Синдром ночного апноэ у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса

Гончаров, Арсений Петрович

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Синдром ночного апноэ у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гончаров, Арсений Петрович Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Синдром ночного апноэ у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса

На правах рукописи

Гончаров Арсений Петрович

СИНДРОМ НОЧНОГО АПНОЭ У ПАЦИЕНТОВ СО СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ IV ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА

14.01.05- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- з ИЮН 2010

МОСКВА-2010

004604765

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель наук Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор В.АЛюсов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.В.Струтынский

доктор медицинских н аук, профессор И.Н.Бокарев

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита состоится «_»_2010 года в 14 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, по адресу: 117997, Москва, ул.Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, по адресу: 117997, Москва, ул.Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «_»_2010г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

А.К.Рылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Несмотря на высокие темпы развития современной медицины, ишемическая болезнь сердца остается лидером среди причин смертности населения как в России, так и в мире: по данным отчета Всемирной Организации Здравоохранения за 2009г., смертность от заболеваний средчено-сосудистой системы в России составляет 645 на 100 тыс. населения (World health statistics, 2009). Ишемическая болезнь сердца возглавляет список причин смертности среди населения мира, составляя 12,2%. Несмотря на то, что за последние 20 лет смертность от ИБС снизилась на 47%, роль таких высокотехнологических методов диагностики и лечения ИБС как диагностическая коронарография с последующей реваскуляризацисй, невелика (Ford ES, 2007). Основную роль в снижении смертности от ИБС сыграла борьба с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, вклад которой составил 2/3 от общей смертности вследствие ИБС (Somers VK, 2008).

По данным государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины, в Российской Федерации почти 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС, а более трети из них имеют стенокардию напряжения. Как показало международное исследование ATP-Survey, проведенное в 2001 г. в 9 странах Европы (в т.ч. в 18 центрах России), среди российских пациентов преобладали больные стенокардией напряжения II и III функциональных классов, причем последних почти в два раза больше, чем в других странах, участвующих в исследовании. Стенокардия, как первая манифестация ИБС, встречается почти у 50% больных (Рабочая группа экспертов ВНОК, 2008).

Современная терапия ишемической болезни сердца, отказ от курения, здоровое питание, физическая активность позволяют добиться значительных успехов в лечении этих пациентов, однако этого недостаточно и внимание врачей сосредоточено на выявлении новых

факторов риска ИБС и методов их коррекции. Среди них в последнее время все большее значение получает синдром ночного апноэ (СНА).

На сегодняшний день проведен ряд популяционных исследований, показавших высокую распространенность синдрома ночного апноэ (Arias MA, 2008; Carter R, 2008; de Sousa AG, 2008). Синдром ночного апноэ является наиболее распространенным нарушением дыхания во время сна. Примерно 9% женщин и 24% мужчин страдают этим заболеванием. Несмотря на достаточно широкую распространенность этого синдрома в популяции, заболевание остается малодиагностируемым - более 80% случаев апноэ во время сна средней и тяжелой степеней остаются нераспознанными и, соответственно, не проводится адекватное лечение, что приводит к ухудшению качества жизни таких пациентов, повышению риска развития у них инсулинорезистентности, заболеваний сердечнососудистой системы, артериальной гипертензии. По данным масштабного проспективного исследования (Wisconsin Sleep Cohort Study, 2009), охватившего 6441 пациента, синдром ночного апноэ является независимым фактором риска как общей летальности, так и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее сильное влияние СНА отмечается в группе пациентов с сердечно-сосудистой патологией в возрасте от 40 до 70 лет (Punjabi NM, 2009). Связь ишемической болезни сердца и синдрома ночного апноэ подтверждают популяционные и клинические исследования. По данным первых, ИБС встречается у пациентов, страдающих CHIA в 1,27 раз чаще, чем у пациентов без расстройств дыхания во время сна (Shahar Е, 2001). Клинические исследования характеризуют синдром ночного апноэ как значимый и независимый фактор, увеличивающий риск развития ИБС в 4,6 раз (Carlson JT, 1996). Учитывая данные мировой литературы о влиянии нарушений дыхания во время сна на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, нами была проведена работа по изучению синдрома ночного апноэ у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального

класса. Данная группа пациентов была выбрана как наиболее уязвимая в плане развития острых форм ишемической болезни сердца.

Цель исследования

Определить влияние синдрома ночного апноэ на клиническое течение стенокардии напряжения IV функционального класса.

Задачи исследования

1. Определить влияние синдрома ночного апноэ на клиническое течение стенокардии напряжения IV функционального класса. Провести оценку частоты наступления сердечно-сосудистых событий у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса в течение 1 года.

2. Оценить влияние синдрома ночного апноэ на течение стенокардии напряжения IV функционального класса по данным суточного мониторирования ЭКГ.

3. Оценить вариабельность ритма сердца у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса без нарушений дыхания во время сна и с сопутствующим синдромом ночного апноэ различной степени тяжести.

4. Оценить степень влияния синдрома ночного апноэ на показатели липидного обмена и уровень с-реактивного белка в крови у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса.

Научная новизна

Впервые проведено исследование с комплексной оценкой влияния синдрома ночного апноэ различной степени тяжести на течение стенокардии напряжения IV функционального класса с оценкой частоты наступления сердечно-сосудистых событий в течение 1 года наблюдения.

Изучены показатели вариабельности сердечного ритма, динамика смещения сегмента Б'Г, нарушения ритма сердца у пациентов со

стенокардией напряжения IV функционального класса и синдромом ночного апноз.

Исследовано влияние синдрома ночного апноэ на липидный обмен у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса, включая оценку значения отношения уровня аполипопротеина В к уровню аполипопротеина А1 (АпоВ/АпоАО в сыворотке крови.

Практическая значимость работы

Проведение кардиореспираторного мониторинга позволяет выявить группу больных стенокардией напряжения IV функционального класса, отягощенную дополнительным фактором риска ИБС - синдромом ночного апноэ, что клинически проявляется увеличением частоты и длительности ангинозных приступов, увеличением количества принимаемых пероральных нитратов и находит подтверждение в результатах инструментальных и лабораторных методов исследования.

Выявление пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса, с сопутствующим синдромом ночного апноэ, позволит применить методы лечения обструкции верхних дыхательных путей для улучшения течения и прогноза основного заболевания, а также качества жизни таких пациентов. Кроме того, наличие синдрома ночного апноэ у пациентов со стенокардией IV функционального класса требует коррекции стандартной терапии ИБС (увеличение дозировок антиангинальных и гиполипидемических препаратов).

Апробация работы

Апробация работы состоялась 17 декабря 2009г. на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников ГКБ №15 им.О.М.Филатова г.Москвы.

Структура н объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 108 страницах и состоит их введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит таблицы, рисунки, клинические примеры. Библиографический список включает в себя 20 отечественных и 171 иностранный источник.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика больных и методы исследования

В исследование включены 72 пациента с ишемической болезнью сердца: стенокардией напряжения IV функционального класса по Канадской классификации стенокардии, в возрасте от 45 до 70 лет, среди них 23 женщины и 49 мужчин. Диагноз ишемической болезни сердца: стенокардии напряжения IV функционального класса был установлен на основании жалоб пациента, анамнеза заболевания и клинической картины. Длительность стенокардии напряжения в анамнезе колебалась от 4 месяцев до 35 лет и в среднем составила 5,75±0,68 лет. По анамнестическим данным артериальная гипертензия отмечалась у 72 больных, инфаркт миокарда в анамнезе - у 39 больных, гиперхолестеринемия - у 10 больных, сахарный диабет II типа - у 14 больных. Из других сопутствующих заболеваний встречались: мочекаменная болезнь - у 10 больных, желчекаменная болезнь - у 3 больных, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы - у 9 больных, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки - у 2 больных, язвенная болезнь желудка - у 4 больных, хронический гастрит - у 9 пациентов, ожирение II-III степени (индекс массы тела > 30) - у 23 больных, облитериругощий атеросклероз сосудов нижних конечностей - у 2 больных, цереброваскулярная болезнь - у 5 больных, хронический

бронхит - у 10 больных. Курильщиками являлись 30 пациентов. Все пациенты получали стандартную терапию ИБС: дезагреганты, препараты из группы Р-адреноблокаторов, статины, нитраты длительного действия, при необходимости антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, диуретики.

После подписания информированного согласия, собирался подробный анамнез, затем пациентам проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ и кардиореспираторный мониторинг, синхронизированными по времени аппаратами. Утром следующего дня, натощак, проводился забор крови для биохимического анализа. Через 1 год после выписки из стационара, пациенты повторно приглашались в центр для сбора информации о произошедших в течение этого времени сердечно-сосудистых событиях (сердечно-сосудистыми событиями считались: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть). При невозможности проведения визита в центре, сбор информации производился по телефону.

По результатам кардиореспираторного мониторинга все больные были разделены на 4 группы, в соответствии со значением индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ), соответствующего числу эпизодов апноэ/гипопноэ за I час сна. В первую группу вошло 15 пациентов без синдрома ночного апноэ (ИАГ от 0 до 5). Средний возраст пациентов составил: 56,07±7,54 лет. Вторую группу составили 25 пациентов с синдромом ночного апноэ легкой степени тяжести (ИАГ 6-14). Средний возраст пациентов составил: 62,04±6,98 лет. Третья группа включала в себя 20 пациентов с синдромом ночного апноэ средней степени тяжести (ИАГ 15-29). Средний возраст пациентов составил: 62,3±8,14 лет. В четвертую группу вошло 12 пациентов с синдромом ночного апноэ тяжелой степени (ИАГ > 30). Средний возраст пациентов составил: 61,08±9,7 лет.

Суточное мониторирование ЭКГ проводили с использованием холтеровских мониторов Schiller МТ-100 (Швейцария) с автоматическим анализом в программе Schiller МТ-200 1.81 и последующей коррекцией

артефактов и дефектов записи врачом-исследователем. Для оценки вариабельности ритма сердца использовались временные показатели: (мс) — стандартное отклонение -интервалов. Характеризует состояние механизмов регуляции; указывает на суммарный эффект влияния на синусовый узел симпатического и парасимпатического отделов автономной нервной системы. рЫЫ50 (%) — процент последовательных интервалов 11-11, различие между которыми превышает 50 мс, что отражает активность парасимпатической нервной системы. Кроме того, оценивались следующие показатели: минимальная, максимальная и средняя частота сердечных сокращений, количество эпизодов ишемии миокарда, максимальная амплитуда и общая длительность смещения сегмента БТ, суммарная ишемия миокарда, нарушения ритма сердца. Все изучаемые показатели были разделены на дневные (с 07:00 до 22:00) и ночные (остальное время).

Кардиореспираторный мониторинг был выполнен всем пациентам с помощью аппарата АрпсаЬтк (Ке5Ме<1, США) с дальнейшим анализом в программе АрпеаЫпк 6.01. Продолжительность непрерывной записи составляла 10 часов. Расшифровка результатов проводилась автоматически с последующей коррекцией артефактов врачом-исследователем. Регистрируемыми показателями были: количество дыханий, число эпизодов апноэ (прекращение воздушного потока длительностью более 10 сек), число эпизодов гипопноэ (снижение потока более, чем в 2 раза, длительностью более 10 сек), число эпизодов храпа, десатурации, длительность периодов десатурации, максимальная, минимальная и средняя сатурация крови. Индекс апноэ/гипопноэ рассчитывался как частное количества эпизодов апноэ и гипопноэ в течение ночи и длительности записи в часах.

Определение биохимических показателей, а именно общего холестерина, липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотностей,

триглицеридов, аполипопротеинов А] и В, с-реактивного белка, проводилось на аппарате Olympus AU400 (Япония).

Статистическая обработка полученного материала производилась с помощью пакета Статистика приложения Microsoft Office Excel 2007. Применялись стандартные методы вариационной статистики с определением достоверности различий по критерию Стьюдента, значение р<0,05 считалось достоверным. Полученные данные представлены в виде М±ш.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Целью настоящей работы было выявить влияние синдрома ночного апноэ различной степени тяжести, определенной в соответствии со значением индекса апноэ/гипопноэ, на клиническое течение стенокардии напряжения IV функционального класса.

По влиянию значения индекса апноэ/гипопноэ на частоту сердечных сокращений, достоверных данных получено не было (табл. 1). Наблюдалось недостоверное снижение минимальной, а также увеличение максимальной ЧСС с ростом значения ИАГ как за сутки в целом, так и отдельно за день и за ночь. Значимых отличий между группами по значению средней частоты сердечных сокращений выявлено не было.

Повторяющиеся эпизоды гипоксии приводят к активации симпатической нервной системы и выбросу в кровь катехоламинов, что влечет за собой рост частоты сердечных сокращений (Jean-Louis G, 2008; Szollosi I, 2007). Существует возможность возникновения брадикардии у пациентов с синдромом ночного алноэ. Выраженное инспираторное усилие на фоне закрытия просвета верхних дыхательных путей в момент апноэ, ведет к резкому увеличению тонуса вагуса и снижению ЧСС (Tilkian AG, 1977).

Таблица 1.

Динамика частоты сердечных сокращений по данным холтеровского мониторирования ЭКГ в зависимости от значения индекса апноэ/гипопноэ

Показатель Группа 1 (ИАГО-5) Группа 2 (ИАГ6-14) Группа 3 (ИАГ15-29) Группа 4 (ИАГ > 30)

Минимальная ЧСС за сутки 50,33 ± 1,68 46,83 ± 1,18 48,30 ± 1,74 45,75 ± 3,32

Минимальная ЧСС за день 51,60 ±2,02 51,15 ± 1,55 52,73 ±2,48 48,22 ± 2,34

Минимальная ЧСС за ночь 51,60 ±2,38 48,69 ±1,71 50,29 ±1,37 44,33 ± 3,65

Максимальная ЧСС за сутки 97,80 ±4,35 96,57 ±4,23 105,05 ± 3,66 108,50 ±4,38

Максимальная ЧСС за день 100,00 ±4,31 93,38 ±2,74 103,53 ±4,22 107,56 ±5,17

Максимальная ЧСС за ночь 91,00 ±3,44 87,15 ±3,37 93,14± 4,19 99,11 ±5,74

Средняя ЧСС за сутки 67,07 ±3,08 60,87 ± 1,80 68,10 ±2,27 66,42 ± 1,86

Средняя ЧСС за день 68,60 ± 2,69 66,69 ±2,39 71,00 ±2,90 70,33 ± 1,88

Средняя ЧСС за ночь 63,00 ± 2,92 60,28 ±2,13 63,93 ± 2,27 63,89 ±1,93

НАГ- индекс апноэ/гипопноэ

Полученные результаты по влиянию степени выраженности синдрома ночного апноэ на частоту сердечных сокращений объясняются изменением вариабельности ритма сердца у этих пациентов. При изучении вариабельности сердечного ритма у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса и синдромом ночного апноэ различной степени тяжести, получено достоверное увеличение влияния на синусовый узел симпатического и парасимпатического отделов автономной нервной системы в ночное время (табл.2).

Достоверного влияния значения индекса апноэ/гипопноэ на БОМЫ в дневное время выявлено не было. В ночное время отмечен достоверный рост значения ЯБЫМ с ростом значения индекса апноэ/гипопноэ от 85,90 ± 8,07 мсек до 120,75 ± 13,83 мсек (р<0,05). При оценке влияния синдрома ночного апноэ на показатель активности парасимпатической нервной системы - рМЫ50, получен его достоверный рост в ночное время от 7,90 ± 1,97 до 21,83 ± 5,30 (р<0,05). Таким образом, с ростом значения индекса

апноэ/гипопноэ, вариабельность ритма сердца отражает достоверное повышение активности симпатической и парасимпатической нервной систем в ночное время и недостоверное увеличение их активности в дневное время.

Таблица 2.

Динамика показателей вариабельности сердечного ритма в зависимости от значения индекса апноэ/гипопноэ

Показатель Группа 1 (ИАГ 0-4) Группа 2 (ИАГ 5-14) Группа 3 (ИАГ 15-29) Группа 4 (ИАГ>30)

SDNN день (мсек) 100,10 ±8,86 91,31 ±7,03 95,27 ±4,47 112,25 ±9,39

SDNN ночь (мсек) 85,90 ±8,07 94,92 ±6,18 95,00 ± 6,92 120,75 ± 13,83*

pNN50 день (%) 5,29 ±1,52 10,59 ±3,64 3,71 ± 1,00 10,10 ±2,55

pNN50 ночь (%) 7,90 ±1,97 12,09 ±3,64 6,53 ±1,36 21,83 ±5,30*

*р<0,05 - различия достоверны между группами I и 4. НАГ - индекс апноэ/гипопноэ; SDNN (мс) — стандартное отклонение R-R-интервалов; pNN50 (%) — процент последовательных интервалов R-R, различие между которыми превышает 50 мс.

В ряде исследований выявлено снижение вагусной активности и/или нарушение баланса вегетативных влияний на синусовый ритм в пользу симпатического отдела вегетативной нервной системы (В.С.Жук и соавт., 2004). В работе Park (2008), отмечается рост тонуса как симпатического, так и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы с ростом значения индекса апноэ/гипопноэ (Park DH, 2008). Проведенные ранее исследования показывают, что нарушение вариабельности ритма сердца не может быть объяснено каким-либо одним механизмом. Это результат взаимодействия ряда компонентов, включающих в себя дыхательные нарушения, дисфункцию насосной функции сердца, а также такие факторы, как структурные и функциональные изменения синоатриального узла, нейро-гуморальные изменения, нарушение рефлексов, опосредованных механо-рецепторами (Aydin М, 2004).

Большинство исследований, посвященных определению влияния синдрома ночного апноэ на нарушения ритма сердца, свидетельствуют о провоцирующем влиянии нарушений дыхания во время сна на возникновение аритмий, особенно на фоне поражения коронарных артерий (Gula LJ, 2004; Mehra R, 2008; Shepard JW, 2005 и др.).

Таблица 3.

Динамика нарушенийрипта сердца в зависимости от значения индекса апноэ/гипопноэ

Показатель Группа 1 (ИАГО-4) Группа 2 (ИАГ5-14) Группа 3 (ИАГ 15-30) Группа 4 (ИАГ>30)

Число НЖЭС за сутки 195,90 ±98,11 347,00 ± 179,09 230,50 ± 89,43 810,70 ±373,02

Число НЖЭС за ночь 52,90 ± 27,97 105,93 ±62,16 89,17 ±48,67 452,33 ± 142,85

Доля НЖЭС ночью от общего числа НЖЭС 0,13 ±0,05 0,26 ±0,05 0,37 ± 0,07** 0,49 ± 0,08**

Число ЖЭС за сутки 10,64 ±4,78 322,33 ± 155,62 170,94 ±88,62 68,80 ±33,96

Число ЖЭС за ночь 2,73 ±1,14 101,40 ±69,62 123,72 ±86,70 29,78 ± 11,88*

Доля ЖЭС ночью от общего числа ЖЭС 0,36 ±0,10 0,32 ±0,06 0,33 ± 0,07 0,46 ± 0,08

*р<0,05; **р<0,01. ЖЭС-желудочковая экстрасистолия; НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия; НАГ-индекс апноз/гипопноз.

По данным нашей работы, при увеличении значения индекса апноэ/гипопноэ у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса наблюдается тенденция к росту наджелудочковой экстрасистолии (НЖЭС) как за сутки в целом, так и в ночное время. При подсчете доли числа НЖЭС в ночное время от общего количества НЖЭС за сутки получен ее достоверный рост у пациентов третьей и четвертой групп: 0,37 ± 0,07 и 0,49 ± 0,08, соответственно (р<0,01). С ростом значения индекса апноэ/гипопноэ отмечен

достоверный рост желудочковой экстрасистолии (ЖЭС) в ночное время от 2,73 ± 1,14 до 29,78 ± 11,88 (р<0,05), а также недостоверное увеличение доли числа ЖЭС в ночное время от общего количества ЖЭС за сутки. Полученные данные о росте числа нарушений ритма в ночное время у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса и высоким уровнем индекса апноэ/гипопноэ, свидетельствуют о вероятности увеличения риска внезапной смерти этих пациентов в ночное время (табл. 3).

Повторяющиеся эпизоды гипоксии при синдроме ночного апноэ вызывают схожий эффект с эпизодами ишемии/реперфузии миокарда. Эти эпизоды вызывают, системную воспалительную реакцию, снижение продукции эндогенного N0, оксидативный стресс, эндотелиальную дисфункцию и прогрессирование атеросклероза (Ahmed АН, 2007; Amardottir ES, 2009; Atkeson А, 2009; Dorasamy Р, 2007 и др.). Прекращение воздушного потока приводит к развитию гипоксии и гиперкапнии, с последующей активацией хеморефлекса, увеличению симпатической активности и росту артериального давления (Narkiewicz К, 1999; Somers VK, 1995). Прекращение дыхания ведет к росту отрицательного внутригрудного давления, увеличивает преднагрузку для сердца (Floras JS, 2007). Периферическая вазоконстрикция и увеличение сердечного выброса в момент разрешения апноэ, приводят к резким скачкам артериального давления и частоты сердечных сокращений. Эти гемодинамические колебания в сочетании с гипоксемией и увеличенной потребностью миокарда в кислороде, могут способствовать возникновению острой ишемии миокарда (Alonso-Fernandez А, 2005; Моое Т, 2000). Кроме того, синдром ночного апноэ связан с факторами, которые могут повысить риск коронарного тромбоза, в том числе повышением агрегантной способности тромбоцитов, уровня фибриногена, увеличением вязкости крови и снижением ее фибринолитической активности (Sanner ВМ, 2000).

В работе оценивались число, амплитуда и общая продолжительность депрессии сегмента 5Т за сутки и за ночь, а также рассчитывалась доля ночной ишемии миокарда от общей продолжительности ишемии миокарда за сутки.

Таблица 4.

Динамика изменения сегмента ЯТв зависимости от значения индекса

апноэ/гипопноз

Показатель Группа 1 (ИАГ 04) Группа 2 (ИАГ 5-14) Группа 3 (ИАГ 15-30) Группа 4 (ИАГ>30)

Число эпизодов депрессии сегмента БТ 1,64 ±0,73 4,56 ± 1,12* 5,18 ± 1,84 8,6 ± 3,07*

Число эпизодов депрессии сегмента вТ за день 1,3 ±0,6 3,85 ±0,78* 3,93 ±1,2 4,56 ±2,62

Число эпизодов депрессии сегмента вТ за ночь 0,5 ±0,28 2,23 ±0,48** 2,46 ±0,8* 3,44 ± 1,7*

Общая продолжительность депрессии сегмента вТ (мин) 34,82 ±18,15 118 ±36,86 100,82 ± 64,85 51,1 ±18,64

Продолжительность депрессии сегмента БТ за день (мин) 31,3 ±23,78 102,46 ±23,78* 67,13 ±41,68 29,22 ± 12,74

Продолжительность депрессии сегмента вТ за ночь (мин) 7,0 ±4,46 57,38 ± 17,87* 50,5 ± 28,49 27,56 ±9,57*

Максимальпая амплитуда депрессии сегмента БТ (мм) , 0,86 ±0,32 1,28 ±0,21 0,85 ±0,18 1,52 ±0,33

Средняя амплитуда депрессии сегмента вТ (мм) 0,48 ±0,21 0,69 ±0,14 0,48 ±0,11 0,81 ±0,19

Доля ночной ишемии от общей 0,23 ± 0,06 0,24 ±0,04 0,3 ± 0,06 0,48 ±0,09*

*р<0,05; **р<0,01. ИАГ- индекс апноэ/гипопноз

При анализе числа эпизодов депрессии сегмента БТ за сутки отмечен достоверный рост общего количества эпизодов депрессии сегмента БТ за сутки во второй и в четвертой группах пациентов: в 2,78 и в 5,24 раза, по сравнению с первой группой, соответственно (р<0,05). В дневное время отмечается достоверный рост числа эпизодов депрессии сегмента БТ во второй группе в 2,96 раза (р<0,05). В ночное время - во второй группе - в 4,46 раза (р<0,01), в третьей - в 4,92 раза (р<0,05), в четвертой - в 6,88 раз (р<0,05).

Значимого роста максимальной и средней амплитуды депрессии

сегмента 8Т от первой группы пациентов к четвертой выявлено не было (р>0,05).

Достоверных отличий между сравниваемыми группами по общей продолжительности депрессии сегмента БТ за сутки не зафиксировано. При раздельном анализе продолжительности депрессии сегмента 8Т за день и за ночь отмечен достоверный рост длительности депрессии сегмента БТ во второй группе в дневное время (102,46 ± 23,78), а также во второй (57,38 ± 17,87) и четвертой (27,56 ± 9,57) группах в ночное время (р<0,05).

Получено достоверное различие доли продолжительности депрессии сегмента БТ в ночное время от общей продолжительности депрессии сегмента БТ за сутки, между первой и четвертой группами пациентов (р<0,05)(табл. 4).

Таким образом, в ходе проведенного нами исследования был выявлен рост количества и длительности приступов ишемии миокарда, увеличение доли ночной ишемии миокарда с нарастанием уровня индекса апноэ/гипопноэ у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса.

Механизмы непосредственного влияния синдрома ночного апноэ на липидный обмен на сегодняшний день остаются неясными. Наиболее распространенной является теория, о том, что повторяющиеся эпизоды гипоксии связаны с повышением перекисного окисления липидов в сыворотке крови и повышенным уровнем липопрогеинов низкой плотности. У пациентов с нарушением дыхания во время сна развивается системная воспалительная реакция с нарастанием уровня циркулирующих фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-6, которые наряду с другими цитокинами и молекулами адгезии обладают проатерогенными свойствами (Баугашку V, 2007).

В опытах на мышах было установлено, что эпизоды гипоксии индуцируют развитие гиперхолестеринемии путем увеличения секреции

атерогенных липопротеинов через ключевой печеночный фермент, стеароил-коэнзим А десатуразу-1, по механизму прямой связи (1л ¡, 2007). Позже было установлено, что эпизоды десатурации при синдроме ночного апноэ у человека также приводят к индукции синтеза этого фермента в печени и развитию дислипидемии вследствие усиленной секреции липопротеинов (БаугапБку V, 2008).

При исследовании уровня общего холестерина в сыворотке крови получено достоверное нарастание его уровня с ростом значения индекса апноэ/гипопноэ, от 4,70±0,22 ммоль/л в первой группе, до 5,32±0,20 ммоль/л в четвертой (р<0,05). Значения общего холестерина первых трех групп лежат в границах нормальных значений, и лишь в сыворотке пациентов четвертой группы его уровень превышает референсные значения.

Таблица 5.

Изменение показателей липидного обмена в зависимости от значения

индекса апноэ/гипопноэ

Показатель Группа 1 (ИАГ 0-4) Группа 2 (ИАГ 5-14) Группа 3 (ИАГ 15-30) Группа 4 (ИА1>30)

Общин холестерин (ммоль/л) 4,70±0,22 5,03±0,20 5,17±0,33 5,32±0,20*

Холестерин ЛПНП (ммоль/л) 2,75±0,27 2,95±0,19 3,11 ±0,24 3,17±0,17

Холестерии ЛПВП (ммоль/л) 1,09±0,06 1,11±0,05 1,10±0,05 0,99±0,05

Холестерин ЛПОНП (ммоль/л) 0,86±0,14 0,78±0,08 1,03±0,14 1,09±0,20

Индекс атерогенности 3,50±0,30 3,59±0,25 3,85±0,35 4,39±0,19*

Триглицериды (ммоль/л) 1,93±0,28 2,07±0,30 2,20±0,31 1,93±0,22

Аполипопротеии А) (г/л) 1,38±0,01 1,37±0,01 1,25±0,02** 1,06±0,05**

Аполипопротеии В (г/л) 0,99±0,07 1,17±0,04* 1,17±0,06* 1,24±0,05**

АпоВ/АноА, 0,72±0,06 0,86±0,03* 0,93±0,03** 1,18±0,03**

*р<0,05; **р<0,01. ИАГ - индекс апноэ/гипопноэ

С ростом значения индекса апноэ/гипопноэ получен недостоверный рост уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови от 2,75±0,27 ммоль/л до 3,17±0,17 ммоль/л в рамках референсных значений (р>0,05). Также отмечается недостоверное нарастание уровня холестерина липопротеинов очень низкой плотности, от 0,86±0,14 ммоль/л в первой группе, до 1,09±0,20 ммоль/л в четвертой, с ростом значения индекса апноэ/гипопноэ (табл. 5).

По влиянию значения индекса апноэ/гипопноэ на уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, достоверных различий между сравниваемыми группами выявлено не было.

Наша работа не показала достоверных отличий между сравниваемыми группами по уровню триглицеридов.

Индекс атерогенности - расчетный показатель, характеризующий риск развития атеросклероза. Нами был отмечен достоверный рост индекса атерогенности от 3,50±0,30 в первой группе пациентов, до 4,39±0,19 в четвертой.

Полученные данные свидетельствуют о достоверном росте уровня аполипопротеина В в сыворотке крови при увеличении значения индекса апноэ/гипопноэ. Различия с первой группой были достоверны во второй (1,17±0,04, р<0,05), третьей (1,17±0,06, р<0,05) и четвертой (1,24±0,05, р<0,01) группах пациентов. Данных о влиянии синдрома ночного апноэ на уровень аполипопротеина А} и отношение АпоВ/АпоА) в доступной нам литературе не найдено. Результаты нашего исследования свидетельствуют о достоверном снижении антиатерогенного аполипопротеина А] с ростом значения индекса апноэ/гипопноэ и, соответственно, увеличении отношения АпоВ/АпоА,. Разница с первой группой пациентов была высокодостоверной в третьей (1,25±0,02, р<0,01) и в четвертой (1,06±0,05, р<0,01) группах. Отношение АпоВ/АпоА] является показателем баланса про- и антиатерогенных факторов, высокоспецифичным индикатором риска развития атеросклеротического

поражения сосудов. В ходе проведенного исследования получено достоверное различие с первой группой пациентов во второй, третьей и четвертой группах. Выявлена тесная корреляция между значением индекса апноэ/гипопноэ и отношением АпоВ/АпоА, (табл. 5).

С-реактивный белок является маркером воспаления и фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний в целом и ишемической болезни сердца в частности. Повторяющиеся эпизоды гипоксии приводят к активации провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-a, интерлейкин-б, которые, в свою очередь, могут вызывать рост уровня с-реактивного белка (Chung JW, 2007). Проведенная нами работа не показала достоверных различий между сравниваемыми группами по уровню с-реактивного белка в сыворотке крови.

В нашей работе, у пациентов, через год после выписки из стационара, собиралась информация о произошедших у них в течение этого времени сердечно-сосудистых событиях (сердечно-сосудистыми событиями считались: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть). В первой группе пациентов частота наступления сердечно-сосудистых событий в течение 1 года после выписки из стационара составила 20%; во второй группе - 24%; в третьей группе - 27%; в четвертой группе - 33%. Коэффициент корреляции между частотой наступления сердечно-сосудистых событий и индексом апноэ/гипопноэ составляет 0,98, что говорит наличии прямой сильной линейной связи между этими двумя признаками.

Таким образом, наличие у пациента со стенокардией напряжения IV функционального класса сопутствующего синдрома ночного апноэ может увеличивать вероятность наступления сердечно-сосудистых событий в течение 1 года на 13% по сравнению с пациентами, не имеющими расстройств дыхания во время сна.

Выводы

1. Наличие синдрома ночного апноэ у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса приводит к отягощению клинического течения основного заболевания и ухудшению его прогноза в течение периода наблюдения (1 год после выписки из стационара).

2. Синдром ночного апноэ сопровождается ухудшением течения стенокардии напряжения IV функционального класса, что по данным холтеровского мониторирования ЭКГ проявляется в виде:

• увеличения числа эпизодов и амплитуды депрессии сегмента БТ;

• достоверного увеличения продолжительности депрессии сегмента БТ в ночное время по сравнению с общей продолжительностью депрессии сегмента ЭТ за сутки;

• достоверного роста числа наджелудочковых и желудочковых экстрасистол в ночное время.

3. Вариабельность ритма сердца у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса и синдромом ночного апноэ достоверно отражает стойкое повышение активности симпатической и парасимпатической вегетативной нервной системы в ночное время.

4. Наличие синдрома ночного апноэ у больных со стенокардией напряжения IV функционального класса, по сравнению с пациентами без нарушений дыхания во время сна, сопровождается достоверным ростом уровня общего холестерина в сыворотке крови на 13%, ростом уровня липопротеинов низкой плотности на 15%, липопротеинов очень низкой плотности - на 26%, снижением уровня липопротеинов высокой плотности на 9%; достоверными ростом уровня проатерогенного аполипопротеина В на 23% и снижением антиатерогенного аполипопротеина А1 на 25%.

Практические рекомендации

1. Учитывая высокую распространенность синдрома ночного апноэ у больных ишемической болезнью сердца: стенокардией напряжения IV функционального класса, целесообразно скрининговое проведение кардиореспираторного мониторинга для своевременного выявления нарушений дыхания во время сна, как фактора, ухудшающего клиническое течение основного заболевания и его прогноз.

2. Пациентам со стенокардией напряжения IV функционального класса и сопутствующим синдромом ночного апноэ, следует проводить коррекцию гиполипидемической терапии.

3. Пациентам со стенокардией напряжения IV функционального класса с синдромом ночного апноэ целесообразно назначение дополнительной антиишемической (антиангинальной) терапии в ночное время.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Волов H.A., Шайдюк О.Ю., Таратухин Е.О., Гончаров А.П. Нарушения ритма сердца и синдром обструктивного ночного апноэ: клинический пример. // Российский кардиологический журнал, 2008, № 6, с. 38-40.

2. Гончаров А.П., Волов H.A., Шайдюк О.Ю. Синдром обструктивного апноэ во сне у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса. // Российский кардиологический журнал, 2010, №1, с.18-23.

3. Хала Е.А., Гончаров А.П. Синдром ночного апноэ у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса. Вестник РГМУ, 2010, специальный выпуск №2, с.95.

4. Гончаров А.П., Люсов В.А., Волов H.A., Шайдюк О.Ю., Таратухин Е.О. Синдром обструктивного апноэ во сне у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса. // Сборник материалов IV Национального конгресса терапевтов. 2009, с.64.

5. Гончаров А.П., Люсов В.А., Волов H.A., Шайдюк О.Ю., Таратухин Е.О. Динамика лабораторных показателей липидного обмена у пациентов со стенокардией напряжения и синдромом обструктивного апноэ во сне. // Сборник материалов IV Национального конгресса терапевтов. 2009, с.64.

Подписано в печать:

26.04.2010

Заказ № 3660 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Гончаров, Арсений Петрович :: 2010 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Актуальность проблемы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость работы.

Внедрение результатов работы в практику.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. История проблемы.

1.2. Эпидемиология синдрома ночного апноэ.

1.3. Патогенез и факторы риска синдрома ночного апноэ.

1.4. Диагностика синдрома ночного апноэ.

1.5. Синдром ночного апноэ и сердечено-сосудистая система.

1.5.1. Артериальная гипертензия.

1.5.2. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность.

1.5.3. Ишемическая болезнь сердца.

1.5.4. Синдром ночного апноэ и дислипидемии.

1.5.5. Эндотелиальная дисфункция при синдроме ночного апноэ.

1.5.6. Синдром ночного апноэ и воспаление.

1.5.7. Повышение интенсивности свободно-радикального окисления

1.5.8. Нарушения гемостаза.

1.5.9. Нарушения ритма сердца.

1.5.10. Гормональные расстройства.

1.5.11. Сердечно-сосудистая смертность.

1.6 Лечение синдрома ночного апноэ.

1.6.1. Общепрофилактические мероприятия.

1.6.2. Хирургическое лечение синдрома ночного апноэ.

1.6.3. Лечение постоянным положительным давлением в дыхательных путях во время сна - CPАР-терапия.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Гончаров, Арсений Петрович, автореферат

Несмотря на высокие темпы развития современной медицины, ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается лидером среди причин смертности населения как в России, так и в мире: по данным отчета Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) за 2009г., смертность от заболеваний середчено-сосудистой системы в России составляет 645 на 100 тыс. населения [185]. Согласно данным ВОЗ, ишемическая болезнь сердца возглавляет список причин смертности среди населения мира, составляя 12,2%. Несмотря на то, что за последние 20 лет смертность от ИБС снизилась на 47%, роль таких высокотехнологических методов диагностики и лечения ИБС как диагностическая коронарография с последующей реваскуляризацией, относительно невелика [66]. Основную роль в снижении смертности от ИБС сыграла борьба с факторами риска развития сердечнососудистых заболеваний, вклад которой составил 2/3 от общей смертности вследствие ИБС [170].

Положительной динамики смертности от ИБС, удалось достичь благодаря значительному снижению летальности только от острого инфаркта миокарда. В то же время, поступление пациентов с диагнозом нестабильная стенокардия, вырос примерно на 40% [107]. Более того, в странах с развивающейся экономикой в ближайшие годы ожидается значительный рост числа таких больных.

По данным государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины, в Российской Федерации почти 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС, а более трети из них имеют стенокардию напряжения. Как показало международное исследование АТР-Survey (Angina Treatment Patterns), проведенное в 2001 г. в 9 странах Европы (в т.ч. в 18 центрах России), среди российских пациентов преобладали больные стенокардией II и III функционального класса, причем последних почти в два раза больше, чем в других странах, участвующих в исследовании. 7

Стенокардия как первая манифестация ИБС встречается почти у 50% больных [15].

Современная терапия ИБС, отказ от курения, здоровое питание, физическая активность позволяют добиться значительных успехов в лечении этих пациентов, однако все усилия на сегодняшний день не позволяют остановиться на этом. Внимание врачей сосредоточено на выявлении новых факторов риска ИБС и методов их коррекции. Среди них в последнее время все большее значение приобретает синдром ночного апноэ (СНА).

На сегодняшний день проведен ряд популяционных исследований среди различных географических регионов и этнических групп. Эти исследования показали высокую распространенность синдрома ночного апноэ, а также его тесную связь с ожирением [24, 42, 54]. Само же по себе ожирение является широко известным фактором риска развития ряда патологических состояний, таких как ночного апноэ, ИБС, сахарного диабета 2 типа, дислипидемии, метаболического синдрома [99]. Поскольку за последние 20 лет снизилось количество курильщиков и возросло число пациентов с лишним весом, несколько изменилось соотношение факторов риска ИБС. Рост числа пациентов с лишним весом приобрел эпидемический характер, борьба с которым является одним из приоритетных направлений в отечественном и мировом здравоохранении.

Синдром ночного апноэ является наиболее распространенным нарушением дыхания во время сна [58]. Примерно 9% женщин и 24% мужчин страдают этим заболеванием [142]. Несмотря на достаточно широкую распространенность этого синдрома в популяции, заболевание остается малодиагностируемым — более 80% случаев апноэ во время сна средней и тяжелой степеней остаются нераспознанными и, соответственно, не проводится адекватное лечение, что приводит к ухудшению качества жизни таких пациентов, повышению риска развития у них инсулинорезистентности, заболеваний сердечно-сосудистой системы, артериальной гипертензии. По данным масштабного проспективного 8 исследования (Wisconsin Sleep Cohort Study, 2009), охватившего 6441 пациента, синдром ночного апноэ является независимым фактором риска как общей летальности, так и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее сильное влияние СНА отмечается в группе пациентов с сердечнососудистой патологией в возрасте от 40 до 70 лет [142]. Результаты двух других крупных исследований (Sleep Heart Health Study, Busselton Sleep Cohort study) подтверждают независимое влияние СНА на общую и сердечно-сосудистую смертность [111, 127, 165, 189]. Связь ишемической болезни сердца и синдрома ночного апноэ подтверждают популяционные [165] и клинические исследования [41]. Поданным первых, ИБС встречается у пациентов, страдающих СНА в 1,27 раз чаще, чем у пациентов без расстройств дыхания во время сна. Клинические исследования характеризуют синдром ночного апноэ как значимый и независимый фактор, увеличивающий риск развития ИБС в 4,6 раз.

Учитывая данные мировой литературы о влиянии нарушений дыхания во время сна на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, нами была проведена работа по изучению синдрома ночного апноэ у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса (Ф.К.). Данная группа пациентов была выбрана как наиболее уязвимая в плане развития острых форм ИБС.

Цель исследования

Задачи исследования

1. Определить влияние синдрома ночного апноэ на клиническое течение стенокардии напряжения IV функционального класса. Провести оценку частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса в течение 1 года.

3. Оценить вариабельность ритма сердца у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса без нарушения дыхания во время сна и с сопутствующим синдромом ночного апноэ различной степени тяжести.

Научная новизна

Впервые проведено исследование с комплексной оценкой влияния синдрома ночного апноэ различной степени тяжести на течение стенокардии напряжения IV функционального класса с оценкой прогноза наступления а сердечно-сосудистых событий в течение 1 года.

Впервые изучены показатели вариабельности сердечного ритма, динамика смещения сегмента ST, нарушения ритма сердца у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса и синдромом ночного апноэ.

Впервые исследовано влияние синдрома ночного апноэ на липидный обмен у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса, включая оценку значения отношения уровня аполипопротеина В к уровню аполипопротеина Aj (AnoB/AnoAi) в сыворотке крови.

Практическая значимость работы

10 увеличением количества принимаемых пероральных нитратов и находит подтверждение в инструментальных и лабораторных методах исследования.

Своевременное выявление пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса, с сопутствующим синдромом ночного апноэ, позволит применить методы лечения обструкции верхних дыхательных путей для улучшения течения и прогноза основного заболевания, а также качества жизни таких пациентов. Кроме того, наличие синдрома ночного апноэ у пациентов со стенокардией IV функционального класса требует коррекции стандартной терапии ИБС (увеличение дозировок антиангинальных и гиполипидемических препаратов).

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе 2 отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации, а также 20 кардиологического отделения ГКБ №15 им. О.М.Филатова г.Москвы, а также в учебном процессе на кафедре Госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава.

Заключение диссертационного исследования на тему "Синдром ночного апноэ у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса"

Выводы

• увеличения числа эпизодов и амплитуды депрессии сегмента ST;

• достоверного увеличения продолжительности депрессии сегмента ST в ночное время по сравнению с общей продолжительностью депрессии сегмента ST за сутки;

• достоверного роста числа наджелудочковых и желудочковых экстрасистол в ночное время.

Практические рекомендации

2. Следует учитывать, что у пациентов со стенокардией напряжения IV функционального класса и сопутствующим синдромом ночного апноэ, уровень общего холестерина и его проатерогенных фракций повышен, по сравнению с пациентами без нарушений дыхания во время сна.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Гончаров, Арсений Петрович

1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. МЕДпресс-информ, Москва, 2002.

2. Бузунов Р.В., Ерошина В.А, Легейда И.В. Храп и синдром обструктивного апноэ сна. Учебное пособие для врачей. Москва, 2007г. с.7.

3. Вариабельность сердечного ритма. Теоретические аспекты и практическое применение. Тезисы международного симпозиума Ижевск, 1996, 226 с.

4. Вейн A.M., Елигулашвили Т.С., Полуэктов М.Г. Синдром апноэ во сне и другие расстройства дыхания, связанные со сном. М.: Эдос-медиа, 2002. с.39

5. Волов Н.А., Шайдюк О.Ю., Таратухин Е.О. Синдром ночного апноэ и факторы риска сердечно-сосудистой патологии (обзор литературы). Российский кардиологический журнал №3, 2008г.с.65-71.

6. Воронин И.М., Белов A.M. Синдром обструктивного апноэ и гипопноэ сна у больных с брадиаритмиями. Вестник аритмологии №12, 1999г. с.51-55.

7. Долгов В.В., Титов В.Н., Творогова М.Г. и др. Лабораторная диагностика нарушений обмена липидов. Учебн. пособие. 1999. 56 с.

8. Жук B.C., Баранова Ю.В., Алексеева Н.С., Меркулов В.Г., Болдуева С.А. Вегетативная регуляция сердечного ритма у пациентов с синдромом сонного апноэ. Вестник аритмологии, №35, приложение с, 2004г. с.24.

9. Зуйков Ю.А., Явелов И.С., Аверков О.В., Ваулин Н.А., Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия: влияние бета-блокаторов атенолола и метопролола на вариабельность ритма сердца.// Кардиология. 2003, №2:9-15.

10. Климов А.Н., Гаврилова Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. 3-е изд. 1999г.

11. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. -СПб:Питер Ком, 1999.512 с.

12. Левин Я.И. Современная сомнология. Псих, расстройства в общей медицине Том 2 / №4 / 2007.

13. Литвин А.Ю. Особенности диагностики, поражения органов-мишеней и лечения больных с артериальной гипертонией и синдромом обструктивного апноэ во время сна. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва 2009г.

14. Назаренко В.А. Апноэ во сне и ночная стенокардия. Российский Медицинский Журнал, том 3, № 1. Кардиология.05 января 1996г.

15. Проект рекомендаций по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Проект (II пересмотр).Проект рекомендаций подготовлен рабочей группой экспертов ВНОК. Москва 2008г.

16. Сметнев А. С., Жаринов О. И., Чубучной В. Н. Вариабельность ритма сердца, желудочковые аритмии и риск внезапной смерти. // Кардиология. 1995. - № 4. - с. 49 - 51.

17. Творогова М.Г. Аполипопротеины свойства, методы определения, клиническая значимость// Лабораторная медицина. — 2005. — №7. — с. 29-37.

18. Творогова М.Г. Выбор метода для определения концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности. Лабораторная медицина №5. 2002г.

19. Творогова М.Г. Методы определения холестерина липопротеидов низкой плотности. Лабораторная медицина №8. 2006.

20. Чижова О.Ю., Накатис Я.А., Шабров А.В., Горелов А.И. Диагностика и лечение обструктивных нарушений дыхания во сне. Методические рекомендации. Санкт-Петербург 2005г. с.З.

21. Ahmed, А.Н., et al., Silent myocardial ischemia: Current perspectives and future directions. Exp Clin Cardiol, 2007. 12(4): p. 189-96.

22. Almeida, F.R. and A.A. Lowe, Principles of oral appliance therapy for the management of snoring and sleep disordered breathing. Oral Maxillofac Surg Clin North Am, 2009. 21(4): p. 413-20.

23. Alonso-Fernandez, A., et al., Cardiac rhythm disturbances and ST-segment depression episodes in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and its mechanisms. Chest, 2005. 127(1): p. 15-22.

24. Arias, M.A., S. Bartolome, and L. Rodriguez-Padial, Obesity, cardiovascular disease and obstructive sleep apnea. Am J Med, 2008. 121(5): p. el3.

25. Arnardottir, E.S., et al., Molecular signatures of obstructive sleep apnea in adults: a review and perspective. Sleep, 2009. 32(4): p. 447-70.

26. Aserinsky, E. and N. Kleitman, Regularly occurring periods of eye motility, and concomitant phenomena, during sleep. Science, 1953. 118(3062): p. 273-4.

27. Atkeson, A. and S. Jelic, Mechanisms of endothelial dysfunction in obstructive sleep apnea. Vase Health Risk Manag, 2008. 4(6): p. 1327-35.

28. Aydin, M., et al., Cardiac autonomic activity in obstructive sleep apnea: time-dependent and spectral analysis of heart rate variability using 24-hour Holter electrocardiograms. Tex Heart Inst J, 2004. 31(2): p. 132-6.

29. Barrett-Connor, E., et al., The association of testosterone levels with overall sleep quality, sleep architecture, and sleep-disordered breathing. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93(7): p. 2602-9.

30. Baumert, M., et al., Variability of QT interval duration in obstructive sleep apnea: an indicator of disease severity. Sleep, 2008. 31(7): p. 959-66.

31. Becker, H.F., et al., Heart block in patients with sleep apnoea. Thorax, 1998. 53 Suppl 3: p. S29-32.

32. Berger H. Uber das elektroenkephalogramm des menschen. Arch Psychiatr Nervenkr 1929;97:6-26.

33. Bonsignore, M.R., et al., Myocardial ischemia during sleep. Sleep Med Rev, 1999. 3(3): p. 241-55.

34. Borgel, J., et al., Obstructive sleep apnoea and its therapy influence high-density lipoprotein cholesterol serum levels. Eur Respir J, 2006. 27(1): p. 121-7.

35. Bray, G.A., Pathophysiology of obesity. Am J Clin Nutr, 1992. 55(2 Suppl): p. 488S-494S.

36. Budhiraja, R., S. Parthasarathy, and S.F. Quan, Endothelial dysfunction in obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med, 2007. 3(4): p. 409-15.

37. Burke, A.P., et al., Elevated C-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronary death: association with different pathologies. Circulation, 2002. 105(17): p. 2019-23.

38. Burwell C, Robin E, Whaley R, et al. Extreme obesity associated with alveolar hypoventilation: A Pickwickian syndrome. Am J Med 1956;21:811-8. PubMed: 13362309.

39. Campos-Rodriguez, F., et al., Mortality in obstructive sleep apnea-hypopnea patients treated with positive airway pressure. Chest, 2005. 128(2): p. 62433.

40. Carlson, J.T., C. Rangemark, and J.A. Hedner, Attenuated endothelium-dependent vascular relaxation in patients with sleep apnoea. J Hypertens, 1996. 14(5): p. 577-84.

41. Carter, R., 3rd and D.E. Watenpaugh, Obesity and obstructive sleep apnea: Or is it OSA and obesity? Pathophysiology, 2008. 15(2): p. 71-7.

42. Caton R. The electric currents of the brain. Br Med J 1875;2:278.

43. Chen, H., et al., Evaluation of a portable recording device (ApneaLink) for case selection of obstructive sleep apnea. Sleep Breath, 2009. 13(3): p. 213219.

44. Chenillot, O., et al., High sensitivity C-reactive protein: biological variations and reference limits. Clin Chem Lab Med, 2000. 38(10): p. 1003-11.

45. Chin K, Ohi M, Kita H et al. Effects of NCPAP therapy on fibrinogen levels in OSA syndrome. Am J Resp Crit Care Med 1996; 153:1972-1976.

46. Choi, J.B., et al., Sleepiness in obstructive sleep apnea: a harbinger of impaired cardiac function? Sleep, 2006. 29(12): p. 1531-6.

47. Chung, J.W., et al., Treatment outcomes of mandibular advancement devices in positional and nonpositional OSA patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2010.

48. Chung, S., et al., Endothelial dysfunction and C-reactive protein in relation with the severity of obstructive sleep apnea syndrome. Sleep, 2007. 30(8): p. 997-1001.

49. Chung, S., et al., Endothelial dysfunction and inflammatory reactions of elderly and middle-aged men with obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Breath, 2009. 13(1): p. 11-7.

50. Cole, TG., Klotzsch, SG., McNamara, J.: Measurement of triglyceride concentracion. In: Rifai, N., Warnick, GR., Dominiczak, MH., eds. Handbook of lipoprotein testing. Washington: AACC Press, 1997, p. 115 -503.

51. Dement, W. and N. Kleitman, Cyclic variations in EEG during sleep and their relation to eye movements, body motility, and dreaming. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1957. 9(4): p. 673-90.

52. Devulapally, K., R. Pongonis, Jr., and R. Khayat, OSA: the new cardiovascular disease: part II: Overview of cardiovascular diseases associated with obstructive sleep apnea. Heart Fail Rev, 2009. 14(3): p. 15564.

53. Doherty, L.S., et al., Long-term effects of nasal continuous positive airway pressure therapy on cardiovascular outcomes in sleep apnea syndrome. Chest, 2005. 127(6): p. 2076-84.

54. Dorasamy, P., Obstructive sleep apnea and cardiovascular risk. Ther Clin RiskManag, 2007. 3(6): p. 1105-11.

55. Dougovskaya L., Lavie P., Hirsh M., Lavie L. Activated CD8+ T-lymphocytes in obstructive sleep apnoea // Eur. Respir. J. — 2005. — Vol. 25. —P. 820-828.

56. Dyugovskaya, L., P. Lavie, and L. Lavie, Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients. Am J Respir Crit Care Med, 2002. 165(7): p. 934-9.

57. Edwards, N., I. Wilcox, and C.E. Sullivan, Sleep apnoea in women. Thorax, 1998. 53 Suppl 3: p. S12-5.

58. Eisensehr, I., et al., Platelet activation, epinephrine, and blood pressure in obstructive sleep apnea syndrome. Neurology, 1998. 51(1): p. 188-95.

59. El Solh, A.A., et al., Allopurinol improves endothelial function in sleep apnoea: a randomised controlled study. Eur Respir J, 2006. 27(5): p. 9971002.

60. Erman, M.K., et al., Validation of the ApneaLink for the screening of sleep apnea: a novel and simple single-channel recording device. J Clin Sleep Med, 2007. 3(4): p. 387-92.

61. Floras, J.S. and T.D. Bradley, Treating obstructive sleep apnea: is there more to the story than 2 millimeters of mercury? Hypertension, 2007. 50(2): p. 289-91.

62. Ford ES, Ajani UA, Croft JB, et al. Explaining the decrease in US deaths from coronary disease, 1980-2000. N Engl J Med. 2007;356:2388-98.

63. Friedewald, W.T., R.I. Levy, and D.S. Fredrickson, Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem, 1972. 18(6): p. 499-502.

64. Garni, A.S., et al., Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea. N Engl J Med, 2005. 352(12): p. 1206-14.

65. Garvey, J.F. and W.T. McNicholas, Continuous positive airway pressure therapy: new generations. Indian J Med Res. 131: p. 259-66.

66. Gastaut H, Tassinari CA, Duron B. Poly graphic study of the episodic diurnal and nocturnal (hypnicand respiratory) manifestations of the Pickwickian syndrome. Brain Res 1965;2:167-86.

67. Ghazal, A., et al., A randomized prospective long-term study of two oral appliances for sleep apnoea treatment. J Sleep Res, 2009. 18(3): p. 321-8.

68. Golbin, J.M., V.K. Somers, and S.M. Caples, Obstructive sleep apnea, cardiovascular disease, and pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc, 2008. 5(2): p. 200-6.

69. Gozal, D. and L. Kheirandish-Gozal, Cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea: oxidative stress, inflammation, and much more. Am J Respir Crit Care Med, 2008. 177(4): p. 369-75.

70. Gozal, D., O.S. Capdevila, and L. Kheirandish-Gozal, Metabolic alterations and systemic inflammation in obstructive sleep apnea among nonobese and obese prepubertal children. Am J Respir Crit Care Med, 2008. 177(10): p. 1142-9.

71. Gronfier, C., et al., A quantitative evaluation of the relationships between growth hormone secretion and delta wave electroencephalographic activityduring normal sleep and after enrichment in delta waves. Sleep, 1996. 19(10): p. 817-24.

72. Gruber, A., et al., Obstructive sleep apnoea is independently associated with the metabolic syndrome but not insulin resistance state. Cardiovasc Diabetol, 2006. 5: p. 22.

73. Grunstein, R., et al., Snoring and sleep apnoea in men: association with central obesity and hypertension. Int J Obes Relat Metab Disord, 1993. 17(9): p. 533-40.

74. Grunstein, R.R., et al., Neuroendocrine dysfunction in sleep apnea: reversal by continuous positive airways pressure therapy. J Clin Endocrinol Metab, 1989. 68(2): p. 352-8.

75. Guilleminault C, Van Den Hoed J, Miller MM. Clinical overview of the sleep apnea syndromes. In: Guilleminault C, Dement WC, eds. Sleep Apnea Syndromes. New York: Alan R. Liss, Inc.: 1978; 1-12.

76. Guilleminault, С., C. Kirisoglu, and M.M. Ohayon, C-reactive protein and sleep-disordered breathing. Sleep, 2004. 27(8): p. 1507-11.

77. Guilleminault, C., Treatment of obstructive sleep apnea syndrome. A personal view based upon evaluation of over 4000 patients. Schweiz Med Wochenschr, 1988. 118(38): p. 1342-7.

78. Gula, L.J., et al., Clinical relevance of arrhythmias during sleep: guidance for clinicians. Heart, 2004. 90(3): p. 347-52.

79. Haverkate, F., et al., Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Lancet, 1997. 349(9050): p. 462-6.

80. Hayashi, M., et al., Nocturnal oxygen desaturation correlates with the severity of coronary atherosclerosis in coronary artery disease. Chest, 2003. 124(3): p. 936-41.

81. He, J., et al., Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea. Experience in 385 male patients. Chest, 1988. 94(1): p. 9-14.

82. Herbeth, В., G. Siest, and J. Henny, High sensitivity C-reactive protein (CRP) reference intervals in the elderly. Clin Chem Lab Med, 2001. 39(11): p. 1169-70.

83. Hung, J.S., et al., Hemodynamic and clinical efficacies of catheter balloon percutaneous transvenous mitral commissurotomy: experience of 100 patients with rheumatic mitral stenosis. J Formos Med Assoc, 1990. 89(3): p. 182-9.

84. Ip, M.S., et al., Endothelial function in obstructive sleep apnea and response to treatment. Am J Respir Crit Care Med, 2004. 169(3): p. 348-53.

85. Itzhaki, S., et al., Endothelial dysfunction in obstructive sleep apnea measured by peripheral arterial tone response in the finger to reactive hyperemia. Sleep, 2005. 28(5): p. 594-600.

86. Jean-Louis, G., et al., Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease: role of the metabolic syndrome and its components. J Clin Sleep Med, 2008. 4(3): p. 261-72.

87. Kalinkin A.L., Eligulashvili T.S., Gogin E.E. Ischemic heart disease of patients with sleep apnea syndrome (SAS). One yaer follow-up study.//2 International Congress the Mystery of Sleep. Nassau, The Bahamas. 1995. -P.331

88. Katz, I., et al., An evaluation of flow-volume curves as a screening test for obstructive sleep apnea. Chest, 1990. 98(2): p. 337-40.

89. Kawana, F., et al., Atrioventricular block during the phasic events of REM sleep in a patient with severe obstructive sleep apnea syndrome. J Clin Sleep Med, 2008. 4(3): p. 257-9.

90. Khayat, R., B. Patt, and D. Hayes, Jr., Obstructive sleep apnea: the new cardiovascular disease. Part I: Obstructive sleep apnea and the pathogenesis of vascular disease. Heart Fail Rev, 2009. 14(3): p. 143-53.

91. Kim, H.C., et al., CpG island methylation in familial colorectal cancer patients not fulfilling the Amsterdam criteria. J Korean Med Sci, 2008. 23(2): p. 270-7.

92. Kimoff, R.J., M.G. Cosio, and M. McGregor, Clinical features and treatment of obstructive sleep apnea. CMAJ, 1991. 144(6): p. 689-95.

93. Kuniyoshi, F.H., et al., Day-night variation of acute myocardial infarction in obstructive sleep apnea. J Am Coll Cardiol, 2008. 52(5): p. 343-6.

94. Lavie, P., et al., Mortality in sleep apnea patients: a multivariate analysis of risk factors. Sleep, 1995. 18(3): p. 149-57.

95. Lee, W., et al., Epidemiology of Obstructive Sleep Apnea: a Population-based Perspective. Expert Rev Respir Med, 2008. 2(3): p. 349-364.

96. Li, A.M., et al., Use of tonsil size in the evaluation of obstructive sleep apnoea. ArchDis Child, 2002. 87(2): p. 156-9.

97. Li, J., et al., Hyperlipidemia and lipid peroxidation are dependent on the severity of chronic intermittent hypoxia. J Appl Physiol, 2007. 102(2): p. 557-63.

98. Li, J., et al., Intermittent hypoxia induces hyperlipidemia in lean mice. Circ Res, 2005. 97(7): p. 698-706.

99. Liston, R., et al., Role of respiratory sleep disorders in the pathogenesis of nocturnal angina and arrhythmias. Postgrad Med J, 1994. 70(822): p. 27580.

100. Littner, M., et al., Practice parameters for the use of laser-assisted uvulopalatoplasty: an update for 2000. Sleep, 2001. 24(5): p. 603-19.

101. Loomis AL, Harvey EN, Hobart GA. Cerebral states during sleep as studied by human brain potentials. J Exper Psychol 1937;21:127-44.

102. Loredo, J.S., S. Ancoli-Israel, and J.E. Dimsdale, Effect of continuous positive airway pressure vs placebo continuous positive airway pressure on sleep quality in obstructive sleep apnea. Chest, 1999. 116(6): p. 1545-9.

103. Maclntyre, K., et al., Hospital burden of suspected acute coronary syndromes: recent trends. Heart, 2006. 92(5): p. 691-2.

104. Marcovina,S.M., Albers, International Federation of Clinical Chemistry: Standardization Project for Measurements of Apolipoproteins Al and B. Clin. Chem. 37/10, (1991) 1676-1682.

105. Marin, J.M., et al., Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet, 2005. 365(9464): p. 1046-53.

106. Marshall, N.S., et al., Sleep apnea as an independent risk factor for all-cause mortality: the Busselton Health Study. Sleep, 2008. 31(8): p. 1079-85.

107. McCord, J.M., The evolution of free radicals and oxidative stress. Am J Med, 2000. 108(8): p. 652-9.

108. McNamara, S.G., R.R. Grunstein, and C.E. Sullivan, Obstructive sleep apnoea. Thorax, 1993. 48(7): p. 754-64.

109. McNicholas, W.T. and M.R. Bonsigore, Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities. Eur Respir J, 2007. 29(1): p. 156-78.

110. Mehra, R. and S. Redline, Sleep apnea: a proinflammatory disorder that coaggregates with obesity. J Allergy Clin Immunol, 2008. 121(5): p. 1096102.

111. Mehra, R., et al., Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med, 2006. 173(8): p. 910-6.

112. Milleron, O., et al., Benefits of obstructive sleep apnoea treatment in coronary artery disease: a long-term follow-up study. Eur Heart J, 2004. 25(9): p. 728-34.

113. Mills, P.J., et al., Diurnal variability of C-reactive protein in obstructive sleep apnea. Sleep Breath, 2009. 13(4): p. 415-20.

114. Miyazaki, M., et al., The biosynthesis of hepatic cholesterol esters and triglycerides is impaired in mice with a disruption of the gene for stearoyl-CoA desaturase 1. J Biol Chem, 2000. 275(39): p. 30132-8.

115. Mooe, Т., et al., Sleep-disordered breathing and coronary artery disease: long-term prognosis. Am J Respir Crit Care Med, 2001. 164(10 Pt 1): p. 1910-3.

116. Mooe, Т., et al., Sleep-disordered breathing and myocardial ischemia in patients with coronary artery disease. Chest, 2000. 117(6): p. 1597-602.

117. Mooe, Т., et al., Sleep-disordered breathing in men with coronary artery disease. Chest, 1996. 109(3): p. 659-63.

118. Mooe, Т., et al., Sleep-disordered breathing in women: occurrence and association with coronary artery disease. Am J Med, 1996. 101(3): p. 251-6.

119. Narkiewicz, K., et al., Selective potentiation of peripheral chemoreflex sensitivity in obstructive sleep apnea. Circulation, 1999. 99(9): p. 1183-9.

120. Ng, S.S., et al., Validation of a Portable Recording Device (ApneaLink) for identifying Patients with Suspected Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS). Intern Med J, 2008.

121. Nguyen, X.M., et al., Changes in inflammatory biomarkers across weight classes in a representative US population: a link between obesity and inflammation. J Gastrointest Surg, 2009. 13(7): p. 1205-12.

122. Nieto, F.J., et al., Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep Heart Health Study. JAMA, 2000. 283(14): p. 1829-36.

123. Nieto, F.J., et al., Sleep apnea and markers of vascular endothelial function in a large community sample of older adults. Am J Respir Crit Care Med, 2004. 169(3): p. 354-60.

124. Nobili, L., et al., Morning increase of whole blood viscosity in obstructive sleep apnea syndrome. Clin Hemorheol Microcirc, 2000. 22(1): p. 21-7.

125. Ntambi, J.M. and M. Miyazaki, Regulation of stearoyl-CoA desaturases and role in metabolism. Prog Lipid Res, 2004. 43(2): p. 91-104.

126. Ohayon, M.M. and С. Guilleminault, Sleep-disordered breathing and C-reactive protein: a commentary. Sleep, 2007. 30(6): p. 679; discussion 680.

127. Parish, J.M. and V.K. Somers, Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease. Mayo Clin Proc, 2004. 79(8): p. 1036-46.

128. Park, D.H., et al., Correlation between the severity of obstructive sleep apnea and heart rate variability indices. J Korean Med Sci, 2008. 23(2): p. 226-31.

129. Partinen, M., A. Jamieson, and C. Guilleminault, Long-term outcome for obstructive sleep apnea syndrome patients. Mortality. Chest, 1988. 94(6): p. 1200-4.

130. Peker, Y., et al., Respiratory disturbance index: an independent predictor of mortality in coronary artery disease. Am J Respir Crit Care Med, 2000. 162(1): p. 81-6.

131. Peker, Y., J. Carlson, and J. Hedner, Increased incidence of coronary artery 1 disease in sleep apnoea: a long-term follow-up. Eur Respir J, 2006. 28(3): p.596.602.

132. Peppard, P.E., D. Austin, and R.L. Brown, Association of alcohol consumption and sleep disordered breathing in men and women. J Clin Sleep Med, 2007. 3(3): p. 265-70.

133. Peppard, P.E., et al., Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med, 2000. 342(19): p. 1378-84.

134. Phillips, C.L. and P.A. Cistulli, Obstructive sleep apnea and hypertension: epidemiology, mechanisms and treatment effects. Minerva Med, 2006. 97(4): p. 299-312.

135. Pi-Sunyer, F.X., Medical hazards of obesity. Ann Intern Med, 1993. 119(7 Pt 2): p. 655-60.

136. Preckel, D. and R. von Kanel, Regulation of Hemostasis by the Sympathetic Nervous System: Any Contribution to Coronary Artery Disease? Heart drug, 2004. 4(3): p. 123-130.

137. Punjabi, N.M., et al., Sleep-disordered breathing and mortality: a prospective cohort study. PLoS Med, 2009. 6(8): p. el000132.

138. Punjabi, N.M., The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. Proc Am Thorac Soc, 2008. 5(2): p. 136-43.

139. Quan, S.F., et al., The Sleep Heart Health Study: design, rationale, and methods. Sleep, 1997. 20(12): p. 1077-85.

140. Ragette, R., et al., Diagnostic performance of single airflow channel recording (ApneaLink) in home diagnosis of sleep apnea. Sleep Breath, 2009.

141. Rangemark, C., et al., Platelet function and fibrinolytic activity in hypertensive and normotensive sleep apnea patients. Sleep, 1995. 18(3): p. 188-94.

142. Redline, S. and T. Young, Epidemiology and natural history of obstructive sleep apnea. Ear Nose Throat J, 1993. 72(1): p. 20-1, 24-6.

143. Remmers JE, deGroot WJ, Sauerland EK, et al. Pathogenesis of upper airway occlusion during sleep. J Appl Physiol 1978;44:931-8. PubMed: 670014.

144. Ridker, P.M., et al., Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation, 2000. 101(15): p. 1767-72.

145. Rifai, N., Bachorik, PS., Albers, JJ.: Lipids, lipoproteins and apolipoproteins. In: Burtis, CA., Ashwood, ER., editors.Tietz Textbook of Clinical Chemistry. 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1999, p. 809- 61.

146. Rifai, N. and Warnick, G. R., and Dominiczak, M. H. Ed.: Hand book of Lipoprotein Testing, AACC Press, Washington, DC, USA, 1997.,

147. Roche, F., et al., Screening of obstructive sleep apnea syndrome by heart rate variability analysis. Circulation, 1999. 100(13): p. 1411-5.

148. Rudman, D., et al., Effects of human growth hormone in men over 60 yearsold. N Engl J Med, 1990. 323(1): p. 1-6.103

149. Sahebjami, H., Dyspnea in obese healthy men. Chest, 1998. 114(5): p. 13737.

150. Sanner, B.M., et al., Platelet function in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J, 2000. 16(4): p. 648-52.

151. Savransky, V., et al., Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis. Am J Respir Crit Care Med, 2007. 175(12): p. 1290-7.

152. Savransky, V., et al., Dyslipidemia and atherosclerosis induced by chronic intermittent hypoxia are attenuated by deficiency of stearoyl coenzyme A desaturase. Circ Res, 2008. 103(10): p. 1173-80.

153. Schafer, H., et al., Cardiovascular morbidity in patients with obstructive sleep apnea in relation to the severity of respiratory disorder. Dtsch Med Wochenschr, 1998. 123(39): p. 1127-33.

154. Schafer, H., et al., Sleep-related myocardial ischemia and sleep structure in patients with obstructive sleep apnea and coronary heart disease. Chest, 1997. 111(2): p. 387-93.

155. Schulz R. Endothelial dysfunction in obstructive sleep apnoea. Sleep and the Cardiovascular System. Marburg, 6-8 April 2006. Somnologie 10: 143-155, 2006

156. Schulz, R., et al., Enhanced release of superoxide from polymorphonuclear neutrophils in obstructive sleep apnea. Impact of continuous positive airway pressure therapy. Am J Respir Crit Care Med, 2000. 162(2 Pt 1): p. 566-70.

157. Schulz, R., et al., Sleep apnoea in heart failure. Eur Respir J, 2007. 29(6): p. 1201-5.

158. Schulz, R., H.J. Eisele, and W. Seeger, Nocturnal atrial fibrillation in a patient with obstructive sleep apnoea. Thorax, 2005. 60(2): p. 174.

159. Schwartz, A.R., et al., Obesity and obstructive sleep apnea: pathogenic mechanisms and therapeutic approaches. Proc Am Thorac Soc, 2008. 5(2): p. 185-92.

160. Shahar, E., et al., Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med, 2001. 163(1): p. 19-25.

161. Shamsuzzaman, A.S., et al., Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea. Circulation, 2002. 105(21): p. 2462-4.

162. Sharma, M., et al., Evaluation of efficacy and safety of fixed dose lovastatin and niacin(ER) combination in asian Indian dyslipidemic patients: a multicentric study. Vase Health Risk Manag, 2006. 2(1): p. 87-93.

163. Shepard, J.W., Jr., et al., History of the development of sleep medicine in the United States. J Clin Sleep Med, 2005. 1(1): p. 61-82.

164. Shepard, J.W., Jr., Hypertension, cardiac arrhythmias, myocardial infarction, and stroke in relation to obstructive sleep apnea. Clin Chest Med, 1992. 13(3): p. 437-58.

165. Simon Capewell, DSc and Martin O'Flaherty, MD. Trends in cardiovascular disease: Are .we winning the war?CMAJ. 2009 June 23; 180(13): 1285—. 1286.

166. Somers, V.K., et al., Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest, 1995. 96(4): p. 1897-904.

167. Steiner, S., et al., Impact of obstructive sleep apnea on the occurrence of restenosis after elective percutaneous coronary intervention in ischemic heart disease. Respir Res, 2008. 9: p. 50.

168. Stradling, J.R. and J.H. Crosby, Predictors and prevalence of obstructive sleep apnoea and snoring in 1001 middle aged men. Thorax, 1991. 46(2): p. 85-90.

169. Sullivan CE, Issa FG, Berthon-Jones M, et al. Reversal of obstructive sleep apnoea by continuous positive airway pressure applied through the nares. Lancet 1981; 1(8225):862-5. PubMed: 6112294.

170. Suzuki, Y.J., et al., Oxidative stress and oxidant signaling in obstructive sleep apnea and associated cardiovascular diseases. Free Radic Biol Med, 2006. 40(10): p. 1683-92.

171. Szollosi, I., et al., Sleep apnea in heart failure increases heart rate variability and sympathetic dominance. Sleep, 2007. 30(11): p. 1509-14.

172. Taheri, S., et al., Correlates of serum C-reactive protein (CRP)--no association with sleep duration or sleep disordered breathing. Sleep, 2007. 30(8): p. 991-6.

173. Tasali, E., et al., Impact of obstructive sleep apnea on insulin resistance and glucose tolerance in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93(10): p. 3878-84.

174. Tietz, N.W. Fundamentals of Clinical Chemistry. Saunders, Philadelphia 1987.

175. Tilkian, A.G., et al., Sleep-induced apnea syndrome. Prevalence of cardiac arrhythmias and their reversal after tracheostomy. Am J Med, 1977. 63(3): p. 348-58.

176. Von Kanel, R. and J.E. Dimsdale, Hemostatic alterations in patients with obstructive sleep apnea and the implications for cardiovascular disease. Chest, 2003. 124(5): p. 1956-67.

177. Weinreich, G., et al., Validation of ApneaLink as screening device for Cheyne-Stokes respiration. Sleep, 2009. 32(4): p. 553-7.

178. West, S.D., et al., The effect of continuous positive airway pressuretreatment on physical activity in patients with obstructive sleep apnoea: Arandomised controlled trial. Sleep Med, 2009. 10(9): p. 1056-8.106

179. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. World health statistics 2009.

180. Wright, J., et al., Health effects of obstructive sleep apnoea and the effectiveness of continuous positive airways pressure: a systematic review of the research evidence. BMJ, 1997. 314(7084): p. 851-60.

181. Yamauchi, M., et al., Oxidative stress in obstructive sleep apnea. Chest, 2005. 127(5): p. 1674-9.

182. Young T, Palta M, Dempsey J, et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middleaged adults. N Engl J Med 1993;328:1230-5. PubMed: 8464434.

183. Young, Т., et al., Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort. Sleep, 2008. 31(8): p. 1071-8.

184. Young, Т., P.E. Peppard, and D.J. Gottlieb, Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med, 2002. 165(9): p. 1217-39.

185. Yudkin, J.S., et al., Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease:» »is interleukin-6 the link? Atherosclerosis, 2000. 148(2): p. 209-14.