Синдром Гийена-Барре: биохимические маркеры прогноза и реабилитация.

Хорошун, Анна Александровна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Синдром Гийена-Барре: биохимические маркеры прогноза и реабилитация.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Хорошун, Анна Александровна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Синдром Гийена-Барре: биохимические маркеры прогноза и реабилитация.

На правах рукописи

ХОРОШУН АННА АЛЕКСАНДРОВНА

СИНДРОМ ГИЙЕН А-Б АРРЕ: БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОГНОЗА И РЕАБИЛИТАЦИЯ

Специальность 14.01.11- нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Я40КТ 2012

Москва 2012

005052773

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Научный центр неврологии" Российской академии медицинских наук.

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН

Пирадов Михаил Александрович

Официальные оппоненты:

Румянцева Софья Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор, кафедра неврологии и рефлексотерапии факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор;

Зиновьева Ольга Евгеньевна, доктор медицинских наук, кафедра нервных болезней лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор.

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.

Защита состоится ««2» ОгтЛ 2012 года в 10.00 на заседании Диссертационного совета Д 001.006.01 при ФГБУ "НЦН" РАМН по адресу: 125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ "НЦН" РАМН по адресу: 125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д.80. Автореферат разослан «30>> ез-о-2012 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.006.01,

кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Синдром Гийена-Барре (СГБ) традиционно относят к самоограничивающим заболеваниям, характеризующимся, в большинстве случаев, спонтанным восстановлением. Распространенность составляет 1-2 случая на 100 ООО населения в год. Несмотря на хороший прогноз для выздоровления в целом, у части пациентов присутствуют те или иные остаточные явления, препятствующие возвращению к обычной профессиональной деятельности (Пирадов М.А., 2003). Известно, что чем тяжелее протекает заболевание в фазе нарастания неврологической симптоматики, тем дольше длится период восстановления. Принято считать, что наилучшим прогнозом обладают демиелинизирующие формы СГБ, тогда как аксональные, особенно острая моторно-сенсорная аксональная невропатия, характеризуются более длительным и подчас неполным восстановлением. Данные электронейромиографии позволяют судить о преимущественно демиелинизирующем, либо аксональном варианте заболевания и таким образом прогнозировать в общих чертах динамику развития и течения полинейропатии.

В последние два десятилетия у пациентов с СГБ отмечается вариабельность течения заболевания и его исходов, несмотря на своевременно проводимую специфическую терапию (плазмаферез или иммуноглобулины класса G) (Пирадов М.А., Супонева Н.А., 2011, Khan F. et al., 2010, Walgaard С., 2011). В связи с этим возникает необходимость в создании системы прогнозирования состояния больных на протяжении года от момента появления первых клинических симптомов (Jacobs B.C., 2009). Подобная система, основанная на клинических чертах заболевания, впервые появилась четыре года назад. Согласно ей предикторами плохого восстановления являются три фактора: возраст больных, предшествующая диарея и степень тяжести по шкале нетрудоспособности для пациентов с СГБ (GBS disability score) > 3 стадии через 2 недели после поступления в

стационар (Van Koningsveld et al., 2007). Очевидно, что существующие критерии неблагоприятного прогноза не всегда точны и требуют более детальных дополнений.

В последнее время в мире все большее внимание уделяется определению различных биомаркеров, тропных к нейронам, либо глиальным элементам, показавших в ряде исследований свою эффективность в качестве прогностических критериев. Вместе с тем, существуют лишь единичные работы, связанные с исследованием таких маркеров в качестве предикторов тяжелого течения СГБ.

В 2006г. опубликовано исследование по определению тау-протеина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) больных с синдромом Гийена-Барре, согласно которому уровень данного маркера был достоверно выше у пациентов с худшим восстановлением в течение 6 месяцев и коррелировал с оценкой по функциональной шкале R. Hughes (Jin К. et al., 2006). В 2008г. группой итальянских ученых был сделан вывод о том, что повышенный уровень сывороточного глиофибриллярного кислого белка (glial fibrillary acidic protein (GFAP)) свидетельствует в пользу аксонального варианта заболевания и является неблагоприятным прогностическим фактором (Notturno F. et al., 2008). В одном из последних исследований определялось содержание в цереброспинальной жидкости двух аксональных биомаркеров (нейрофиламент (NfH) и тау) и двух глиальных (S100B и GFAP), в результате чего была выявлена взаимосвязь между повышением уровня NfH выше 0.73 нг/мл (а также тау-протеина) и затяжным течением заболевания, подразумевавшим невозможность передвигаться через 6 месяцев от начала СГБ (Petzold А. et al., 2009).

Тем не менее, на данный момент не существует однозначных биохимических прогностических критериев затяжного течения СГБ с неполным восстановлением. Комплексное исследование содержания всех выше указанных биомаркеров в крови и цереброспинальной жидкости не проводилось, равно как и сопоставление их концентраций в указанных

биологических средах. Не было попыток прогнозирования глубины максимального неврологического дефицита, в частности грубых бульбарных расстройств, потребности в проведении искусственной вентиляции легких, в зависимости от уровня указанных биомаркеров в стадии начальных проявлений заболевания.

На настоящий момент не вызывает сомнений тот факт, что при переходе СГБ в фазу восстановления одним из ключевых моментов является правильно спланированная нейрореабилитация, в частности физические упражнения (Nicholas R. et al., 2000). Интенсивность подобной реабилитации должна быть строго дозированной, а подходы к ее назначению дифференцированными для пациентов с разными формами синдрома Гийена-Барре (Пирадов М.А., Супонева H.A., 2011). В случае тяжелого течения заболевания, сопровождающегося значительным снижением мышечной силы и развитием витальных нарушений, активные упражнения становятся невозможны. В этом случае требуется поиск оптимальных решений для осуществления пассивных тренировок в условиях отделений реанимации.

Несмотря на осознание важности проведения адекватной реабилитации у пациентов с СГБ, требующей в ряде случаев специальных тренировочных комплексов, четкие рекомендации по ведению больных с заведомо плохим прогнозом для восстановления не определены, равно как и не разработаны программы роботизированной реабилитации для пациентов с СГБ в целом.

Целью настоящей работы явилось определение прогностической значимости биомаркеров тау-протеина, тяжелых цепей нейрофиламента и глиофибриллярного кислого протеина в развитии и течении синдрома Гийена-Барре, а также разработка реабилитационных алгоритмов при тяжелых формах этого заболевания. Задачи исследования: 1. Оценить количественно содержание биомаркеров NfH, tau, GFAP в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови в ранние сроки синдрома Гийена-Барре.

2. Определить уровень биомаркеров в сыворотке крови и ликворе, позволяющий прогнозировать необходимость перевода больных на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и зондовое кормление.

3. Исследовать перспективы использования данных биомаркеров для прогнозирования длительности ИВЛ.

4. Сопоставить содержание маркеров NfH, tau, GFAP в сыворотке крови и ликворе с динамикой восстановления утраченных функций по данным клинического обследования.

5. Определить эффективные реабилитационные мероприятия для больных с тяжелыми формами синдрома Гийена-Барре.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное исследование содержания биомаркеров тяжелых цепей нейрофиламента, тау-протеина и глиофибриллярного кислого протеина в сыворотке крови у пациентов с синдромом Гийена-Барре, а также сопоставление концентрации указанных маркеров в сыворотке и цереброспинальной жидкости.

Впервые проанализирован уровень маркеров проксимального аксонального повреждения (NfH, tau, GFAP) у больных с СГБ в зависимости от наличия дыхательных и бульбарных нарушений, определены прогностические значения их концентраций, позволяющие уже в дебюте заболевания предвидеть развитие витальных нарушений. Доказана прямая взаимосвязь между длительностью ИВЛ и содержанием GFAP в сыворотке крови и ликворе, взятых при поступлении в стационар. Установлены прогностические значения концентрации GFAP и тау-протеина в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови, которые с высокой чувствительностью и специфичностью позволяют предвидеть потребность больных с СГБ в проведении длительной ИВЛ с наложением трахеостомы. Определена концентрация NfH в сыворотке крови, позволяющая судить о степени нарушения ходьбы через 6 месяцев от начала СГБ.

Впервые проведена клиническая оценка эффекта роботизированной реабилитации с помощью систем Ьосоша! и Е1^о, а также подошвенного имитатора опорной нагрузки "Корвит" у пациентов с тяжелыми формами СГБ. Показана высокая эффективность подошвенной стимуляции с помощью аппарата «Корвит» в лечении нарушений чувствительности и болевого синдрома у пациентов с аксональными и демиелинизирующими формами СГБ, а также в уменьшении выраженности резидуальных сенсорных симптомов по прошествии 6 месяцев.

Практическая значимость.

Предложен новый метод обследования пациентов с синдромом Гийена-Барре в ранние сроки заболевания, позволяющий заблаговременно оценить тяжесть неврологических нарушений в стадии нарастания симптоматики, а также через 6 месяцев от начала СГБ. Своевременный прогноз течения заболевания позволит планировать тактику ведения больных с тяжелыми формами синдрома Гийена-Барре уже при поступлении в стационар.

. Показана высокая прогностическая ценность определения маркеров проксимального аксонального повреждения в сыворотке крови, как более информативного и доступного метода по сравнению с исследованием ЦСЖ.

Установлены биохимические предикторы, предсказывающие необходимость перевода на зондовое кормление и ИВЛ, в том числе длительную, с наложением трахеостомы.

Разработана оригинальная схема реабилитации больных с СГБ с помощью подошвенного имитатора опорной нагрузки «Корвит».

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Маркеры проксимального аксонального повреждения (тяжелые цепи нейрофиламента, тау-протеин и глиофибриллярный кислый белок) могут быть использованы в качестве предикторов тяжелого течения синдрома Гийена-Барре и реабилитационного прогноза. С помощью указанных биомаркеров можно прогнозировать вероятность перевода больных на ИВЛ, зондовое кормление, проведение трахеостомии.

2. Подошвенный имитатор опорной нагрузки «Корвит» является эффективным средством немедикаментозной коррекции нейропатического болевого синдрома и расстройств чувствительности у пациентов с синдромом Гийена-Барре в острой стадии, а также способствует уменьшению доли резидуальных сенсорных нарушений.

3. Реабилитация с применением роботизированных систем Ьосота! и Еп§о у больных с тяжелыми формами синдрома Гийена-Барре не дает каких-либо особых преимуществ в восстановлении двигательного дефицита ни в ближайшем, ни в отдаленном периоде заболевания.

Диссертационное исследование «Синдром Гийена-Барре: биохимические маркеры прогноза и реабилитация» одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ "НЦН" РАМН. Протокол № 14/09 от 23.12.09 г.

Апробация работы.

Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников отделения реанимации и интенсивной терапии, 1, 2, 3, 5, 6 неврологических и научно-консультативного отделений, лабораторий клинической нейрофизиологии, гемореологии и нейроиммунологии ФГБУ «НЦН» РАМН 09.07.2012 г. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на II Национальном конгрессе «Неотложные состояния в неврологии» (Москва, 2011), конференции молодых ученых ФГБУ "НЦН" РАМН 26.01.2012, на X Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 2012).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК. Заявлено 3 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Работа иллюстрирована 22 таблицами и 17 рисунками. Библиография включает в себя 145 источников, из них 17 отечественных и 128 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты. В исследование включено 52 больных с синдромом Гийена-Барре в возрасте от 19 до 73 лет (Ме=50 [LQ=33, UQ=61]), среди них 25 мужчин (48%) и 27 женщин (52%). Клиническое обследование больных с СГБ проводилось в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ФГБУ "НЦН" РАМН. Электронейромиографическое исследование проводилось в лаборатории клинической нейрофизиологии, а у больных, находящихся на ИВЛ, непосредственно в ОРИТ ФГБУ "НЦН" РАМН. Биохимические методы исследования осуществлялись в лаборатории гемореологии и гемостаза ФГБУ "НЦН" РАМН.

Методы.

Клинико-нейрофизиологическое обследование.

Всем больным при поступлении в ФГБУ «НЦН» РАМН проводился комплексный неврологический осмотр с оценкой по международным шкалам: Североамериканской Шкале двигательного дефицита (САШ), шкале Neuropathy Impairment Score (NIS), а также исследование шести мышечных групп, рекомендованных для функциональной оценки при СГБ (Kleyweg R.P. et al., 1991) по шкале Medical Research Council sumscore (MRC). Стадия заболевания по САШ характеризовала мобильность пациентов с СГБ от О (норма) до 5 стадии (потребность в проведении ИВЛ). Результат по шкале NIS представлял собой балльную оценку степени парезов, угнетения сухожильных рефлексов и чувствительных нарушений в диапазоне от О (норма) до 244 (максимальная выраженность симптомов полинейропатии). Результат по шкале MRC имел значения от 0 (тетраплегия) до 60 (норма) и был использован для оценки риска неполного восстановления по модифицированной шкале выхода при СГБ (mEGOS, табл. 1) у всех включенных в исследование пациентов.

Таблица 1.

Modified Erasmus GBS Outcome Scores (mEGOS)

Прогностический фактор Баллы

Возраст начала заболевания

< 40 лет 0

41-60 лет 1

> 60 лет 2

Предшествующая диарея

наличие 0

отсутствие 1

Результат по МЯС при поступлении

51-60 0

41-50 2

31-40 4

0-30 6

тЕвОБ 0-9

Оценка по системе mEGOS > 7 баллам считалась прогностически неблагоприятной.

Для верификации формы СГБ всем больным было проведено комплексное электронейромиографическое обследование (ЭНМГ) на приборах Keypoint Clinical System, Keypoint Net (Medtronic, USA) и Viking Select (Nicolet, USA). Исследовались дистальные латентности, амплитуды моторных и сенсорных ответов, скорости проведения, а также поздние ответы (F-волны) по основным длинным нервам рук и ног (срединному, локтевому, малоберцовому, болыиеберцовому, икроножному) по стандартной методике (Команцев В.Н., Заболотных В.А., 2001). В случае преобладания в неврологическом статусе проксимальных парезов дополнительно исследовались подкрыльцовый и/или бедренный нервы. В качестве нормы были использованы электронейромиографические

показатели, принятые в лаборатории клинической нейрофизиологии ФГБУ «НЦН» РАМН (De Lisa, 1999). При подозрении на аксональную форму заболевания проводилась игольчатая ЭМГ дистальных и проксимальных мышц рук и ног. Выраженность спонтанной активности оценивалась по стандартной шкале (Kimura J., 1989). Нормы средней длительности потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) определялись по Ludin (1980) с уточнением по Б.М. Гехту (1997).

Через 6 месяцев от начала заболевания все включенные в исследование пациенты были оценены по шкале САШ. Результат САШ > 3 стадии приравнивался к неудовлетворительному восстановлению.

Биохимическое исследование.

У 35 больных с СГБ до начала патогенетической терапии были взяты образцы сыворотки крови и ликвора. Забор крови осуществлялся натощак из локтевой либо подключичной вены в вакуумные пробирки типа Vacuette с активатором свертывания. Сыворотку получали путем центрифугирования на лабораторной центрифуге ОПн-8УХЛ4.2 в течение 15 минут при 3000 оборотах в 1 минуту. Забор цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) осуществлялся в тот же день при проведении люмбальной пункции в соответствии со стандартизированным протоколом сбора и хранения ликвора (Teunissen С.Е., 2009). Образцы сыворотки и ЦСЖ замораживались в морозильной камере низкотемпературного холодильника SANYO MDF-U32V при температуре -58°С. Исследование NfH, tau, GFAP для всех больных проводилось одномоментно в лаборатории гемореологии и гомеостаза ФГБУ «НЦН» РАМН с использованием реактивов R&D Systems (США, Канада) и Biovendor (Греция). Использовался принцип «Сэндвич» метода твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Измерения проводились на иммуноферментном микропланшетном ридере Victor 2 фирмы PerkinElmer (США) на длине волны 450 нм.

Все больные, участвовавшие в биохимических исследованиях, были рандомизированы на группы в соответствии с наличием либо отсутствием

интересующих симптомов (ИВЛ, в том числе, длительная, требующая наложения трахеостомы; бульбарные нарушения, выраженность двигательного дефицита по САШ по прошествии 6 месяцев). Между этими группами проводилось сравнение концентраций указанных биомаркеров в дебюте заболевания.

Реабилитация больных с СГБ.

47 больных с выраженным неврологическим дефицитом (счет по САШ при поступлении >3 ст.) были включены в исследование различных методов восстановительной терапии при СГБ. Рандомизация на группы проводилась в соответствии с результатом по системе реабилитационного прогноза mEGOS.

Стимуляция опорных зон стопы аппаратом «Корвит» (ООО «ЦАМ», Россия) была проведена 30 больным с СГБ (группа № 1) в возрасте от 19 до 73 лет (Ме=53 [LQ=33, UQ=62]), среди которых было 13 (43%) мужчин и 17 (57%) женщин. Подошвенный имитатор применялся курсами по 10 ежедневных сеансов, с постепенным увеличением интенсивности и продолжительности стимуляции. Обязательным условием было отсутствие эмбологенных тромбозов вен нижних конечностей, что в каждом случае подтверждалось данными ультразвукового исследования. У пациентов, вынужденных принимать прегабалин, процедуры стимуляции начинались не ранее 7 суток от момента назначения препарата. Всем пациентам проводился комплексный неврологический осмотр до и после курса стимуляции, включая оценку по шкалам САШ, NIS, TSS, ВАШ. Вычислялась разница значений до и после курса стимуляции (АСАШ, ANIS, ATSS, ДВАШ), полученные результаты сравнивались между основной группой № 1 и контрольной группой № 1к, которую составили 15 больных с СГБ, не получавших стимуляцию опорных зон стопы, обследованных по такой же схеме в аналогичные сроки заболевания.

Для оценки эффективности реабилитации с помощью роботизированной техники были выбраны 26 больных с тяжелым течением СГБ (максимальный результат по САШ 4-5 ст.) в возрасте от 19 до 71 года

(Me=53 [LQ=36, UQ=62]), не имевших противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой и опорно-двигательной систем и получавших стандартный курс лечебного массажа и физкультуры. 21 больному (группа №2) проводилась вертикализация на аппарате Erigo (Hocoma, Швейцария), из них 18 пациентов (86%) на момент начала реабилитации были прикованы к постели и 3 человека (14%) уже могли сделать несколько шагов с опорой и поддержкой, однако имели выраженные ортостатические нарушения, затруднявшие передвижение с ходунками.

В группу контроля эффективности вертикализатора (группа № 2к) были выбраны 16 пациентов с СГБ, не занимавшихся на роботизированной технике, таким образом, что статистически достоверных отличий по системе реабилитационного прогноза mEGOS между двумя этими группами не было (р=0,081).

Курс занятий на системе «Locomat» (Hocoma, Швейцария) был пройден 13 больными с СГБ (группа №3) в возрасте от 19 до 68 лет (Ме=57 [LQ=31, UQ=61]). Все пациенты данной группы приступали к занятиям на «Локомате» по достижении возможности ходьбы либо стояния с поддержкой (счет по САШ 2-4 ст.). Контрольную группу № Зк составили 18 больных с СГБ, не проходивших тренировки на вертикализаторе и «Локомате», с сопоставимым прогнозом по системе mEGOS (р=0,125).

Всем пациентам проводился неврологический осмотр с оценкой по шкалам САШ и NIS: для больных основных групп - до начала и после окончания курса терапии, а для больных контрольных групп - с двухнедельным интервалом в аналогичные сроки заболевания. Вычислялась разница результатов по указанным шкалам после курса занятий (ДСАШ, ANIS), значения которой в исследуемых группах № 2 и № 3 были сопоставлены с контрольными группами № 2к и № Зк. Также рассчитывалось относительное изменение медианы по шкале NIS как процентное соотношение разницы результатов до и после курса тренировок к исходной оценке до начала занятий в сравниваемых группах (%NIS).

Через 6 месяцев от начала заболевания всем включенным в исследование больным был проведен неврологический осмотр с оценкой по шкалам САШ, NIS.

Учитывая, что 8 больных получали последовательную реабилитацию с применением как вертикализатора, так и «Локомата», по прошествии полугода от начала СГБ было проведено сравнение не только между основными и контрольными группами, но также между больными, получавшими один либо два вида механотерапии.

Статистическая обработка результатов проводилась с применением программ Microsoft Excel, пакета прикладных программ Statistica версия 7.0, MedCalc 12.1.4.0 (ROC-анализ). Использовались непараметрические методы анализа, описательная статистика с вычислением абсолютного и относительного количества больных, максимального и минимального значений в выборке, медианы, 25% и 75% квартилей. Данные представлены в виде (Me [LQ, UQ]). Для сопоставления двух зависимых групп по количественному признаку применялся критерий Уилкоксона. Для сравнения двух и трех независимых групп по количественному признаку использовался U-критерий Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса соответственно. С целью анализа взаимосвязи двух признаков применялся метод ранговой корреляции Спирмена с построением двумерных графиков рассеяния объектов. Для оценки прогностической значимости биомаркеров, был проведен анализ содержания NfH, tau, GFAP в сыворотке крови и ликворе с помощью ROC-кривых (Receiver Operating Characteristic curves). Для каждого значения концентрации биомаркера была построена ROC-кривая, по оси абсцисс которой отмечались значения «1-специфичность», а по оси ординат — чувствительность данного показателя. Выбор наиболее ценного показателя осуществлялся в соответствии с площадью под ROC-кривой (AUC). Достоверными считались показатели при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-нейрофизиологическая характеристика больных.

Среди обследованных нами больных, у 14 пациентов (27%) развитию неврологической симптоматики предшествовала диарея, у 34 (65%) - острое респираторное заболевание и у 4 человек (8%) СГБ развился на фоне полного благополучия.

При проведении комплексного неврологического осмотра с оценкой по международным шкалам результат по N18 у пациентов при поступлении находился в диапазоне от 28 до 199,5 баллов (Ме=103 [Ь<3=63, 11С>=130,5]). Счет по шкале МЯС в первые сутки пребывания в стационаре имел значения от 0 до 60 баллов (Ме=33 [ЬС)=24, и(ч)=46|). На основании балльной оценки возраста, предшествующей инфекции и результата МЯС для всех больных был определен реабилитационный прогноз по системе шЕООБ, числовое выражение которого находилось в диапазоне от 0 до 9 баллов (Ме=5 [Ь(^=3, иС>=7]). Этот результат оказался неудовлетворительным (тЕООБ > 7 баллов) у 14 пациентов (27%). Выраженность неврологического дефицита по САШ варьировала от 2 до 5 стадии (рис. 1), с преобладанием тяжелых двигательных нарушений (Ме=4 [ЬС>=4, и<3=5]). У 11 больных (21%) неврологическая симптоматика продолжала прогрессировать после поступления в стационар.

Рисунок 1.

Максимальный двигательный дефицит по САШ у обследованных больных.

Ы САШ 2 ст. и САШ 3 ст. и САШ 4 ст. У САШ 5 ст. и летальный исход

При проведении электронейромиографии нервов рук и ног у 38 больных (73%) выявлено первично-демиелинизирующее повреждение нервов, у 14 (27%) - первично-аксональное.

Результаты биохимического исследования. Определение концентрации маркеров проксимального аксонального повреждения (NfH, tau, GFAP) в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости было проведено у 35 больных с СГБ (табл. 2). Во всех случаях уровень каждого биомаркера в ликворе оказался выше его содержания в сыворотке.

Таблица 2.

Результаты исследования содержания маркеров проксимального аксонального повреждения у пациентов с СГБ.

Биомаркер Ликвор Сыворотка

NfH (нг/мл) Ме=0,303 [LQ=0,092, UQ= 1,900] Me=0,074 [LQ=0,027, UQ=0,300]

Tau (пк/мл) Ме=250,5 [LQ=225,0, UQ=312,0] Me= 142,0 [LQ= 100,0,UQ= 178,0]

GFAP (пк/мл) Ме=0,376 [LQ=0,335, UQ=0,475] Me=0,197 [LQ=0,170, UQ=0,220]

Была выявлена положительная корреляционная связь между концентрацией ЫШ в ликворе и сыворотке крови и тяжестью неврологического дефицита при поступлении по шкале САШ (11=0,424 (р=0,014) и 11=0,467 (р=0,005) соответственно).

В изучаемой выборке были проанализированы нарушения витальных функций. Уменьшение жизненной емкости легких наблюдалось у 29 больных (83%), но лишь 10 пациентам потребовалось проведение ИВЛ, продолжавшейся в наших наблюдениях от 7 до 286 суток (Ме=42 [Ь0=11, иО=54]) (табл. 3).

Таблица 3.

Потребность в ИВЛ у пациентов с СГБ.

Без ИВЛ ИВЛ 10 больных

Длительная Короткая

С наложением трахеостомы Без трахеостомы (назотрахеальная интубация)

Ме=53 [Ь(2=52, и(3=86] суток Ме=9,5 [Ь(2=7,5, и(3=13] суток

25 больных 6 больных 4 больных

При анализе уровня биомаркеров в двух группах - пациентов, нуждавшихся в проведении ИВЛ, и больных, находившихся на самостоятельном дыхании, - были получены достоверные различия по уровню Ы1Н как в ликворе, так и в сыворотке крови, взятых при поступлении, когда еще более чем у половины больных из группы с ИВЛ не успела развиться клиника дыхательной недостаточности. Мы впервые показали, что у пациентов, нуждающихся в ИВЛ, концентрация тяжелых цепей нейрофиламента в ликворе и сыворотке крови на порядок выше, чем у больных без такой потребности. С помощью ЯОС-анализа был выбран оптимальный в плане чувствительности и специфичности уровень нейрофиламента сыворотки крови, равный 0,144 нг/мл, превышение которого позволяло бы прогнозировать развитие дыхательной недостаточности с потребностью в проведении ИВЛ (рис. 2).

Рисунок 2.

ЯОС-кривая, построенная для концентрации ЫШ в сыворотке крови у больных с СГБ, находящихся на ИВЛ.

100

Чувствительность 80% Специфичность 80%

Площадь под кривой 0,804

0 20 40 60 80 100

ЮО-ЭресгАс^

Аис 0,804 р<0,0001 ^

Мы также провели анализ уровня биомаркеров в подгруппах больных с различной длительностью ИВЛ и выявили достоверные различия в концентрации тау-белка и глиофибриллярного кислого протеина, как в ликворе (р=0,016), так и сыворотке крови (р=0,010) (рис. 3).

Концентрация вРАР (пк/мл) в ликворе и сыворотке крови у больных с

Рисунок 3.

различной длительностью ИВЛ.

0,5 К"! 0,4 Л

0,3 _ ■

шш

* ИВЛ с трахеостомой ■ ИВЛ без трахеостомы

СРАР цсж

СРАР сыворотки

При анализе корреляции между уровнем вБАР и длительностью ИВЛ нами была выявлена прямая взаимосвязь между концентрацией данного биомаркера в ликворе и сыворотке крови (рис. 4) и продолжительностью респираторной поддержки (11=0,820 (р=0,007) и 11=0,825 (р=0,003) соответственно).

Рисунок 4.

График рассеяния объектов исследования при анализе взаимосвязи длительности ИВЛ и концентрации вРАР в сыворотке крови.

| ч*чч-95% сопАДепсв |

С помощью ЯОС-анализа нами были установлены предельные концентрации СИ АР, а также 1аи-протеина, как в сыворотке крови, так и в цереброспинальной жидкости, позволяющие с высокой чувствительностью и специфичностью предполагать потребность больного в длительной ИВЛ и наложении трахеостомы (табл. 4).

Таблица 4.

Прогнозирование длительной ИВЛ с наложением трахеостомы при СГБ.

Биомаркер Концентрация (пк/мл) Чувствительность % Специфичность % р

вРАР-цсж >0,4 100 100 0.000

вРАР-с >0,2 100 100 0.000

Таи-цсж >286 80 100 0.0005

Таи-с >114 83.3 100 0.0044

Таким образом, нами впервые в мире показано, что анализ содержания маркеров проксимального аксонального повреждения в ликворе и сыворотке крови позволяет предвидеть вовлечение в патологический процесс дыхательной мускулатуры и судить о вероятной длительности ИВЛ у больных с различными формами СГБ.

Другим, не менее важным клиническим признаком тяжелого течения СГБ является бульбарный синдром, который в случае несвоевременной диагностики приводит к возникновению аспирационных осложнений. В исследованной нами выборке бульбарные нарушения отмечались у 20 больных (57%), среди них у 14 пациентов были показания к постановке назогастрального зонда. При анализе уровня биомаркеров в группах с зондовым и естественным кормлением, мы установили достоверно более высокую концентрацию N04 в сыворотке крови у пациентов, получавших зондовое питание, а с помощью ЯОС-анализа (рис. 5) был определен прогностический уровень нейрофиламента 0,094 нг/мл, превышение которого позволяло предвидеть развитие выраженных бульбарных нарушений у пациентов с СГБ.

ЯОС-кривая, построенная для концентрации ЫШ сыворотки у больных

Рисунок 5.

с СГБ с выраженным бульбарным синдромом

Аис 0,773 р=0,001

Площадь под кривой 0,773

ЫГН > 0,094 нг/мл Чувствительность 71,4% Специфичность 80%

По прошествии 6 месяцев от начала заболевания среди больных с известным уровнем биомаркеров была проведена оценка двигательных нарушений по Североамериканской шкале. 1 больной был исключен из исследования в связи в тяжелой соматической патологией, у 26 больных (76%) восстановилась возможность самостоятельного передвижения (группа А), 8 пациентов (24%) не могли пройти 5м без опоры и поддержки, что приравнивалось к неблагоприятному результату (группа В).

При оценке уровня биомаркеров в сыворотке крови и ликворе, взятых при поступлении в стационар в дебюте заболевания, были выявлены достоверные различия между двумя этими группами больных по нескольким показателям (табл. 5). Была выявлена прямая корреляция между уровнем вРАР ЦСЖ (11=0,384, р=0,029), СРЛР сыворотки (11=0,360, р=0,039), N14 сыворотки (11=0,503, р=0,003) и степенью двигательных нарушений через 6 месяцев от начала СГБ, а также обратная корреляционная связь между результатом по САШ и соотношением МШликв/ЫШсыв (11= -0,444, р=0,011).

Таблица 5.

Прогнозирование нарушения самостоятельной ходьбы у больных с

СГБ через 6 месяцев от начала заболевания.

Биомаркер Критическое значение Чувствительность, % Специфичность, % Р

ИМ сыворотки >0,144нг/мл 100 80,8 <0,0001

вРАР сыворотки >0,205пк/мл 76,9 87,5 0,019

СРАР ЦСЖ >0,395пк/мл 70 100 <0,0001

НМцсж/ЫШсыв <4,94 100 57,7 0,0001

Как видно из таблицы 5, нейрофиламент в сыворотке крови в качестве маркера реабилитационного прогноза обладает наиболее оптимальным сочетанием чувствительности и специфичности.

Таким образом, в нашем исследовании показана возможность использования маркеров проксимального аксонального повреждения для прогнозирования течения синдрома Гийена-Барре в фазе нарастания неврологической симптоматики, а также темпов восстановления утраченных функций, таких как самостоятельное дыхание и ходьба. Согласно полученным нами данным, определение указанных биомаркеров именно в сыворотке крови является более чувствительным методом, что в совокупности с простотой получения материала, по сравнению с ЦСЖ, позволит широко применять данный вид исследования на практике.

Реабилитация больных с синдромом Гийена-Барре.

Стимуляция опорных зон стопы аппаратом «Корвит» была проведена 30 пациентам с синдромом Гийена-Барре (группа №1), среди которых 25 человек (83%) были прикованы к кровати и не могли самостоятельно повернуться с боку на бок, при этом девять больных (30%) нуждались в проведении ИВЛ (5 стадия по САШ). Пациенты основной группы до начала курса стимуляции были сопоставимы при оценке по шкалам САШ, N18, ТББ и ВАШ с больными из контрольной группы. В нашем исследовании нарушения чувствительности, включая нейропатический болевой синдром, были выявлены у всех пациентов, в том числе у больных с «чисто моторной» формой СГБ (ОМАН), установленной в соответствии с критериями нейрофизиологического обследования. Следует отметить, что нарушение проведения по чувствительным волокнам нервов нижних конечностей по данным электронейромиографии было выявлено только у 50% больных.

Результаты стимуляции опорных зон стопы аппаратом «Корвит» отражены в таблице 6. При проведении статистического анализа были выявлены достоверные различия после курса стимуляции между группами по

показателям, характеризующим сенсорные нарушения при СГБ, - АТБЗ (р=0,00005) и ДВАШ (р=0,0004), в то время как двигательный дефицит существенно не отличался по сравнению с контролем.

Таблица 6.

Клиническая характеристика больных с СГБ, участвовавших в оценке

эффективности подошвенной стимуляции.

Показатель Основная группа № 1 п=30 Контрольная группа № 1к n=15

Возраст Ме=53 [LQ=33, UQ=62] Me=51 [LQ=44, UQ=58]

САШ до курса стимуляции Ме=4 [LQ=4, UQ=5] Me=4 [LQ=4, UQ=4]

Л САШ через 2 недели Me=0 [LQ=0, UQ=1] Me=l [LQ=0, UQ=1]

NIS до курса стимуляции Me= 110,9 [LQ=85, UQ=148] Me=lll,5 [LQ=72, UQ=128]

ANIS через 2 недели Me=16,2 [LQ=4,5, UQ=32] Me=13 [LQ=2,5, UQ=36]

TSS до курса стимуляции Me=5,82 [LQ=4,32, UQ=6,99] Me=4,66 [LQ=2,66, UQ=6,32]

ATSS через 2 недели Me=2,165 [LQ=1,0, UQ=2,66] Me=0 [LQ=0, UQ=1,0]

ВАШ до курса стимуляции Me=7 [LQ=4, UQ=8] Me=6 [LQ=5, UQ=6]

Л ВАШ через 2 недели Me=3 [LQ=2, UQ=5] Me=6 [LQ=5, UQ=6]

Результаты проведенного исследования позволяют утверждать, что у пациентов с "чисто моторной" формой СГБ, особенно в случае тяжелого течения, имеют место чувствительные нарушения в виде интенсивного и

стойкого болевого синдрома. Полученные нами данные согласуются в результатами последних зарубежных исследований болевого феномена у пациентов с СГБ (Ruts A. et al. 2008, 2010), вероятнее всего обусловленного поражением тонких волокон. Однако, в отличие от существующих работ, в нашем исследовании мы также продемонстрировали эффективный способ воздействия на чувствительные нарушения у больных с СГБ.

Следует отметить, что существенного изменения чувствительности верхних конечностей по результатам неврологического осмотра не происходило, что не позволяет говорить о спонтанном восстановлении и еще раз указывает на эффективность подошвенной стимуляции в коррекции сенсорных нарушений.

При оценке характера «сенсорных жалоб» через 6 месяцев от начала заболевания в группе больных, получавших подошвенную стимуляцию, остаточные нарушения чувствительности на ногах субъективно отмечали 12 больных (40%). Среди пациентов, не получавших стимуляцию аппаратом «Корвит», сенсорные расстройства были отмечены у существенно большего числа - 63% больных (р=0,014).

Вертикализация на аппарате Erigo (Носота, Швейцария) была проведена 21 пациенту с синдромом Гийена-Барре в возрасте от 19 до 71 года (Ме=53 [LQ=36, UQ=62]), вошедшими в группу № 2. Контрольную группу № 2к составили 16 больных с СГБ в возрасте от 28 до 73 лет (Ме=52,5 [LQ=34,5, UQ=62,5]), сопоставимых по прогностической системе mEGOS с пациентами группы № 2 (р=0,083) и не получавших реабилитацию с применением роботизированной техники. Группы также были сопоставимы при оценке по шкалам NIS (р=0,055) и САШ (р=0,728). В таблице 7 обобщены результаты неврологического тестирования после реабилитации с применением вертикализатора Erigo.

Таблица 7.

Клиническая оценка больных с СГБ после вертикализации на аппарате Еп§о в сравнении с контролем.

Характеристика Группа № 2 п=21 Группа № 2 к n=16 P

САШ после вертикализации / 2 нед. Ме=3 [LQ=3, UQ=4] Me=2,5 [LQ=2, UQ=4] 0,185

АСАШ Ме=1 [LQ=0, UQ=1] Me=l [LQ=0, UQ=1,5] 0,185

NIS после вертикализации / 2 нед. Ме=95,5 [LQ=58, UQ=126] Me=39 [LQ=25, UQ=86] 0,011

ANIS Me=13 [LQ=4,5, UQ=23] Me=13,5 [LQ=6,25, UQ=35] 0,838

%NIS - 13% - 38% -

Из таблицы 7 видно, что достоверных отличий между больными, прошедшими полный курс вертикализации, и пациентами, получавшими только стандартную реабилитацию, по большинству показателей нет, а результат по шкале NIS и его относительное изменение (%NIS) даже лучше в группе больных, не занимавшихся на Erigo.

При оценке двигательного дефицита по шкалам САШ и NIS через 6 месяцев от начала СГБ у больных из групп №2 и 2к, достоверных различий также не наблюдалось (р=0,165 и р=0,094 соответственно).

В дополнение к проведенному анализу мы сравнили результаты оценки по указанным шкалам через 6 месяцев от начала заболевания отдельно у пациентов с неудовлетворительными показателями по системе mEGOS при поступлении. Среди больных, получавших вертикализацию на Erigo, неблагоприятный результат (mEGOS > 7 баллам) имели 8 человек (38%), в группе контроля таких пациентов оказалось четверо (25%). В этом случае

также не было выявлено достоверных отличий между группами по результатам САШ (р=0,808), ДСАШ (р=0,933), МБ (р=1,000).

Таким образом, реабилитация с применением вертикализатора Еп§о не давала преимуществ в восстановлении двигательных функций ног у пациентов с различным реабилитационным потенциалом по сравнению со стандартными методиками и не способствовала улучшению ходьбы по прошествии полугода от начала заболевания.

Восстановительное лечение с применением «Локомата» получали 13 больных с СГБ в возрасте от 19 до 68 лет (Ме=57 [Ь(3=31, 11(3=61]), составивших группу № 3. Контрольную группу № Зк составили 18 больных с СГБ в возрасте от 25 до 73 лет (Ме=49 [Ь<3=34, иС>=61]), сопоставимых с пациентами группы № 3 по прогностической системе шЕвОВ (и-критерий Манна-Уитни, р=0,125), а также по N18 (р=0,967), и не получавших реабилитацию с применением роботизированной техники. Результаты реабилитации больных с СГБ на «Локомате» обобщены в таблице 8.

Таблица 8.

Клиническая оценка больных с СГБ после реабилитации на «Локомате» в сравнении с контролем.

Характеристика Группа № 3 n=I3 Группа № Зк n=18 P

САШ после «Локомата» / 2 нед. Ме=2 [LQ=2, UQ=3] Me=2 [LQ=2, UQ=4] 0,594

ДСАШ Me=0 [LQ=0, UQ=1] Me=l [LQ=0, UQ=2] 0,115

NIS после «Локомата» / 2 нед. Me=52 [LQ=44, UQ=70] Me=32 [LQ=24, UQ=44] 0,180

ANIS Me=21,5 [LQ=7,125, UQ=31,75] Me=12,5 [LQ=6,5, UQ=32] 0,662

%NIS -21% - 45% -

Из таблицы 8 видно, что достоверных различий между группами после окончания двухнедельного курса реабилитации с применением «Локомата» и без него выявлено не было.

Через 6 месяцев от начала СГБ двигательный дефицит у больных, получивших в дополнение к реабилитации цикл занятий на «Локомате», и тех пациентов, которые занимались только лечебной физкультурой, достоверно не отличался.

Учитывая, что у части больных, включенных в исследование реабилитационных программ, проводились занятия как на вертикализаторе, так и на «Локомате» (табл. 9), мы проанализировали выраженность неврологического дефицита по шкалам САШ и N18 через 6 месяцев от начала СГБ следующим образом:

Таблица 9.

Клиническая оценка больных, участвовавших в исследовании эффективности роботизированных систем при СГБ, через 6 месяцев от

начала заболевания.

Показатель Группа Ег^о Группа Ьосота1 Еп§о + ЬосопШ Р

САШ через 6 мес. Ме=2 [И3=2, и(3=4] Ме=1 [И}=1,ио=1] Ме=2 [Ь0=1,и0Н2] 0,093

Д САШ от макс, дефицита Ме=2 [Ц}=1,ио=з] Ме=3 [1,0=3, и<3=3] Ме=2,5 [1,0=2, и0=3] 0,054

N18 через 6 мес. Ме=44,5 [Ь(3=24, и<3=103] Ме=12 [1X3=2,11(3=23] Ме=46 [1X2=28, и0=75] 0,424

Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что занятия на «Локомате», вертикализаторе, а также их последовательная комбинация не дают видимых преимуществ в восстановлении двигательных функций у больных с тяжелыми формами СГБ.

выводы

1. При тяжелых формах синдрома Гийена-Барре установлена прогностическая значимость биомаркеров аксонального повреждения (тяжелые цепи нейрофиламента - NfH, тау-протеин - tau) и белка астроцитарного ряда (глиофибриллярный кислый протеин - GFAP). Указанные биомаркеры позволяют с высокой чувствительностью и специфичностью уже в дебюте заболевания прогнозировать развитие тяжелого течения синдрома Гийена-Барре, требующего проведения ИВЛ и зондового кормления.

2. Установлена достоверная прогностическая взаимосвязь уровней тау-протеина и глиофибриллярного кислого белка с длительностью ИВЛ и необходимостью раннего наложения трахеостомы.

3. Наиболее значимым для ранней оценки и прогноза течения синдрома Гийена-Барре является определение тяжелых цепей нейрофиламента в сыворотке крови, которое позволяет не только предвидеть развитие дыхательных и бульбарных нарушений, но и неспособность к самостоятельной ходьбе через 6 месяцев от начала заболевания.

4. Стимуляция опорных зон стопы аппаратом «Корвит» у больных с синдромом Гийена-Барре является эффективным средством коррекции сенсорных нарушений как в остром, так и в отдаленном периодах заболевания.

5. Реабилитация с применением роботизированных систем Locomat и Erigo не оказывает достоверного влияния на восстановление ходьбы у пациентов с тяжелыми формами синдрома Гийена-Барре и не уменьшает доли резидуальных симптомов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение биомаркеров NfH, GFAP и tau рекомендуется проводить всем пациентам с синдромом Гийена-Барре при поступлении в стационар, что дает возможность прогнозировать развитие дыхательной недостаточности и выраженного бульварного синдрома. Анализ содержания указанных маркеров в сыворотке крови является более чувствительным методом, что в совокупности с простотой получения материала, по сравнению с ЦСЖ, позволит широко применять данный вид исследования на практике.

2. Уровень тяжелых цепей нейрофиламента в сыворотке крови, превышающий 0,144 нг/мл, свидетельствует в пользу тяжелого течения заболевания с развитием дыхательной недостаточности, требующей проведения ИВЛ. Концентрация NfH в сыворотке крови более 0,094 нг/мл позволяет прогнозировать нарастание бульбарного синдрома с развитием угрозы аспирации, что требует проведения зондового кормления.

3. При наличии у больного показаний к интубации трахеи целесообразно определение уровня тау-протеина и GFAP в сыворотке крови и ликворе для планирования респираторной поддержки больным с СГБ. В случае увеличения содержания глиофибриллярного кислого протеина в сыворотке крови и ликворе более 0,2 и 0,4 пк/мл соответственно, а также тау-протеина в сыворотке и ЦСЖ более 114 и 286 пк/мл, требуется решение вопроса о способе проведения ИВЛ в пользу раннего наложения трахеостомы.

4. Рекомендуется определение концентрации NfH и GFAP в сыворотке крови и ликворе с целью прогнозирования восстановительного потенциала у больных с синдромом Гийена-Барре для усиления реабилитационных мероприятий. Уровень NfH более 0,144 нг/мл при уменьшении соотношения его концентраций в ликворе и сыворотке < 4,94, а также содержание GFAP в сыворотке крови и ЦСЖ более 205 и 395 пк/мл соответственно, ассоциированы с неудовлетворительным

восстановлением двигательных функций.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ

1. Хорошун A.A., Пирадов М.А., Черникова ДА. «Новые технологии нейрореабилитации: стимулятор опорной нагрузки при синдроме Гийена-Барре». Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2012, т.6, №1, с. 20-24.

2. Пирадов М.А., Городецкий В.М., Рябинкина Ю.В., Галстян Г.М., Хорошун A.A. «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений и гепарин-индуцированная тромбоцитопения у больного с острой воспалительной полиневропатией (синдромом Гийена-Барре)». Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2012, т.6, №1, с. 41-45.

3. Кунцевич Г.И., Вуйцик Н.Б., Супонева H.A., Хорошун A.A., Пирадов М.А. «Ультразвуковая картина периферических нервов при острой воспалительной демиелинизирующей форме синдрома Гийена-Барре». Сборник материалов VI межрегионарной научно-практической конференции «Сердечно-сосудистая патология как междисциплинарная проблема: вопросы и пути решения», 2010г., с. 89-90.

4. Хорошун A.A., Пирадов М.А.. «Применение подошвенного стимулятора опорной нагрузки у пациентов с синдромом Гийена-Барре». Сборник материалов III международного конгресса «Нейрореабилитация-2011», с. 182-183.

5. Хорошун A.A., Пирадов М.А.. «Применение подошвенного имитатора опорной нагрузки у пациентов с тяжелыми формами синдрома Гийена-

Барре». Труды II Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии» 2011, с. 244.

6. Хорошун A.A., Пирадов М.А. «Реабилитация пациентов с тяжелыми формами синдрома Гийена-Барре с применением вертикализатора Erigo (Hocoma)». Труды II Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии» 2011, с. 250.

7. Пирадов М.А., Ионова В.Г., Хорошун A.A., Шабалина A.A., Костырева М.В.. «Раннее прогнозирование исходов тяжелых форм синдрома Гийена-Барре». Материалы X Всероссийского съезда неврологов, Н.Новгород, 2012, с. 399.

Заявленные патенты на изобретения:

1. Хорошун A.A., Пирадов М.А., Черникова JI.A. «Способ лечения нарушений чувствительности при синдроме Гийена-Барре» - на стадии проведения экспертизы по существу с 26.03.12. Регистрационный номер заявки 2012106482.

2. Пирадов М.А., Хорошун A.A., Шабалина A.A., Костырева М.В.. «Способ прогнозирования развития нарушений витальных функций при тяжелой форме синдрома Гийена-Барре» - на стадии проведения экспертизы по существу. Регистрационный номер заявки 2012117507.

3. Пирадов М.А., Хорошун A.A., Ионова В.Г., Шабалина A.A., Костырева М.В. «Способ прогнозирования длительности проведения искусственной вентиляции легких у больных с тяжелой формой синдрома Гийена-Барре» - на стадии проведения экспертизы по существу. Регистрационный номер заявки 2012117508.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ELISA - enzyme-linked immunesorbent assay

GFAP - gliofibrillary acidic protein

mEGOS - modified Erasmus GBS Outcome Score

MRC - Medical Research Council

NfH - neurofilament heavy chains

NIS - Neuropathy Impairment Score

TSS - Total Symptom Score

ВАШ - Визуальная Аналоговая Шкала

ЖЕЛ — жизненная емкость легких

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ОВДП - острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия

ОМАН — острая моторная аксональная невропатия

САШ — Североамериканская шкала

СГБ - синдром Гийена-Барре

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ЭМГ — электромиография

ЭНМГ - электронейромиография

Оглавление диссертации Хорошун, Анна Александровна :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблема неполного восстановления при СГБ. Структура рези дуальных явлений.

1.2 Прогнозирование течения периода восстановления утраченных функций. Эволюция взглядов.

1.3 Реабилитация больных с синдромом Гийена-Барре.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных с СГБ

2.2 Лабораторные методы прогнозирования течения СГБ.

2.3 Реабилитация больных с СГБ.

2.4 Статистические методы обработки данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клинико-нейрофизиологическая характеристика больных.

3.2 Результаты исследования уровня биомаркеров в сыворотке крови и ликворе и их прогностической ценности у больных с СГБ.

3.3. Реабилитация больных с синдромом Гийена-Барре:

Подошвенный имитатор опорной нагрузки «Корвит».

Реабилитация с применением вертикализатора Erigo.

Реабилитация с применением «Локомата». 71 3.4 Клинические наблюдения.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Хорошун, Анна Александровна, автореферат

Синдром Гийена-Барре традиционно относят к самоограничивающим заболеваниям, характеризующимся, в большинстве случаев, спонтанным восстановлением. Распространенность составляет 1-2 случая на 100 ООО населения в год. Несмотря на хороший прогноз для выздоровления в целом, у части пациентов присутствуют те или иные остаточные явления, препятствующие возвращению к обычной профессиональной деятельности (Пирадов М.А., 2003). Известно, что чем тяжелее протекает заболевание в фазе нарастания неврологической симптоматики, тем дольше длится период восстановления. Принято считать, что наилучшим прогнозом обладают демиелинизирующие формы синдрома Гийена-Барре, тогда как аксональные, особенно острая моторно-сенсорная аксональная невропатия, характеризуются более длительным и подчас неполным восстановлением. Данные электронейромиографии позволяют судить о преимущественно демиелинизирующем, либо аксональном варианте заболевания и таким образом прогнозировать в общих чертах динамику развития и протекания полинейропатии.

В последние два десятилетия у пациентов с синдромом Гийена-Барре отмечается вариабельность течения заболевания и его исходов, несмотря на своевременно проводимую специфическую терапию (плазмаферез или иммуноглобулины класса G) [8, 82, 140]. В связи с этим возникает необходимость в создании системы прогнозирования состояния больных на протяжении года от момента появления первых клинических симптомов [75]. Подобная система, основанная на клинических особенностях заболевания, впервые появилась четыре года назад. Согласно ей предикторами плохого восстановления являются три фактора: возраст больных, предшествующая диарея и степень тяжести по шкале нетрудоспособности для пациентов с синдромом Гийена-Барре (GBS disability score) > 3 стадии через 2 недели после поступления в стационар [139]. Очевидно, что существующие критерии неблагоприятного прогноза не всегда точны и требуют более детальных дополнений.

В последнее время в мире все большее внимание уделяется определению различных биомаркеров, тропных к нейронам, либо глиальным элементам, показавших в ряде исследований свою эффективность в качестве прогностических критериев [78, 121, 122]. Вместе с тем, существуют лишь единичные работы, связанные с исследованием таких маркеров в качестве предикторов тяжелого течения СГБ.

В 2006г. опубликована работа по определению тау-протеина в цереброспинальной жидкости больных с синдромом Гийена-Барре, согласно которой уровень данного маркера был достоверно выше у пациентов с худшим восстановлением в течение 6 месяцев и коррелировал с оценкой по функциональной шкале Hughes [78]. В 2008г. группой итальянских ученых был сделан вывод о том, что повышенный уровень сывороточного глиофибриллярного кислого белка (glial fibrillary acidic protein (GFAP)) свидетельствует в пользу аксонального варианта заболевания и является неблагоприятным прогностическим фактором [113]. В одном из последних исследований определялось содержание в цереброспинальной жидкости двух аксональных биомаркеров (нейрофиламент NfH и тау) и двух глиальных (S100B и GFAP). Была выявлена взаимосвязь между повышением уровня NfH выше 0.73 нг/мл (а также тау-протеина) и затяжным течением заболевания, подразумевавшим невозможность передвигаться через 6 месяцев от начала синдрома Гийена-Барре [121].

Тем не менее, на данный момент не существует однозначных биохимических прогностических критериев затяжного течения синдрома Гийена-Барре с неполным восстановлением. Комплексное исследование содержания всех выше указанных биомаркеров в крови и цереброспинальной жидкости до настоящего момента не проводилось, равно как и их сопоставление с результатами нейрофизиологических исследований. Не было попыток прогнозирования глубины максимального неврологического дефицита, в частности грубых бульбарных расстройств, потребности в проведении искусственной вентиляции легких, в зависимости от уровня указанных биомаркеров в стадии начальных проявлений заболевания.

На настоящий момент не вызывает сомнений тот факт, что при переходе синдрома Гийена-Барре в фазу восстановления одним из ключевых моментов является правильно спланированная нейрореабилитация, в частности физические упражнения [110]. Интенсивность подобной реабилитации должна быть строго дозированной, а подходы к ее назначению дифференцированными для пациентов с разными формами синдрома Гийена-Барре [8]. В случае тяжелого течения заболевания, сопровождающегося значительным снижением мышечной силы и развитием витальных нарушений, активные упражнения становятся невозможны. В этом случае требуется поиск оптимальных решений для осуществления пассивных тренировок в условиях отделений реанимации [27].

Несмотря на осознание важности проведения адекватной реабилитации у пациентов с синдромом Гийена-Барре, требующей в ряде случаев специальных тренировочных комплексов, на настоящий момент четкие рекомендации по ведению больных с заведомо плохим прогнозом для восстановления не определены, равно как и не разработаны программы роботизированной реабилитации для пациентов с синдромом Гийена-Барре в целом.

ЦЕЛЬЮ настоящей работы явилось определение прогностической значимости биомаркеров тау-протеина, тяжелых цепей нейрофиламента и глиофибриллярного кислого протеина в развитии и течении синдрома Гийена-Барре, а также разработка реабилитационных алгоритмов при тяжелых формах этого заболевания.

Поставленная цель предусматривает решение следующих ЗАДАЧ: 1. Оценить количественно содержание биомаркеров NfH, tau, GFAP в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови в ранние сроки синдрома Гийена-Барре.

3. Исследовать перспективы использования данных биомаркеров для прогнозирования длительности ИВЛ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное исследование содержания биомаркеров тяжелых цепей нейрофиламента, тау-протеина и глиофибриллярного кислого протеина в сыворотке крови у пациентов с синдромом Гийена-Барре, а также сопоставление сывороточной и ликворной концентрации указанных маркеров.

Впервые проанализирован уровень маркеров проксимального аксонального повреждения (NfH, tau, GFAP) у больных с СГБ в зависимости от наличия дыхательных и бульбарных нарушений, определены прогностические значения их концентраций, позволяющие уже в дебюте заболевания предвидеть развитие витальных нарушений. Доказана прямая взаимосвязь между длительностью искусственной вентиляции легких и содержанием глиофибриллярного кислого протеина в сыворотке крови и ликворе, взятых при поступлении в стационар. Установлены прогностические значения концентрации GFAP и тау-протеина в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови, которые с высокой чувствительностью и специфичностью позволяют предвидеть потребность больных с СГБ в проведении длительной ИВЛ с наложением трахеостомы. Определена концентрация тяжелых цепей нейрофиламента в сыворотке крови, позволяющая судить о степени нарушения ходьбы через 6 месяцев от начала СГБ.

Впервые проведена клиническая оценка эффекта роботизированной реабилитации с помощью систем Ьосоша! и Erigo, а также подошвенного имитатора опорной нагрузки «Корвит» у пациентов с тяжелыми формами СГБ. Показана высокая эффективность подошвенной стимуляции с помощью аппарата «Корвит» в лечении нарушений чувствительности и болевого синдрома у пациентов с аксональными и демиелинизирующими формами СГБ, а также в уменьшении выраженности резидуальных сенсорных симптомов по прошествии 6 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана высокая прогностическая ценность определения маркеров проксимального аксонального повреждения в сыворотке крови, как более информативного и доступного метода по сравнению с исследованием ЦСЖ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Маркеры проксимального аксонального повреждения (тяжелые цепи нейрофиламента, тау-протеин и глиофибриллярный кислый белок) могут быть использованы в качестве предикторов тяжелого течения синдрома Гийена-Барре и реабилитационного прогноза. С помощью указанных биомаркеров можно прогнозировать вероятность перевода больных на ИВЛ, зондовое кормление, проведение трахеостомии.

3. Реабилитация с применением роботизированных систем Locomat и Erigo у больных с тяжелыми формами синдрома Гийена-Барре не дает каких-либо особых преимуществ в восстановлении двигательного дефицита ни в ближайшем, ни в отдаленном периоде заболевания.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики пациентов и методов исследования, полученных результатов, обсуждения и выводов. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 17 рисунками. Библиография включает в себя 145 источников, из них 17 отечественных и 128 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Синдром Гийена-Барре: биохимические маркеры прогноза и реабилитация."

выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение биомаркеров NfH, GFAP и tau рекомендуется проводить всем пациентам с синдромом Гийена-Барре при поступлении в стационар, что дает возможность прогнозировать развитие дыхательной недостаточности и выраженного бульбарного синдрома. Анализ содержания указанных маркеров в сыворотке крови является более чувствительным методом, что в совокупности с простотой получения материала, по сравнению с ЦСЖ, позволит широко применять данный вид исследования на практике.

395 пк/мл соответственно, ассоциированы с неудовлетворительным восстановлением двигательных функций.

5. При наличии в клинической картине синдрома Гийена-Барре нарушений поверхностной и глубокой чувствительности, особенно выраженного болевого синдрома, рекомендуется применение подошвенного имитатора опорной нагрузки по разработанной нами схеме. Для пациентов с массой тела менее 80 кг давление пневмомеханических камер должно составлять 40 кДж, при массе тела более 80 кг - 50 кДж. Продолжительность стимуляции в 1-й, 3-й, 5-й день курса 30 минут, 2-й, 4-й, 6-й и все последующие - 60 минут. Длительность шага в 1 -й и 2-й день стимуляции должна составлять 800мс (режим «медленной ходьбы»), в 3-й и 4-й день 500мс («средняя ходьба»), в 5-й и все последующие дни стимуляции - 400 мс («быстрая ходьба»). Продолжительность курса - 10 сеансов ежедневной стимуляции и при необходимости может быть увеличена до полного регрессирования болевого синдрома.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Хорошун, Анна Александровна

1. Зингашин Р.Х., Арапиди Г.П., Азаркин И.В. Протеомные технологии для выявления в сыворотке крови потенциальных биомаркеров аутоиммнных демиелинизирующих полинейропатий. // Биоорганическая химия, 2011; 37(1): 36-40.

2. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. M.: Янус-К, 2003, с. 65.

3. Кадыков A.C., Черникова Л.А., Шахпаронова Н.В. Реабилитация неврологических больных. М.: МЕДпресс-информ, 2008, с. 311

4. Команцев В.Н., Заболотных В.А. Методические основы клинической" электронейромиографии. Руководство для врачей. Санкт-Петербург, 2001.

5. Кравчун H.A., Казаков A.B., Хижняк О.О. Терапия невропатического болевого синдрома в современных условиях. // Международный эндокринологический журнал, 2008г., №3 (15).

6. Пирадов М.А. Синдром Гийена-Барре. М.: Интермедика, 2003г.

7. Пирадов М.А. Синдром Гийена-Барре. В кн.: Неврология. Национальное руководство», Москва, 2009, стр.746-754.

8. Пирадов М.А., Су понева H.A. Синдром Гийена-Барре: диагностика и лечение. М.: МЕДпресс-информ, 2011, с. 180.

9. Сергиев В.П., Полетаева О.Г., Продеус Т.В. Серологические методы лабораторной диагностики паразитарных заболеваний. Методические рекомендации Института медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского ММА им. И.М.Сеченова, 2003г.

10. Скоромец A.A., Скоромец Т.А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы // Руководство для врачей. Политехника, 2002, с. 353.

11. Супонева H.A. Клинико-нейрофизиологический анализ тяжелых форм дифтерийной полинейропатии: дисс. на соискание уч. степениканд.мед.наук. М., 2005, с.39.

12. Супонева H.A., Никитин С.С., Пирадов М.А. Тяжелые острые демиелинизирующие полиневропатии: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения, Русский медицинский журнал, 2003; 25: 1377.

13. Супонева H.A., Пирадов М.А. Синдром Гийена-Барре: современная диагностика и тактика лечения. Труды Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии» под редакцией З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. Москва, 2009, с1.190-196.

14. Хухо Ф. Нейрохимия: основы и принципы. М.: Мир, 1990, с. 307.

15. Черникова JI.A., Демидова А.Е., Домашенко М.А. Эффект применения роботизированных устройств ("Эриго" и "Локомат") в ранние сроки после ишемического инсульта. // Вестник Восстановительной медицины. 2008; 5: 73-75.

16. Ющук Н.Д., Тимченко О.Л., Супонева Н.А и др. Совершенствование алгоритма диагностики демиелинизирующих полиневропатий. // «Лечащий врач», 2009; 10: 31-35.

17. Albers J.W., Kelly J.J. Acquired inflammatory demyelinating polyneuropathies: Clinical and electrodiagnostic features. // Muscle Nerve 1989; 12: 435-451.

18. Ang C.W., Jacobs B.C., Brandenburg A.H. et al. Cross-reactive antibodies against GM2 and CMV-infected fibroblasts in Guillain-□ arre□ syndrome. // Neurology 2000;54: 1453.

19. August K.G., Hepp-Reymond M.-C., Guidali M. et al. Virtual reality, robot and objects in hand and arm training: a case of Guillain-Barre. //

20. EE Annual Northeast Bioengineering Conference NEBEC, 2011: 1-2.

21. Backonja M., Beydoun A., Edwards K.R. et al: Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: A randomized control trial. // JAMA 1998;280:1831-1836.

22. Berger A.R., Logigian E.L., Shahani B.T. Reversible proximal conduction block underlies rapid recovery in Guillain-Barre syndrome. // Muscle Nerve 1988; 11:1039-1042.

23. Bernsen R., Jacobs H., Jager A. Residual health status after Guillain-Barre Syndrome. // Journal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry, 1997, 62: 637-640.

24. Bernsen R., Jager A., Schmitz P. Long-term sensory deficit after Guillain-Barre syndrome. // J Neurol. 2001, Jun; 248(6): 483-6.

25. Bernsen RA, de Jager AE, Schmitz PI, van der Meche FG. Long-term impact on work and private life after Guillain-Barre syndrome. Journal of the neurological sciences. 2002; 201:13-17.

26. Bohlega S, Stigsby B, Haider A, McLean D. Guillain-Barre syndrome with □ severe demyelination mimicking axonopathy. // Muscle Nerve 1997;20:514-516.

27. Bokhari S.Z.H., Zahid S. Guillain-Barre Syndrome: new venues in rehabilitation. // JPMI, 2010; 24(1): 73-76.

28. Borggraefe I., Schaefer J.S., Klaiber M. et al. Robotic-assisted treadmill therapy improves walking and standing performance in children and adolescents with cerebral palsy. // European Journal of Paediatric Neurology 2010; 14(6): 496-502.

29. Brettschneider J, Petzold A, Süssmuth S, Tumani H. Cerebrospinal fluid biomarkers in Guillain-Barre syndrome where do we stand? // J Neurol. 2009; 256(1): 3-12.

30. Briscoe D.M., McMenamin J.B., O'Donohoe N.V. Prognosis in Guillain-Barre Syndrome. // Archeives Dis. Child, 1987; 62: 733-735.

31. Brock T.O., Mcllwain D.L. Astrocytic proteins in the dorsal and ventral roots in amyotrophic lateral sclerosis and Werdnig-Hoffmann disease. // J Neuropathol Exp Neurol. 1984; 43(6): 609-19.

32. Bromberg M.B., Albers J.W. Patterns of sensory nerve conduction abnormalities in demyelinating and axonal peripheral nerve disorders. // Muscle Nerve 1993; 16: 262-266.

33. Brown W.F., Feasby T.E. Conduction block and denervation in Guillain-Barre polyneuropathy. // Brain, 1984; 107: 219-239.

34. Brown W.F., Feasby T.E., Hahn A.F.: Electrophysiological changes in the acute "axonal" form of Guillain-Barré syndrome. // Muscle Nerve, 1993; 16:200-205.

35. Brown W.F., Snow R. Patterns and severity of conduction abnormalities in □ Guillain-Barré syndrome. // J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991; 54: 768-774.

36. Burrows D.S., Cuetter A.C. Residual subclinical impairment in patients who totally recovered from Guillain-Barre syndrome: impact o military performance. //Mil Med, 1990, 155(9): 438-440.

37. CAI Hai-ou, LU Hua-liang, LU Ting-ren. Treatment of Guillain-Barre Syndrome with Millimeter Wave Radiation on Acupoints. // Acta Universitatis Medicinalis Secondae Shanghai, 2005; 9.

38. Capasso M., Notturno F., Manzoli C., Uncini A. Involvement of sensory fibres in axonal subtypes of Guillain-Barré syndrome // J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011; 82: 6.64-670.

39. Carroll A., McDonnell G., Barnes M. A review of the management of Guillain-Barre syndrome in a regional neurological rehabilitation unit // International Journal of Rehabilitation Research, 2003; 26(4): 297-302.

40. Chio A., Cocito D., Leone M. et al. Guillain-Barre syndrome. A prospective, population-based .incidence and outcome survey. // Neurology, 2003, 60: 1146-1150.

41. Chun-Liang Pan, To-Jung Tseng. Cutaneous innervation in Guillain-Barre syndrome: pathology and clinical correlations. // Brain, 2003; 126: 386397.

42. Cornblath D.R., Chaudhry V., Carter K. Total neuropathy score validation and reliability study. J Neurology, 1999 53:1660-1667.

43. Cornblath D.R., Mellits E.D., Griffin J.W. Motor conduction studies in Guillain-Barre Syndrome: description and prognostic value // Annals of Neurology, 1988; 23 (4): 354-359.

44. Cortese I, Chaudhry V., So Y.T. et al. Evidence-based guideline update: Plasmapheresis in neurologic disorders. Neurology 76 January 18, 2011.

45. Cour C., Jacobsen J. Residual neuropathy in long-term population-based follow-up of Guillain-Barre syndrome //Neurology, 2005, 64:246-253.

46. Crisafulli C.M., Saadeh P.B., Wolf E. Phrenic nerve conduction studies and needle electromyography of the diaphragm in acute inflammatory demyelinating neuropathy. // Muscle Nerve, 1991; 14: 893.

47. Davidson I., Wilson C., Walton T., Brissenden S. Physiotherapy and Guillain-Barre syndrome: results of a national survey. // Physiotherapy, 2009; 95: 157-163.

48. Deisenhammer F., Bartos A., Egg R., et al. Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis: report from an EFNS task force. // Eur J Neurol 2006; 13: 913-922.

49. Demir S.O., Koseoglu F. Factors associated with health-related quality of life in patients with severe Guillain Barre syndrome. // Disability and Rehabilitation, 2008; 30(8): 593 - 599.

50. Feasby T.E., Hughes R.A.C. Campylobacter jejuni, antigangliosides antibodies and Guillain-Barre syndrome. //Neurology 1998; 51: 340-342.

51. Fletcher D., Lawn N., Wolter T., E. Wijdicks. Long-term outcome in patients with Guillain-Barre syndrome requiring mechanical ventilation. // Neurology 2000: 54:2311 -2317.

52. Foster E.C., Mulroy S.J. Muscle belly tenderness, functional mobility and length of hospital stay in the acute rehabilitaion of individuals with Guillain-Barre syndrome. // Journal of Neurological Physical Therapy, 2004,28(4): 154-161.

53. Fourrier F., Robriquet L., Hurtevent J., Spagnolo S. A simple functional marker to predict the need for prolonged mechanical ventilation in patients with Guillain-Barre syndrome // Critical Care 2011, 15:1186.

54. Franke H. et al. Pathophysiology of astroglial purinergic signaling. // Purinergic signaling, 2012, Volume 8, Issue 3, pp 629-657.

55. Frans G.A., Van der Meche F.G.A., Meulstee J., Kleyweg R.P.: Axonal damage in □Guillain-Barre syndrome. // Muscle Nerve 1991; 14: 9971002.

56. Garssen M.P., Bussmann J.B., Schmitz P.I. et al. Physical training and fatigue, fitness, and quality of life in Guillain-Barre syndrome and CIDP. // Neurology, 2004; 63: 2393-2395.

57. Genis D., Busquets C. Comments on Pentland and Donald. // Pain, 1995; 61: 402-403.

58. Ghatak N.R., Nochlin D. Glial outgrowth along spinal nerve roots in amyotrophic lateral sclerosis // Ann Neurol. 1982; 11(2): 203-6.

59. Gourie-Devi M., Ganapathy G.R. Phrenic nerve conduction time in Guillain-Barre syndrome. J Neurol, Neurosurg Psychiatry, 1985, 48: 245249.

60. Green D., Ropper A. Mild Guillain-Barre syndrome. // Arch. Neurol. 2001; 58: 1098-1101.

61. Griffin J.W., Li C.Y., Ho T.W., et al: Pathology of the motor-sensory axonal Guillain-Barre syndrome. // Ann Neurol 1996; 39: 17-28.

62. Gupta A., Taly A.B., Srivastava A., Murali T. Guillain-Barre Syndromerehabilitation outcome, residual deficits and requirement of lower limb orthosis for locomotion at 1 year follow-up. // Disability and Rehabilitation, 2010; 32(23): 1897-1902.

63. Hadden R.D., Cornblath D.R., Hughes R.A. et al. Electrophysiological classification of GBS: clinical associations and outcome. Plasma Exchange/Sandoglobulin GBS Trial Group. // Ann. Neurol., 1998; 44 (5), 780-8.

64. Hafer-Macko C., Hsieh S.T., Li C.Y. et al: Acute motor axonal neuropathy: an antibody mediated attack on axolemma. // Ann Neurol 1996:40:635-644.

65. Hammond C. Cellular and molecular neurobiology. 2nd ed., 2001, 22-24.

66. Hansen M. Guillain-Barre syndrome, CIDP and variants. Guidelines for physical and occupational therapy. A publication of the GBS/CIDP Foundation International, 2010.

67. Härtung H.P., Hughes R.A.C., Taylor W.A. et al: T-cell activation in Guillain-Barre syndrome and in MS: elevated serum levels of soluble IL-2 receptors. //Neurology, 1990; 40: 215-218.

68. Hiraga A., Mori M., Ogawara K. et al. Recovery patterns and long-term prognosis for axonal Guillain-Barre Syndrome. // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 2005; 76: 719-722.

69. Ho T.W., Hsieh S.T., Nachamkin I. et al. Motor nerve terminal degeneration provides a potential mechanism for rapid recovery in acute motor axonal neuropathy after Campylobacter infection. // Neurology 1997;48:717-724.

70. Ho T.W., Li C.Y., Cornblath D.R. et al. Patterns of recovery in the Guillain-Barre syndromes//Neurology 1997; 48: 695.

71. Ho T.W., Willison H.J., Nachamkin I. et al. Anti-GDla antibody is associated with axonal but not demyelinating forms of Guillain-Barre syndrome. // Ann Neurol, 1999; 45: 168-173.

72. Hughes R.A.C. Guillain-Barre Syndrome. Springer-Verlag London Limited, 1990.

73. Hughes R. A. C., Wijdicks E. F. M., Benson E. Supportive Care for Patients With Guillain-Barré Syndrome //Arch Neurol. 2005; 62:11941198.

74. Jacobs B.C. Prognosis and new treatment studies in Guillain-Barre Syndrome. The Communicator. GBS/CIDP Foundation International, 2009, Spring, 3.

75. Jacobs B.C., Rothbarth P.H., van der Meché N. et al. The spectrum of antecedent □ infections in Guillain-Barré syndrome. A case-control study. //Neurology 1998; □51:1110-1115.

76. Jha M.K., Jeon S., Suk K. Glia as a link between neuroinflammation and neuropathic pain. // Immune Netw., 2012; 12(2): 41-48.

77. Jin K., Takeda A., Shiga Y. et al. CSF tau protein: a new prognostic marker for Guillain-Barre syndrome. // Neurology, 2006, 67(8): 1470-1472.

78. Kanda T., Hayashi H., Tanabe H. et al. A fulminant case of Guillain-Barré syndrome: Topographic and fibre size related analysis of demyelinating changes. //J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1989; 52: 857-864.

79. Kanter M.E., Nori S.L. Sensory Guillain-Barré syndrome. // Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1995, 76(9): 882-883.

80. Khalili-Shirazi A., Atkinson P., Gregson N., Hughes R.A.C. Antibody response to P0 and P2 myelin proteins in Guillain-Barré syndrome and chronic idiopathic demyelinating polyradiculoneuropathy. // J Neuroimmunol 1993; 46: 245-252.

81. Khan F., Pallant J. F., Ng L., Bhasker A. Factors associated with long-term functional outcomes and psychological sequelae in Guillain-Barre syndrome. // Journal of neurology, 2010; 257(12): 2024-2031.

82. Khan F., Pallant J.F., Amatya B. et al. Outcomes of High- and Low-Intensity Rehabilitation Programme for Persons in Chronic Phase After Guillain-Barré Syndrome: A Randomized Controlled Trial. // Journal of

83. Rehabilitation Medicine, 2011, 43 (7): 638-646.

84. Khan F., Stevermuer T., Simmonds F. Rehabilitation for Guillain-Barre Syndrome: Analysis of the Australian rehabilitation outcomes dataset. // Journal of Clinical Medicine and Research, 2010; 2(6): 91-97.

85. Kimura J. Proximal versus distal slowing of motor nerve conduction velocity in the Guillain-Barre syndrome. // Ann Neurol 1978; 3: 344-350.

86. Kimura T., Budka H. Glial bundles in spinal nerve roots. An immunocytochemical study stressing their nonspecificity in various spinal cord and peripheral nerve diseases. // Acta Neuropathol. 1984; 65(1): 4652.

87. Kleyweg R.P., Van der Meche F.G.A., Schmitz P.I.M. Interobserver agreement in the assessment of muscle strength and functional abilities in Guillain-Barre Syndrome. // Muscle & Nerve, 1991, 14: 1103-1109.

88. Kogos S.C., Richards J.S., Banos J. et al. A descriptive study of pain and quality of life following Guillain-Barre syndrome: one year later. // Journal of Clinical Psychology in Medical Settings, 2005; 12(2): 111-117.

89. Komagamine T., Yuki N. Ganglioside mimicry as a cause of Guillain-Barre syndrome. // CNS Neurol Disord Drug Targets. 2006 Aug; 5(4):391.

90. Kuwabara S., Mori M., Ogawara K. et al. Indicators of rapid clinical recovery in Guillain-Barre syndrome. // J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2001; 70: 560-562.

91. Lennon S.M., Koblar S., Hughes R.A.C. et al. Reasons for persistent disability in Guillain-Barre Syndrome. // Clin Rehabil, 1993; 7(1): 1-8.

92. Lewczuk P., Beck G., Esselmann H. et al. Effect of sample collection tubes on cerebrospinal fluid concentrations of tau proteins and amyloid beta peptides. // Clin Chem 2006; 52: 332-334.

93. Löffel G.B., Rossi L.N., Mumenthaler M., Lutschg J., Ludin H.P. The Landry-Guillain-Barre syndrome: complications, prognosis, and natural history in 123 cases // J. Neurol. Sei. 1977; 33: 71-79.D

94. Ma Chun-hua. Study of PNF combined with electrical acupuncturetherapeutics on motor function of patients with Guillain-Barre syndrome. // Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, 2006; 9.

95. Makowska A., Pritchard J., Sanvito L. Immune responses to myelin proteins in Guillain-Barre syndrome. // J Neurol Neurosurg Psychiatry.2008, 79(6): 664-671.

96. McKhann G. M., Griffin J. W., Cornblath D. R. Plasmapheresis and Guillain-Barre Syndrome: analysis of prognostic factors and the effect of plasmapheresis. // Annals of Neurology 1988; 23 (4): 347-353.

97. Merkies IS, Lauria G. 131st ENMC international workshop: selection of outcome measures for peripheral neuropathy clinical trials 10-12 December 2004, Naarden, The Netherlands. // Neuromuscul Disord. 2006; 16(2): 149-156.

98. Merkies J., Schmitz M., Frans G. et al. Psychometric evaluation of a new sensory scale in immune-mediated polyneuropathies // Neurology, 2000; 54; (2 of 2): 943-947.

99. Merkies J., Schmitz M., Samijn A., et al. Fatigue in immune-mediated polyneuropathies. //Neurology 1999; 53: 1648-1656.

100. Merkies J., Schmitz M. Getting closer to patients: the INCAT Overall Disability Sum score relates better to patients' own clinical judgement in immune-mediated polyneuropathies. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006; 77 (8): 970-972.

101. Meythaler J., DeVivo M., Braswell W. Rehabilitation Outcomes of Patients Who Have Developed Guillain-Barre Syndrome. // American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation, 1997; 76(5): 411-419.

102. Meythaler J.M. Rehabilitation of Guillain-Barre syndrome. // Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, 1997; 78(8): 872-879.

103. Miller R., Peterson G., Daube J., Albers J. Prognostic value of electrodiagnosis in Guillain-Barre Syndrome. // Muscle Nerve, 1988; 11: 769-774.

104. Moore NH, Costa LG, Shaffer SA et al. Shotgun proteomics implicates extracellular matrix proteins and protease systems in neuronal development induced by astrocyte cholinergic stimulation. // J Neurochem. 2009; 108(4): 891-908.

105. Moulin D.E., Hagen N., Feasby T.E. et al. Pain in Guillain-Barre syndrome. // Am Acad Neurol., 1997; 48: 328-331.

106. Mukerji S., Aloka F., Farooq M. Cardiovascular Complications of the Guillain-Barre Syndrome // The American Journal of Cardiology 2009; 104 (10): 1452-1455.

107. Mullings K., Alleva J., Hudgins T. Rehabilitation in Guillain-Barre syndrome. // Diseaseamonth DM, 2010; 78(5): 288-292.

108. Newton-John J. Prevention of pulmonary complications in severe Guillain-Barre syndrome by early assisted ventilation. // Med. J. Aust., 1985; 142: 444-449.

109. Ng Y.S., Lo Y.L., Lim P.A.C. Characteristics and Acute Rehabilitation of Guillain-Barre Syndrome in Singapore. // Annals Academy of Medicine Singapore, 2004; 33: 314-323.

110. Nicholas R., Playford E.D., Thompson A.J. A Retrospective analysis of outcome in severe Guillain-Barre syndrome following combined neurological and rehabilitation management. // Disability and Rehabilitaion, 2000; 22(10): 451-455.

111. Niu X., Patel C., Varoqui D., Mirbagheri M.M. The effect of robotassisted lokomotor training on gait recovery: a multivariate analysis. // Eng Med Biol Soc. 2011; 2011: 3542-5.

112. Notturno F., Capasso M., DeLauretis A. Glial fibrillary acidic protein: a marker of axonal damage in chronic neuropathies. // Muscle Nerve, 2009; 40(1): 50-54.

113. Notturno F., Caporale C.M., De Lauretis A. et al. Glial fibrillary acidic protein: a marker of axonal Guillain-Barre syndrome et outcome. // Muscle Nerve, 2008, 38(1), 899-903.

114. Oliveira L.S., Sobral L.L., Takeda S.Y. et al. Electrical stimulation and swimming in the acute phase of axonotmesis: their influence on nerve regeneration and functional recovery. // Rev Neurol. 2008; 47(1): 11-16.

115. Osier, L. D., Sidell D. The Guillain-Barre Syndrome // N. Eng. J. Med. 1960; 262: 964-969.

116. Pan C.L., Tseng T.J., Chiang M.C. Cutaneous innervation in Guillain-Barre syndrome: pathology and clinical correlations. // Brain, 2003, 126: 386-397.

117. Parry G.J. Fatigue Following Guillain-Barre Syndrome. // The Communicator, GBS Newsletter, 2004 Spring.

118. Parry G.J. Residual effects following Guillain-Barre. // The Communicator, GBS Newsletter, 2003 Spring, 5-6.

119. Pentland B., Donald S.M. Pain in the Guillain-Barre syndrome: a clinical review. //Pain, 1994; 59(2): 159-164.

120. Petzold A., Altintas A., Bartos A. et al. Neurofilament ELISA validation. // J Immunol Methods, 2010, 352: 23-31.

121. Petzold A., Brettschneider J., Jin K. Biomarkers for proximal axonal damage improve prognostic accuracy in the acute phase of Guillain-Barre syndrome. // Muscle Nerve 2009, 40: 42-49.

122. Petzold A., Hinds N., Murray N.M.F et al. CSF neurofilament levels: A potential prognostic marker in Guillain-Barre syndrome. // Neurology, 2006; 67:1071-1073.

123. Press R., Pashenkov M., Jin J.P., Link H. Aberrated levels of cerebrospinal fluid chemokines in Guillain-Barre syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Clin Immunol, 2003; 23(4): 259267.

124. Raman P.T., Taori G.M. Prognostic significance of electrodiagnostic studies in Guillain-Barre syndrome. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1976; 39: 163-170.

125. Rees J.H., Gregson N.A., Hughes R.A.C., Anti-ganglioside GV1 antibodies in Guillain-Barre Syndrome and their relationship to Campylobacter Jejuni infection. // Annals of Neurology, 1995, 38(5): 809.

126. Rekand T., Gramstad A., Vedeler C.A., Fatigue, pain and muscle weakness are frequent after Guillain-Barre syndrome and poliomyelitis. // J Neurology, 2009; 256(3): 349-54.

127. Ropper A.H., Wijdicks E.F.M., Truax B.T. Guillain-Barre Syndrome. -F.A. Davis Company, 1991.

128. Royal E., Reynolds F.A., Houlden H. What are the experiences of adults returning to work following recovery from Guillain-Barre syndrome? An interpretative phenomenological analysis. // Disability and Rehabilitation, 2009; 31(22): p. 1817-1827.

129. Rudolph T., Larsen J.P., Farbu E. The long-term functional status in patients with Guillain-Barre syndrome. // Eur J Neurol. 2008; 15:13321337.

130. Ruts L., Drenthen J., Jongen J.L.M., et al.D Pain in Guillain-Barre syndrome: A long-term follow-up study //Neurology 2010; 75: 1439.

131. Ruts L., Rico R., van Koningsveld R., et al. Pain accompanies pure motor Guillain-Barre syndrome. // J Peripher Nerv Syst. 2008; 13(4): 305-311.

132. Ruts L., van Doom P.A., Lombardi R. Unmyelinated and myelinated skin nerve damage in Guillain-Barre Syndrome: correlation with pain and recovery. // Pain, 2012; 153(2): 399-409.

133. Sheikh K.A., Hopkins J. Towards Understanding the Molecular Basis of Poor Recovery in GBS The Communicator. GBS/CIDP Foundation International, 2009, Spring, 3.

134. Sundar U., Abraham E., Gharat A. Neuromuscular Respiratory Failure in Guillain-Barre Syndrome: Evaluation of Clinical and Electrodiagnostic Predictors. // J API 2005; 53: 764-768

135. Teunissen C.E., Petzold A., Bennett J.L. et al. A consensus protocol for the standardization of cerebrospinal fluid collection and biobanking. //

136. Neurology, 2009, 73(22): 1914-1922.

137. The Italian Guillain-Barre syndrome Study Group. The prognosis and main prognostic indicators of Guillain-Barre syndrome: a multicenter prospective study of 297 patients. // Brain, 1996, 119: 2053-2061.

138. Thompson E.J. The CSF Proteins: A Biochemical Approach. -Amsterdam: Elsevier; 2005.

139. Ustinova K., Chernikova L. et al. Effect of robotic locomotor training in an individual with Parkinson's disease: a case report // Disability and Rehabilitation: Assistive Technology, 2011; 6(1): 77-85.

140. Van Koningsveld et al. A clinical prognostic scoring system for Guillain-Barre syndrome. // Lancet Neurol 2007; 6: 589-594.

141. Walgaard C., Lingsma H., Ruts L. Early recognition of poor prognosis in Guillain-Barre syndrome. //Neurology, 2011, 76: 968-975.

142. WHO Normative Guidelines on Pain Management, 2003, Geneva.

143. Winer J.B., Hughes R.A.C., Osmond C. A prospective study of acute idiopathic neuropathy. Clinical features and their prognostic value. // J Neurol, Neurosurg Psychiatry. 1988; 51: 605-612.

144. Zelig G., Ohry A., Shemesh Y. et al. The rehabilitation of patients with severe Guillain-Barre Syndrome. // Paraplegia, 1988; 26: 250-254.

145. Zelig G., Ohry A., Shemesh Y. et al. The rehabilitation of patients with severe Guillain-Barre Syndrome. // Paraplegia, 1988; 26: 250-254.

146. Zifko U., Chen R., Remtulla H. et al. Respiratory electrophysiological studies in Guillain-Barre syndrome. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996; 60(2): 191-194.1