Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Синдром мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте (психопатологическая структура, психометрические и нейропсихологические характеристики, прогноз)

На правах рукописи

Федорова Яна Борисовна

Синдром мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте (психопатологическая структура, психометрические и неГфопсихологические характеристики, прогноз)

14 00 18 - «Психиатрия»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

003062819

Работа выполнена в отделе по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств Научного центра психического здоровья РАМН

Научный руководитель -

доктор медицинских наук,

профессор Гаврилова Светлана Ивановна

Научный консультант -

кандидат психологических наук Рощина Ирина Федоровна

Официальные оппоненты -

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Медведев Александр Владимирович Рохлина Майя Леоновна

Ведущая организация -

ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет РосЗдрава

Защита состоится & иго Л _2007года

в JJL часов на заседании диссертационного совета Д 001 028 01 в Научном центе психического здоровья РАМН по адресу ¡15522, Москва, Каширское шоссе, 34

С диссертацией можно ознакомиться

в библиотеке Научного центра психического здоровья РАМН Автореферат разослан ¿¿^2007г

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Никифорова Ирина Юрьевна

Общая характеристика исследования Актуальность работы

Проблеме легкого когнитивного снижения у лиц пожилого возраста и доклинических проявлений болезни Альцгеймера уделяли внимание как отечественные, так и зарубежные ученые, в частности Э Я Штернберг (1967, 1977), VA Kral (1962) Однако, в дальнейшем на протяжении длительного времени эта проблема оставалась вне поля зрения исследователей В настоящее время, в связи с расширением диагностических и терапевтических возможностей в отношении больных с деменцией, синдром мягкого когнитивного снижения (МКС) вновь стал предметом внимания специалистов в разных странах мира (Гаврилова С И , 2003, Жариков Г А , Рощина ИФ, 2003, Rinn WE, 1998, Коржин А, 2002, Petersen R С, Knopman D S , 2002, Liesme V , 2003 Dubois В , Villalpondo J M , Kalafat M , 2003) В связи с ожидаемым появлением новых терапевтических стратегий с профилактической направленностью особую актуальность приобретает проблема доклинической диагностики первичных нейродегенеративных деменций, и прежде всего болезни Альцгеймера Углубленное изучение психопатологической и нейропсихологической структуры ранних (доклинических) проявлений развивающейся деменции стало в этой связи одной из актуальнейших задач геронтологической психиатрии и неврологии

Современная исследовательская концепция синдрома мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment — MCI) создана в связи с необходимостью идентифицировать категорию пациентов пожилого возраста с таким ухудшением когнитивных функций, которое представляет собой промежуточную стадию между возрастной нормой и деменцией и имеет повышенный риск перехода в деменцию в течение ближайших 3-5 лет

Результаты исследований многих аспектов данной проблемы (распространенность, факторы риска, взаимосвязь с неврологическими и соматическими нарушениями, а также генотипом АроЕ4 и т д ) отличаются

противоречивостью (Курц А , 1999, Коровайцева Г И 2001, Гаврилова С И , 2005, Hsiung G R , 2004, Bunce D , 2004, Nee L E , 2004, Devanand D P , 2005)

Распространенность синдрома МКС в популяции пожилого и старческого возраста (65 лет и старше) колеблется по разным данным в диапазоне от 7 % до 38 % (Курц А , 1999)

Результаты лонгитудинальных исследований когорт пациентов с синдромом МКС также оказались неоднозначными По данным R С Petersen и соавт (1999), за 4 года наблюдения ежегодная конверсия мягкого когнитивного снижения в болезнь Альцгеймера составила 12%, что многократно превышает аналогичный показатель (1-2%) для здоровых пожилых людей По данным группы исследователей из Нью-Йоркского Университета через 5 лет диагноз деменции был поставлен у 42% лиц с первично диагностированным синдромом МКС и только у 7% лиц из когорты возрастной нормы (Golomb J и соавт, 2001)

В последние годы установлено, что синдром МКС неоднороден по своей структуре (Petersen R С , 2002, 2004) С учетом нейропсихологического профиля, R С Petersen (2004г) выделил четыре основных типа синдрома амнестический монофункциональный тип, амнестический

мультифункциональный тип, мультифункциональный тип с относительной сохранностью памяти, монофункциональный тип без нарушений памяти, но с расстройствами внимания, речевой или зрительно-пространственных функций Однако до сих пор нет полной ясности как в критериях разграничения указанных вариантов синдрома, так и в определении их прогностической значимости Кроме того, остается неуточненной клинико-психопатологическая картина синдрома, его психометрические и нейропсихологические характеристики, а также их прогностическая значимость для последующего развития деменции

Вместе с тем тщательный анализ клнннко-психопатологнческих особенностей синдрома МКС, его неГфопсихолошческих характеристик и психометрических показателей, а также данных нейровизуализационных и

4

молекулярно-генетических исследований представляется необходимым для ранней нозологической квалификации этого синдрома и для принятия решения об адекватной профилактике клинически выраженной деменции

Таким образом, актуальность исследования синдрома МКС связана с его высокой распространенностью, нечеткостью его фенотипических проявлений и типологических характеристик, а также с его неоднородной прогностической значимостью Исследование указанных аспектов проблемы имеет не только большую научную значимость, но и является чрезвычайно важным для решения целого ряда практических задач здравоохранения, таких как вопросы ранней (доклинической) диагностики деменций позднего возраста, и в частности болезни Альцгеймера, а также выбора оптимальных методов терапии синдрома Цель работы.

В клинико-катамнестическом когортном исследовании изучить клинические особенности, психопатологическую структуру, психометрические, нейропсихологические характеристики синдрома МКС и закономерности их динамики, уточнить клиническую типологию синдрома, усовершенствовать критерии его прогноза, а также изучить возможность применения некоторых методов терапевтического воздействия при этих состояниях

Основные задачи исследования.

В соответствии с указанной целью работы в исследовании были поставлены следующие основные задачи

1 Изучить психопатологическую структуру синдрома МКС и ряд его параклинических характеристик на основе данных психометрического, нейропсихологического и молекулярно-генетического (генотип АроЕ4) исследований

2 Изучить особенности динамики указанных характеристик синдрома на протяжении двухлетнего периода наблюдения за когортой пациентов с первично диагностированным синдромом МКС

3 Уточнить клиническую типологию синдрома МКС

4 Определить прогностическую значимость различных вариантов синдрома МКС и выделить факторы, имеющие прогностическое значение в отношении последующего развития болезни Альцгеймера

5 Изучить возможность применения некоторых видов нейропротективной терапии, в частности препарата танакан (Гинко Билоба) для лечения пациентов с синдромом МКС

Научная новизна работы.

Впервые было проведено целенаправленное изучение клинических особенностей и последующей двухлетней динамики синдрома МКС с использованием психопатологических, психометрических,

нейропсихочогических, нейровизуализационных и молекулярно-генетических подходов Описаны фенотипические характеристики синдрома, уточнена его типология и выделены три варианта динамики синдрома МКС В исследовании использован новый для отечественной литературы дизайн исследования, включавший катамнестическое наблюдение за когортой пациентов с первично диагностированным синдромом МКС, который позволил проанализировать закономерности динамики изучаемого состояния Уделено внимание вопросам синдромальной и клинико-генетической гетерогенности синдрома МКС Выявлены факторы наибольшего риска развития болезни Альцгеймера в течение ближайших 2-х лет Исследована эффективность лечения пациентов с синдромом МКС препаратом танакан (Гингко Билоба)

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования выделены диагностические признаки, способствующие дифференциации и уточнению нозологической принадлежности синдрома МКС Изучены клинико-пс1гхопатологические, психометрические, нейропсихологические. нейроинтраскопические и молекулярно-генетические характеристики синдрома МКС и прогностические признаки его динамики, применение которых позволит

усовершенствовать доклиническую диагностику болезни Альцгеймера Оценена эффективность и безопасность лечения синдрома МКС препаратом танакан Работа внедрена в практику КПБ № 15 и ПНД № 21 Москвы Результаты, полученные в исследовании, могут быть использованы в лекционном процессе и педагогической деятельности кафедры психиатрии системы постдипломного образования и высших медицинских учебных заведений

Публикации и апробация работы.

По материалам исследования опубликовано 8 работ, список которых приводится в конце автореферата Апробация диссертационной работы состоялась 3 апреля 2007 года на межотделенческой научной конференции НЦПЗ РАМН

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста (основной

текст_страниц), состоит из введения, 6 глав (I - Обзор литературы, II -

Общая характеристика клинического материала и методов исследования, III -Клинические, психометрические и нейропсихологические особенности пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения, IV - Результаты 2-х летнего катамнестического обследования когорты пациентов с первично диагностированным синдромом мягкого когнитивного снижения, V - Анализ прогностической значимости данных первичного клинического, психометрического и нейропсихологического обследования пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения, VI - Лечение пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения, опыт клинического применения препарата танакан (Гинкго билоба), заключения, выводов

Библиограф1гческий указатель содержит_наименований, из

них___работ отечественных и_зарубежных авторов) Работа

иллюстрирована 35 таблицами, 3 рисунками, 2 приложениями

Содержание работы.

Материалы и методы.

В соответствии с поставленными задачами обследовано 40 пациентов, обратившихся с жалобами на нарушение памяти в амбулаторно-консультативное подразделение отдела по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ГУ НЦПЗ РАМН и соответствовавших международным критериям диагностики синдрома МКС (Petersen R С, 1 ouchon J , 2004) и диагностическим указаниям классификации DSM-IV для мягкого нейрокогнитивного расстройства (294 9) В МКБ - 10 (WHO, 1992) соответствующая диагностическая рубрика отсутствует Наиболее близка к ней рубрика «Легкое когнитивное расстройство» (F 06 7), которая однако предполагает одновременное присутствие инфекционного или органического расстройства, как церебрального, так и системного Указанная группа пациентов была включена в когорту последующего катамнестического наблюдения Больные обследовались и наблюдались в период с 2003 по 2006гг

Критерии включения больных в исследование были следующими 1)возраст 50 лет и старше, 2)соответствие международным критериям диагностики синдрома мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment - MCI, Petersen R С, Touchon J, 2004r ), 3Соответствие критериям квалификации «сомнительной» деменции по шкале тяжести деменции (Clinical Dementia Rating (CDR)- 0,5, Morris J С , 1993) и 3 стадии по шкале GDS (Global Deterioration Scale, Reisberg В, 1982), 4)невозможность квалифицировать состояние пациента как синдром деменции, 5)оценка по мини-тесту оценки психического состояния (Mini-Nlental State Examination (MMSE), Tolstein MF et al, 1975) в пределах от 26 до 30 баллов, 7)Оценка по шкале Хачински < 4 баллам, 8) Оценка по Гериатрической шкале депрессии <20 баллов

Для выполнения поставленных задач в работе использовались следующие методы клинико-исихопатологический, клинико-катамнестический,

психометрический, нейропсихологический, молекулярно-генетический (определение АроЕ4 генотипа), а также МРТ- исследование головного мозга и соматоневрологическое обследование

В качестве инструмента исследования также использовалось стандартизированное интервью, направленное на сбор данных о структуре личности и предшествующей соматической и психической патологии у пациента (со слов больного и 1-2-х объективных информантов) при условии обязательного ознакомления со всей имеющейся медицинской документацией

Для динамической оценки состояния мнестико - интеллектуальных функций использовались следующие психометрические тесты и шкапы Мннитест оценки когнитивных функций (Mini-Mental State Examination (MMSE), Folstein MF et al, 1975), Шкала деменции Маттиса (Mattis Dementia Rating Scale (MDRS), Mattis S , 1976), Батарея лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery (FAB), Dubois В , 1999), Тест «Воспроизведение 10 слов» (Лурия А Р, 1965), Тест «Рисование часов» (Clock Drawing Test (СDT), Brodaty H , 1997, Shulman К , 1986, Sunderland T, 1989), Бостонский тест называния (Boston Naming Test (BNT), Kaplan E H, Goodglass H., Wemtraub S, 1983), Тест «Узнавание рисунков» (Лурия А Р, 1965) Модифицированная шкала Хачински (Modified Hachinski ischemia scale(MIS), Hachinski V С , 1978) и Гериатрическая шкала депрессии (Geriatric Depression Scale, (GDeprS), Yesavage JA et al, 1983) использовались соответственно для оценки выраженности церебрально-сосудистой патологии и симптомов депрессии

Кроме того, состояние высших корковых функций у всех включенных в когорту больных оценивалось с применением нейропсихологического подхода, основанного на адаптированной для данного контингента пациентов методике АР Лурии (1965), (Корсакова H К и соавт, 1992, Рощина И Ф, 1993, Рощина И Ф и соавт, 1995) Использовалась модифицированная шкала количественной оценки выраженности нарушений

различных составляющих психической деятельности (Рощина ИФ, 1993, Рощина И Ф и соавт, 2003,2006)

Для первичной диагностической оценки больных и определения структурных изменений головного мозга использовался метод прижизненной нейровизуализации головного мозга - магнитно-резонансная томография (МРТ) Все пациенты были обследованы в отделении лучевых и компьютерно-томографических исследований НЦПЗ РАМН (зав отделением Савватеева Н Ю) методом МРТ Ни у одного из пациентов с синдромом МКС не было выявлено грубых повреждений мозга (объемных образований, постгравматических, постинсультных изменений) МРТ картина характеризовалась в основном признаками слабой или умеренно выраженной наружной и внутренней гидроцефалии У части пациентов при МРТ исследовании (60%) в белом веществе лобных и теменных долей определялись единичные мелкоочаговые изменения, которые были расценены как остаточные явления перенесенных ранее сосудистых событий 36 из 40 пациентов, включенных в когорту динамического наблюдения, были прослежены в течение 2-х лет Психопатологическая, психометрическая и нейропсихологическая оценки пациентов проводились одними и теми же исследователями (психиатром с участием нейропсихолога) как при первичном обращении, так и спустя 2 года За этот период 4 человека выбыли из исследования по причинам немедицинского характера

Возраст пациентов к моменту первичного обследования колебался от 50 до 80 лет Соотношение женщин и мужчин составило 2,3 1 Средний возраст пациентов мужского и женского пола различался незначительно (соответственно 72,1 и 68,1) Большинство пациентов (60%) относились к возрастному диапазону от 65 до 74 лет

Три четверти пациентов (30 человек) имели высшее образование, остальные получили среднее специальное образование (10 человек) Треть пациентов (13 из 40 чел) к моменту первичного обследования занимались

трудовой деятельностью, причем 11 из них работали по специальности, соответствующей уровню их образования

Исследование АроЕ генотипа проводилось кандидатом биологических наук Г И Коровайцевой в лаборатории клинической генетики НЦПЗ РАМН методом полимеразной цепной реакции по стандартной процедуре (Коровайцева Г И и соавт, 2001, Hixon J Е, Vernier DT, 1990) У 21 из обследованных (52%) был установлен генотип АроЕ 4(4), у 19 человек (48 %) - АроЕ4(-) генотип

Катамнестическая группа, состоявшая из 36 пациентов, включала 24 женщины и 12 мужчин, средний возраст которых составил 71,8 ± 6,7 лет

Часть пациентов (25 человек) получили в начале исследования 6-ти месячный курс терапии препаратом танакан в рамках открытого исследования, целью которого было изучение влияния препарата на когнитивное функционирование пациентов с синдромом МКС, а также оценка его переносимости и безопасности при длительном применении Клиническое исследование выполнялось в соответствии с правилами GCP (Good Clinical Practice) по специально разработанному протоколу с использованием унифицированных индивидуальных карт больных Анализ полученных в ходе исследования данных проводился методом компьютерной обработки с использованием статистической программы «Statistica 6,0» Статистическая обработка материала включала применение преимущественно непараметрических методов использовался корреляционный анализ Спирмена Сравнение частот исследуемого признака в разных разделах исследования проводилось с применением Описательная статистика применялась для вычисления среднего значения исследуемых показателей и их среднеквадратичных отклонений Эффективность лечения танаканом оценивалась с применением параметрических методов, в частности t критерия Стьюдента Различия между показателями признавались статистически значимыми при 5% уровне во всех проведенных сравнениях

Результаты исследования.

Круг психопатологических расстройств у пациентов, включенных в исследование в соответствии с критериями диагностики синдрома МКС, определялся широким спектром легких когнитивных дисфункций, в целом соответствующих наиболее ранним симптомам болезни Алъцгеймера, описанным ранее по данным ретроспективного анализа анамнестических данных Н Д Селезневой (1990) и Я Б Калыном (1990) Для всех пациентов были характерны дисмнестические расстройства, преимущественно в виде нарушений запоминания новой информации и неполного воспроизведения событий недавнего прошлого Кроме того, у всех пациентов выявлялись те или иные легкие когнитивные дисфункщга, которые, отличаясь индивидуальной вариабельностью, охватывали разные сферы когнитивной деятельности, в том числе, функции речи (дисфазня), праксиса (диспраксия), оптико-пространственной деятельности (дисгнозия), а также счета, письма, внимания и собственно интеллектуальной, то есть аналитико-синтетической деятельности Нарушение собственно интеллектуальных процессов у обследованных пациентов характеризовалось в основном замедленностью мышления, с элементами нарушения контроля за выполняемой интеллектуальной деятельностью Небольшая выраженность когнитивных расстройств и отсутствие нарушений социального и повседневного функционирования исключали квалификацию синдрома деменции у этих больных

Анализ психопатологической структуры синдрома МКС показал его неоднородность, в основном определяющуюся присутствием различных факультативных расстройств - аффективных, псевдоневрастенических или личностных (сенильно- или психопатоподобных) при относительно более однородной структуре собственно когнитивных нарушений У большинства пациешов в структуре синдрома МКС присутствовали следующие нерезко выраженные психопатологические расстройства легкие аффективные (субдепрессивные) нарушения (у 12 из 40 пациентов) или явные личностные

изменения (у 15 чел) главным образом в виде легких психопатоподобных расстройств или проявлений так называемого сенильноподобного характерологического сдвига У 6 пациентов были выявлены псевдоневрастенические расстройства, представленные различными симптомами или их сочетанием жалобами на головные боли напряжения, повышенную утомляемость, непереносимость обычных нагрузок, повышенную чувствительность к внешним раздражителям

Проведенное тестирование по психометрическим и клиническим тестам и шкалам подтвердило выявленное при психопатологическом обследовании обязательное присутствие в структуре синдрома МКС нарушений памяти и внимания, в сочетании с минимальными расстройствами следующих когнитивных функций оптико-пространственной деятельности, номинативной функции речи, динамического и/или конструктивного праксиса, нарушений контроля и программирования деятельности Таким образом, тип синдрома МКС у включенных в когорту наблюдения пациентов можно в целом квалифицировать как амнестический мультифункциональный, хотя у трети пациентов он приближался к амнестическому монофункциональном)' типу

Анализ психометрической оценки когнитивных функций не обнаружил достоверных различий в зависимости от принадлежности больных к более ранней (до 65 лет) и к более поздней (65 лет и старше) возрастным группам

При сравнительном анализе среднегрупповых оценок психометрического тестирования в зависимости от генотипа АроЕ4 у лиц с АроЕ4(~) генотипом установлена достоверно большая по сравнению с пациентами, имеющими генотип АроЕ4(-), выраженность когнитивной недостаточности по 2-м когнитивным тестам (Шкала деменции Маттиса, субтест «Непосредственное воспроизведение 10 слов», при одном и том же общем состоянии когнитивного функционирования определяемого с помощью шкалы ММБЕ (соответственно 27,9+0,9 и 27,3 -Ы)

Сравнительный анализ показателей когнитивного функционирования у пациентов с личностными изменениями в структуре синдрома МКС, и у лиц, обнаруживающих только признаки когнитивной недостаточности, выявил достоверно большую тяжесть когнитивных нарушений только у пациентов, имеющих признаки «сенильноподобных» расстройств

Достоверных различий между выраженностью когнитивного дефицита и присутствием в структуре синдрома МКС субдепрессивных или неврозоподобных нарушений не было установлено

Нейропсихологическое обследование когорты пациентов с синдромом МКС показало, что практически у всех (у 92,5%) пациентов отмечалась диффузная симптоматика со стороны глубинных структур мозга, что проявлялось снижением нейродинамических параметров психической деятельности Симптомы снижения функций 2 и 3 блоков мозга наблюдались в значительно меньшей степени и у меньшего числа пациентов (у 67,5% и у 70% соответственно) У 42,5% пациентов отмечалось сочетанная симптоматика со стороны трех блоков мозга

При сравнительном анализе клинических, психометрических и нейропсихологических показателей, характеризующих особенности когнитивных нарушений у пациентов с различными типами синдрома МКС, установлено, что больные, близкие по клиническим и нейропсихологическим характеристикам к амнестическому монофункциональному типу синдрома, характеризуются меньшей выраженностью когнитивной недостаточности (с достоверными различиями по шкале \1MSE и Батарее лобной дисфункции), а также достоверно более молодым возрастом пациентов и меньшей частотой среди них генотипа АроЕ 4(+) по сравнению с пациентами с амнестическим мультифункциональным типом синдрома МКС

По данным катамнестнческой оценки состояния 36 пациентов были выделены 2 группы 1 группа («стабильная») состояла из 23 (64 % от числа

обследованных через 2 года) пациентов, у которых на протяжении 2-х лет не наблюдалось нарастания когнитивного дефицита или признаков функционального снижения 2 группу («прогрессирующую») составили 13 пациентов (36 %), с наблюдавшимся в течение 2 лет нарастанием когнитивного дефицита, из них у 5 человек (14 %) была диагностирована болезнь Альцгеймера (подгруппа 2-А), а у 8 пациентов (22%) - несмотря на прогрессирование когнитивного снижения, перехода в деменцию не наблюдалось (подгруппа 2-Б) В качестве критериев прогрессирования когнитивного снижения рассматривалось нарастание у пациентов, по данным объективного катамнеза, признаков функциональной недостаточности в повседневной, социальной или профессиональной сфере в сочетании с наличием 2-х или более перечисленных ниже признаков 1)снижение оценки по MMSE на 1 балл и более, 2)снижение оценки в Бостонском тесте называния более чем на 1 балл, Занижение оценки в тесте рисования часов на 1 балл и более, 4)снижение суммарной оценки нарушений ВПФ по данным нейропсихологического обследования не менее чем на 0,5 балла в любом из трех блоков мозга

У пациентов 1 группы сравнительный анализ показателей психометрической оценки когнитивных функций в начале исследования и спустя 2 года не выявил достоверных различий ни по одному из психометрических тестов, что подтверждает стабильное состояние когнитивного функционирования у этой группы пациентов

У пациентов 2-А подгруппы, ставших через 2 года дементными, установлено статистически значимое ухудшение практически по всем психометрическим тестам Различий по Гериатрической шкале депрессии и по шкале Хачииски напротив, не было выявчено, что подтверждает отсутствие связи негативной динамики когнитивного дефицита с нарастанием депрессивных или церебрально-сосудистых расстройств

У пациентов 2-Б подгруппы (с прогрессированием когнитивного дефицита, без перехода в деменцию) также не было установлено значимых различий с начальными оценками по депрессивной шкале или шкале Хачински У этих пациентов в отличие от 2-А подгруппы не установлено достоверного ухудшения по тесту ММБП, тестам «Рисование часов» и «Воспроизведение 10 слов» Достоверная негативная динамика по сравнению с начальной оценкой наблюдались только в субтестах шкалы деменции Маттиса «Звуковые ассоциации» и «Повторение цифр», в Батарея лобной дисфункции, Бостонском тесте называния и тесте «Узнавание рисунков»

Для установления возможных прогностических критериев динамики синдрома МКС в течение следующего за первичной оценкой двухлетнего периода были проанализированы межгрупповые различия в начальных клинических, генетических и психометрических характеристиках пациентов с различными вариантами динамики состояния по традиционно используемому для этих целей критерию Стьюдента при уровне значимости 0,05

Средний возраст пациентов с прогрессированием когнитивного дефицита (2-я группа) оказался на 5 лет старше такового в 1 -й «стабильной» группе (р<0,05, различия достоверны) В то же время между 2-А и 2-Б подгруппами достоверных возрастных различий не было

По первичным психометрическим характеристикам достоверные различия со «стабильной» группой. характерные именно для прогрессирующего до деменции варианта синдрома МКС, установлены по двум из применявшихся психометрических тестов тесту рисования часов и субтесту «Цифры в обратном порядке» из шкалы деменции Маттиса Однако прогностически наиболее значимыми психометрическими показателями следует считать Батарею лобной дисфункции и субтест «Звуковые ассоциации» из шкалы деменции Маттиса, поскольку именно они достоверно дифференцировали разные варианты неблагоприятной динамики синдрома МКС (с развитием деменции и без нее)

В отличие от разной прогностической значимости первичных психометрических показателей при сравнительном анализе первичных показателей нарушений ВПФ (по методике А Р Лурии) по всем трем блокам были выявлены статистически значимые различия как между 1-й и 2-й группами, так и между 1-й группой и обеими подгруппами 2-й группы В то же время достоверные различия между первичными нейропсихологическими оценками у больных 2-А и 2-Б подгрупп отсутствовали

Для установления прогностической значимости некогнитпвиых характеристик синдрома МКС была проанализирована зависимость 2-хлетнего исхода синдрома от соответствующих показателей при первичном обследовашш пациентов Отсутствие достоверных межгрупповых различий по модифицированной шкале Хачински говорит о том, что на изменения в состояшш пациентов не влияло наличие или отсутствие церебрально -сосудистой патолопш у данного контингента пациентов

Среди больных с прогрессированием когнитивного дефицита до деменции исходные среднегрупповые показатели по Гериатрической шкале депрессии оказались достоверно выше, чем у пациентов с прогрессированием без деменции Можно предположить, что симптомы субдепрессии, имевшие место у пациентов с развившейся через 2 года деменцией, были либо одним из проявлений доклинического этапа течения болезни Альцгеймера либо психологической реакцией больных на нарастающую когнитивную недостаточность

Признаки сенильноподобного характерологического сдвига в структуре синдрома МКС у пациентов 2-й группы встречались в 12,5 раз чаще, нежели у пациентов 1-й группы, причем частота этого признака оказалась максимальной у пациентов наиболее прогностически неблагоприятной 2-А подгруппы (80%) Среди пациентов 2-Б подгруппы частота этого признака оказалась в 8,7 раз выше, нежели у пациентов 1-й (стабильной) группы (соответственно 37 5% и 4,3%)

Частота неврозоподобных расстройств в структуре синдрома также оказалась наибольшей у пациентов с наиболее неблагоприятным вариантом динамики синдрома МКС (2-А подгруппа) по сравнению с 1-ой группой (соответственно 40% и 17,4%)

Достоверные межгрупповые различия были, кроме того установлены по частоте генотипа АроЕ 4(+). В случае прогрессирующего течения синдрома генотип АроЕ 4(+) выявлялся у пациентов 2-А и 2-Б подгрупп соответственно в 2,0 и 1,9 раза чаще, нежели у пациентов 1-й группы, однако достоверных различий по этому признаку между разными вариантами прогрессирования синдрома МКС не было установлено

Амнестическому мультифункциональному типу синдрома МКС соответствовали все 13 пациентов 2-й катамнестической группы (с прогрессированием когнитивного дефицггта) и только 9 из 23 пациентов 1-й («стабильной») группы Амнестическому монофункциональному типу синдрома соответствовало большинство (14 из 23) пациентов 1-й «стабильной» группы Достоверной связи между типом синдрома МКС и двухлетним прогнозом его развития не установлено

Полугодовое открытое клиническое исследование эффективности и безопасности терапии препаратом танакан (Гинкго Бгглоба) (в дозе 240 мг/сут), установило достоверное позитивное влияние препарата на память, другие когнитивные функции, общее состояние и самочувствие пациентов с синдромом МКС, а также его хорошую переносимость

Выводы

1 Анализ психопатологической структуры, данных психометрической оценки проявлений когнитивной недостаточности и некоторых генетических характеристик пациентов, установил клинико-генетическую неоднородность синдрома МКС

1 1 Клиническая картина синдрома МКС у всех обследованных пациентов определяется дисмнестическими расстройствами (обчигатное проявление синдрома), а также широким спектром иных когнитивных дисфункций, охватывающих разные сферы когнитивной деятельности и отличающихся индивидуальной вариабельностью

1 2 Обследованная когорта пациентов оказалась неоднородной по демографическим характеристикам среди них преобладали женщины, большинство пациентов относились к пожилому возрасту (от 65 до 74 лет), лица среднего (от 50 до 64 лет) и старческого возраста (75 и старше лет) были представлены в равной минимальной степени Психометрическая оценка когнитивного функционирования не обнаружила достоверных межгрупповых различий в зависимости от принадлежности больных к более ранней (до 65 лет) или к более поздней (65 лет и старше) возрастным группам

13 По данным АроЕ4 генотипирования установлена генетическая гетерогенность обследованной когорты пациентов у половины из них (21 человек) выявлен генотип АроЕ4(+), у остальных (19 человек) - генотип АроЕ4(-) При сравнительном анализе среднегрупповых оценок психометр!гческого тестирования у пациентов с АроЕ4(+) генотипом установлена достоверно большая дефицитарность в выполнении ряда когнитивных тестов по сравнению с пациентами, имеющими генотип АроЕ4(-)

2 Все включенные в когорту пациенты с первично диагностированным синдромом МКС соответствовали амнестическому типу синдрома У меньшей части больных (14 человек) структура синдрома приближалась к амнестическому монофункциональному типу Эти пациенты отличались более молодым возрастом, меньшей выраженностью когнитивной недостаточности и редкостью генотипа АроЕ4(+) по сравнению с больными, соответствующими амнестическому мультнфункционалъному типу синдрома (26 человек)

3 Помимо обязательных признаков когнитивных дисфункций у большинства пациентов в структуре синдрома МКС присутствовали следующие нерезко выраженные психопатологические расстройства легкие аффективные (субдепрессивные) нарушения (у 12 из 40 пациентов), неврозоподобные расстройства (у 6 чел) или явные личностные изменения (у 12 чел) в виде нерезко выраженных психопатоподобных расстройств, признаков нивелировки личностных особенностей или в виде проявлений так называемого сенильноподобного характерологического сдвига Сравнительный анализ показателей когнитивного функционирования у пациентов с различными факультативными психопатологическими расстройствами в структуре синдрома МКС выявил достоверную связь только между выраженностью когнитивного дефицита и присутствием в структуре синдрома «сенильноподобных» личностных изменений

4 Нейропсихологическое обследование когорты пациентов с синдромом МКС показало, что практически у всех (92%) пациентов в структуре нейропсихологического синдрома нарушений ВПФ отмечалось отчетливое снижение нейродинамических параметров деятельности, обеспечиваемых функцией глубинных структур мозга (1 блок мозга) Симптомы снижения функций 2-го и 3-го блоков мозга, соответственно отражающих дефицитарность со стороны теменно-височно-затылочных и лобных структур мозга, наблюдались у меньшего числа пациентов (соответственно в 68% и 70% случаев) и отличались меньшей выраженностью Они были представлены снижением пространственного анализа и синтеза (2-й блок мозга) либо снижением контроля, программирования и произвольной регуляции деятельности (3-й блок мозга)

5 Двухлетний катамнез когорты пациентов с первично диагностированным синдромом МКС обнаружил различную динамику когнитивного и функционального дефицита от стабилизации состояния (64% от общего числа катамнезированных пациентов) до развития деменции альцгеймеровского типа (14%) У остальных 22% пациентов наблюдалось

20

прогрессирование когнитивной недостаточности, не достигшее, однако уровня деменции

6 Анализ первичных межгрупповых различий у пациентов с разной двухлетней динамикой синдрома МКС позволил установить неблагоприятные прогностические характеристики синдрома

6 1 Пациенты с прогрессирующим на протяжении катамнестического периода когнитивным дефицитом (2-я группа) достоверно старше по возрасту, нежели лица со стабильным состоянием когнитивных функций (1-я группа) Однако не было установлено достоверных различий по возрасту между пациентами с развившейся за 2 года деменцией (2-А подгруппа) и больными с прогрессированием когнитивной недостаточности в рамках синдрома МКС (2-Б подгруппа)

6 2 Пациенты с прогрессированием когнитивного дефицита до уровня деменции отличались от «стабильной» группы девятнадцатикратно большей частотой присутствия в структуре синдрома МКС признаков сенильноподобного характерологического сдвига (соответственно 80 и 4%), а также вдвое большей частотой неврозоподобных расстройств (соответственно 40 и 17%) и генотипа АроЕ4(+) (соответственно 80 и 39%)

6 3 Достоверные различия в первичных психометрических показателях между 1-й («стабильной») и 2-й («прогрессирующей») группами пациентов установлены по большинству из применявшихся психометрических тестов и по всем оценивавшимся нейропсихологическим параметрам

6 4 Как наиболее прогностически значимые психометрические тесты, коррелирующие с вероятностью развития деменции в течение ближайших двух лет у лиц с синдромом МКС, были определены следующие «Батарея лобной дисфункции», тесты «Звуковые ассоциации» и «Цифры в обратном порядке» из шкалы деменции Маттиса, а также тест «Рисование часов»

6 5 Оценка прогностической значимости первичных

нейропсихологических характеристик синдрома МКС свидетельствует о

возможности разграничения «стабильного» (на 2-хлетний период) и «прогрессирующего» вариантов синдрома МКС Прогностически неблагоприятными признаками являются присутствие в структуре синдрома нарушений ВПФ симптоматики со стороны лобных структур мозга, сочетанное снижение функций лобных и глубинных структур мозга или снижение функции со стороны всех трех блоков мозга Однако по данным нейропсихологической оценки невозможно определить вероятность прогрессирования когнитивного дефицита до уровня деменции

7 Результаты анализа прогностической значимости основных клинических и психометрических характеристик синдрома МКС позволяют рассматривать пожилых пациентов с синдромом МКС, имеющих генотип АроЕ4(+), признаки сенильноподобного характеролопгческого сдвига или неврозоподобные расстройства в структуре синдрома, снижение показателей по упомянутым выше (вывод 6 4) четырем психометрическим тестам как группу максимального риска по развитию болезни Альцгеймера в течение ближайших 2-х лет

8 В связи с доказанной в ходе полугодового клинического исследования эффективностью терапии танаканом (Гинкго Билоба) в отношении основных клинических проявлений синдрома и безопасностью его применения этот препарат может быть рекомендован для лечения пожилых пациентов с синдромом МКС

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Гаврилова С И , Колыхалов И В, Жариков И В , Калын Я Б , Селезнева Н Д, Фёдорова Я Б Проноран (перибедил) в лечении синдрома мягкого когнитивного снижения // «Психиатрия» (научно-практический журнал) -2005г - № 3 - С -66-72

2 Fedorova Y В , Roshina I F Negative life events and syndrome of mild cognitive impairment in old age // Журнал «Психофармакология и биологическая наркология» 2005-№2 -С -920

3 Fedorova Y В Syndrome of mild cognitive impairment correlation with negative life events and ApoE genotype // The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology Abstract of the 18-th ECNP Congress, Amsterdam, The Netherlands, 2005 - October, 22-26 - P - S562

4 Федорова Я Б , Гаврилова С И , Рощина И Ф , Жариков Г А , Коровайцева Г И, Судаков С А Синдром мягкого когнитивного снижения // Тезисы докладов симпозиума «Современное состояние исследований, диагностики и терапии нейродегенеративных заболеваний» Институт биохимической физики им НМ Эммануэля Москва, 17-18 ноября 2005г С -35-38

5 Божко О В, Гаврилова С И, Федорова Я Б Роль методов нейровизуализации в раннем выявлении болезни Альцгеймера (обзор литературы) // «Психиатрия» (научно-практический журнал) - 2006г - №2 (в печати)

5 Федорова Я Б Синдром мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте психопатологическая структура и параклинические (психометрические, нейроинтраскопические и молекулярно - генетические) характеристики // «Психиатрия» (научно-практический журнач) - 2006г - № 4 (в печати)

6 Гаврилова С И , Федорова Я Б, Рощина И Ф , Колыхалов И В Опыт клшшческого применения танакана в лечении синдрома мягкого когнитивного снижения // Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова - 2006 -№10 -С -42-46

7 Гаврилова С И , Федорова Я Б , Рощина И Ф , Коровайцева Г И Прогноз мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment) по данным двухлетнего клинико-катамнестического исследования //Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова-2007- №1 -С л-10

8 Рощина И Ф , Гаврилова С И , Федорова Я Б Нейропсихологическая структура и прогноз синдрома мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте // «Психиатрия» (научно-практический журнал) - 2007г - № 2 - 4249 (в печати)

Федорова Яна Борисовна

Синдром мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте (психопатологическая структура, психометрические и нейропсихологические характеристики, прогноз)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЛИЦЕНЗИЯ ПД 00608

Формат60x84/16 1,5уел пл Бумага офсетная 80 гр Тираж 100 экз Заказ 65

Отпечатано с готовых о/м в типографии ООО «Медина-Принт» ул Новослободская д 14/19 сгр 5 тел /факс 787-62-21

Актуальность работы.

Известно, что деменция, обусловленная первичным нейродегенеративным процессом альцгеймеровского типа имеет малозаметное начало и в течение длительного времени (месяцы или даже годы) может оставаться нераспознанной ибо начальные изменения в когнитивном статусе пожилых пациентов как правило расцениваются как признаки физиологического старения (Штернберг Э.Я., 1977; Гаврилова С.И., 2003).

Проблеме легкого когнитивного снижения у лиц пожилого возраста и доклинических проявлений болезни Альцгеймера (БА) уделяли внимание как отечественные, так и зарубежные ученые, в частности Э.Я. Штернберг (1967, 1977), V.A. Krai (1962). Однако, в дальнейшем на протяжении длительного времени эта проблема оставалась вне поля зрения исследователей. В настоящее время в связи с расширением диагностических и терапевтических возможностей в отношении больных с деменцией синдром мягкого когнитивного снижения (МКС) снова стал предметом внимания специалистов в разных странах мира (Гаврилова С.И., 2003; Жариков Г.А., Рощина И.Ф., 2003; Rinn W.E., 1998; Коржин А., 2002; Petersen R.C., Knopman D.S., 2002; Liesine V., 2003; Dubois В., Villalpondo J.M., Kalafat M., 2003). В связи с ожидаемым появлением новых терапевтических стратегий с профилактической направленностью особую актуальность приобретает проблема доклинической диагностики первичных нейродегенеративных деменций, и прежде всего болезни Альцгеймера. Углубленное изучение психопатологической и нейропсихологической структуры ранних (доклинических) проявлений развивающейся деменции стало в этой связи одной из актуальнейших задач геронтологической психиатрии и неврологии.

Современная исследовательская концепция синдрома мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment) создана в связи с необходимостью идентифицировать категорию пациентов пожилого возраста с таким ухудшением когнитивных функций, которое представляет собой промежуточную стадию между возрастной нормой и деменцией и имеет повышенный риск перехода в деменцию в течение ближайших 3-5 лет.

Выявление прогностических критериев развития деменции у пациентов пожилого возраста с легкими (доклиническими) когнитивными расстройствами позволит в перспективе сделать их объектом превентивной терапии, как болезни Альцгеймера, так и других заболеваний, приводящих к развитию деменции.

Кроме того, результаты исследований многих аспектов данной проблемы (распространенность, факторы риска, взаимосвязь с неврологическими и соматическими нарушениями, а также генотипом АроЕ4 и т.д.) отличаются противоречивостью (Курц А., 1999; Коровайцева Г.И., 2001; Гаврилова С.И., 2005, Hsiung G.R., 2004, Bunce D., 2004, Nee L.E., 2004, Devanand D.P., 2005).

Распространённость синдрома мягкого когнитивного снижения в популяции пожилого и старческого возраста (65 лет и старше) колеблется по разным данным в диапазоне от 7 % до 38 % (Курц А.,1999). Установлено, что от 3 до 15% случаев синдрома МКС в течение одного года трансформируются в деменцию; за 6 лет до 80% таких лиц получают диагноз болезни Альцгеймера (Dubois В., 2001).

Результаты лонгитудинальных исследований когорт пациентов с синдромом МКС также оказались неоднозначными. По данным R.C. Petersen и соавт. (1999), за 4 года наблюдения ежегодная конверсия мягкого когнитивного снижения в Б А составила 12%, что в 10 раз превышает аналогичный показатель (1-2%) для здоровых пожилых людей. По данным группы исследователей Нью-Йоркского Университета, по мере увеличения длительности наблюдения доля лиц без прогрессирующего до деменции когнитивного снижения достоверно быстрее убывает в когорте пожилых пациентов с синдромом МКС по сравнению с когортой когнитивно нормальных пожилых людей. Результаты этого исследования показали, что через 5 лет диагноз деменции был поставлен у 42% лиц с первично диагностированным синдромом МКС (211 человек) и только у 7% лиц из когорты возрастной нормы (351 человек) (Golomb J. и соавт., 2001).

Данные лонгитудинальных исследований, кроме того, показали, что пациенты с синдромом МКС могут проделывать различную динамику. При условии идентификации синдрома в строгом соответствии с операциональными критериями, разработанными международными исследовательскими группами (Golomb J. et al., 2001), за 4 года наблюдения от 20,2% (Masur D.M. и соавт., 1994) до 47,6% (Bowen J. и соавт., 1997) прогрессируют до деменции, преимущественно обусловленной болезнью Альцгеймера. Однако относительно небольшое число пациентов может получить диагноз сосудистой деменции или другого нейродегенеративного заболевания, например, болезни Пика, деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона или деменции, обусловленной нормотензивной гидроцефалией. Возможны также случаи «микстов», например, сочетанной альцгеймеровско-сосудистой деменции или сочетания болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

В последние годы установлено, что синдром МКС неоднороден по своей структуре (Petersen R.C., 2002). С учетом нейропсихологического профиля, R. С. Petersen (2004г.) выделил четыре основных типа синдрома: 1) амнестический монофункциональный тип - с избирательным нарушением памяти; 2) амнестический мультифункциональный тип, характеризующийся сочетанием нарушений памяти и других когнитивных функций; 3) мультифункциональный тип, характеризующийся множественными когнитивными дисфункциями при относительно сохранной памяти; 4) монофункциональный тип без нарушений памяти, но с расстройствами внимания, регуляторных функций, речевой или зрительно-пространственных функций. Однако до сих пор нет полной ясности как в критериях разграничения указанных вариантов синдрома, так и в определении их прогностической значимости. Так же как остается неуточненной клинико-психопатологическая картина синдрома, его психометрические и нейропсихологические характеристики, а также их прогностическая значимость для последующего развития деменции.

Вместе с тем тщательный анализ клинико-психопатологической структуры синдрома, его психометрических и нейропсихологических характеристик, а также данных нейровизуализационных и молекулярно-генетических исследований представляется необходимым для его ранней нозологической квалификации и для принятия решения об адекватной вторичной профилактике клинически выраженной деменции.

Таким образом, актуальность исследования синдрома МКС связана с его высокой распространенностью, нечеткостью его фенотипических проявлений и типологических характеристик, а также с неоднородной прогностической значимостью этих состояний. Исследование указанных аспектов проблемы имеет не только большую научную значимость, но и является чрезвычайно важным для решения ряда практических задач здравоохранения, таких как вопросы ранней (доклинической) диагностики деменций позднего возраста и, в частности болезни Альцгеймера, а также выбора оптимальных методов терапии в зависимости от особенностей клинических характеристик синдрома и соответствия тем или иным критериям его прогноза.

Цель работы.

В клинико-катамнестическом когортном исследовании изучить клинические особенности, психопатологическую структуру, психометрические и нейропсихологические характеристики синдрома МКС, уточнить клиническую типологию синдрома, усовершенствовать критерии его прогноза, а также изучить возможность применения некоторых терапевтических подходов при этих состояниях.

Основные задачи исследования.

В соответствии с указанной целью работы в исследовании были поставлены следующие основные задачи:

1.Изучить психопатологическую структуру синдрома МКС и ряд его параклинических характеристик на основе данных психометрического, нейропсихологического и молекулярно-генетического (генотип АроЕ4) исследований.

2.Изучить особенности динамики указанных характеристик синдрома на протяжении двухлетнего периода наблюдения за когортой пациентов с первично диагностированным синдромом МКС.

3.Уточнить клиническую типологию синдрома МКС.

4.Определить прогностическую значимость различных вариантов синдрома МКС и выделить факторы, имеющие прогностическое значение в отношении последующего развития болезни Альцгеймера.

5.Изучить возможность применения некоторых видов нейропротективной терапии, в частности препарата танакан (Гинкго Билоба) для лечения пациентов с синдромом МКС.

Научная новизна работы. Впервые было проведено целенаправленное изучение клинических особенностей и последующей двухлетней динамики синдрома МКС с использованием психопатологических, психометрических, нейропсихологических, нейровизуализационных и молекулярно-генетических подходов. Описаны фенотипические характеристики синдрома, уточнена его типология и выделены три варианта динамики синдрома МКС. В исследовании использован новый для отечественной литературы дизайн исследования, включавший динамическое наблюдение за когортой пациентов с первично диагностированным синдромом МКС, который позволил проанализировать закономерности динамики изучаемого состояния. Проанализированы аспекты соотношения клинико-психопатологической структуры синдрома, его психометрических, нейропсихологических и генетических характеристик с последующим прогрессированием когнитивного дефицита и развитием деменции. Уделено внимание вопросам синдромальной и клинико-генетической гетерогенности синдрома МКС. Выявлены факторы наибольшего риска развития болезни Альцгеймера в течение ближайших 2-х лет. Исследована эффективность лечения пациентов с синдромом МКС препаратом танакан (Гинкго Бил оба).

Практическая значимость работы.

В результате проведенного исследования выделены диагностические признаки, способствующие клинической дифференциации синдрома МКС и уточнению его нозологической принадлежности. Изучены клинико-психопатологические, психометрические, нейропсихологические, нейроинтраскопические и молекулярно-генетические особенности синдрома МКС и прогностические признаки его динамики, применение которых позволит усовершенствовать доклиническую диагностику болезни Альцгеймера. Оценена эффективность и безопасность лечения синдрома МКС препаратом танакан (Гинкго Билоба), что позволило усовершенствовать показания к его применению у пожилых лиц с синдромом МКС.

выводы

1 .Анализ психопатологической структуры, данных психометрической оценки проявлений когнитивной недостаточности и некоторых генетических характеристик пациентов, установил клинико-генетическую неоднородность синдрома МКС.

1.1 .Клиническая картина синдрома МКС у всех обследованных пациентов определяется дисмнестическими расстройствами (облигатное проявление синдрома), а также широким спектром иных когнитивных дисфункций, охватывающих разные сферы когнитивной деятельности и отличающихся индивидуальной вариабельностью.

1.2.Обследованная когорта пациентов оказалась неоднородной по демографическим характеристикам: среди них преобладали женщины; большинство пациентов относились к пожилому возрасту (от 65 до 74 лет), лица среднего (от 50 до 64 лет) и старческого возраста (75 и старше лет) были представлены в равной минимальной степени. Психометрическая оценка когнитивного функционирования не обнаружила достоверных межгрупповых различий в зависимости от принадлежности больных к более ранней (до 65 лет) или к более поздней (65 лет и старше) возрастным группам.

1.3.По данным АроЕ4 генотипирования установлена генетическая гетерогенность обследованной когорты пациентов: у половины из них (21 человек) выявлен генотип АроЕ4(+), у остальных (19 человек) - генотип АроЕ4(-). При сравнительном анализе среднегрупповых оценок психометрического тестирования у пациентов с АроЕ4(+) генотипом установлена достоверно большая дефицитарность в выполнении ряда когнитивных тестов по сравнению с пациентами, имеющими генотип АроЕ4(-).

2.Все включенные в когорту пациенты с первично диагностированным синдромом МКС соответствовали амнестическому типу синдрома. У меньшей части больных (14 человек) структура синдрома приближалась к амнестическому монофункциональному типу. Эти пациенты отличались более молодым возрастом, меньшей выраженностью когнитивной недостаточности и редкостью генотипа АроЕ4(+) по сравнению с больными, соответствующими амнестическому мультифункциональному типу синдрома (26 человек).

3.Помимо обязательных признаков когнитивных дисфункций у большинства пациентов в структуре синдрома МКС присутствовали следующие нерезко выраженные психопатологические расстройства: легкие аффективные (субдепрессивные) нарушения (у 12 из 40 пациентов), неврозоподобные расстройства (у 6 чел.) или явные личностные изменения (у 12 чел.) в виде нерезко выраженных психопатоподобных расстройств, признаков нивелировки личностных особенностей или в виде проявлений так называемого сенильноподобного характерологического сдвига. Сравнительный анализ показателей когнитивного функционирования у пациентов с различными факультативными психопатологическими расстройствами в структуре синдрома МКС выявил достоверную связь только между выраженностью когнитивного дефицита и присутствием в структуре синдрома «сенильноподобных» личностных изменений.

4.Нейропсихологическое обследование когорты пациентов с синдромом МКС показало, что практически у всех (92%) пациентов в структуре нейропсихологического синдрома нарушений ВПФ отмечалось отчетливое снижение нейродинамических параметров деятельности, обеспечиваемых функцией глубинных структур мозга (1 блок мозга). Симптомы снижения функций 2-го и 3-го блоков мозга, соответственно отражающих дефицитарность со стороны теменно-височно-затылочных и лобных структур мозга, наблюдались у меньшего числа пациентов (соответственно: в 68% и 70% случаев) и отличались меньшей выраженностью. Они были представлены снижением пространственного анализа и синтеза (2-й блок мозга) либо снижением контроля, программирования и произвольной регуляции деятельности (3-й блок мозга).

5.Двухлетний катамнез когорты пациентов с первично диагностированным синдромом МКС обнаружил различную динамику когнитивного и функционального дефицита: от стабилизации состояния (64% от общего числа катамнезированных пациентов) до развития деменции альцгеймеровского типа (14%). У остальных 22% пациентов наблюдалось прогрессирование когнитивной недостаточности, не достигшее, однако уровня деменции.

6.Анализ первичных межгрупповых различий у пациентов с разной двухлетней динамикой синдрома МКС позволил установить неблагоприятные прогностические характеристики синдрома.

6.1.Пациенты с прогрессирующим на протяжении катамнестического периода когнитивным дефицитом (2-я группа) достоверно старше по возрасту, нежели лица со стабильным состоянием когнитивных функций (1-я группа). Однако не было установлено достоверных различий по возрасту между пациентами с развившейся за 2 года деменцией (2-А подгруппа) и больными с прогрессированием когнитивной недостаточности в рамках синдрома МКС (2-Б подгруппа).

6.2.Пациенты с прогрессированием когнитивного дефицита до уровня деменции отличались от «стабильной» группы девятнадцатикратно большей частотой присутствия в структуре синдрома МКС признаков сенильноподобного характерологического сдвига (соответственно 80 и 4%), а также вдвое большей частотой неврозоподобных расстройств (соответственно: 40 и 17%) и генотипа АроЕ4(+) (соответственно: 80 и 39%).

6.3.Достоверные различия в первичных психометрических показателях между 1-й («стабильной») и 2-й («прогрессирующей») группами пациентов установлены по большинству из применявшихся психометрических тестов и по всем оценивавшимся нейропсихологическим параметрам.

6.4.Как наиболее прогностически значимые психометрические тесты, коррелирующие с вероятностью развития деменции в течение ближайших двух лет у лиц с синдромом МКС, были определены следующие: «Батарея лобной дисфункции», тесты «Звуковые ассоциации» и «Цифры в обратном порядке» из шкалы деменции Маттиса, а также тест «Рисование часов».

6.5.Оценка прогностической значимости первичных нейропсихологических характеристик синдрома МКС свидетельствует о возможности разграничения «стабильного» (на 2-хлетний период) и «прогрессирующего» вариантов синдрома МКС. Прогностически неблагоприятными признаками являются: присутствие в структуре синдрома нарушений ВПФ симптоматики со стороны лобных структур мозга, сочетанное снижение функций лобных и глубинных структур мозга или снижение функций со стороны всех трех блоков мозга. Однако по данным нейропсихологической оценки невозможно определить вероятность прогрессирования когнитивного дефицита до уровня деменции.

7.Результаты анализа прогностической значимости основных клинических и психометрических характеристик синдрома МКС позволяют рассматривать пожилых пациентов с синдромом МКС, имеющих генотип АроЕ4(+), признаки сенильноподобного характерологического сдвига или неврозоподобные расстройства в структуре синдрома, снижение показателей по упомянутым выше (вывод 6.4.) четырем психометрическим тестам как группу максимального риска по развитию болезни Альцгеймера в течение ближайших 2-х лет.

8.В связи с доказанной в ходе полугодового клинического исследования эффективностью терапии танаканом (Гинкго Билоба) в отношении основных клинических проявлений синдрома и безопасностью его применения этот препарат может быть рекомендован для лечения пожилых пациентов с синдромом МКС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема диагностической квалификации и прогноза синдрома мягкого когнитивного снижения представляет собой одну из наиболее важных проблем геронтологической психиатрии, решение которой позволит более надежно идентифицировать больных с «продромом» болезни Альцгеймера и с помощью терапевтических мер добиться замедления или стабилизации когнитивного снижения у пожилых пациентов и тем самым отодвинуть или даже предотвратить развитие у них клинически выраженной деменции. С целью изучения клинических, психометрических и нейропсихологических характеристик синдрома МКС и установления прогностических критериев его последующей динамики было проведено клинико-катамнестическое исследование когорты пожилых пациентов, обратившихся в амбулаторно-консультативное подразделение научно-методического центра по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств и соответствовавших критериям диагностики синдрома МКС.

Исследуемую когорту составили 40 пациентов (12 мужчин и 28 женщин) в возрасте от 50 до 80 лет (средний возраст 69,3 ± 7,2 лет). В когорте преобладали женщины (в соотношении 2,5:1), основная часть пациентов (60%) была в возрасте 65 - 74 лет.

Большинство пациентов (30 человек, 75 %) имели высшее образование, а остальные получили среднее специальное образование (10 человек, 25 %). 13 из 40 больных (32,5 %) на момент первичного обследования занимались трудовой деятельностью, причем 11 (27,5 %) из них продолжали работать по специальности, соответствующей уровню их образования.

Из обследованных 40 пациентов у 21 из них был установлен генотип АроЕ4(+) и у 19 - генотип АроЕ4 (-).

Все пациенты при включении в исследование были обследованы методом МРТ. При проведении МРТ визуально определялись признаки центральной и корковой атрофии головного мозга. Ни у одного из пациентов с МКС не было выявлено грубых повреждений мозга (объемных образований, посттравматических, постинсультных изменений). МРТ картина у обследованных пациентов характеризовалась в основном признаками слабой или умеренно выраженной наружной и внутренней гидроцефалии. У части пациентов при МРТ исследовании (60%) в белом веществе лобных и теменных долей определялись мелкоочаговые изменения, которые были расценены как остаточные явления перенесенных ранее сосудистых событий.

Для динамической оценки состояния мнестико-интеллектуальных функций пациентов помимо психопатологического обследования использовались следующие психометрические тесты и клинические шкалы: Мини-тест психического состояния, Шкала деменции Матисса, Батарея лобной дисфункции, тест «Рисования часов», тест «Воспроизведение 10 слов», тест «Узнавание рисунков», Бостонский тест называния. Кроме того, для оценки депрессивных симптомов и церебрально-сосудистой патологии использовались соответствующие клинические диагностические шкалы: модифицированная шкала Хачински и Гериатрическая шкала депрессии.

Состояние высших корковых функций у всех включенных в когорту больных оценивалось с применением нейропсихологического подхода, основанного на адаптированной для данного контингента пациентов методике А.Р. Лурии (1965), (Корсакова Н.К. и соавт., 1992; Рощина И.Ф., 1993; Рощина И.Ф. и соавт., 1995). Использовалась модифицированная шкала количественной оценки выраженности нарушений различных составляющих психической деятельности (Рощина И.Ф. и соавт., 2006).

Как показало исследование когорты пациентов с синдромом МКС, круг психопатологических расстройств определялся широким спектром легких когнитивных дисфункций, в целом соответствующих наиболее ранним симптомам болезни Альцгеймера, описанным ранее по данным ретроспективного анализа анамнестических данных Н.Д. Селезневой (1990) и Я.Б. Калына (1990). Для всех пациентов были характерны дисмнестические расстройства, преимущественно в виде нарушений запоминания новой информации и неполного воспроизведения событий недавнего прошлого. Кроме того, у всех пациентов выявлялись те или иные легкие когнитивные дисфункции, которые, отличаясь индивидуальной вариабельностью, охватывали разные сферы когнитивной деятельности, в том числе, функции речи (дисфазия), праксиса (диспраксия), оптико-пространственной деятельности (дисгнозия), а также счета, письма, внимания и собственно интеллектуальной, то есть аналитико-синтетической деятельности. Нарушение собственно интеллектуальных процессов у обследованных пациентов характеризовалось в основном замедленностью мышления, с элементами нарушения контроля за выполняемой интеллектуальной деятельностью. Небольшая выраженность когнитивных расстройств и отсутствие нарушений социального и повседневного функционирования исключали квалификацию синдрома деменции у этих больных.

Анализ психопатологической структуры синдрома МКС показал его неоднородность, в основном определяющуюся присутствием различных факультативных расстройств - аффективных, псевдоневрастенических или личностных (сенильно- или психопатоподобных) при относительно более однородной структуре собственно когнитивных нарушений. У большинства пациентов в структуре синдрома МКС присутствовали следующие нерезко выраженные психопатологические расстройства: легкие аффективные (субдепрессивные) нарушения (у 12 из 40 пациентов) или явные личностные изменения (у 15 чел.) главным образом в виде легких психопатоподобных расстройств или проявлений так называемого сенильноподобного характерологического сдвига. У 6 пациентов были выявлены псевдоневрастенические расстройства, представленные различными симптомами или их сочетанием: жалобами на головные боли напряжения, повышенную утомляемость, непереносимость обычных нагрузок, повышенную чувствительность к внешним раздражителям.

Проведенное тестирование по психометрическим и клиническим тестам и шкалам подтвердило выявленное при психопатологическом обследовании обязательное присутствие в структуре синдрома МКС нарушений памяти и внимания, в сочетании с минимальными расстройствами следующих когнитивных функций: оптико-пространственной деятельности, номинативной функции речи, динамического и/или конструктивного праксиса, нарушений контроля и программирования деятельности. Таким образом, тип синдрома МКС у включенных в когорту наблюдения пациентов можно в целом квалифицировать как амнестический мультифункциональный, хотя у трети пациентов он приближался к амнестическому монофункциональному типу.

Анализ психометрической оценки когнитивных функций не обнаружил достоверных различий в зависимости от принадлежности больных к более ранней (до 65 лет) и к более поздней (65 лет и старше) возрастным группам.

При сравнительном анализе среднегрупповых оценок психометрического тестирования в зависимости от генотипа АроЕ4 у лиц с АроЕ4(+) генотипом установлена достоверно большая по сравнению с пациентами, имеющими генотип АроЕ4(-), выраженность когнитивной недостаточности по 2-м когнитивным тестам (Шкала деменции Маттиса, субтест «Непосредственное воспроизведение 10 слов», при одном и том же общем состоянии когнитивного функционирования, определяемого с помощью шкалы MMSE (соответственно: 27,9±0,9 и 27,3 ±1).

Сравнительный анализ показателей когнитивного функционирования у пациентов с личностными изменениями в структуре синдрома МКС, и у лиц, обнаруживающих только признаки когнитивной недостаточности, выявил достоверно большую тяжесть когнитивных нарушений только у пациентов, имеющих признаки «сенильноподобных» расстройств.

Достоверных различий между выраженностью когнитивного дефицита и присутствием в структуре синдрома МКС субдепрессивных или неврозоподобных нарушений не было установлено.

Нейропсихологическое обследование когорты пациентов с синдромом МКС показало, что практически у всех (у 92,5%) пациентов отмечалась диффузная симптоматика со стороны глубинных структур мозга, что проявлялось снижением нейродинамических параметров психической деятельности. Симптомы снижения функций 2 и 3 блоков мозга наблюдались в значительно меньшей степени и у меньшего числа пациентов (у 67,5% и у 70% соответственно). У 42,5% пациентов отмечалось сочетанная симптоматика со стороны трех блоков мозга.

При сравнительном анализе клинических, психометрических и нейропсихологических показателей, характеризующих особенности когнитивных нарушений у пациентов с различными типами синдрома МКС, установлено, что больные, близкие по клиническим и нейропсихологическим характеристикам к амнестическому монофункциональному типу синдрома (14 человек), характеризуются меньшей выраженностью когнитивной недостаточности (с достоверными различиями по шкале MMSE и Батарее лобной дисфункции), а также достоверно более молодым возрастом пациентов и меньшей частотой среди них генотипа АроЕ 4(+) по сравнению с пациентами, полностью соответствовавшим амнестическому мультифункциональному типу синдрома МКС (26 человек).

По данным катамнестической оценки состояния 36 пациентов (4 больных выбыли из исследования) были выделены 2 группы: 1 группа («стабильная») состояла из 23 (64 % от числа обследованных через 2 года) пациентов, у которых на протяжении 2-х лет не наблюдалось нарастания когнитивного дефицита или признаков функционального снижения. 2 группу («прогрессирующую») составили 13 пациентов (36 %), с наблюдавшимся в течение 2 лет нарастанием когнитивного дефицита, из них у 5 человек (14 %) была диагностирована болезнь Альцгеймера (подгруппа 2-А), а у 8 пациентов (22%) - несмотря на прогрессирование когнитивного снижения, перехода в деменцию не наблюдалось (подгруппа 2-Б). В качестве критериев прогрессирования когнитивного снижения рассматривалось нарастание у пациентов, по данным объективного катамнеза, признаков функциональной недостаточности в повседневной, социальной или профессиональной сфере в сочетании с наличием 2-х или более перечисленных ниже признаков: 1)снижение оценки по MMSE на 1 балл и более; 2)снижение оценки в Бостонском тесте называния более чем на 1 балл; Занижение оценки в тесте рисования часов на 1 балл и более; 4)снижение суммарной оценки нарушений ВПФ по данным нейропсихологического обследования не менее чем на 0,5 балла в любом из трех блоков мозга.

У пациентов 1 группы сравнительный анализ показателей психометрической оценки когнитивных функций в начале исследования и спустя 2 года не выявил достоверных различий ни по одному из психометрических тестов, что подтверждает стабильное состояние когнитивного функционирования у этой группы пациентов.

У пациентов 2-А подгруппы, ставших через 2 года дементными, установлено статистически значимое ухудшение практически по всем психометрическим тестам. Различий по Гериатрической шкале депрессии и по шкале Хачински, напротив, не было выявлено, что подтверждает отсутствие связи негативной динамики когнитивного дефицита с нарастанием депрессивных или церебрально-сосудистых расстройств.

У пациентов 2-Б подгруппы (с прогрессированием когнитивного дефицита, без перехода в деменцию) также не было установлено значимых различий с начальными оценками по депрессивной шкале или шкале Хачински. У этих пациентов в отличие от 2-А подгруппы не установлено достоверного ухудшения по тесту MMSE, тестам «Рисование часов» и

Воспроизведение 10 слов». Достоверная негативная динамика по сравнению с начальной оценкой наблюдались только в субтестах шкалы деменции Маттиса «Звуковые ассоциации» и «Повторение цифр», в Батарея лобной дисфункции, Бостонском тесте называния и тесте «Узнавание рисунков».

Для установления возможных прогностических критериев динамики синдрома МКС в течение следующего за первичной оценкой двухлетнего периода были проанализированы межгрупповые различия в начальных клинических, генетических и психометрических характеристиках пациентов с различными вариантами динамики состояния по традиционно используемому для этих целей критерию Стьюдента при уровне значимости 0,05.

Средний возраст пациентов с прогрессированием когнитивного дефицита (2-я группа) оказался на 5 лет старше такового в 1 -й «стабильной» группе (р<0,05, различия достоверны). В то же время между 2-А и 2-Б подгруппами достоверных возрастных различий не было.

По первичным психометрическим характеристикам достоверные различия со «стабильной» группой, характерные именно для прогрессирующего до деменции варианта синдрома МКС, установлены по двум из применявшихся психометрических тестов: тесту рисования часов и субтесту «Цифры в обратном порядке» из шкалы деменции Маттиса. Однако прогностически наиболее значимыми психометрическими показателями следует считать Батарею лобной дисфункции и субтест «Звуковые ассоциации» из шкалы деменции Маттиса, поскольку именно они достоверно дифференцировали разные варианты неблагоприятной динамики синдрома МКС (с развитием деменции и без нее).

В отличие от разной прогностической значимости первичных психометрических показателей при сравнительном анализе первичных показателей нарушений ВПФ (по методике А.Р. Лурии) по всем трем блокам были выявлены статистически значимые различия как между 1 -й и 2-й группами, так и между 1-й группой и обеими подгруппами 2-й группы. В то

142 же время достоверные различия между первичными нейропсихологическими оценками у больных 2-А и 2-Б подгрупп отсутствовали.

Для установления прогностической значимости некогнитивных характеристик синдрома МКС была проанализирована зависимость 2-хлетнего исхода синдрома от соответствующих показателей при первичном обследовании пациентов. Отсутствие достоверных межгрупповых различий по модифицированной шкале Хачински говорит о том, что на изменения в состоянии пациентов не влияло наличие или отсутствие церебрально -сосудистой патологии у данного контингента пациентов.

Среди больных с прогрессированием когнитивного дефицита до деменции исходные среднегрупповые показатели по Гериатрической шкале депрессии оказались достоверно выше, чем у пациентов с прогрессированием без деменции. Можно предположить, что симптомы субдепрессии, имевшие место у пациентов с развившейся через 2 года деменцией, были либо одним из проявлений доклинического этапа течения болезни Альцгеймера либо психологической реакцией больных на нарастающую когнитивную недостаточность.

Признаки сенильноподобного характерологического сдвига в структуре синдрома МКС у пациентов 2-й группы встречались в 12,5 раз чаще, нежели у пациентов 1-й группы, причем частота этого признака оказалась максимальной у пациентов наиболее прогностически неблагоприятной 2-А подгруппы (80%). Среди пациентов 2-Б подгруппы частота этого признака оказалась в 8,7 раз выше, нежели у пациентов 1-й (стабильной) группы (соответственно: 37,5% и 4,3%).

Частота неврозоподобных расстройств в структуре синдрома также оказалась наибольшей у пациентов с наиболее неблагоприятным вариантом динамики синдрома МКС (2-А подгруппа) по сравнению с 1-ой группой (соответственно: 40% и 17,4%).

Достоверные межгрупповые различия были, кроме того установлены по частоте генотипа АроЕ4(+). В случае прогрессирующего течения синдрома генотип АроЕ 4(+) выявлялся у пациентов 2-А и 2-Б подгрупп соответственно в 2,0 и 1,9 раза чаще, нежели у пациентов 1-й группы, однако достоверных различий по этому признаку между разными вариантами прогрессирования синдрома МКС не было установлено.

Амнестическому мультифункциональному типу синдрома МКС по данным первичного обследования полностью соответствовали все 13 пациентов 2-й катамнестической группы (с прогрессированием когнитивного дефицита) и только 9 из 23 пациентов 1-й («стабильной») группы, тогда как амнестический монофункциональный тип синдрома не встречался у пациентов с последующим прогрессированием когнитивной недостаточности. Этому типу синдрома соответствовало большинство (14 из 23) пациентов 1-й «стабильной» группы. Достоверной связи между типом синдрома МКС в начале исследования и двухлетним исходом его развития не установлено.

Полугодовое открытое клиническое исследование эффективности и безопасности терапии препаратом танакан (Гинкго Билоба) (в дозе 240 мг/сут), установило достоверное позитивное влияние препарата на память, другие когнитивные функции, общее состояние и самочувствие пациентов с синдромом МКС, а также его хорошую переносимость.

Таким образом, в ходе настоящего исследования была решена задача изучения психопатологической структуры синдрома МКС и ряда его параклинических характеристик на основе данных клинико-психопатологического, психометрического, нейропсихологического и молекулярно-генетического (генотип АроЕ4) исследований. Разработанные варианты динамики указанных характеристик синдрома на протяжении двухлетнего периода наблюдения за когортой пациентов с первично диагностированным синдромом МКС позволяют прогнозировать тяжесть последующего течения и 2-хлетнего исхода данного состояния. Полученные

144 в исследовании данные о клинических типах синдрома МКС подтвердили преобладание у исследованного контингента больных амнестического типа синдрома. Амнестический мультифункциональный тип синдрома чаще встречался у пациентов более пожилого возраста, имеющих большую выраженность когнитивной недостаточности и большую частоту АроЕ4(+) генотипа по сравнению с пациентами, близкими к амнестическому монофункциональному типу синдрома. Определена прогностическая значимость различных вариантов синдрома МКС и выделены факторы, имеющие прогностическое значение в отношении последующего развития болезни Альцгеймера. Установлена эффективность и безопасность применения некоторых видов нейропротективной терапии, в частности препарата танакан (Гинкго Билоба) для лечения пациентов с синдромом МКС.