (стойкая ремиссия к концу третьего года у 6 - 12,8% детей).

У детей 1а подгруппы в течение второго и третьего года жизни отмечалось снижение уровня общих иммуноглобулинов классов А, М, в и интереферона ИНФ-у, что свидетельствует о снижении иммунологической реактивности в условиях хронического воспалительного процесса. Увеличение уровня сывороточного интерферона (1а подгруппа - 22,8±9,7 Мед/л, 1Ь подгруппа - 5,3± 3,7 Мед/л - р<0,05; II группа 4,8±3,5 Мед/л р<0,05) отражает защитную реакцию организма на вирусную инфекцию.

К концу третьего года жизни наблюдались дети с рецидивирующим течением ГИ в 31,9% случаев, с персистирующим течением - в 68,1% случаев.

Результаты системного многофакторного анализа, включающего определение интегральных показателей - взвешенных средних (МВ) и коэффициентов влияния (Р1), показали возможность прогнозировать формирование соматической патологии у детей, рожденных от матерей с герпетической инфекцией. Интегральные показатели получены путем вычисления относительной разности наиболее значимых параметров, характеризующих состояние ФПК при условии влияния инфекционного агента - ВПГ (1 - условия реализации). Оценивая коэффициенты полученной математической модели, были построены линейные дискриминантные функции. Подставляя в дискриминантные уравнения значения показателей конкретного пациента, можно рассчитать классификационные показатели (МВ). Наибольшее числовое выражение классификационного показателя позволяет отнести ребенка к определенной группе прогноза реализации внутриутробной ГИ и оценить возможный риск формирования герпесассоциированной патологии у детей в первые 6 месяцев жизни.

Благодаря полученным матрицам регрессии (рис. 3), имеется возможность прогнозировать формирование соматической патологии у ребенка в первые полгода жизни в зависимости от активности инфекционного процесса (характера течения ГИ) и степени плацентарной недостаточности у матери в период гестации, то есть еще в антенатальном периоде.

Для детей, рожденных от матерей с латентным течением ГИ: МВ = 1,07х[ФРП, пкг/мл]+0,68х[ТЩФ, Ед/л]-0,72х[ФНОа, пкг/мл]+ +1,55*[ИЛ-1Р, пкг/мл]+1,45 х [СБ95+, %]+2,20х[спец. ^усл.е.] —25,48 Для детей, рожденных от матерей с рецидивирующим течением

ГИ:

МВ = 0,58Х[ФРП, пкг/мл] + 0,84*[ТЩФ, Ед/л] - 0,35х[фН0о, пкг/мл] + +0,04*[ИЛ-1р, пкг/мл]+1,75х[СБ95+, %]-0,17х[спец. 1ёО, усл. ед.]- -142,38 Для детей, рожденных от матерей с персистирующим течением ГИ: МВ = 2,49х[ФРП, пкг/мл]+0,69х[ТЩФ, Ед/л]-0,84х[ФНОа, пкг/мл]+ +0,42х[ИЛ-1р, пкг/мл]+1,63х[СБ95+, %]+0,48х[спец. ДО, усл. ед]—104,25

При МВ более 0,5 при латентном течении ГИ у беременной, более -0,22 - при рецидивирующем течении, более -0,01 - при персистирующем течении риск формирования соматической патологии у детей низкий. При МВ равном или менее указанных выше значений риск рождения ребенка с соматической патологией высокий.

Латентная ГИ 0,6. 0,4] 0,2Г

Рецидивирующая ГИ

Персистирующуя ГИ

—♦—Компенсированная ПН -•-Субкомпенсированная ПН —Декомпенсированная ПН

Рис. 3. Графическое изображение математической модели прогнозирования формирования соматической патологии у детей, рожденных от матерей с герпетической инфекцией, в первые 6 месяцев жизни

Создать прогностическую математическую модель развития патологии со стороны внутренних органов и систем у детей, рожденных от матерей с герпетической инфекцией, в более поздние сроки в зависимости от течения антенатального периода не удалось, что свидетельствует о том, что при формировании соматической патологии в последующие месяцы жизни имеют влияние факторы не только периода гестации, но и постнатального периода.

Таким образом, использование методов прогнозирования внутриутробного инфицирования плода ВПГ и реализации ГИ, полученных результатов моделирования дает возможность врачу прогнозировать рождение ребенка с герпесассоциированной соматической патологией в зависимости от активности инфекционного

23

процесса у беременной женщины, страдающей ГИ, и степени тяжести ПН; с учетом полученного прогноза, используя комплекс лечебно-профилактических мероприятий, снизить уровень патологических состояний у детей и тяжелых осложнений ГИ.

ВЫВОДЫ

1. Особенностями течения герпетической инфекции у беременных женщин в современных условиях является преобладание латентных (46,1%), персистирующих (26,0%) и атипичных (16,4%) форм, при которых отсутствуют специфические симптомы нозологии и основными диагностическими критериями являются лабораторные. Герпесвирусная инфекция, сопровождающаяся перманентным хроническим воспалением, способствует развитию осложнений гестационного процесса, наиболее значимое из которых плацентарная недостаточность, реализующаяся у 88,0% беременных с внутриутробным инфицированием плода вирусом простого герпеса.

2. На основании комплексной оценки акушерского анамнеза, гинекологической и экстрагенитальной патологии, осложнений беременности, социальных факторов, вредных привычек, результатов серологических исследований, ультразвуковых и иммунологических данных, характеризующих состояние фетоплацентарного комплекса, состояния новорожденных, выявлены факторы риска внутриутробного инфицирования плода ВПГ и реализации герпетической инфекции, на основе которых разработаны лабораторный способ прогнозирования и прогностические шкалы, позволяющие усовершенствовать раннюю диагностику врожденной инфекции.

3. В группе детей, рожденных от женщин с герпетической инфекцией, внутриутробное инфицирование вирусом простого герпеса имело место у 24,5%, которое сопровождалось выраженным повреждением плаценты, нарушением трансплацентарной передачи материнских плоду, инфекционным процессом и продукцией собственных иммуноглобулинов в организме ребенка, что подтверждалось патологическими отклонениями коэффициента соотношения специфических материнских и детских иммуноглобулинов класса в у 52,0% детей: менее 1,0 у 15,0% новорожденных и более 1,25 у 37,0% детей.

4. У инфицированных новорожденных реализация ГИ имела место в 47,0% случаев (11,5% от общего числа новорожденных, рожденных от герпесинфицированных матерей). В структуре соматической патологии у этих детей в течение первых трех лет жизни среди герпесассоциированной превалировала патология со стороны центральной нервной системы (70,2%), сопутствующая патология в 78,7%. Преобладало рецидивирующее течение внутриутробной герпетической инфекции у детей (в 53,2% случаев) и более выраженное изменение содержания сывороточных иммуноглобулинов - 1&А, и ИНФу.

5. Прогнозирование формирования герпесассоциированной патологии у детей в зависимости от течения антенатального периода возможно с использованием разработанных дискриминантных моделей, основанных на показателях активности инфекционного процесса у беременных и степени тяжести плацентарной недостаточности. Использование моделей позволили определить приоритетные направления врачебной тактики по снижению частоты реализации внутриутробной герпетической инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения риска рождения ребенка с внутриутробной герпетической инфекцией и тяжелой герпесассоциированной соматической патологией рекомендуется обследование беременных женщин, включающее ИФА- и ПЦР-диагностику с целью определения характера активности ГИ и тактики ведения (лечение, выбор метода родоразрешения).

2. Для прогнозирования внутриутробного инфицирования плода ВПГ рекомендуется использовать предложенную прогностическую шкалу, включающую оценку акушерского анамнеза, гинекологической и экстрагенитальной патологии, осложнений беременности, социальных факторов, вредных привычек, результатов серологических и иммунологических исследований, характеризующих течение ГИ и состояние фетоплацентарного комплекса. Выявление беременных женщин группы высокого риска (диагностический коэффициент >12) позволит с учетом значимости того или иного фактора риска определить приоритетные направления лечебно - профилактических мероприятий, уменьшить влияние фактора риска и тем самым снизить риск внутриутробного инфицирования плода.

3. Для выделения беременных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию ВПГ плода дополнительно к

своевременной диагностике плацентарной недостаточности и степени ее тяжести рекомендуется оценивать содержание сывороточных уровней провоспалительных цитокинов - ИЛ-10, ФНОа, свидетельствующих как о состоянии ФПК, так и об активности инфекционного процесса. У детей, рожденных от матерей из группы высокого риска внутриутробного инфицирования ВПГ, после рождения необходимо подтвердить или исключить факт инфицирования ВПГ (ПЦР, ИФА).

4. Прогнозирование формирования герпесассоциированной соматической патологии у детей возможно как на дородовом этапе (с использованием разработанных математических моделей с учетом активности ГИ у матери и степени тяжести ПН с расчетом интегрального показателя), так и в постнатальном периоде путем применения бальной шкалы прогнозирования риска реализации герпетической инфекции.

5. Диспансерное наблюдение за детьми группы высокого риска реализации ГИ должно включать дополнительное обследование на определение активности ГИ (ИФА и ПЦР 1 раз в 3 месяца на первом году жизни и 1 раз в полгода на втором и третьем, по показаниям чаще, с целью проведения своевременной специфической терапии).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Санталова Г.В. Клинико-патогенетические механизмы формирования синдрома параинфекционного дисгомеостаза у детей с персистирующими инфекциям / Г.В. Санталова, Е.С. Гасилина, Е.А. Кондорова, Г.Р. Валеева // Сборник трудов X Всероссийского конгресса «Экология и здоровье человека». - Самара, 2005. - С. 248-251.

2. Санталова Г.В. Особенности клинических проявлений соматической патологии у детей с персистирующими инфекциями в зависимости от фазы гомотоксикоза / Г.В. Санталова, Е.С. Гасилина, Н.П. Мочалина, Е.А. Кондорова, Г.Р. Валеева // Казанский медицинский журнал. - 2005. - Том 86, приложение. - С. 82-83.

3. Санталова Г.В. Распространенность и особенности течения персистирующих инфекций в современных условиях / Г.В. Санталова, Е.С. Гасилина, Н.П. Мочалина, Е.А. Кондорова, Г.Р. Валеева И Казанский медицинский журнал. - 2005. - Том 86, приложение. - С. 8384.

4. Санталова Г.В. Гомотоксикологический подход к характеристике течения некоторых персистирующих инфекций на современном этапе / Г.В. Санталова, Е.С. Гасилина, Э.В. Татаринцева, С.М. Китайчик, Г.Р. Валеева // Сборник материалов XXV Межрегионального съезда врачей

«Управление качеством здравоохранения через новации». - Самара-Тольятти, 2005. - С. 423-424.

5. Санталова Г.В. Гомотоксикологический подход к оценке соматической патологии у детей с персистирующими инфекциями / Г.В. Санталова, Е.С. Гасилина, Е.А. Кондорова, Г.Р. Валеева // Сборник статей XXVI Межрегионального съезда врачей «Году семьи — новые технологии. -Самара, 2007.-С. 142-144.

6. Санталова Г.В. Опыт лечения больных с персистирующими инфекциями антигомотоксическими препаратами / Г.В. Санталова, Е.С. Гасилина, Е.А. Кондорова, Н.П. Кабанова, Г.Р. Валеева // Сборник материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва,

2007. - С. 738.

7. Кондорова Е.А. Показатели неспецифической эффекторной системы у детей с персистирующими инфекциями в динамике развития гомотоксикоза / Е.А. Кондорова, Г.В. Санталова, М.И. Панина, Е.С. Гасилина, Г.Р. Валеева // Аллергология и иммунология. — 2008. - Том 9, №1. - С. 136.

8. Кондорова Е.А. Функциональное состояние неспецифической эффекторной системы у детей с персистирующими инфекциями в динамике развития гомотоксикоза / Е.А. Кондорова, Г.В. Санталова, Е.С. Гасилина, М.И. Панина, Г.Р. Валеева // Сборник материалов XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии. -Москва, 2008.-С. 159.

9. Валеева Г.Р. Формирование соматического здоровья у детей, рожденных от герпес-инфщированных матерей / Г.Р. Валеева, Г.В. Санталова, КС. Липатов, Е.А. Кондорова, JI.H. Обидина // Практическая медицина. — 2008. -№6. — С. 27.

10. Липатов И. С. Значение оценки концентрации провоспалительных цитокинов у беременных для прогнозирования внутриутробного инфицирования плода / КС. Липатов, Ю.В. Тезиков, Г.В. Санталова, Е.С. Гасилина, Г.Р. Валеева, Е.А. Кондорова //Вестник РУДН. - 2008. -№8. - С. 436-440.

11. Санталова Г.В. Анализ здоровья детей, рожденных от герпес-инфицированных матерей / Г.В. Санталова, Г.Р. Валеева, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Е.А. Кондорова // Детские инфекции. Приложение. -

2008.-С. 131-132.

12. Валеева Г.Р. Структура поражений центральной нервной системы у детей до года с герпетической инфекцией / Г.Р. Валеева, Г.В. Санталова, Л.Н. Гаврина, О.Г. Еремеева // Журнал инфектологии. Приложение. -

2009. -Том 1, №1.~С. 21.

13. Тезиков Ю.В. Применение регуляции внешнего дыхания для лечения плацентарной недостаточности / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, А.С. Меликбекян, , Г.Р. Валеева, И.В. Анпилогова, И.И. Чекан, В.А.

Стоматова // Материалы П1 Регионального научного форума «Мать и дитя», Саратов, 2009. - С. 269-270.

14. Тезиков Ю.В. Подготовка беременных к родам с применением современных технических средств / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, A.C. Меликбекян, Г.Р. Валеева, И.В. Анпилогова, H.A. Фролова, В.А. Стоматова // Материалы III Регионального научного форума «Мать и дитя», Саратов, 2009. - С. 270-271.

15. Тезиков Ю.В. Оптимизация ультразвуковой диагностики плацентарной недостаточности, внутриутробной задержки развития и хронической гипоксии плода / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, В.А. Мельников, Г.В. Санталова, Г.Р. Валеева // Материалы X Юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 2009. - С. 211-212.

16. Валеева Г.Р. Клинико-лабораторная оценка риска внутриутробного инфицирования плода при хроническом течении герпетической инфекции у матери / Г.Р. Валеева, Ю.В. Тезиков, Г.В. Санталова, И.С. Липатов // Материалы X Юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 2009. - С. 36.

17. Тезиков Ю.В. Прогностическая значимость методов диагностики плацентарной недостаточности и состояния плода / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, В.А. Мельников, В.В. Салов, Е.Л. Минеева, Г.Р. Валеева // Уральский медицинский журнал. Акушерство. Гинекология. — 2009. — №3 (57). - С. 33-41.

18. Санталова Г.В. Комплексные гомеопатические препараты в лечении детей с хроническим течением персистирующих инфекций / Г.В. Санталова, Е.С. Гасилина, Е.А. Кондорова, Г.Р. Валеева, Л.Н. Гаврина // Журнал инфектологии. Приложение. - 2009. - Том 1, №2. - С. 63.

19. Липатов И.С. Прогнозирование внутриутробного инфицирования плода у беременных женщин с хроническим течением герпетической инфекции // И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Г.В. Санталова, Г.Р. Валеева, Е.А. Кондорова//ВестникРУДН,-2009. -№4. - С. 38-41.

20. Санталова Г.В. Анализ соматической патологии детей, рожденных от герпес-жфщированных матерей / Г.В. Санталова, Г.Р. Валеева, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков //Вестник РУДН. - 2009.-№4. - С. 210-214.

21. Тезиков Ю.В. Прикладные аспекты иммунологической толерантности в системе «мать-плод» /Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, Г.В. Санталова, Г.Р. Валеева, Н.М. Дремлюга, И.В. Козлова // Уральский медицинский журнал. Перинатология. - 2009. -М10 (64). - С. 121-127.

22. Липатов И.С. Способ прогнозирования внутриутробного инфицирования / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, В.А. Мельников, В.А. Стоматова, Г.В. Санталова, Е.С. Гасилина, Г.Р. Валеева, Е.А. Кондорова // «Бюллетень. Изобретения и полезные модели». - 2010. - №5. - С. 176-177.

23. Агаркова И.А. Значение маркеров апоптоза, клеточной пролиферации и цитокинового статуса для прогнозирования течения беременности / И.А. Агаркова, Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, H.A. Фролова, Г.Р. Валеева //

Сборник статей «Амбулаторно-поликлиническая помощь — платформа женского здоровья». - Самара. - 2010. - С. 24-25.

24. Валеева Г.Р. Висцеральные поражения при герпетической инфекции у детей раннего возраста / Г.Р. Валеева, Г.В. Санталова, И .С. Липатов // Детские инфекции. Приложение. - 2010. - С. 43.

25. Санталова Г.В. Анализ факторов риска внутриутробного инфицирования плода у беременных женщин с хроническим течением герпетической инфекции / Г.В. Санталова, Г.Р. Валеева, И.С. Липатов, Е.А. Кондорова, Л.Н. Гаврина // Детские инфекции. Приложение. - 2010. - С. 88.

Патенты и рационализаторские предложения

1. Патент РФ на изобретение «Способ прогнозирования внутриутробного инфицирования плода» № 2382361 (Заявка № 2008148948; приоритет изобретения 11.12.2008г.; Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 20.02.2010г.) Патентообладатели: И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, В.А. Мельников, В.А. Стоматова, Г.В. Санталова. Е.С. Гасилина, Г.Р. Валеева, Е.А. Кондорова.

2. Рационализаторское предложение «Способ диагностики фетоплацентарной недостаточности в третьем триместре беременности» № 617 (выдан ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» 02.10.2008г.) Авторы: Г.Р. Валеева, Ю.В. Тезиков, H.H. Данилова, И.С. Липатов, М.Д. Угрехелидзе, Г.В. Санталова.

3. Рационализаторское предложение «Способ прогнозирования внутриутробной задержки роста плода» № 620 (выдан ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» 02.10.2008г.) Авторы: Г.Р. Валеева, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Н.П. Ефимова, О.В. Максимова, H.A. Фролова.

Подписано в печать 25.02.11. Формат 60 х 84/16 Бумага ксероксная. Печать оперативная. Объем - 2 усл. п. л. Заказ № 146. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии «Инсома-пресс» ул. Сов. Армии, 217, р. тел. 926-07-51

ВАЛЕЕВА ГАЛИЯ РИНАТОВНА

ФОРМИРОВАНИЕ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ С ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ

ИНФЕКЦИЕЙ

14.01.08 - Педиатрия 14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Актуальность проблемы.

Заболеваемость населения > различными вирусными инфекциями неуклонно растет с каждым годом. Исключением не становя тся и женщины в период беременности. В последнее время вследствие высокой инфицированности населения у практического здравоохранения растет интерес к вирусам семейства Herpes и в частности к вирусу простого герпеса (в дальнейшем при рассмотрении инфекции, обусловленной вирусом простого герпеса, будет использоваться термин - герпетическая или герпесвирусная инфекция). Герпетическая инфекция является одной из важнейших причин развития различных осложнений беременности, таких как невынашивание беременности, преждевременные роды, фегоплацентарпая недостаточность, синдром задержки внутриутробного развития плода, внутриутробного и постнатального инфицирования плода. Гернесвирусной инфекции принадлежит ведущее место среди основных причин перинатальной заболеваемости и смертности (Кравченко JT.B., 2008).

При острой герпетической инфекции часто происходит внутриутробное инфицирование плода и повреждение плаценты. При хронической и рецидивирующей инфекции частота внутриутробного инфицирования не велика, однако фетоплацентарная недостаточность и потери плода встречаются примерно с той же частотой, что и при острой форме герпеса (Маматказина P.P., 2007).

Внутриутробная герпетическая инфекция у детей характеризуется отсутствием выраженных клинических особенностей и полиморфностыо клинической симптоматики (Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская JI.B., 2006). Исследования последних лет позволяют говорить о значимости внутриутробной инфекции в патогенезе патологических состояний, формирующихся в последующие годы жизни (Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В., 2006). Срыв адаптационно - компенсаторных механизмов организма ребенка приводит к снижению его защитной функции.

Формирующаяся недостаточность иммунной системы в раннем иостнатальном периоде является условием для дальнейшей репродукции вируса простого герпеса и фоном для развития рецидивирующих заболеваний различной локализации (Ожегов A.M., Мякишева Л.С., Мальцева C.B., 2001).

Крайне важной остается проблема ранней диагностики внутриутробной герпетической инфекции и исхода ее развития, так как она может являться причиной ранней детской инвалидности (Орджоникидзе Н.В., 2004; Барашнева Ю.И., 2005).

В связи с этим не вызывает сомнения необходимость разработки комплексного подхода к решению вопросов прогнозирования плацентарной трансмиссии вируса простого герпеса и последующей реализации внутриутробной герпесвирусной инфекции для проведения своевременных соответствующих лечебно - профилактических мероприятий с целью предупреждения формирования тяжелой соматической патологии и инвалидизации у детей.

Цель исследования:

Совершенствование ранней диагностики и прогнозирования внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса и реализации внутриутробной герпетической инфекции в постнатальном периоде па основе анализа формирования герпесассоциированпой патологии.

Задачи исследования:

1. Описать особенности течения герпетической инфекции, ее влияния на течение беременности и перинатальные исходы.

2. Выделить беременных женщин группы высокого риска по антенатальному инфицированию плода вирусом простого герпеса.

3. Разработать способы прогнозирования внутриутробного инфицирования плода и реализации герпетической инфекции в постнатальном периоде.

4. Описать особенности течения врожденной герпетической инфекции у обследованных детей, начиная с периода новорожденное™, до трех летнего возраста.

5. Оценить состояние здоровья детей, рожденных от герпесинфицированпых матерей, по данным наблюдения в течение первых 3 лет жизни.

6. Сопоставить течение антенатального периода с соматической патологией детей раннего возраста с последующим моделированием прогноза формирования герпесассоциированной патологии.

Научная новизна.

Впервые применен комплексный анализ формирования патологии внутренних органов и систем у детей, рожденных от матерей с герпетической инфекцией, в зависимости от течения антенатального и постнаталыюго периодов.

На основе комплекса данных клинического и лабораторпо-инструментального обследования, характеризующих течение герпетической инфекции у беременных женщин, состояния фетоплацептарпого комплекса, гуморального звена иммунитета выделены группы беременных высокого риска ио антенатальному инфицированию плода вирусом простого герпеса, разработаны критерии реализации герпесвирусной инфекции в ностнатальном периоде, разработан и запатентован способ прогнозирования внутриу тробного инфицирования плода (Патент РФ № 2382361).

Проведена комплексная оценка состояния здоровья с описанием течения герпесвирусной инфекции у детей первых трех лет жизни, рожденных герпесиифицированными женщинами.

Созданы модели прогнозирования развития соматических заболеваний у детей с внутриутробной герпетической инфекцией в зависимости от активности инфекционного процесса и степени тяжести плацентарной недостаточности у матери в период беременности.

Полученные в ходе исследования данные расширяют представления о герпетической инфекции, внутриутробном инфицировании, механизмах персистенции вируса простого герпеса и формировании соматической иатологии в раннем возрасте.

Практическая значимость.

Комплексный подход к оценке течения гестациониого иериода на фоне герпетической инфекции и состояния здоровья детей дает возможность выделить группы повышенного риска внутриутробного инфицирования вирусом простого герпеса и реализации внутриутробной инфекции, прогрессирования соматической патологии, и может быть использован в работе женских консультаций, родильных домов, детских поликлиник, детских стационаров и специализированных центров.

Разработанные новый способ прогнозирования внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса и критерии реализации гернесвирусной инфекции в постнатальном периоде позволяют врачу лучше ориентироваться в диагностике внутриутробной герпетической инфекции и прогнозе ее осложнений, а, следовательно, своевременно проводить углубленную диагностику и лечение.

Модели прогноза реализации герпесассоциированпой патологии могут улучшить результаты наблюдения за детьми в амбулаторых условиях врачами первого звена, предупредить развитие ряда соматических заболеваний.

Результаты исследования могут быть внедрены в процесс обучения студентов различных факультетов медицинских ВУЗов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Течение герпетической инфекции у беременных женщин в современных условиях, сопровождающееся развитием хронического воспалительного процесса с повреждением фетоилацентарного комплекса, обосновывает целесообразность включения беременных женщин с герпетической инфекцией в группу высокого риска развития плацентарной недостаточности и необходимость прогнозирования внутриутробного инфицирования плода.

2. Подтвержденная на основе многофакторного анализа взаимосвязь между активностью герпесвирусной инфекции у беременной, степенью-тяжести плацентарной« недостаточности и формированием соматической патологии у детей при внутриутробном инфицировании, дает возмозжность дифференцированного подхода к определению функционально -адаптационных способностей детского организма, прогнозирования реализации внутриутробной герпетической инфекции и формирования соматической патологии.

3. Повреждающие воздействия внутриутробной герпетической инфекции постнатально реализуются в виде персистирования вируса простого герпеса и поражения внутренних органов и систем (преимущественно центральной нервной и иммунной систем).

4. Разработанные мероприятия по ведению антенатального и иостнатального периодов у детей от матерей с герпетической инфекцией, позволяют усовершенствовать раннюю диагностику и прогнозирование внутриутробной инфекции и ее осложнений.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации представлены в материалах на X Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2005); III Региональной научно — практической конференции Приволжского Федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2005); XXVI Межрегиональном съезде врачей «Году семьи - новые технологии» (Самара, 2007); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации «Всемирный форум по астме» (Москва, 2008); XII

Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008); IX, X Международных конгрессах «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008-2009); VII, VIII, IX, XI Конгрессам детских инфекционистов «Высокотехнологические виды медицинской помощи при инфекционных болезнях у детей» (Санкт - Петербург, 2008-2010); III Регионарном научном форуме «Мать и дитя» (Саратов, 2009), X Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009).

По теме диссертации опубликовано 25 рабог, в том числе — 7 работ в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ).

Внедрение в практику

Получен Патент РФ на изобретение '№ 2382361 «Способ прогнозирования внутриутробного инфицирования плода» (Заявка № 2008148948; приоритет изобретения 11.12.2008г.; Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 20.02.2010г.). Получены удостоверения на 2 рационализаторских предложения (№ 617 «Способ диагностики фетоплацентарной недостаточности в гретьем триместре беременности» - выдан ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» 02.10.2008г.; № 620 «Способ прогнозирования внутриутробной задержки роста плода» — выдан ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» 02.10.2008).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 17 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами и 28 рисунками, в том "числе 10 фотографиями. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «материалы и методы исследования», главы «результаты собственных исследований», заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 331 источников, в том числе 196 отечественных и 135 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Особенностями течения герпетической инфекции у беременных женщин в современных условиях является преобладание латентных (46,1%), персистирующих (26,0%) и атипичных (16,4%) форм, при которых отсутствуют специфические симптомы нозологии и основными диагностическими критериями являются лабораторные. Герпесвирусная инфекция, сопровождающаяся перманентным хроническим воспалением, способствует развитию осложнений гестационного процесса, наиболее значимое из которых плацентарная недостаточность, реализующаяся у 88,0% беременных с внутриу тробным инфицированием плода вирусом простого герпеса.

2. На основании комплексной оценки акушерского анамнеза, гинекологической и экстрагенитальной патологии, осложнений беременности, социальных факторов, вредных привычек, результатов серологических исследований, ультразвуковых и иммунологических данных, характеризующих состояние фетоплацентарного комплекса, состояния новорожденных, выявлены факторы риска внутриутробного инфицирования плода ВПГ и реализации герпетической инфекции, на основе которых разработаны лабораторный способ прогнозирования и прогностические шкалы, позволяющие усовершенствовать раннюю диагностику врожденной инфекции.

3. В группе детей, рожденных от женщин с герпетической инфекцией, внутриутробное инфицирование вирусом простого герпеса имело место у 24,5%, которое сопровождалось выраженным повреждением плаценты, нарушением трансплацентарной передачи материнских плоду, инфекционным процессом и продукцией собственных иммуноглобулинов в организме ребенка, что подтверждалось патологическими отклонениями коэффициента соотношения специфических материнских и детских иммуноглобулинов класса О у 52,0% детей: менее 1,0 у 15,0% новорожденных и более 1,25 у 37,0% детей.

4. У иифицированных новорожденных реализация ГИ имела место в 47,0% случаев (11,5% от общего числа новорожденных, рожденных от герпесинфицированных матерей). В структуре соматической патологии у этих детей в течение первых трех лет жизни среди герпесассоциированной превалировала патология со стороны центральной нервной системы (70,2%), сопутствующая патология в 78,7%. Преобладало рецидивирующее течение внутриутробной герпетической инфекции у детей (в 53,2% случаев) и более выраженное изменение содержания сывороточных иммуноглобулинов - ^А, ^М, ^Е, и ИНФу.

5. Прогнозирование формирования герпесассоциированной патологии у детей в зависимости от течения антенатального периода возможно с использованием разработанных дискриминантных моделей, основанных на показателях активности инфекционного процесса у беременных и степени тяжести плацентарной недостаточности. Использование моделей позволили определить приоритетные направления врачебной тактики по снижению частоты реализации внутриутробной герпетической инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения риска рождения ребенка с внутриутробной герпетической инфекцией и тяжелой герпесассоциированной соматической патологией рекомендуется обследование беременных женщин, включающее ИФА- и ГЩР-диагностику с целью определения характера активности ГИ и тактики ведения (лечение, выбор метода родоразрешения).

2. Для прогнозирования внутриутробного инфицирования плода ВПГ рекомендуется использовать предложенную прогностическую шкалу; включающую оценку акушерского анамнеза, гинекологической и экстрагенитальиой патологии, осложнений беременности, социальных факторов, вредных привычек, результатов серологических и иммунологических исследований, характеризующих течение ГИ и состояние фетоплацентарного комплекса. Выявление беременных женщин группы высокого риска (диагностический коэффициент > 12) позволит с учетом значимости того или иного фактора риска определить приоритетные направления лечебно - профилактических мероприятий, уменьшить влияние фактора риска и тем самым снизить риск внутриутробного инфицирования плода.

3. Для выделения беременных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию ВПГ плода дополнительно к своевременной диагностике плацентарной недостаточности и степени ее тяжести рекомендуется оценивать содержание сывороточных уровней провоспалительных цитокинов - ИЛ-1|3, ФНОа, свидетельствующих как о состоянии ФПК, так и об активности инфекционного процесса. У детей, рожденных от матерей из группы высокого риска внутриутробного инфицирования ВПГ, после рождения необходимо подтвердить или исключить факт инфицирования ВПГ (ПЦР, ИФА).

4. Прогнозирование формирования герпесассоциированной соматической патологии у детей возможно как на дородовом этапе (с использованием разработанных математических моделей с учетом активности ГИ у матери и степени тяжести ПН с расчетом интегрального показателя), гак и в постнатальном периоде путем применения бальной шкалы прогнозирования риска реализации герпетической инфекции.

5. Диспансерное наблюдение за детьми группы высокого риска реализации ГИ должно включать дополнительное обследование на определение активности ГИ (ИФА и ПЦР 1 раз в 3 месяца на первом году жизни и 1 раз в полгода на втором и третьем, по показаниям чаще, с целью проведения своевременной специфической терапии).