Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Беременность, роды и перинатальные исходы у больных с синдромом гиперпролактинемии

на правах рукописи

о р

ЖУКОВА ЭЛЬВИРА ВАЛЕНТИНОВНА 1 '

БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

14.00.01 — Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА

2002

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

А. П. Кирющенков

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Г. Л. Мельниченко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

В.Н. Прилепская И.Б. Манухин

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения РФ.

Защита диссертации состоится » /^¿ ¿/ССЛ^ 2002 года в '

ид ча/'рпаиии пмррАг^яинпиипгп РПЙАТИ ' П ОПЙ П^П П^ ппн Млл^лв

СО

_часов

на заседании диссертационного Совета''Д.208.040.03. при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119881, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова (Зубовская пл., д. 1).

Автореферат разослан « года.

Ученый секретарь диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор А.М. Шулутко

1 н I/ о / г Г)

- / Ь - < -I _> | (■/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Среди различных нейроэндокринных нарушений, встречающих-я у беременных, большое научное и практическое значение имеет индром гиперпролактинемии. Частота этой патологии в популяции, ю данным W.C. Findling, J.B. Tyrell (1991), составляет 0,5%. Согласно [аблюдениям Т.В. Овсянниковой (1990), почти у 19% пациенток с бес-шодием наблюдается повышенный уровень пролактина (ПРЛ), а сре-[И больных с аменореей гиперпролактинемия имеет место у каждой 4-i женщины.

Пролактин обладает большим количеством биологических эффектов; одним из важнейших является участие в синтезе прогестерона кёлтым телом яичников. В ряде случаев происходит патологическое ювышение концентрации гормона в сывортке крови. Возрастание ровня ПРЛ приводит к повреждению различных уровней гипотала-.ю-гипофизарно-яичниковой системы (Molitch М.Е., 1998; s'owakowski G. и соавт., 1998).

Последние годы характеризовались прогрессивным развитием шличных методов диагностики данной патологии. Методом выбора шляется магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, соторая позволяет дифференцировать различные формы синдрома ги-терпролактинемии и определить оптимальную тактику лечения.

В настоящее время в качестве основного метода терапии гипер-тролактинемии различного генеза используют агонисты дофамина ДА). Успехи фармакологии способствовали синтезу новых пролакти-шнгибирующих препаратов, которые имеют высокое сродство к ре-депторам ДА и пролонгированное действие, что значительно увеличи-зает эффективность данных фармакологических средств и улучшает их тереносимость больными (Романцова Т.И. и соавт., 2001; Ciccarelli Е., Camanni F., 1996; Biller В.М., 1999; Koloszar S. и соавт., 2000).

Таким образом, современные технологии и новые лекарственные препараты позволяют успешно лечить синдром гиперпролактинемии, в гом числе и одно из основных его проявлений — бесплодие. Установлено, что частота восстановления овуляции существенно выше при использовании современных дофаминомиметиков (Дзеранова Л.К., 1999; Morange I. и соавт., 1996; Paskai- VingeronV. и соавт., 1995). Применение згонистов ДА сопровождается высокой частотой наступления беременности у больных с синдромом гиперпролактинемии, но данные литературы по этому вопросу крайне малочисленны. Это свидетельствуют

об актуальности проблемы по изучению течения гестационного процесса и родов у пациенток с синдромом гиперпролактинемии.

В течение последнего десятилетия в отечественной и иностранной литературе практически отсутствовали фундаментальные исследования, посвященные вопросу «Гиперпролактинемия и беременность». Кроме того, результаты немногочисленных научных работ, посвящён-ных этой теме, часто имеют противоречивый характер (Овсянникова Т.В., 1990; Семёнова Н.В., 1989; Фадеева Н.И. и соавт., 1999; КирегвткЬ М. и соавт., 1994; МоШсЬ М.Е., 1998). Ни в отечественной, ни в иностранной литературе мы не обнаружили комплексного анализа состояния фетоплацентарной системы у больных с синдромом гиперпролактинемии. Ни в одном исследовании не было указаний на изучение плацентарных белков, проведение допплерометрии и пато-морфологического исследования плаценты. В связи с этим практически не существует единых научно-обоснованных подходов к ведению беременности и родов у пациенток с синдромом гиперпролактинемии.

Таким образом, в настоящее время существует необходимость проведения на современном научном и методическом уровне комплексного исследования течения беременности, родов и состояния фетоплацентарной системы у больных с различными вариантами синдрома гиперпролактинемии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у больных с синдромом гиперпролактинемии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить клинические особенности течения беременности и родов у пациенток с различными вариантами синдрома гиперпролактинемии.

2. Оценить состояние фетоплацентарной системы в различные периоды гестации по данным изучения концентраций гормонов и плацентарных белков в сыворотке крови, ультразвукового исследования, допплерометрии и кардиотокографии.

3. Исследовать макро- и микроскопические особенности последов при различных вариантах гиперпролактинемии.

4. Оценить состояние новорождённых в раннем неонатальном периоде у больных с синдромом гиперпролактинемии.

5. Изучить возможное влияние гестационного процесса на состояние пролактиномы гипофиза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании комплексного подхода с использованием современных методов исследования дана оценка состояния репродуктивной :истемы больных с опухолевым и неопухолевым генезом гиперпролак-гинемии. Установлено, что наиболее типичными симптомами гиперпро-иактинемии независимо от формы эндокринопатии являются нарушения менструального цикла (олиго-, аменорея), бесплодие и галакторея. Кроме того, у пациенток с синдромом гиперпролактинемии имеется указание на относительно высокую частоту невынашивания беременно-:ти в анамнезе. Изменения менструальной и репродуктивной функции в основном обусловлены наличием ановуляции гипоэстрогенного типа.

Важное значение в диагностике гиперпролактинемии наряду с гормональными методами исследования принадлежит МРТ головного мозга.

Изучены особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у больных с опухолевым и неопухолевым генезом гиперпролактинемии. Из осложнений беременности наиболее часто встречается невынашивание в I триместре, что особенно типично для больных с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза. Для пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности характерным является относительно высокая частота нсразвившошейся беременности.

Впервые выявлено, что у беременных с синдромом гиперпролактинемии развивается хроническая плацентарная недостаточность, которая первоначально выражается в активации, а затем в некотором снижении функции плаценты. Эти изменения установлены на основании комплексной оценки состояния фетоплацентарной системы с использованием биохимических, инструментальных и морфологических методов исследования.

Обнаружено, что течение раннего неонатального периода относительно часто осложняется возникновением острой асфиксии новорождённых.

Установлено, что форма заболевания имеет определённое значение в частоте самопроизвольного прерывания беременности ранних сроков. В дальнейшем генез гиперпролактинемии не оказывает существенного влияния на осложнения беременности, родов, состояние плаценты и новорожденных.

На основании данных динамического обследования больных с помощью МРТ головного мозга до и после беременности доказано отсутствие прогрессирования микропролактиномы во время процесса ге-стации и в послеродовом периоде.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Для восстановления нарушенной овуляции у больных с различным генезом гиперпролактинемии показано применение препаратов — агонистов ДА. Индуцированная беременность у таких больных протекает осложнённо. Характерным является относительно высокая частота самопроизвольного прерывания беременности в ранние сроки (6-7 недель), особенно в виде неразвивающейся беременности. Данное осложнение возникает на фоне определённой недостаточности функции трофобласта, что подтверждается результатами гормонального обследования пациенток и соответствующим патоморфологическим исследованием соскобов матки.

Беременных с синдромом гиперпролактинемии следует относить в группу риска по возникновению хронической плацентарной недостаточности, проявляющейся на ранних стадиях усилением компенсаторных процессов, затем сменяющихся некоторым снижением функции плаценты.

Наиболее частыми осложнениями родовой деятельности у больных с синдромом гиперпролактинемии являются несвоевременное излитие околоплодных вод и слабость родовой деятельности, что необходимо принимать во внимание при ведении родов

у таких женщин.

Основным осложнением у новорождённых, родившихся от матерей с гиперпролактинемией, является возникновение острой асфиксии, в основном лёгкой степени.

В течение беременности и послеродового периода не отмечается роста опухоли у пациенток с микропролактиномами. Наличие синдрома гиперпролактинемии, независимо от генеза, не является показанием для подавления лактации.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ПРАКТИКУ

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе клиники акушерства и гинекологии ММА им. И.М. Сеченова, а также в преподавании для студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации отражены в 7 публикациях.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации доложены на VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 6 апреля 2001 г., на конференции кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета ММАим. И.М. Сеченова 31 октября 2001.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками. Библиография содержит 197 литературных источников, в том числе 60 отечественных и 137 зарубежных авторов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Гиперпролактинемию опухолевого и неопухолевого генеза следует рассматривать как фактор риска в отношении осложнённого течения беременности, родов и развития хронической плацентарной недостаточности. Наиболее типичным осложнением беременности ранних сроков является невынашивание, возникающее на фоне гормональной недостаточности и патологических изменений трофобласта и плаценты.

2. Проведение комплексных исследований (определение важнейших биохимических параметров функции фетоплацентарной системы, ультразвукового сканирования с допплерометрией, кардиотоко-графии) позволяет диагностировать у таких больных развитие хронической плацентарной недостаточности, имеющей определённые стадии развития.

3. Основными осложнениями родового акта у пациенток с различными формами синдрома гиперпролактинемии являются несвоевременное излитие околоплодных вод и аномалии родовой деятельности. Течение неонатального периода характеризуется частым возникновением асфиксии новорождённых.

4. Морфологическое исследование плаценты позволяет считать, что патологические процессы в этом органе имеют наиболее выраженный характер в период плацентации и формирования пуповины, а также во время формирования терминальных ворсин и их трансформации в специализированные формы.

5. Изменения в организме женщины, обусловленные беременностью и родами, не оказывают отрицательного влияния на рост микро-пролактиномы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В соответствии с основной целью исследования для решения поставленных задач было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование по изучению течения беременности, родов, раннего послеродового периода, состояния новорождённых в раннем неонаталь-ном периоде, а также основных показателей функции фетоплацентар-ной системы у 62 больных репродуктивного возраста с синдромом ги-перпролактинемии. Все пациентки наблюдались в клинике акушерства и гинекологии ММА им. И.М. Сеченова (директор - проф. Н.М. По-бединский).

Обследование пациентокдо беременности осуществлялось совместно с сотрудниками ЭНЦ РАМН и кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова (директор и зав. кафедрой — акад. РАМН И.И. Дедов).

Все 62 пациентки с гиперпролактинемией в зависимости от гене-за данной эндокринной патологии были распределены на 2 основные группы:

1 группа (п=33) - больные с гиперпролактинемией, обусловленной наличием пролактиномы гипофиза;

2 группа (п=29) — женщины с идиопатической гиперпролактинемией.

Группу сравнения составили 20 здоровых беременных с нормальным содержанием ПРЛ в сыворотке крови (гормон определяли до возникновения беременности).

Средний возраст больных 1-й группы составлял 27,97±0,74 лет, 2-й группы — 28,86+0,85 лет. У женщин группы сравнения данный показатель был равен 25,43±0,97 лет. Следовательно, все обследованные пациентки были сопоставимы по возрасту.

Среди жалоб, предъявляемых больными с синдромом гипер-пролактинемии до возникновения беременности, основными являлись жалобы на головную боль (40,3%), нарушение менструального цикла (85,5%), первичное или вторичное бесплодие (61,3%), галак-торею (80,6%).

Начало выраженных нарушений менструального цикла у пациенток с аденомами гипофиза колебалось от 13 до 32 лет (17,17+1,16 лет), у женщин с идиопатической гиперпролактинемией данный показатель соответствовал 13-28 годам (19,33+1,51 лет).

В 1-й группе пациенток почти у всех женщин наблюдалась оли-

го-аменорея (93,9%), тогда как у больных 2-й группы данный тип нарушения менструальной функции отмечался только в 62%.

Следует отметить, что бесплодием страдали 75,8% женщин с пролактиномами и почти половина пациенток с гиперпролактинемией неопухолевого генеза (44,8%).

Необходимо подчеркнуть, что частота невынашивания беременности в анамнезе у больных с синдромом гиперпролактинемии составляла 33,9%.

У всех пациенток с пролактиномами гипофиза был выявлен ано-вуляторный характер менструального цикла. В группе больных с идио-патической гиперпролактинемией ановуляция отмечалась в 72,4%. У 6,9% женщин была диагностирована недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) менструального цикла, у 17,2% было обнаружено чередование ановуляции и НЛФ, у 3,4% — чередование овуляторных циклов с полноценной лютеиновой фазой и НЛФ.

Все больные основных групп до возникновения беременности были обследованы с использованием лабораторных и инструментальных методов исследования.

Уровни белковых и стероидных гормонов крови в основном определяли на 5-7 день сохранённого менструального цикла и в момент обращения при наличии олиго- и аменореи, при этом концентрацию ПРЛ исследовали не менее 2 раз у каждой пациентки. Определение содержания ЛГ, ФСГ, эстрадиола (Е2) и тестостерона производили на автоматизированной хемилюминесцентной системе ACS-180 плюс фирмы Bayer (США). Определение уровня ПРЛ, ТТГ, FT4, дегидроэ-пиандростерона сульфата (ДГЭА-С) производили на автоматизированной хемилюминесцентной системе IMMULITE фирмы DPC (США). Определение данных биохимических показателей было осуществлено в отделении гормональных методов исследования клиники акушерства и гинекологии ММА им. И.М. Сеченова (руководитель-д.м.н. Е.П. Гитель).

УЗИ органов малого таза производили на аппаратах Toshiba SSH-140А (Япония) и Acusón 128 ХР/10 (США), относящихся к системам контактного сканирования и работающих в реальном масштабе времени, с конвексными и линейными датчиками частотой 3,75 и 5,0 МГц (для трансабдоминального исследования), 6,0 МГц (для трансвагинального сканирования).

Рентгенологическое исследование черепа выполняли во фронтальной и сагиттальной проекциях на аппарате Diagnost 93 фирмы Philips (Голландия).

Магнитно-резонансную томографию проводили в ЭНЦ РАМН на оборудовании Magnetom impact фирмы Siemens с напряжённостью магнитного поля 1 t. По показаниям использовали внутривенное введение контрастного вещества (gadolinium).

Осмотр глазного дна, определение остроты зрения, а также периметрию на белые и хроматические цвета осуществляли в НИИ глазных болезней.

При анализе результатов гормональных методов исследования у больных основных групп было выявлено, что наиболее высокие показатели ПРЛ были характерны для пациенток 1-й группы (5694,41+406,6 мМЕ/л), тогда как у женщин 2-й группы уровень гормона был равен 1444,75±90,85 мМЕ/л. Пределы нормативных значений ПРЛ составляли от 59 до 619 мМЕ/л. Обращало на себя внимание, что в группе женщин с аденомами гипофиза средние уровни гонадо-тропинов, особенно ЛГ, находились на нижней границе нормальных значений. Аналогичные данные были получены и при анализе средних концентраций Е2 у больных обеих групп.

Офтальмологическое исследование не обнаружило дефектов полей зрения у больных обеих основных групп.

В результате проведения МРТ у 29 больных 1-й группы были диагностированы микроаденомы гипофиза, у 3 — макроаденомы и у одной пациентки — сочетание «пустого турецкого седла» с микроаденомой гипофиза. Во 2-й группе патологических изменений гипофиза не отмечалось.

Практически у всех больных основных групп беременность была индуцирована агонистами ДА. При диагностике беременности всем женщинам с синдромом гиперпролактинемии независимо от генеза данной эндокринопатии дофаминомиметики отменяли.

В течение беременности помимо систематического клинического наблюдения, женщинам основных групп, а также группы сравнения С интервалом в 4-6 недель определяли концентрацию ПРЛ, прогестерона, плацентарного лактогена (ПЛ). В I триместре производили анализы крови для изучения уровня хорионического гонадотропина (ХГ). Во II и III триместрах беременности исследовали концентрацию эстри-ола (ЕЗ) в плазме крови.

Уровни прогестерона и ХГ определяли на автоматизированной хемилюминесцентной системе ACS-180 плюс фирмы Bayer (США).

В 16-17 нед беременности анализировали содержание а-фето-протеина (АФП) на автоматизированной хемилюминесцентной системе IMMULITE фирмы DPC (США).

Концентрации прогестерона, ХГ и АФП определяли в отделении

ормональных методов исследования клиники акушерства и гинеколо-ии ММА им. И.М. Сеченова.

Определение содержания ПЛ и эстриола осуществляли методом 5ИА с помощью наборов рио-ПЛ-1251 и CTEPOH-E3-125I (Беларусь) ¡ лаборатории эндокринологии МОНИАГ.

Уровень плацентарного белка а2-микроглобулина фертильности АМГФ) исследовали в первой трети беременности, плацентарного al-дикроглобулина (ПАМГ-1) — во II и III триместрах с помощью тест-;истем «АМГФ-Фертитест М» (ИФА), «ПАМП-Фертитест» (ИФА), )азработанных в лаборатории клеточной иммунопатологии и биотех-юлогии НИИ МЧ РАМН.

Содержание трофобластического Ы-гликопротеина (ТБГ) опре-1еляли на протяжении всей беременности с помощью системы «ТБГ-:сст» (ИФА), А.О.Биоиммуноген.

УЗИ и допплерометрию всем беременным проводили на аппаратах Toshiba SSH-140A (Япония) и ACUSON 128 ХР/10 (США).

Кардиотокографические исследования осуществляли в III триместре беременности непрямым способом аппаратом Fetal Monitor 'Models IM 76 и AM 66), США.

Всем беременным основных групп один раз в 3 месяца проводи-ш офтальмологическое обследование с обязательным определением цветных полей зрения.

Больные с синдромом гиперпролактинемии за 1-2 нед до пред-юлагаемого срока родов были госпитализированы в отделение патологии беременных клиники (руководитель - д.м.н. Е.С. Ляшко).

Роды вели под постоянным кардиомониторным контролем [Models IM 76, AM 66 fetal monitor), США.

Через 2 месяца после родов всем женщинам с пролактиномами эыла произведена МРТ головного мозга.

Состояние новорождённых оценивали по шкале Апгар. В течение раннего неонатального периода производили антропометрию, исследовали течение адаптационного периода.

Все последы, а также соскобы из матки, полученные при самопроизвольном прерывании беременности, были подвергнуты патоморфологическому изучению в лаборатории детской патологии НИИ МЧ РАМН (руководитель - член-корр. РАЕН проф. А.П. Милованов).

Полученные результаты исследования обрабатывали с помощью стандартной программы SPSS (версия 9,0) на персональном компьютере методом вариационной статистики с использованием критерия

Стьюдента. Различия между сравниваемыми величинами считали статистически достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При определении концентрации ПРЛ, как важнейшего показателя изучаемой патологии, было обнаружено превышение уровня гормона у пациенток основных групп по сравнению с беременными без гипер-пролактинемии в анамнезе. Различная динамика ПРЛ была отмечена у пациенток с синдромом гиперпролактинемии и у здоровых женщин. Так, если в группе сравнения наблюдалось прогрессивное увеличение концентрации гормона в течение всего И триместра, то в противоположность этому, у беременных основных групп среднее содержание ПРЛ снижалось в 26-27 нед. В дальнейшем у пациенток с пролактиномами имело место повышение уровня ПРЛ с незначительным снижением к концу беременности, в то время как у беременных с идиопатической формой заболевания отмечалось постепенное повышение содержания гормона вплоть до окончания гестационного периода (табл. 1).

Аналогичные данные о динамике ПРЛ в период гестации у пациенток с синдромом гиперпролактинемии представлены в исследованиях Н.В. Семёновой (1989), W.A. Divers, S.S.C. Yen (1983), U. Holmgren и соавт. (1986). По мнению этих авторов, во время беременности происходит нормализация эндокринного статуса вследствие функции фето-плацентарного комплекса. Другое объяснение заключается в отсутствии чувствительности патологически изменённых лактотрофов гипофиза к стимулирующим эффектам гормонов, продуцируемых в период гестации. К сожалению, данные литературы не дают окончательного объяснения этой закономерности, которая по нашему мнению, требует дальнейшего изучения.

Особое внимание в период беременности было уделено офтальмологическому обследованию больных с синдромом гиперпролактинемии. Необходимо отметить, что ни в одном наблюдении не было выявлено патологических изменений при проведении периметрии.

При анализе особенностей гестационного процесса в I триместре у беременных с гиперпролактинемией была установлена высокая частота угрозы прерывания (в основных группах - 48,4%, в группе сравнения — 15%; р<0,05). Наряду с этим, в отличие от группы сравнения, у пациенток с сивдромом гиперпролактинемии отмечалось самопроизвольное прерывание беременности (преимущественно в сроке 6-7 нед гестации) в 16,1% наблюдений, что в основном совпадало сданными,

олученными Н.И. Фадеевой и соавт. (1988), M. Sas и соавт. (1986), Р. crabanek и соавт. (1980). Однако в литературе имеются и сообщения ротивоположного характера. Так, Н.В. Семёнова (1989), изучавшая «алогичную проблему, не обнаружила случаев прерывания беремен-ости ранних сроков, а некоторые авторы сообщают о низкой частоте гой акушерской патологии у данного контингента женщин (Памфа-иров Ю.К. и соавт., 1991; Crosignani P.G., 1999).

Обращала на себя внимание относительно высокая частота не-азвивающейся беременности (80% от общего числа самопроизвольно-о прерывания ранних сроков). Также следует подчеркнуть, что часто-а невынашивания беременности у больных 1-й группы превышала налогичный показатель у пациенток 2-й группы (24,2% и 6,9%, соот-етственно; р>0,05).

Эти наблюдения ставят вопрос о значении пролактинсекретиру-эщих аденом гипофиза в частоте самопроизвольного прерывания бере-teimocTH ранних сроков. По-видимому, расхождения в частоте невына-цивания беременности, по данным различных авторов, могут быть обу-яовлены качеством диагностики форм гиперпролакгинемии. В нашем 1сследовании был использован самый современный и высокоинформа-ивный метод — МРТ, позволивший с высокой достоверностью диагностировать характер патологического процесса в гипофизе, и в соответ-;твии с этим отнести тех или иных больных в соответствующие группы.

Научный интерес представляет вопрос о том, какие биохимиче-:кие изменения предшествовали самопроизвольному прерыванию бе-эеменности ранних сроков. В 6 нед гестации у пациенток с невынаши-занием средний уровень ПРЛ в крови несколько превышал соответствующий показатель у больных с прогрессировавшей беременностью (соответственно, 3521,1±670,7 мМЕ/л и 2529,5+227,8 мМЕ/л, р>0,05). Аналогичные данные были получены F. Hirahara и соавт. (1998). По мнению некоторых исследователей, повышенный уровень ПРЛ имеет важное значение в генезе самопроизвольного прерывания беременности (Ando N. и соавт., 1992; Bussen S. и соавт., 1999; Kutteh W.H., 1999). Наряду с увеличением концентрации ПРЛ у больных с прервавшейся беременностью имело место статистически достоверное снижение средних концентраций в сыворотке крови ПЛ, прогестерона и ТБГ (табл. 2, 3,4). Что касается содержания ХГ и АМГФ, то у беременных с самопроизвольным прерыванием гестации была установлена лишь тенденция к уменьшению их уровней (р>0,05).

О роли гормональных изменений в генезе невынашивания беременности у больных с синдромом гиперпролактинемии свидетельству-

ют также данные патоморфологического исследования соскобов матки. У таких больных была установлена недостаточность децидуализа-ции и инвазии цитотрофобласта. Наряду с этим были выявлены воспалительные изменения и нарушения, характерные для аутоиммунного процесса.

К концу I триместра из 62 обследованных больных основных групп беременность прогрессировала у 52. Дополнительные методы исследования проводились в 10-11 нед.

Содержание ТБГ в сыворотке крови в 10-11 нед беременности у больных основных групп на 65% было выше по сравнению с уровнем ТБГ у женщин без гиперпролактинемии (р<0,05) (табл. 5). Что касается ХГ и АМГФ, то их концентрация в крови у пациенток 1-й и 2-й групп также была несколько выше, чем у пациенток группы сравнения. Содержание ПЛ у всех обследованных беременнных не зависело от наличия или отсутствия гиперпролактинемии (табл. 2).

При УЗИ в ранние сроки беременности у пациенток с гиперпро-лактинемией в 3 раза чаще, чем у здоровых женщин была выявлена аномальная локализация хориона. Патологических изменений со стороны плодного яйца обнаружено не было.

Полученные данные представляют большой интерес прежде всего с позиций учения о плацентарной недостаточности. В монографии Г.М. Савельевой и соавт. «Плацентарная недостаточность» (1991) подчёркивается, что в плаценте, как ни в одном другом органе, можно отчётливо наблюдать развитие компенсаторно-приспособительных механизмов, обеспечивающих потребности плода. На ранних стадиях имеет место возникновение компенсаторных реакций, что свидетельствует о высокой функциональной активности трофобласта, а затем и плаценты. В дальнейшем процессы компенсации сменяются стадией угнетения и дезорганизацией основных функций плаценты. Эти закономерности наблюдаются при воздействии на материнский организм различных патогенных факторов (экстрагенитальные.заболевания, гестозы, невынашивание беременности и др.). По-видимому, у больных с гиперпролак-тинемией различного генеза в 10-11 нед беременности уже начинаются процессы компенсации, что подтверждается полученными нами данными о содержании в крови матери некоторых гормонов и белков.

Как в I триместре, так и во II триместре беременности у больных с синдромом гиперпролактинемии типичным осложнением оказалась угроза прерывания беременности (40,3%, в группе сравнения - 10%; р<0,05). Согласно наблюдениям Н.В. Семёновой (1989), частота угрожающего прерывания беременности во Н-Ш триместрах у больных с

синдромом гиперпролактинемии составляла 12%, что несколько отличается от полученных нами результатов. У одной женщины с идиопа-тической формой гиперпролактинемии в 22-23 недели беременности произошла частичная отслойка нормально расположенной плаценты и антенатальная гибель плода.

Процессы компенсации функции трофобласта и плаценты ранних стадий развития, установленные нами при анализе ряда биохимических показателей в I триместре беременности у больных с синдромом гиперпролактинемии, продолжались и во II триместре. Наиболее полно эта тенденция нашла своё отражение при определении в сыворотке крови ПЛ и ПАМГ-1 (табл. 2, 6), хотя и другие параметры (прогестерон, ЕЗ, ТБГ) превышали соответствующие показатели у женщин группы сравнения (табл. 3,4, 5). Повышение уровня ПЛ и прогестерона свидетельствует об усилении их синтеза плацентой и, соответственно, о нарушении состояния фетоплацентарной системы (Сокур Т.Н., 2001; Фёдорова М.В. и соавт., 1997). Согласно наблюдениям Е.С. Ляш-ко (2000), увеличение концентрации ТБГ, по-видимому, указывает на активацию компенсаторно-приспособительных процессов в фетоплацентарной системе, а возрастание содержания ПАМГ-1 можно объяснить нарушением физиологического обмена между компонентами системы мать-плацента-плод и, в частности, наличием изменений в плацентарном барьере. Полученные нами результаты соответствуют данным и других авторов, анализировавших уровень плацентарных белков при хронической плацентарной недостаточности (ХПН) (Бол-товская М.Н. и соавт., 1999; Побединский Н.М. и соавт., 1999).

По сравнению со II триместром III триместр почти всегда представляет повышенный риск как в отношении акушерских осложнений, так и перинатальных исходов. Это положение характерно для многих эк-страгенитальных заболеваний и, как показало проведённое нами исследование, в значительной степени для синдрома гиперпролактинемии.

Анализ собственных клинических данных показал, что одним из наиболее частых осложнений у больных основных групп являлось развитие гестоза, преимущественно в виде водянки беременных (45%, в группе сравнения — 15%; р<0,05). Следует отметить, что, несмотря на столь частое возникновение начальных форм гестоза, тяжёлые проявления данного осложнения беременности наблюдались редко. По нашему мнению, этот факт можно объяснить тем, что все наблюдаемые нами беременные находились под динамическим тщательным контролем, позволившем своевременно диагностировать и начинать патогенетически обоснованную терапию данного осложнения.

Вторым сравнительно частым осложнением последней трети беременности у пациенток основных групп являлись преждевременные роды (11,8%), что незначительно превышало соответствующий показатель группы сравнения (10%). Аналогичные данные представлены в отечественной и иностранной литературе (Овсянникова Т.В., 1990; Sas M. и соавт., 1986).

Большой теоретический и практический интерес представляет функциональная и морфологическая оценка состояния фетоплацен-тарной системы. Именно в III триместре беременности возможно получить наиболее полную информацию о функции данной системы.

Согласно, полученным нами данным, средний уровень ПЛ в 3233 нед гестации у больных с синдромом гиперпролактинемии несколько превышал соответствующий показатель у здоровых беременных, а к концу процесса гестации имели место обратные взаимоотношения, при этом содержание ПЛ у беременных с пролактиномами было достоверно меньше, чем у женщин группы сравнения (табл. 2). Это свидетельствует о постепенном изменении функции плаценты от стадии компенсации к начальным проявлениям угнетения, что подтверждается рядом исследователей (Савельева Г.М. и соавт., 1991; Fikree F.F., 1994).

Аналогичная динамика на протяжении беременности была характерна для прогестерона и ЕЗ (табл. 3, 4).

Наряду с гормонами важным показателем состояния плаценты являются специфические плацентарные белки (ТБГ, ПАМГ-1).

Согласно нашим данным, у пациенток группы сравнения средняя концентрация ТБГ постепенно увеличивалась на протяжении всего III триместра. У больных основных групп была выявлена иная динамика: содержание данного плацентарного белка не возрастало, а находилось практически на одинаковом уровне (в 32-33 нед — 162,82±9,54 мкг/мл, в 36-37 нед — 164,48±10,54 мкг/мл).

ПАМГ-1, в отличие от ТБГ, который синтезируется главным образом в синцитии плаценты, отражает функцию не только плаценты, но и децидуальной ткани. Наши наблюдения свидетельствуют о более высокой средней концентрации (в 2-3 раза) этого белка у больных с синдромом гиперпролактинемии по сравнению с аналогичными показателями у беременных без гиперпролактинемии.

Таким образом, результаты исследования плацентарных белков совпадают с данными авторов, согласно которым развитие ХПН сопровождается разнонаправленными изменениями содержания этих белков: снижением уровня ТБГ в сыворотке крови при одновременном

повышении ПАМГ-1 (Ляшко Е.С., 2000; Сонич М.Г., 1998).

Определённая информация о состоянии плаценты в III триместре была получена при анализе данных УЗИ и допплерометрии. Было установлено, что почти у половины больных (43%) имелись ультразвуковые признаки преждевременного созревания плаценты.

Что касается данных допплерометрии, то существенных изменений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, характерных для декомпенсированных стадий ХПН, выявлено не было. Однако нами были обнаружены некоторые гемодинамические нарушения в аорте плода, средней мозговой артерии плода. По классификации нарушений кровотока плода полученные результаты допплерометрии соответствуют I Б стадии (Митьков В.В., Медведев М.В., 1996). Изменение кровотока в аорте плода может быть обусловлено как нарушением васкуляризации концевых ворсин плаценты, так и спазмом сосудов плода в ответ на гипоксию (Сидорова И.С., Макаров И.О., 2000). Наличие хронической гипоксии плода у пациенток с синдромом гиперпролактинемии подтверждается изменением кровотока в сосудах головного мозга плода. Так, на протяжении всего периода обследования ПИ средней мозговой артерии плода был несколько ниже (на 1218%) у больных с гиперпролактинемией, чем у беременных без этого заболевания. Такое увеличение мозгового кровотока является проявлением компенсаторной централизации плодового кровообращения при внутриутробной гипоксии (Кулаков В.И. и соавт., 1998; Banu A.A., 1998; Pasternak J.F., Gorey M., 1998).

В этой связи определённый интерес представляют данные КТГ, позволившие обнаружить у 39,2% больных основных групп признаки хронической гипоксии плода.

В результате патоморфологического изучения плацент у больных с синдромом гиперпролактинемии при доношенной беременности было установлено, что у пациенток с опухолевой и неопухолевой формами заболевания имели место приблизительно однотипные изменения. Прежде всего обращала на себя внимание недостаточная выраженность компенсаторных реакций в виде ангиоматоза промежуточных и терминальных ворсин, а также снижения числа специализированных терминальных ворсин. В то же время были выявлены такие патологические изменения как отставание созревания ворсинчатого дерева, снижение активности синцитиотрофобласта, появление очагов псевдоинфарктов и избыточного кальциноза. Все эти нарушения свидетельствовали о развитии в 76% наблюдений ХПН 1-й и 1-2-й степени.

Таким образом, сопоставление лабораторных, инструменталь-

ных и патоморфологического методов исследования позволяет предположить о следующем генезе развития ХПН у больных с гиперпрола-ктинемией. В ранние сроки беременности наблюдается компенсаторное усиление функции трофобласта и плаценты, которое в дальнейшем сменяется её угнетением. Эти процессы в большинстве случаев не имеют выраженного характера, что подтверждается относительно благоприятными перинатальными исходами.

При анализе течения родового акта у пациенток основных групп были установлены следующие особенности: несвоевременное излитие околоплодных вод (47,4%), слабость родовой деятельности (36,8%). Острая гипоксия плода возникла в 7,9% случаев. Данные осложнения родового акта не носят специфического характера и наблюдаются с повышенной частотой при многих эндокринных заболеваниях, гестозах и других формах экстрагенитальной патологии (Шехтман М.М., 1999).

Большой практический интерес представляет вопрос об операции кесарева сечения у пациенток с рассматриваемой патологией. Оперативное родоразрешение (кесарево сечение) было произведено 17 (33,3%) пациенткам. В большинстве случаев данную операцию выполняли в связи с отягощённым анамнезом (длительное бесплодие, невынашивание беременности и др.) или по поводу осложнённого течения данной беременности или родов. Согласно нашим наблюдениям это оперативное вмешательство в плановом или экстренном порядке почти всегда осуществлялось по сочетанным показаниям. Необходимо подчеркнуть, что только наличие гиперпролактинемии, даже опухолевого генеза не может являться самостоятельным показанием к проведению данного вида акушерской операции.

Обсуждение особенностей послеродового периода у больных с синдромом гиперпролактинемии прежде всего важно с практической точки зрения в отношении сохранения или подавления лактации, поскольку гиперпродукция ПРЛ может явиться предрасполагающим фактором для роста пролактиномы. По данным литературы, комплексное клинико-рентгенологическое обследование пациенток с гиперпролак-тинемией после окончания кормления ребёнка грудью не выявило отрицательной динамики ни у одной из них (Holmgren U. и соавт., 1986; Kuppersmith М. и соавт., 1994; Molitch М.Е., 1998). Что касается собственных клинических наблюдений, то лактация была подавлена у 4 из 51 (7,8%) больных. Все эти женщины имели пролактиномы. Подавление лактации было осуществлено в связи с выраженными нарушениями галактокинеза и возникновением патологического лактостаза. Таким образом, мы согласны с мнением вышеуказанных авторов о необ-

ходимости сохранения лактации у таких больных. В этой связи следует подчеркнуть, что ни у одной из наблюдаемых нами пациенток во время беременности и в послеродовом периоде не было установлено про-грессирования пролактиномы. Этот вывод был сделан, главным образом, на основании использования по окончании послеродового периода одного из самых современных методов исследования — МРТ.

При оценке перинатальных исходов у пациенток с гиперпролак-тинемией большое значение имеет анализ течения раннего неонаталь-ного периода. Как было установлено в исследовании, процесс гестации у больных с синдромом гиперпролактинемии сопровождался развитием в конце беременности признаков ХПН, что выражалось в относительно частом возникновении хронической гипоксии плода. Данная патология проявилась высокой частотой асфиксии новорождённых (47%), преимущественно лёгкой степени. Обращает на себя внимание, что у таких больных значительно реже (7,8%) был диагностирован синдром внутриутробной задержки развития плода.

Подводя основные итоги проведённому нами исследованию, считаем необходимым отметить, что синдром гиперпролактинемии в период гестации следует прежде всего рассматривать с позиций возможного риска возникновения акушерской и перинатальной патологии. Во время беременности такие больные должны находиться под систематическим квалифицированным наблюдением акушера и эндокринолога.

ВЫВОДЫ

1. Синдром гиперпролактинемии органического и неорганического генеза является фактором риска в отношении осложнений беременности и развития плацентарной недостаточности.

2. Наиболее характерным осложнением процесса гестации при данной эндокринопатии следует считать невынашивание в ранние сроки (16,1%). Самопроизвольное прерывание беременности у таких больных происходит на фоне относительно низких показателей белковых и стероидных гормонов трофобласта, что подтверждается данными патоморфологического исследования.

3. Во II и Ш триместрах беременности у 76,2% пациенток с синдромом гиперпролактинемии возникают симптомы хронической плацентарной недостаточности. Первоначально имеют место компенсаторные процессы, которые затем сменяются признаками некоторого снижения функции фетоплацентарной системы.

4. Динамика процессов развития хронической плацентарной недостаточности выражается в изменении уровней гормонов фетопла-центарного комплекса (ХГ, ПЛ, прогестерона, эстриола), плацентарных белков (ТБГ, АМГФ, ПАМГ-1), а также в нарушении периферического сопротивления в аорте и средней мозговой артерии плода, установленных с помощью допплерометрии.

5. Генез гиперпролактинемии (пролактинома или идиопатиче-ский вариант патологии) имеет определённое значение в частоте самопроизвольного прерывания беременности ранних сроков (24,2% и 6,9%, соответственно). Однако в частоте возникновения плацентарной недостаточности генез заболевания существенной роли не играет.

6. Родовой акт у больных с гиперпролактинемией осложняется более частым несвоевременным излитием околоплодных вод (47,4%) и аномалиями родовой деятельности (36,8%).

7. Возникновение хронической плацентарной недостаточности отрицательно сказывается на состоянии плода и новорожденного, что выражается в более частом развитии хронической гипоксии плода и асфиксии новорождённых (39,2% и 47%, соответственно).

8. Патоморфологическое изучение последов у пациенток с гиперпролактинемией различного генеза подтверждает наличие хронической плацентарной недостаточности в 76,2% наблюдений. Наиболее характерными изменениями являются: снижение активности синци-тиотрофобласта ворсин, относительно частое выявление псевдоинфарктов, увеличение объёма кальцификатов на фоне недостаточных компенсаторных реакций (снижение числа специализированных терминальных ворсин).

9. Результаты клинических и инструментальных методов исследования свидетельствуют об отсутствии роста микропролактиномы в процессе гестации и в послеродовом периоде (у 70,8% больных средние размеры аденомы не изменились, а у 29,2% уменьшились по сравнению с размерами опухоли до беременности).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для индукции овуляции у больных с гиперпролактинемией различного генеза могут быть использованы фармакологические препараты группы агонистов ДА. Терапия дофаминомиметиками должна проводиться под строгим контролем содержания ПРЛ в крови. Наступление беременности является показанием к отмене препаратов.

2. Наличие пролактиисекретиругащей аденомы гипофиза не является показанием к искусственному прерыванию беременности.

3. Ведение беременности и родов должно осуществляться с учётом наиболее часто встречающихся осложнений, характерных для данной эндокринопатии. В критические сроки (6-7 недель), учитывая частоту самопроизвольного прерывания беременное™, необходима госпитализация больных в стационар. При угрожающем и начавшемся самопроизвольном аборте показана терапия, направленная на пролонгирование беременности. Всем беременным с гиперпролактинемией в анамнезе показано применение заместительной терапии гестагенами (дюфастон, утрожестан) с момента диагностики беременности и до окончания I триместра.

4. Относительно частое развитие хронической плацентарной недостаточности у больных с различными вариантами гиперпролактине-мии является основанием для использования современных методов пренатальной диагностики с целью своевременного выявления данной патологии и проведения адекватной терапии.

5. Всем беременным с пролактиномами показано нейроофталь-мологическое обследование (определение полей и остроты зрения, осмотр глазного дна) не реже одного раза в 3 месяца.

6. Роды у больных с синдромом гиперпролактинемии следует вести через естественные родовые пути с учётом возможности возникновения наиболее частых осложнений. Наличие аденомы гипофиза не является самостоятельным показанием к кесареву сечению. Данная операция у этого контингента женщин в основном должна проводиться по сочетанным показаниям.

7. Наличие синдрома гиперпролактинемии, независимо от гене-за, не является показанием для подавления лактации.

8. Больные с опухолевой и неопухолевой формами гиперпролактинемии после родов должны находиться под систематическим наблюдением гинеколога и эндокринолога. Таким больным следует проводить контрольную МРТ головного мозга, а также необходимые гормональные исследования с обязательным определением уровня ПРЛ в сыворотке крови.

Список рабт, опубликованных по теме диссертации:

1. Жукова.Э.В., Баталова С.Ю. Течение беременности, родов и состояние новорождённых у больных с предшествующей гиперпролак-тинемией и бесплодием // Материалы 1 -й международной конференции молодых ученых «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии». — Москва, 2000. — С. 35.

2. Жукова Э.В., Кирющенков А.П., Милованов А.П., Дзеранова JI.K., Романцова Т.И., Соснова Е.А. Беременность, роды и состояние фетоплацентарной системы у больных с гиперпролактинемией // Материалы Всероссийского пленума Ассоциации акушеров-гинекологов «Современные технологии в профилактике перинатальной и материнской смертности». — Москва, 2000. — С.79.

3. Романцова Т.И., Мельниченко Г.А., Пивоварова С.В., Жукова Э.В., Зиновьева Т.В., Проскурина И.А. Восстановление репродуктивной функции при гиперпролактинемическом гипогонадизме // Акушерство и гинекология. — 2001. — № 3. - С.36-39.

4. Жукова Э.В., Кирющенков А.П., Мельниченко Г.А., Милованов А.П., Романцова Т.Н., Дзеранова JI.K. Беременность, роды и перинатальные исходы у больных с синдромом гиперпролактинемии //Акушерство и гинекология. - 2002. — № 3. Принято в печать.

5. Zhukova E.V., Kirushchinkov А.Р., DzeranovaL.K., RomantsovaT.I., Aksenova O.A. The function of placenta-fetus system, pregnancy and delivery in women with hyperprolactinemia and infertility up to pregnancy // European Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2000. - Vol.91. - Suppl.l - P. 44-45.

6. Zhukova E.V., Dzeranova L.K., Romantsova T.I., Mokrysheva N.G., Zinovieva T.V. Ovulation restore in patients with hyperprolactinemia treated with various dopamine agonists // Gynecological Endocrinology. — 2000. - Vol.14. - Suppl. 2 - P. 41.

7. Zhukova E.V., Melnichenko G.A., Romantsova T.I., Dzeranova L.K., Sosnova E.A., Belousov D.M. The function of placenta-fetus system in women with hyperprolactinemia up to pregnancy // XVI F1GO World Congress of Gynecology and Obstetrics. - September 3-8. - 2000. - P. 128.

Таблица 1

Содержание ПРЛ (мМЕ/л) в период гестации в сыворотке крови больных с гиперпролактинемией (М±т)

Срок беременности, нед Основные группы Группа сравнения

1 группа 2 группа Всего

6 3724,6+312,0* 1422,8±121,9* 2769,4±231,7* 875,9± 116,2

10-11 5368,4±469,0* 2322,3± 193,3* 3786,8+324,1* 1120,2±97,4

16-17 6952,8±776,4* 3108,1+313,6* 4956,5±484,5* 2096,7±270,4

21-22 7433,0+750,3* 4518,7+365,9* 5919,8+452,1* 2425,0+264,8

26-27 5808,7+498,4* 4214,5+357,8 4995,9+322,1 4385,9+299,2

32-33 8269,9+713,1* 4820,3±274,9 6511,3+445,0 5242,1+436,2

36-37 7669,7+881,0* 4939,7±346,0* 6335,0+518,3 6279,3±478,6

Примечание. Здесь и далее в таблицах звёздочка — р<0,05 при сопоставлении с соответствующим показателем в группе сравнения.

Таблица 2

Динамика ПЛ (нмоль/л) в сыворотке крови у пациенток различных групп на протяжении беременности (М±т)

Срок беременности, нед Основные группы Группа сравнения

1 группа 2 группа Всего

6 3,90+0,28* 3,8110,31* 3,85±0,21* 6,5810,49

10-11 24,03±0,86 26,0410,98 25,16±0,78 24,2811,32

16-17 86,05±2,97 88,13±4,07 87,12+2,18 76,5314,29

21-22 146,7816,13* 176,31+8,05* 162,11 ±5,41 * 116,2915,35

26-27 238,74±10,35* 240,32±8,16* 239,18+6,87* 179,47111,69

32-33 303,13±23,52 316,08+17,90 309,88±14,58 277,44112,68

36-37 267,13±15,48* 304,72±14,97 287,56±11,01 322,39113,13

Таблица 3

Концентрации прогестерона (нмоль/л) в сыворотке крови у обследованных женщин в различные сроки беременности (М+ш)

Срок беременности, нед Основные группы Группа сравнения

1 группа 2 группа Всего

6 62,15+3,65* 71,72±5,54* 67,12+3,40* 85,36+4,12

. 16-17 ■ 146,08±8,76 148,43+9,87 147,34+6,14 143,56+8,97

21-22 214,43+14,37 208,57+11,76 210,76+9,50 195,69+11,67

26-27 317,02+16,75 310,28+21,31 313,54+14,87 292,48+18,61

32-33 426,45+27,57 458,82+24,39 442,98+21,87 436,84+28,46

36-37 407,38+49,09* 451,89+37,45* 433,44+30,12* 558,72+33,53

Таблица 4

Динамика ЕЗ (нмоль/л) во II и III триместрах беременности у больных с различными вариантами синдрома гиперпролактинемии (М±ш)

Срок беременности, нед Основные группы Группа сравнения

1 группа 2 группа Всего

16-17 43,27+5,64 35,51+3,61 39,22+3,38 34,97+4,21

21-22 92,01+6,21 83,23+7,95 88,67+5,24 79,19+8,28

26-27 127,25+7,72* 105,79+8,36 116,11+5,85 100,81+10,35

32-33 131,35+10,67' 144,17+11,93 137,02+9,12 140,72+9,24

36-37 136,63+12,36* 147,93+11,80 142,66+8,48* 174,25+11,31

Таблица 5

Содержание ТБГ (мкг/мл) в сыворотке крови у пациенток с ги-перпролактинемией в период гестации (М±т)

Срок беременности, нед Основные группы Группа сравнения

1 группа 2 группа Всего

6 10,44+1,51* 15,38+1,54* 13,00+1,13* 4,33+0,52

10-11 26,1+3,40 30,07+3,19* 28,17+2,32* 17,52+2,52

16-17 39,84+3,36 46,61+4,58* 43,36+2,89* 31,06+3,91

21-22 100,15+7,37 82,27+5,96 90,87+4,82 86,59+8,96

26-27 129,25+11,72 128,37+13,04 128,94+9,87 121,73+12,29

32-33 149,40+10,89 175,25+15,17 162,82+9,54 152,93+13,67

36-37 152,31+13,88 175,13+15,54 164,48+10,54 163,77+13,95

Таблица 6

Уровни ПАМГ-1 (нг/мл) в сыворотке крови больных с синдромом ги-перпролактинемии во II и III триместрах беременности (М±ш)

Срок беремен- Основные группы Группа

ности, нед 1 группа 2 группа Всего сравнения

16-17 36,1±2,47* 26,1113,04 30,91+2,08* 19,9511,93

21-22 44,12±6,32* 28,24+2,62 35,87+3,48* 23,3511,70

26-27 57,79+5,94* 28,8813,35* 42,78+3,87* 19,75+2,13

32-33 44,14+2,99* 33,7113,39* 38,73+2,37* 20,7012,01

36-37 51,6916,60* 37,5714,22* 44,01+3,88* 15,4511,46

Среди различных нейроэндокринных нарушений, встречающихся у беременных, большое научное и практическое значение имеет синдром гиперпролактинемии. Частота этой патологии в популяции, по данным W.C. Findling, J.B. Tyrell [106], составляет 0,5%. Согласно наблюдениям Т В. Овсянниковой [31], почти у 19% пациенток с бесплодием наблюдается повышенный уровень пролактина (ПРЛ), а среди больных с аменореей гиперпролактинемия имеет место у каждой 4-й женщины.

Пролактин облалает большим количеством биологических эффектов, важнейшим из которых является участие в синтезе прогестерона желтым телом яичников. В ряде случаев происходит патологическое повышение концентрации гормона в сывортке крови. Возрастание уровня ПРЛ приводит к повреждению различных уровней гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [31, 148, 156].

Основными клиническими проявлениями синдрома гиперпролактинемии являются нарушения менструального цикла, бесплодие и галакторея.

Последние годы характеризовались прогрессивным развитием различных методов диагностики данной патологии. Методом выбора является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. Детальное обследование больных позволяет дифференцировать различные формы синдрома гиперпролактинемии и определить оптимальную тактику при выборе лечения.

В настоящее время в качестве основного метода терапии гиперпролактинемии различного генеза используют агонисты ДА. Успехи фармакологии способствовали синтезу новых пролактинингибирующих препаратов, которые имеют высокое сродство к рецепторам ДА и пролонгированное действие, что значительно увеличивает эффективность данных фармакологических средств и улучшает их переносимость больными [46, 76, 86, 129].

Таким образом, современные технологии и новые лекарственные препараты позволяют успешно лечить синдром гиперпролактинемии, в том числе и одно из основных его проявлений - первичное или вторичное бесплодие. В результате применения различных агонистов ДА у большинства женщин с нарушенной репродуктивной функцией происходит восстановление овуляторного менструального цикла и возникновение беременности, при этом частота возобновления овуляции существенно выше при использовании дофаминомиметиков последних поколений [15, 153, 161]. Высокая эффективность современных пролактинингибирующих препаратов, по-видимому, сопровождается и более высокой частотой наступления беременности у больных с синдромом гиперпролактинемии, но данные литературы по этому вопросу крайне малочисленны. Это свидетельствуют об актуальности проблемы по изучению течения гестационного процесса и родов у пациенток с синдромом гиперпролактинемии.

В течение последнего десятилетия в отечественной и иностранной литературе практически отсутствовали фундаментальные исследования, посвящённые вопросу «Гиперпролактинемия и беременность». Характерно, что в таких современных изданиях, как «Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных» М.М. Шехтмана [60], «Руководство по эндокринной гинекологии» Е.М. Вихляевой [10] и «Репродуктивная эндокринология» С С.К. Йен, Р.Б. Джаффе [19], читатель находит лишь краткие сведения по данной проблеме. Кроме того, результаты немногочисленных исследований, посвящённых этой теме, часто имеют противоречивый характер [31, 48, 57, 130, 148]. Ни в отечественной, ни в иностранной литературе мы не обнаружили комплексного анализа состояния фетоплацентарной системы у больных с синдромом гиперпролактинемии. Ни в одном исследовании не было указаний на изучение плацентарных белков, проведение допплерометрии и патоморфологического исследования плаценты. В связи с этим практически не существует единых научно-обоснованных подходов к ведению беременности и родов у пациенток с синдромом гиперпролактинемии.

Таким образом, в настоящее время существует необходимость проведения на современном научном и методическом уровне комплексного исследования течения беременности, родов и состояния фетоплацентарной системы у больных с синдромом гиперпролактинемии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у больных с опухолевым и неопухолевым генезом синдрома гиперпролактинемии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить клинические особенности течения беременности и родов у пациенток с опухолевой и неопухолевой формами синдрома гиперпролактинемии.

2. Оценить состояние фетоплацентарной системы в различные периоды гестации по данным изучения концентраций гормонов и плацентарных белков в сыворотке крови, ультразвукового исследования, допплерометрии и кардиотокографии.

3. Исследовать макро- и микроскопические особенности последов при различных формах гиперпролактинемии.

4. Оценить состояние новорождённых в раннем неонатальном периоде у больных с синдромом гиперпролактинемии.

5. Изучить возможное влияние гестационного процесса на состояние пролактиномы гипофиза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании комплексного подхода с использованием современных методов исследования дана оценка состояния репродуктивной системы больных с опухолевым и неопухолевым генезом гиперпролактинемии.

Установлено, что наиболее типичными симптомами гиперпролактинемии независимо от формы эндокринопатии являются нарушения менструального цикла (олиго-, аменорея), бесплодие и галакторея. Кроме того, у пациенток с синдромом гиперпролактинемии имеется указание на относительно высокую частоту невынашивания беременности в анамнезе. Изменения менструальной и репродуктивной функции в основном обусловлены наличием ановуляции гипоэстрогенного типа.

Важное значение в диагностике гиперпролактинемии наряду с гормональными методами исследования принадлежит МРТ головного мозга.

Изучены особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у больных с опухолевым и неопухолевым генезом гиперпролактинемии. Из осложнений беременности наиболее часто встречается невынашивание в I триместре, что особенно типично для больных с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза. Для пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности характерным является относительно высокая частота неразвивающейся беременности.

Впервые выявлено, что у беременных с синдромом гиперпролактинемии развивается хроническая плацентарная недостаточность, которая первоначально выражается в активации, а затем в некотором снижении функции плаценты. Эти изменения установлены на основании комплексной оценки состояния фетоплацентарной системы с использованием биохимических, инструментальных и морфологических методов исследования.

Обнаружено, что течение раннего неонатального периода относительно часто осложняется возникновением острой асфиксии новорождённых.

Установлено, что форма заболевания имеет определённое значение в частоте самопроизвольного прерывания беременности ранних сроков. В дальнейшем генез гиперпролактинемии не оказывает существенного влияния на осложнения беременности, родов, состояние плаценты и новорожденных.

На основании данных динамического обследования больных с помощью МРТ головного мозга до и после беременности доказано отсутствие прогрессирования микропролактиномы во время процесса гестации и в послеродовом периоде.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Для восстановления нарушенной овуляции у больных с различным генезом гиперпролактинемии показано применение препаратов - агонистов дофамина. Индуцированная беременность у таких больных протекает осложнённо. Характерным является относительно высокая частота самопроизвольного прерывания беременности в ранние сроки (6-7 недель), особенно в виде неразвивающейся беременности. Данное осложнение возникает на фоне определённой недостаточности функции трофобласта, что подтверждается результатами гормонального обследования пациенток и соответствующим патоморфологическим исследованием соскобов матки.

Беременных с синдромом гиперпролактинемии следует откосить в группу риска по возникновению хронической плацентарной недостаточности, проявляющейся на ранних стадиях усилением компенсаторных процессов, затем сменяющихся некоторым снижением функции плаценты.

Наиболее частыми осложнениями родовой деятельности у больных с синдромом гиперпролактинемии являются несвоевременное излитие околоплодных вод и слабость родовой деятельности, что необходимо принимать во внимание при ведении родов у таких женщин.

Основным осложнением у новорождённых, родившихся от матерей с гиперпролактинемией, является возникновение острой асфиксии, в основном лёгкой степени.

В течение беременности и послеродового периода не отмечается роста опухоли у пациенток с микропролактиномами. Наличие синдрома гиперпролактинемии, независимо от генеза, не является показанием для подавления лактации.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе клиники акушерства и гинекологии ММА им. И М. Сеченова, а также в преподавании для студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета ММА им. И М. Сеченова.

11

ВЫВОДЫ

1. Синдром гиперпролактинемии органического и неорганического генеза является фактором риска в отношении осложнений беременности и развития плацентарной недостаточности.

2. Наиболее характерным осложнением процесса гестации при данной эндокринопатии следует считать невынашивание в ранние сроки (16,1%) Самопроизвольное прерывание беременности у таких больных происходит на фоне относительно низких показателей белковых и стероидных гормонов трофобласта, что подтверждается данными патоморфологического исследования.

3. Во II и 111 триместрах беременности у 76,2% пациенток с синдромом гиперпролактинемии возникают симптомы хронической плацентарной недостаточности. Первоначально имеют место компенсаторные процессы, которые затем сменяются признаками некоторого снижения функции фетоплацентарной системы.

4. Динамика процессов развития хронической плацентарной недостаточности выражается в изменении уровней гормонов фетоплацентарного комплекса (ХГ, ПЛ, прогестерона, эстриола), плацентарных белков (ТБГ, АМГФ, ПАМГ-1), а также в нарушении периферического сопротивления в аорте и средней мозговой артерии плода, установленных с помощью допплерометрии.

5. Генез гиперпролактинемии (пролактинома или идиопатический вариант патологии) имеет определённое значение в частоте самопроизвольного прерывания беременности ранних сроков (24,2% и 6,9%, соответственно). Однако в частоте возникновения плацентарной недостаточности генез заболевания существенной роли не играет.

6. Родовой акт у больных с гиперпролактинемией осложняется более частым несвоевременным излитием околоплодных вод (47,4%) и аномалиями родовой деятельности (36,8%).

7. Возникновение хронической плацентарной недостаточности отрицательно сказывается на состоянии плода и новорожденного, что выражается в более частом развитии хронической гипоксии плода и асфиксии новорождённых (39,2% и 47%, соответственно).

8. Патоморфологическое изучение последов у пациенток с гиперпролактинемией различного генеза подтверждает наличие хронической плацентарной недостаточности в 76,2% наблюдений. Наиболее характерными изменениями являются: снижение активности синцитиотрофобласта ворсин, относительно частое выявление псевдоинфарктов, увеличение объёма кальцификатов на фоне недостаточных компенсаторных реакций (снижение числа специализированных терминальных ворсин).

9. Результаты клинических и инструментальных методов исследования свидетельствуют об отсутствии роста микропролактииомы в процессе гестации и в послеродовом периоде (у 70,8% больных средние размеры аденомы не изменились, а у 29,2% уменьшились по сравнению с размерами опухоли до беременности).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для индукции овуляции у больных с гиперпролактинемией различного генеза могут быть использованы фармакологические препараты группы агонистов дофамина. Терапия дофаминомиметиками должна проводиться под строгим контролем содержания ПРЛ в крови. Наступление беременности является показанием к отмене препаратов.

2. Наличие пролактинсекретирующей аденомы гипофиза не является показанием к искусственному прерыванию беременности.

3. Ведение беременности и родов должно осуществляться с учетом наиболее часто встречающихся осложнений, характерных для данной эндокринопатии. В критические сроки (6-7 недель), учитывая частоту самопроизвольного прерывания беременности, необходима госпитализация больных в стационар. При угрожающем и начавшемся самопроизвольном аборте показана терапия, направленная на пролонгирование беременности. Всем беременным с гиперпролактинемией в анамнезе показано применение заместительной терапии гестагенами (дюфастон, утрожестан) с момента диагностики беременности и до окончания I триместра.

4. Относительно частое развитие хронической плацентарной недостаточности у больных с различными вариантами гиперпролактинемии является основанием для использования современных методов пренатальной диагностики с целью своевременного выявления данной патологии и проведения адекватной терапии.

5. Всем беременным с пролактиномами показано нейроофтальмологическое обследование (определение полей и остроты зрения, осмотр глазного дна) не реже одного раза в 3 месяца.

6. Роды у больных с синдромом гиперпролактинемии следует вести через естественные родовые пути с учётом возможности возникновения наиболее частых осложнений. Наличие аденомы гипофиза не является самостоятельным показанием к кесареву сечению. Данная операция у этого контингента женщин в основном должна проводиться по сочетанным показаниям.

7. Наличие синдрома гиперпролактинемии, независимо от генеза, не является показанием для подавления лактации.

8. Больные с опухолевой и неопухолевой формами гиперпролактинемии после родов должны находиться под систематическим наблюдением гинеколога и эндокринолога. Таким больным следует проводить контрольную МРТ головного мозга, а также необходимые гормональные исследования с обязательным определением уровня ПРЛ в сыворотке крови.

149