Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние стандартной лекарственной терапии и ее комбинации с СИПАП-терапией (терапией постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях) на течение заболевания у больных с хронической серд

>

^ На правах рукописи

J

Белявский Евгений Аркадьевич

Влияние стандартной лекарственной терапии и её комбинации с СИПАП-терапией (терапией постоянным положительным давлением_в верхних дыхательных путях) на течение заболевания у больных с хронической сердечной недостаточностью и расстройствами дыхания во время сна

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ 172682

Москва - 2008

003172682

Работа выполнена в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ клинической кардиологии им А.Л. Мясникова ФГУ «Российский Кардиологический научно-производственный комплекс» Росмедтехнологий

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Мареев Вячеслав Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Глезер Мария Генриховна доктор медицинских наук, профессор Голицын Сергей Павлович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский Государственный медицинский Университет Росздрава

Защита диссертации состоится «3 » Ш^Л^Р 2008 года в 13:30 на заседании диссертационного совета Д 208 073.05 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Росмедтехнологий (121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росмедтехнологий

Автореферат разослан « $ » 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Полевая Т.Ю.

Актуальность темы

Несмотря на успехи, достигнутые в последнее десятилетие в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, статистика свидетельствует о неуклонном росте числа случаев хронической сердечной недостаточности (ХСН) во всех странах независимо от уровня развития экономики, доступности и качества медицинской помощи (исследование «ЭПОХА-ХСН») И это несмотря на внедрение в клиническую практику таких, доказавших свою эффективность в многоцентровых, рандомизированных, клинических, плацебо-контролируемых исследованиях препаратов, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокаторы, антагонисты альдостерона (Беленков Ю.Н., Мареев В.,Ю., 2000). В некоторых завершившихся клинических исследованиях добавление новых лекарственных средств имеет незначительное, нейтральное или даже отрицательное влияние на остающуюся высокой смертность оптимально леченых пациентов с ХСН. Высокотехнологичные хирургические методы лечения, такие как трансплантация сердца или вспомогательное кровообращение («искусственный левый желудочек») из-за своей высокой стоимости и организационных проблем остаются доступными малому числу пациентов, да и то только в ведущих медицинских центрах Это заставляет искать новые, доступные, и относительно недорогие подходы к лечению ХСН.

Значимым ограничением существующих подходов к лечению ХСН является их фокус на пациента в то время, когда он находится в состоянии бодрствования. Таким образом, принятые на сегодня принципы лечения ХСН предполагают, что период сна у больных с ХСН как бы «пассивен» и не оказывает значимого воздействия на патофизиологические механизмы прогрессирования декомпенсации сердечной деятельности. Однако имеющиеся на сегодняшний день немногочисленные данные показывают, что нарушения сна, получившие название апноэ сна, могут оказывать влияние на течение и прогрессирование ХСН у ряда пациентов (T.D.Bradley, J S Floras., 2003)

Существуют две основные формы синдрома апноэ во сне. синдром обструктивных апноэ во время сна (СОАС) и синдром центральных апноэ во время сна (СЦАС). Основной причиной обструктивных апноэ является спадение стенок верхних дыхательных путей во время вдоха

Синдром центрального апноэ сна (дыхание Чейн-Стокса) -форма периодического дыхания, при которой эпизоды центрального апноэ и гипопноэ во время сна обычно ассоциируются с падением уровня насыщения крови кислородом. У больных с ХСН центральное апноэ один из важнейших факторов, определяющих плохой прогноз и высокий риск смерти декомпенсированных больных

Это состояние значительно менее распространено, чем СОАС. По данным различных авторов частота пациентов с СЦАС от общего числа пациентов с синдромом апноэ во сне составляет от 7% до 40%.

В Sleep Heart Health Study, включившем 6424 мужчин и женщин проводилось перекрестное исследование по выявлению связи между расстройствами дыхания во время сна и наличием сердечнососудистых заболеваний. Всем пациентам проводилось полисомнографическое исследование. Расстройства дыхания во время сна определялись по индексу апноэ-гипопноэ (ИАГ) - среднему числу эпизодов апноэ-гипопноэ за час сна 1023 пациента (16%) доложили о наличии у них, по крайней мере, одного сердечнососудистого заболевания (инфаркт миокарда, стенокардия, операция реваскуляризации миокарда, сердечная недостаточность, инсульт) Было выявлено, что наличие СОАС (определяемое как индекс апноэ-гипопноэ >11/час) более значимо повышало вероятность развития ХСН (в 2,38 раз), чем инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС), в 1,58 и 1,27 раз соответственно, независимо от других известных факторов риска. В двух других крупных исследованиях у больных с подтвержденным диагнозом ХСН, подвергшихся полисомно-графическому исследованию (ПСГ), СОАС был диагностирован у 37% из 450 и у 11% из 81 пациента, с преобладанием обструктивных апноэ чаще у мужчин (38%), чем у женщин (31%).

СРАР (Continuous Positive Airway Pressure), в русской транскрипции - СИПАП - режим вентиляции с непрерывным положительным давлением в дыхательных путях. Сущность метода -в создании в верхних дыхательных путях пациента постоянного положительного давления воздуха, как на выдохе, так и на вдохе Это

позволяет в условиях сомнологической лаборатории под контролем полисомнографии подобрать такое давление воздуха, создаваемое прибором, которое приводит к устранению эпизодов расстройств дыхания во всех стадиях сна и при всех положениях тела. СРАР-терапия эффективна как для устранения апноэ и гипопноэ обструктивного характера, так и для лечения центральных апноэ и гипопноэ (Y. Kaneko, J S Floras et al, 2003).

Исследования по применению метода СРАР-терапии в комплексной терапии ХСН крайне немногочисленны. Наряду с положительными результатами (J. Pepperell, N Mascell et al. 2003; Y Kaneko, J S. Floras et al, 2003, T Bradley, A Logan et al. 2005; H. Wang, J. Parker et al 2007) имеются и спорные данные о влиянии этого метода лечения на течение ХСН В русскоязычной литературе системных данных на эту тему не опубликовано.

Цель работы

Определить встречаемость и характер расстройств дыхания во время сна и изучить влияние стандартной лекарственной терапии и ее комбинации с ацетазоламидом (диакарбом) или СРАР-терапией на течение хронической сердечной недостаточности у больных с ХСН и апноэ сна

Задачи исследования

1 Определить встречаемость, тип и степень расстройств дыхания во время сна у больных с I-IV ФК ХСН,

2 Выявить взаимосвязь типов и выраженности апноэ сна с течением ХСН, параметрами гемодинамики, нейрогормональной активацией и вариабельностью ритма сердца и артериального давления,

3. Исследовать взаимосвязь типов и выраженности апноэ сна с сопутствующими заболеваниями (артериальной гипертонией, ожирением, сахарным диабетом);

4 Сравнить эффективность стандартной лекарственной терапии и её комбинации с ацетазоламидом (диакарбом) или СРAP-терапией на показатели сна и течение декомпенсации у больных с сочетанием ХСНI-IV ФК и апноэ сна;

5. Оценить влияние стандартной лекарственной терапии ХСН и её комбинации с ацетазоламидом (диакарбом) или CPAP - терапией на клинико-функциональное состояние, толерантность к нагрузке и показатели гемодинамики у больных с сочетанием ХСН и апноэ сна;

6 Провести изучение влияния стандартной лекарственной терапии и ее комбинации с ацетазоламидом (диакарбом) или CPAP -терапией на вариабельность сердечного ритма и артериального давления и нейрогормональную модуляцию при лечении больных с сочетанием ХСН I-IV ФК и апноэ сна.

Научная новизна

В процессе работы выявлена высокая частота встречаемости различных типов расстройств дыхания во время сна у больных с ХСН. Выявлено, что у больных с умеренной ХСН преобладают расстройства по типу обструкции - СОАС. При этом отсутствует прямая связь тяжести ХСН и расстройств гемодинамики с апноэ сна.

Определены факторы, способствующие появлению апноэ сна у пациентов с ХСН, которыми оказались наличие в анамнезе гипертонической болезни и ожирение (оцениваемое по ИМТ -индексу массы тела и ОТ/ОБ - отношению объема талии к объему бедер)

Выявлен механизм, способствующий возникновению апноэ сна в виде активации симпатоадреналовой системы (САС), особенно выраженной в ночные часы, что также проявляется снижением вариабельности ритма сердца.

Оценена эффективность стандартной лекарственной терапии и ее комбинации с СРАР-терапией и терапией диакарбом на течение хронической сердечной недостаточности у больных с апноэ сна.

Установлено, что СРАР-терапия оказывает позитивное влияние на расстройства дыхания во время сна у пациентов-мужчин с ХСН и

способствует улучшению эректильной функции у таких больных, но не всегда улучшает течение самой ХСН.

Добавление диакарба к оптимальной медикаментозной терапии больных с ХСН и апноэ сна позволяет улучшить течение ХСН, но не устраняет расстройства дыхания во сне.

Практическая значимость

На основании результатов, полученных при проведении данной работы, были выработаны рекомендации по лечению и диагностике пациентов-мужчин с С О АС и ХСН, которые заключаются в обязательном проведении ПСГ больным ХСН при наличии в анамнезе гипертонической болезни и соответствующих жалоб, указывающих на возможное наличие СОАС

Больным с СОАС и ХСН показано использование СРАР-терапии, которая способствует профилактике развития сердечно-сосудистых осложнений и повышению качества жизни

Подтверждена необходимость активного лечения самой ХСН с использованием нейрогуморальных модуляторов - ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и бета-адреноблокаторов (БАБ) и показана положительная роль ацетазоламида в достижении состояния компенсации сердечной деятельности.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института Клинической Кардиологии им. АЛ Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» (Москва, 2007). Апробация диссертации состоялась 8 апреля 2008 года на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций недостаточности Института Клинической Кардиологии им. АЛ. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий Диссертация рекомендована к защите.

Публикации По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 14 рисунков и 33 таблицы. Состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций Список литературы включает 144 источника, в том числе 11 - отечественных и 133 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Работа проводилась на базе отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности (руководитель отдела - член-кор. РАН, академик РАМН Ю.Н.Беленков) и лаборатории сна отдела системных

гипертензий (руководитель отдела - проф., д.м.н. И.Е.Чазова) института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова. В исследование было включено 60 пациентов.

Критерии включения пациентов в исследование:

- мужской пол;

- НУ ФК ХСН по КУНА;

- синусовый ритм;

- систолическая дисфункция ЛЖ (фракция выброса ЛЖ = 45% по данным эхокардиографии)

Критерии исключения пациентов из исследования:

- острый инфаркт миокарда, перенесенный больным менее, чем за 3 месяца до исследования,

- нестабильная стенокардия,

- состояние после АКШ, ангиопластики/стентирования коронарных артерий,

проведенной менее чем за 30 суток до исследования;

- пороки сердца с гемодинамически значимыми стенозами клапанного аппарата сердца,

- врожденные пороки сердца;

- беременность, лактация;

- онкологические заболевания.

Дизайн исследования

В зависимости от наличия или отсутствия апноэ сна по данным полисомнографического исследования все больные были разделены на 2 группы группу больных без апноэ и группу больных, имеющих апноэ сна.

Все больные находились на стандартной медикаментозной терапии ХСН иАПФ или антагонисты к рецепторам ангиотензина II (АРА II), бета-адреноблокаторы, мочегонные, дигоксин (по показаниям),

антагонисты альдостерона, которая не менялась за весь период наблюдения.

Всем пациентам, имеющим апноэ сна, было предложено использование СРАР-терапии. Пациенты, которые смогли переносить терапию постоянным положительным давлением в дыхательных путях, составили группу СРАР-терапии. Остальные пациенты были рандомизированы методом случайной выборки в группу диакарба и группу контроля (стандартная медикаментозная терапия ХСН)

ВСЕГО ПАЦИЕНТОВ - 60

ХСН без апноэ -16 (27%) ХСН + апноэ (ИАГ=11) - 44 (73%)

Без СРАР-терапии СРАР-терапия -10

Диакарб -12

Контроль - 22

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Таблица 1.

Клинико-демографическая характеристика включенных в исследование больных.

Показатель Все пациенты, п - 60

Возраст 58(11)

Этиология ХСН: ИБС/ДКМП 56 (93%)/4(7%)

Длительность течения ХСН, в годах 4(2;6)

пике 51 (85%)

ГБ 35 (58%)

СД 22 (37%)

ИМТ, кг/м2 29,4(5,4)

ФК I-16(27%) II-15(25%) III-22 (37%) IV - 7 (12%)

ФВ, % 36 (29;40)

6-ТХ, м 361 (88)

ЖЭС/сутки 220 (39,1042)

BNP, пг/мл 104,5 (42,1;263,5)

SDNN, мс, ночь 86(63,108)

САД, день, мм.рт ст 121 (18)

ДАД, день, мм.рт.ст. 76 (10)

Таблица 2.

Терапия обследованных пациентов

ИАПФ (АРА II) 100%

БАБ 87%

Спиронолактон 73%

Причины исключения больных из исследования

Исключение пациентов из исследования не было связано с ухудшением течения ХСН. Нередко это было обусловлено

немедицинскими причинами (проживание в соседних регионах, отказ от повторного обследования по личным причинам из-за занятости, нехватки времени). Группе пациентов были проведены эндоваскулярные вмешательства в течение 12-недельного наблюдения, что являлось критерием исключения. Поэтому их данные не оценивались при расчете показателей в динамике через 3 месяца. Одному пациенту, который не смог переносить СРАР-терапию, был имплантирован кардиостимулятор в связи с наличием у него нарушений проводимости сердца в ночные часы (преходящая А-В-блокада III ст.), обусловленных апноэ. У другого пациента через 2 недели постоянного использования ночью CPAP-терапии установилась постоянная форма мерцания предсердий, что также являлось критерием исключения.

Методы исследования

Всем больным перед включением в исследование и через 12 недель проводилось общеклиническое обследование Оно включало в себя сбор анамнеза, объективный осмотр с аускультацией сердца, легких и магистральных сосудов, измерение АД по методу Короткова и антропометрических показателей (ИМТ, отношение ОТ/ОБ)

Всем пациентам проводился 6-минутный тест - ходьба по стандартной методике (C.Opasich, 1998)

Все пациенты заполняли специальные опросники для оценки клинического состояния и определения качества жизни:

- опросник качества жизни у больных с ХСН Миннесотского университета (МОКЖ)

ШОКС - шкала оценки клинического состояния больного с ХСН (в модификации проф. Мареева В Ю., 2000)

МИЭФ - Международный Индекс Эректильной Функции (оригинальное название. IIEF - International Index of Erectile Dysfunction), а именно его подраздел «Эректильная функция» (В J de Boer, 2004). Этот подраздел состоит из 6 вопросов, максимальный балл по каждому вопросу составляет 5, максимальное число баллов подраздела - 30, нормой считается 26 и выше баллов по данному подразделу При наборе от 22 до 25 баллов диагностируется легкая

ЭД, от 17 до 21 балла - легко-умеренная, от 11 до 16 - умеренная, 10 баллов и меньше - тяжелая степень ЭД (J.C. Cappelleri, 1999).

- краткая шкала психического статуса Mini Mental State Examination (1975) для оценки когнитивных нарушений. Данная шкала предполагает результат от 0 до 30 баллов, соответствующий степени когнитивных расстройств. Чем больше балл, тем лучше когнитивные функции

Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике, ФВ ЛЖ рассчитывали по правилу Симпсона. Всем пациентам проводилось суточное мониторирование ЭКГ Среди параметров ВРС (вариабельности ритма сердца) оценивался стандартный комплекс временных и спектральных показателей. Определение показателей суточного профиля АД методом СМАД (суточного мониторирования артериального давления) проводили с помощью неинвазивного портативного монитора.

Всем пациентам проводилось полисомнографическое исследование для диагностики синдрома апноэ сна с помощью системы EMBLA Flaga (Австралия). Полисомнографическое исследование представляет собой длительную регистрацию следующих физиологических параметров во время сна

1) электроэнцефалограмма (ЭЭГ), регистрируется от 2 до 6 каналов (в стандартном случае);

2) электроокулограмма (ЭОГ), регистрируется 2 канала (левый и правый глаз);

3) подбородочная электромиограмма (регистрируется 1 или 2 канала);

4) миограмма передних большеберцовых мышц (I или 2 канала);

5) электрокардиограмма (ЭКГ);

6) назофарингеальный поток (движение воздуха через носовую и ротовую полости);

7) торакоабдоминальные движения (движения грудной и брюшной стенки);

8) насыщение гемоглобина крови кислородом (сатурация, БрОг),

9) измерение объемной скорости рото-носового воздушного потока;

10) звук храпа, посредством микрофона, ларингофона (пьезодатчика, прикрепляемого к боковой поверхности трахеи) или носовых канюль для регистрации давления воздушного потока;

11) положение тела во сне

Регистрация физиологических параметров во время сна является

только первоначальным этапом ПСГ. В дальнейшем, проводится анализ данных, который можно разбить на три основных этапа:

1) анализ собственно структуры сна и получение т.н. гипнограммы;

2) анализ других физиологических параметров, 3) сопоставление феноменов регистрируемых на разных каналах. Анализ структуры сна у взрослых осуществляется в настоящее время согласно рекомендациям Rechtschaffen и Kales. Анализ дыхательных нарушений во время сна основывается на рекомендациях ASDA.

Статистическая обработка данных

Анализ данных проводился с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft). Использовались следующие методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и критерия Шапиро-Уилка; анализ таблиц сопряженности, ранговый корреляционный анализ, анализ Краскела-Уоллиса и Уилкоксона. Выборочные параметры представлены в таблицах в виде М (s) или Ме (lq;uq), где М-среднее; s-стандартное отклонение, Ме - медиана; lq,uq - межквартильный размах. Критические значения уровня значимости принимались равными 5%

Результаты исследования

В нашем исследовании при проведении ПСГ синдром апноэ сна был выявлен у 44 (73%) из 60 пациентов с ХСН. У 16 больных апноэ сна выявлено не было. Только у одного больного, в состоянии декомпенсации ХСН был выявлен СЦАС (ИАГ=34,8). После компенсации состояния пациента и устранения явлений ХСН полисомнографические показатели пришли в норму (ИАГ=0,5). У остальных 43 больных было зафиксировано наличие обструктивного апноэ

Пациенты из групп, имеющих апноэ и не имеющих апноэ статистически значимо не различались по возрасту, этиологии ХСН,

наличию постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), сахарного диабета (СД), фракции выброса (ФВ), функциональному классу (ФК), уровню BNP (МНУП - мозгового натрийуретического пептида). Но, пациенты из группы апноэ, имели более высокое значение ИМТ - 30,4 (5,2) против 26,6 (5,1). У больных из группы апноэ был выше показатель ОТ/ОБ - 1,06 (0,99,1,13) против 1,01 (0,9Sû,l,07), те пациенты с апноэ имели более выраженное ожирение.

Кроме того, в группе апноэ больные чаще имели в анамнезе гипертоническую болезнь (68% против 31%).

Соответственно, в группе апноэ пациенты имели более высокие цифры как САД (систолическое артериальное давление): в дневные часы 119 (114;137) мм.рт.ст. против 106 (101;114) ммрт.ст (р<0,001), так и ДАД (диастолическое артериальное давление) в течение дня 77 (70;83) мм.ртст. против 70 (65,75) мм.рт.ст. (р= 0,006)

Пациенты из группы апноэ имели статистически значимо более высокую концентрацию катехоламинов мочи как в дневные и ночные часы, так и за сутки Концентрация дофамина мочи в дневные часы статистически значимо не изменилась (р=0,255)

Сравнение исходных показателей больных в зависимости от тяжести апноэ

Мы разделили пациентов в зависимости от тяжести апноэ на 3 группы: легкая (ИАГ>5, но < 15), умеренная (ИАГ= 15-30), и тяжелая (ИАГ>30).

Для ответа на вопрос, какие именно группы статистически значимо различались между собой, мы применили непараметрическое множественное сравнение групп (критерий Данна).

Мы получили, что с нарастанием тяжести апноэ сна растет процент больных с гипертонической болезнью А с увеличением величины ИМТ растет тяжесть апноэ. И чем тяжелее степень апноэ, тем выше средняя частота сердечных сокращений (ЧСС), что подтверждает роль активации симпатоадреналовой системы

Кроме того, с увеличением тяжести апноэ отмечаются более низкие показатели ВРС и более высокая концентрация катехоламинов

мочи (КА), что отражает основной патогенетический механизм развития СОАС - активацию симпатоадреналовой системы.

60 50 40 30 20 10

*

_38_39_

-27-

23

-27-

□ 1ст. (ИАГ=5-15)

□ Нет. (ИАГ=15-30)

□ III ст. (ИАГ>30)

р<0,05

НА мочи, день

НА мочи, ночь

Рис, 2. Сравнение концентрации норадреналина мочи (НА) в зависимости от тяжести апноэ в дневное и ночное время (ИАГ -индекс апноэ-гипопноэ).

Сравнение показателей в группе пациентов с гипертонической болезнью и без нее

Группу пациентов с ГБ составили 30 человек, группу пациентов без ГБ - 14 человек. Пациенты были сопоставимы по этиологии ХСН - большинство больных имели ИБС 30 (100%) против 12 (86%) (р=0,096), большинство перенесли ИМ 25 (83%) против 12 (86%) (р=0,608). СД был диагностирован у 14 (47%) и 5 (36%) (р=0,534).

Группы были также сопоставимы по ФК (р=0,453, в обеих группах представлены все ФК ХСН), хотя в группе больных без ГБ I ФК имели 50% против 17%, а в группе больных с ГБ III ФК имели 47% против 21% в группе больных без ГБ.

Вполне ожидаемо, пациенты из группы ГБ имели более высокие показатели АД, преимущественно САД.

Таблица 3. Сравнение показателей в группе больных с гипертонической болезнью и без нее

Показатель Есть ГБ, п=30 Нет ГБ, п=14 Р

САД, день 130(18) 114(15) 0,002*

ИВСАД, день 20, 7(5,9,62,5) 0(0; 10,0) 0,003*

ИВДАД, день 14,8 (2,9,36,7) 2,9 (0,9,1) 0,034*

ВарСАД, день 14,0 (12,6;16,4) 10,4 (9,4,15,5) 0,017*

ИВСАД, ночь 17,4 (0,87,5) 0(0;14,3) 0,021*

ИВДАД, ночь 12,3 (0;62,5) 0(0,12,5) 0,044*

Дофамин мочи, ночь 172,3 (114,4,284,2) 115,4 (60,2,148,5) 0,024*

ИАГ 25,7 (19,7,37,0) 15,0(12,4,21,8) 0,008*

Пациенты из группы ГБ имели более низкие показатели ВРС. 69 (54;93) мс в группе больных с ГБ и 88 (74;97) мс в группе без ГБ

Также пациенты из группы ГБ имели статистически значимо более высокую концентрацию катехоламинов мочи (дофамина в ночные часы) По значениям концентрации норадреналина (НА) и адреналина мочи группы статистически значимо не различались

И, наконец, пациенты из группы ГБ имели более высокий показатель ИАГ 25,7 (19,7;37,0) против 15,0 (12,4,21,8) (р=0,008)

Сравнение индекса апноэ-гипопноэ декомпенсированных и компенсированных больных с ХСН и апноэ сна

Мы провели сравнение полисомнографических показателей у 10 больных, поступивших в отделение при поступлении в состоянии декомпенсации и после лечения и достижения оптимального состояния Мы исключили из этого расчета одного пациента, у которого в состоянии декомпенсации было выявлено центральное

апноэ (ИАГ=34,8), а после компенсации явлений НК ИАГ = 0,5, т.е. апноэ не было выявлено и 3-х пациентов с ИАГ = 5,0.

На фоне явного клинического улучшения состояния пациентов при сравнении индекса апноэ-гипопноэ у 6 включенных пациентов было выявлено, что ИАГ у декомпенсированных и компенсированных больных с ХСН статистически значимо не различался. 23,7 (16,2;28,8) против 22,05 (13,0;34,3) (р=0,715)

Т.о. очевидно, что на фоне клинического улучшения и достижения состояния компенсации выраженность апноэ сна обструктивного характера не меняется. Таким образом, связи между проявлениями ХСН и выраженностью СОАС не выявлено.

Влияние стандартной лекарственной терапии и ее комбинации с ацетазоламидом (диакарбом) или СРАР-терапией на течение хронической сердечной недостаточности у больных с ХСН и апноэ сна

При исходном сравнении трех групп лечения по ИАГ было выявлено, что пациенты в группе СРAP-терапии имели наиболее тяжелую степень апноэ 33,2 (21,8,55,5) по сравнению с пациентами в группе диакарба- 19,4 (14,0,21,2) (р=0,017) и группой ацетазоламида 24,2 (16,2;34,5) (р=0,053 в сравнении с контролем). При этом группа CPAP-терапии и группа контроля по ИАГ статистически значимо не различались (р=0,204).

Пациенты из группы CPAP-терапии имели статистически значимо более низкие показатели ВРС (SDNN днем), чем пациенты из группы диакарба и группы контроля - 64 (52,70) мс против 79 (70;96) мс и 84 (65;127) мс, и SDANN днем 55 (38;64) мс против 65 (57,85) мс и 70 (53;99) мс.

Терапия пациентов в группе СРАР-терапии по сравнению с терапией в группе диакарба, и терапия пациентов в группе диакарба по сравнению с терапией в группе контроля была активной и статистически значимо не различалась.

-84-

*

JÄL

г 1 79

AiÖS ■

J

. . Ц"

64

SDNN день

*

-iO-

65

■хш

-

-ё§~

SDANN день

□гр.контроля

□ гр. диакарба

□ rp. CPAP

* р<0,05

Рис. 3. Показатели вариабельности ритма сердца в группе СРАР-терапии, группе диакарба и группе контроля

Через 3 месяца лечения только в группе СРАР-терапии было зарегистрировано статистически значимое снижение ИАГ с 33,1 до 5,8 за час сна (р=0,008), что практически привело этот показатель к норме. В обеих группах медикаментозного лечения ХСН, в том числе, с применением диакарба, достоверного изменения ИАГ выявлено не было. Также только в группе CPAP-терапии было выявлена тенденция к снижению концентрации норадреналина в моче в ночные часы с 42,5 (22,4;64,8) до 40,5 (24,1;42,3) мкг (р=0,051), чего не было отмечено в других группах. В группе СР АР-терапии была выявлена тенденция к снижению НЖЭС (наджелудочковой экстрасистолии): с 41 (17;61) до 32 (24; 144) (р>0,05) за час. Напротив, в группе контроля было выявлено статистически значимое повышение НЖЭС: со 105 (48;252) до 230 (33;593) (р=0,010).

Через 3 месяца лечения СРАР-терапией была выявлена тенденция к улучшению эректильной функции по данным специального опросника, который заполнял каждый пациент с 18 (11 ;25) до 24 (22;25) баллов (р=0,063).

Тогда как в группе диакарба (р=0,889) и группе контроля(р=0,753) статистически значимого изменения баллов по данным МИЭФ выявлено не было.

40 35 30 25 20 15 10 5 0

33.1*

24,1 о

19,4 1 ,ч/ ■

5,8*

-

□ исходно

□ через 3 месяца

р<0,05

группа CPAP- группа группа

терапии контроля диакарба

Рис. 4. Изменение индекса апноэ-гипопноэ под влиянием различных видов терапии.

Таблица 4.

Изменение показателей вариабельности ритма сердца на фоне терапии диакарбом.

Показатель Исходно, п=12 Через 3 месяца, п = 10 Р

То1Р день 5931 (4999;8369) 6916 (5705;13096) 0,037*

иЬ1Р день 4539 (3898;6122) 6229 (5144;9038) 0,074

ШЛР ночь 3665 (1397;4669) 6184 (3247;7758) 0,047*

8Г>.\.\ ночь 71 (59;90) 89 (77; 107) 0,025*

вРАМУ ночь 53 (35;64) 74 (52;84) 0,053

В тоже время, дополнительное применение СРАР-терапии никак не сказалось на улучшении течения ХСН. В группах медикаментозного лечения, особенно при дополнительном применении диакарба было выявлено статистически значимое улучшение ФК у больных. У 5 (50%) пациентов ФК не изменился, у 5 (50%) ФК улучшился (р=0,043). Через 3 месяца только в группе диакарба было выявлено статистически значимое повышение показателей ВРС (таблица 4).

Таким образом, никакого параллелизма между динамикой тяжести проявлений ХСН и изменениями тяжести обструкции сна выявлено не было

ВЫВОДЫ

1. Встречаемость расстройств дыхания во время сна у больных с ХСН, синусовым ритмом, находящихся на оптимальной медикаментозной терапии составляет 73%, преимущественно за счет обструктивного апноэ

2. Расстройства дыхания во время сна обструктивного характера у больных с ХСН не связаны с тяжестью течения самой ХСН и параметрами гемодинамики, а определяются наличием у пациентов АГ, большей величины ИМТ и ОТ/ОБ.

3 Одним из патогенетических механизмов развития апноэ сна у больных с ХСН 1-1У ФК является гиперактивация симпатоадреналовой системы с увеличением экскреции катехоламинов мочи, особенно в ночные часы, что также проявляется снижением вариабельности ритма сердца

4. Достижение состояния компенсации у больных с ХСН не устраняет проявления обструктивного апноэ сна, в то время как выраженность центрального апноэ существенно уменьшается

5. Активная медикаментозная терапия улучшает качество жизни и течение ХСН, но это не устраняет расстройства дыхания во время сна обструктивного характера. Включение ацетазоламида в комплекс терапии способствует более быстрому и эффективному улучшению функционального класса ХСН, повышению вариабельности ритма

сердца, но также не влияет на выраженность обструктивного апноэ сна.

6. СРАР-терапия снижает индекс апноэ-гипопноэ, риск наджелудочковых нарушений сердечного ритма и приводит к улучшению эректильной функции у мужчин с ХСН, причем, эффективность метода тем выше, чем выше исходная степень апноэ и ИАГ. Однако использование этого метода мало влияет на проявления ХСН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение ПСГ рекомендовано включить в список обязательных обследований пациентов ХСН, имеющих ГБ, ожирение при наличии соответствующих жалоб для исключения СОАС.

2 Использование ацетазоламида в комплексном лечении ХСН оправдано, т к позволяет более быстро и эффективно достигать состояния компенсации.

3. Терапию постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях у больных ХСН в сочетании с СОАС следует применять в комплексе со стандартной медикаментозной терапией ХСН для профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений и повышения качества жизни.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Расстройства дыхания во сне у больных с сердечной недостаточностью/ Е.А. Белявский, А.Ю. Литвин, И.Е. Чазова, В.Ю. Мареев// Сердечная недостаточность. - 2004 - том 5, № 6(28), С 295-303

2. Первые результаты исследования «ХРАП» - ХРоническая сердечная недостаточность и АПноэ сна/ ЕА Белявский, Р.А. Галяви, Д.Н. Филатов, П.В. Галицин, Г.Н. Арболишвили, А В. Сычев, АЮ. Литвин, ИЕ Чазова, В.Ю Мареев// Научные труды VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» - Москва, 2005 - С. 76

3. Первые результаты исследования «ХРАП» - хроническая сердечная недостаточность и апноэ сна/ ЕА Белявский, РА. Галяви, ДН Филатов, ПВ. Галицин, Г.Н Арболишвили, А В Сычев, АЮ. Литвин, И.Е Чазова, В.Ю Мареев// тезисы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2005», -Москва, 2005 - С. 48

4 Хроническая сердечная недостаточность и апноэ сна/ ЕА. Белявский, РА. Галяви, Д.Н Филатов, П.В. Галицин, Г.Н. Арболишвили, А В Сычев, А Ю Литвин, И Е Чазова, В Ю. Мареев// Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к новым технологиям», Москва, 2006 - С 45.

5 Расстройства дыхания во время сна у больных с хронической сердечной недостаточностью: предварительные результаты исследования «ХРАП» - ХРоническая сердечная недостаточность и АПноэ сна/ Е.А. Белявский, Литвин А Ю, Чазова И Е., Мареев В.Ю.// тезисы II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва, 2007. - С. 23.

6 Расстройства дыхания во время сна у больных с хронической сердечной недостаточностью: результаты исследования «ХРАП» - хроническая сердечная недостаточность и апноэ сна/ Е.А, Белявский, Литвин АЮ., Чазова И.Е., Мареев В.Ю// тезисы XIV ежегодной научно-практической конференции с

международным участием «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ», Тюмень, 2007. - С 31

7. Распространенность апноэ сна у больных с ХСН и эффективность СРАР-терапии в дополнение к стандартной медикаментозной терапии у таких больных/ Е.А. Белявский, A.B. Аксенова, М Н. Болотова, П В. Галицин, А.Ю. Литвин, И Е. Чазова, В.Ю Мареев// тезисы II конгресса (VIII конференции) Общероссийской общественной организации общество специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2007», Москва, 2007 - С. 25.

8 Сравнение индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ) у больных с ХСН и апноэ сна до и после компенсации/ ЕА Белявский, A.B. Аксенова, М.Н. Болотова, П.В. Галицин, А Ю. Литвин, И Е. Чазова, В Ю. Мареев// тезисы II конгресса (VIII конференции) Общероссийской общественной организации общество специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2007», Москва, 2007 - С. 26.

9. Влияние спиронолактона и дигоксина на прогноз больных ХСН. Результаты 30-летнего наблюдения/ А А Петрухина, В.Ю Мареев, АА.Скворцов, Е.А. Белявский, Г И. Хеймец, Ю.Н. Беленков// Сердечная недостаточность - 2008 - том 9, №3 (47), С. 123-127

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

6-ТХ - тест 6-минутной ходьбы

АРА II - блокаторы к рецепторам ангиотензина И

БАБ - бета-адреноблокаторы

В PC - вариабельность ритма сердца

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ИАГ - индекс апноэ-гипопноэ

ИАПФ - ангиотензин превращающий фермент

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия

ОТ/ОБ - отношение объема талии к объему бедер

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ФК - функциональный класс

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ЧСС - частота сердечных сокращений

BNP - мозговой натрийуретический пептид

NYHA - Нью-Йоркская ассоциация сердца

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01 12 99 г Подписано к печати 30 05 2008 г Формат 60x90 1/16 Услпечл 1,5 Тираж 100 экз Заказ 299 Тел 939-3890 Тел/Факс 939-3891 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им МВ Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к

Актуальность. Несмотря'на очевидные успехи, достигнутые в последнее десятилетие в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, статистика свидетельствует о неуклонном росте числа случаев хронической сердечной недостаточности (ХСН) во всех странах независимо от уровня развития экономики, доступности и качества медицинской помощи («ЭПОХА-ХСН») И' это несмотря на внедрение bi клиническую практику таких, доказавших свою эффективность в многоцентровых, рандомизированных, клинических, плацебо-контролируемых исследованиях препаратов, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокаторы, антагонисты альдостерона (Беленков Ю.Н., Мареев В.,Ю., 2000). В некоторых завершившихся клинических исследованиях добавление новых лекарственных средств имеет незначительное, нейтральное или даже отрицательное влияние на остающуюся высокой смертность оптимально леченых пациентов с ХСН. Высокотехнологичные хирургические методы лечения; такие как трансплантация сердца или вспомогательное кровообращение («искусственный левый желудочек») из-за своей высокой стоимости и организационных проблем остаются доступными малому числу пациентов, да и то только в ведущих медицинских центрах. Это заставляет искать новые, доступные, и относительно недорогие подходы к лечению ХСН.

Значимым ограничением существующих подходов к лечению ХСН является их фокус на пациента в то время, когда он находится в состоянии бодрствования. Таким образом, принятые на* сегодня принципы лечения ХСН предполагают, что период сна у больных с ХСН как бы «пассивен» и не оказывает значимого воздействия на патофизиологические механизмы прогрессирования декомпенсации сердечной деятельности. Однако имеющиеся на сегодняшний день немногочисленные данные показывают, что нарушения сна, получившие название ночного апноэ или апноэ сна, могут оказывать влияние на течение и прогрессирование ХСН у ряда пациентов (T.D.Bradley, J.S.Floras., 2003).

Существуют две основные формы синдрома апноэ во сне: синдром обструктивных апноэ во время сна (СОАС) и синдром центральных апноэ во время сна (СЦАС). Основной причиной обструктивных апноэ является спадение стенок верхних дыхательных путей (ВДП) во время вдоха.

Синдром центрального апноэ сна (дыхание Чейн-Стокса) - форма периодического дыхания, при которой эпизоды центрального апноэ и гипопноэ во время сна обычно ассоциируются с падением уровня» насыщения крови кислородом. У больных с ХСН центральное апноэ один» из важнейших , факторов, определяющих плохой прогноз и высокий риск смерти i декомпенсированных больных.

Это состояние значительно менее распространено, чем СОАС. По данным{ различных авторов частота пациентов с СЦАС от общего числа пациентов с синдромом апноэ во сне составляет от 7% до<40%.

В Sleep Heart Health Study, включившем 6424 мужчин и женщин проводилось перекрёстное исследование* по выявлению связи* между $

1 расстройствами дыхания во время сна и наличием! сердечно-сосудистых заболеваний. Всем пациентам проводилось полисомнографическое исследование. Расстройства дыхания во время сна определялись по индексу апноэ-гипопноэ - среднему числу эпизодов апноэ-гипопноэ за час сна. 1023 пациента (16%) доложили о наличии у них, по крайней мере, одного сердечно сосудистого заболевания (инфаркт миокарда, стенокардия, операция реваскуляризации миокарда, сердечная недостаточность, инсульт). Было выявлено, что наличие СОАС (определяемое как индекс апноэ-гипопноэ t

11/час) более значимо повышало вероятность развития ХСН* (в 2,38 раз), чем I инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС), в 1,58 и 1,27 раз соответственно, независимо от других известных факторов риска. В двух других крупных исследованиях у больных с подтвержденным диагнозом ХСН, подвергшихся полисомнографическому исследованию (ПСГ), СОАС был диагностирован у 37% из 450 и у 11% из 81 пациента, с преобладанием * • обструктивных апноэ чаще у мужчин (38%), чем у женщин (31%).

CP АР - Continuous Positive Airway Pressure — англ., в русской транскрипции — СИПАП - режим вентиляции с непрерывным положительным давлением в дыхательных путях. Сущность метода — в создании в верхних дыхательных путях пациента постоянного положительного^ давления воздуха, как на выдохе, так и на вдохе. Это позволяет в условиях сомнологической- лаборатории под контролем полисомнографии1 подобрать такое давление воздуха, создаваемое прибором, которое приводит к устранению эпизодов-расстройств дыхания во всех стадиях сна и при всех положениях тела. CP АР-терапия эффективна1 как для устранения апноэ и гипопноэ обструктивного» характера, так и для лечения, центральных апноэ и гипопноэ (Y. Kaneko, J.S. Floras et. al, 2003).

Исследования* по применению метода СРАР-терапии в комплексной терапии. ХСН крайне немногочисленны. Наряду с положительными результатами (J. Pepperell, N. Mascell et al. 2003; Y. Kaneko, J.S. Floras et al,' 2003; T. Bradley, A. Logan,et al. 2005; H. Wang, J. Parker etal. 2007) имеются и> спорные данные о влиянии ' этого метода лечения- на. течение ХСН. В' русскоязычной,литературе, системных данных на эту тему не опубликовано:

Цель исследования: определить встречаемость- и* характер расстройств дыхания во время сна и изучить влияние стандартной лекарственной;терапии и ее комбинации с ацетазоламидом (диакарбом) или CP АР-терапией на течение хронической сердечной недостаточности у больных с ХСН и апноэ сна.

Задачи исследования:

1. Определить встречаемость, тип и степень расстройств» дыхания--во время сна у больных с I-IV ФК ХСН;.

2. Выявить взаимосвязь типов1 и* выраженности апноэ сна с течением ХСН, параметрами гемодинамики, нейрогормональной активацией и вариабельностью ритма сердца и АД;

3. Исследовать взаимосвязь, типов и выраженности апноэ сна с сопутствующими заболеваниями (АГ, ожирением, сахарным диабетом);

4. Сравнить эффективность стандартной лекарственной терапии и её комбинации с ацетазоламидом (диакарбом) или СРАР-терапией на показатели сна и течение декомпенсации у больных с сочетанием ХСН I-IV ФК и апноэ сна;

- 5. Оценить влияние стандартной лекарственной терапии ХСН и её комбинации с ацетазоламидом (диакарбом) или CP АР - терапией на клинико-функциональное состояние, толерантность к нагрузке и показатели гемодинамики у больных с сочетанием ХСН и апноэ сна;

6. Провести изучение влияния стандартной лекарственной терапии и её комбинации с ацетазоламидом, (диакарбом) или CP АР - терапией на вариабельность сердечного ритма и артериального давления и-нейрогормональную модуляцию при лечении больных с сочетанием ХСН I-IV ФК и апноэ сна.

Научная новизна:

В процессе работы выявлена высокая частота встречаемости различных типов расстройств дыхания во время сна у больных с ХСН. Выявлено; что у больных с умеренной ХСН преобладают расстройства по типу обструкции1 -СОАС. При этом отсутствует прямая связь тяжести ХСН и расстройств гемодинамики с апноэ сна.

Определены факторы, способствующие появлению апноэ сна у пациентов с ХСН, которыми оказались наличие в анамнезе гипертонической болезни и ожирение (оцениваемое по ИМТ - индексу массы тела и ОТ/ОБ - отношению объема талии к объему бедер).

Выявлен механизм, способствующий возникновению апноэ сна- в виде активации симпатоадреналовой системы (САС), особенно' выраженной в ночные часы, что также проявляется снижением вариабельности'ритма сердца.

Оценена эффективность стандартной лекарственной терапии и ее комбинации, с СРАР-терапией и-терапией диакарбом на течение хронической сердечной недостаточности у больных с апноэ сна.

Установлено, что СРАР-терапия оказывает позитивное влияние на расстройства дыхания во время сна у пациентов-мужчин с ХСН и способствует улучшению эректильной функции у таких больных, но не всегда улучшает течение самой ХСН.

Добавление диакарба к оптимальной медикаментозной терапии больных с ХСН и апноэ сна позволяет улучшить течение ХСН, но не устраняет расстройства дыхания во сне.

Практическая значимость:

На основании результатов, полученных при проведении данной работы, были выработаны рекомендации по лечению и диагностике пациентов-мужчин с СОАС и ХСН, которые заключаются в обязательном проведении ПСГ больным ХСН при наличии в анамнезе гипертонической болезни и соответствующих жалоб, указывающих на возможное наличие СОАС.

Больным с СОАС и ХСН показано использование CP АР-терапии, которая способствует профилактике развития сердечно-сосудистых осложнений и повышению качества жизни.

Подтверждена необходимость активного лечения самой ХСН с использованием нейрогуморальных модуляторов - ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и бета-адреноблокаторов (БАБ) и показана положительная роль ацетазоламида в достижении состояния компенсации сердечной деятельности.

выводы.

1. Встречаемость расстройств дыхания во время сна у больных с ХСН, синусовым ритмом, находящихся на оптимальной медикаментозной терапии составляет 73%, преимущественно за счет обструктивного апноэ.

2. Расстройства дыхания во время сна обструктивного характера у больных с ХСН не связаны с тяжестью течения самой ХСН и параметрами гемодинамики, а определяются наличием у пациентов АГ, большей величины ИМТ и ОТ/ОБ.

3. Одним из патогенетических механизмов развития апноэ сна у больных с ХСН I-IV ФК является гиперактивация симпатоадреналовой системы с увеличением экскреции катехоламинов мочи, особенно в ночные часы, что также проявляется снижением вариабельности ритма сердца.

4. Достижение состояния компенсации у больных с ХСН не устраняет проявления обструктивного апноэ сна, в то время как выраженность центрального апноэ существенно уменьшается.

5. Активная медикаментозная терапия улучшает качество жизни и течение ХСН, но это не устраняет расстройства дыхания во время сна обструктивного характера. Включение ацетазоламида в комплекс терапии способствует более быстрому и эффективному улучшению функционального класса ХСН, повышению вариабельности ритма сердца, но также не влияет на выраженность обструктивного апноэ сна.

6. СРАР-терапия снижает индекс апноэ-гипопноэ, риск наджелудочковых нарушений сердечного ритма и приводит к улучшению эректильной функции у мужчин с ХСН, причем, эффективность метода тем выше, чем выше исходная степень апноэ и ИАГ. Однако использование этого метода мало влияет на проявления ХСН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Проведение ПСГ рекомендовано включить в список обязательных обследований пациентов ХСН, имеющих ГБ, ожирение при наличии соответствующих жалоб для исключения СОАС.

2. Использование ацетазоламида в комплексном лечении ХСН оправдано, т.к. позволяет более быстро и эффективно достигать состояния компенсации.

3. Терапию постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях у больных ХСН в сочетании с СОАС следует применять в комплексе со стандартной медикаментозной терапией ХСН для профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений и повышения качества жизни. I I