Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Серотониновый обмен при рассеянном склерозе и ретробульварном неврите (клинико-биохимическое исследование)

Р Г Б ОД

6 / ноп ь

На правах рукописи

КОШСОВА Айгуль Жолдасовна

СЕРОТШБПЮИЙ ОВШ1 ПРИ РАСШПШОУ СКЛЕРОЗЕ И РЕТРОБУЛЬВАРНОИ ПЕВР1ГГЕ

(клинико-биохимическое исследование)

14.00.13 - Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1995

Работа выполнена в Научно- исследователь скод институте неврологии Российской Академии медицинских наук.

• Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Н.А.Завгшшни Научный консультант кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник 0. С Брусов

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор И. А. Иванава-Сиоданская доктор иедицинских наук Е.П.Декоцоико

Ведущее учреждение - Московская Медицинская акадешш ш. И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится " " ,_ 1995 г. в „часов на заседании диссертационного совета Л 001.00.01. при Научно-исследовательской института неврологии Российской Академии медицинских наук по адресу: 123367, Москва, Волоколамское шоссе, 80

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан^_" 1995 г.

Учений секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских ,уаук

И.А.Сучкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема демиелинизирующих заболевании частности рассеянного склероза (PC) и ретробудьбарного неврита И), является одной из актуальны* в современной неврологии. 3 нове патологических изменений при PC лежат процессы демиелини-ции в сочетании с гибелью олигодендроцита при длительной сох-нности осевого цилиндра. Именно олигодендроцит является пер-чной мишенью при PC (Заваливши И.А., 1990; Bruck W., 1994; sas S., 1987). Роль и функционирование олигодендроглии доста-шо хорошо изучены. Однако, регуляция обмена миелина до конца выяснено. Особое значение з регуляции функциональной активен различных структур ЦНС придается в настоящее время нейрот-[смиттераы, в том числе нейромедиаторным аминокислотам и био-[ныы аминам, и в частности серотонину.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ОТ) впервые был выделен в 8г. (Rapport M., 1948). Серотонин синтезируется из триптофана оследувдим накоплением в цитоплазме в виде гранул, подобных мафинным гранулам, в которых депонируются катехоламины. Серо-1Ш обладает широким спектром физиологического действия на ор-изы, участвует в регуляции сна и бодрствования, биоповеден-<их, сексуальных и моторных реакций, контроле эндокринных и ■их функций. Серотонин является одним из медиаторов нервного 'уздения, специфичным для определенных синаптических образо-!й головного мозга (Курский М.Д.. 1974; Легг Н., 1962; Пиде-И.Н., 1974). Возникло представление о серотонинергических и •топикреактганих структурах головного и спинного мозга. Coric современным представлениям, серотонинергические волокна, в нести рафоспияальяые, входят в.'состав пирамидного тракта, и

имеют важное значение в формировании пирамидного синдрома щ неврологических заболеваниях. Некоторые симптомы психических неврологических заболеваний связаны с нарушением обмена серок нина в тканях мозга. Доказано, что повышение уровня эндогенно] серотонина, приводит к снижению интенсивности иммунного ответ« которое выражалось в уменьшении титров гуморальных антител, yi нетении и изменении закономерностей синтеза IgM и IgG-антип В то же время блокада ферментов синтеза серотонина и разрушен! серотонинергических ядер шва среднего мозга вызывали стимулящ иммунной реакции за счет нарастания синтеза IgM-антител IgM-POK (Девойно Л.В., 1063; Девойно Л.В., 1993; Jackson J 1985).

Установлено, что одновременно с токсическим действием N0 я: ляется нейромодулятором, регулирующим высвобождение таких нейро* рансмиттеров, как дспашш и серотонин из пресинаптических око; чаннй (Edelman Н.. 1992). Оказывая активирующее влияние на га таматергические пути, эти нейротрансмиттеры имеют определен» значение в формировании пирамидного синдрома при PC, особен спастики. Усиленное аутоокисление серотонина или его дезаышир ваше под действием UAO-A может приводить к образованию свобо норадпкальных соединений тслорода и способствовать развит окислительного стресса в ЦНС. Вэаиыодействие супероксид аниона N0' может приводить к образованию очейь токсичного радикально соединения пероксивитрита. способного блокировать различные р цепторы, б том числе серотониновые, тем самьы в нервной тка развивается замкнутая цепь реакций повреждения iWaxman S 19S1). Кроме того серотсннн способен образовывать комплексы переносом заряда, увеличивать внутриклеточное количества кальц

количество цАШ, последний является аллостерическиы активато->м ряда энзиыатических систем (фосфорилазы, фосфопируватгидрок-шазы, липазы) , что также действует разрушающе на клеточную ■мбрану.

По литературным данныы обмен серотонина в основном изучен >и ряде психических заболеваний■ ( депрессия, шизофрения и др.) в меньшей степени при ишемии мозга, где показано его влияние I состояние агрегации, вязкости крови и интенсивности тромбооб-шования (Белоусов Ю.Б. ,1992; Брусов О.С. ,1992; Маколгсин В.И., 193; Хралова Е.В., 1989). При РС имеются единичные исследования ) серотокиноЕому обмену. Так показано снижение активности обитого аахвата серотонина в работе МагкЛапоэ М., 1988 г. Поэто-представляется важным и актуальным изучение серотонинового 1мена у больных РС и РН.

Цель н задачи нсслодовашш. Целью настоящей работы является >учение функционального состояния серотонинергической системы у >льных РС и РН.

Задачи исследования:

1. Исследовать функциональное состояние серотонинергической системы на тромбоцитах больных РС и РН.

2. Выявление корреляций биохимических показателей с "'формой, характером, течением болезни и степенью активности патологического процесса при РС.

3. Оценка полученных результатов с целью уточнения патогенетических механизмов РС.

Научная новизна работы. В настоящем исследовании впергые сведено комплексное изучение функционального состояния серото-[нергической системы на тромбоцитах у больных РС и РН. Уетанов-

лено, что у больных имеет место нарушение со стороны активно! ■транспорта серотонина тромбоцитами, которое выражается в знач! тельном снижении'скорости обратного захвата серотонина. Вперьь показано, что нарушение серотонин-транспортной функции тромбощ тов у больных РС и га не связано с изменением числа функцкониру юшух Б-ОТ-переносчиков в плазматической мембране, а обусловлев снижением функциональной активности переносчиков. Установлено что выраженность изменений обмена серотонина коррелирует со сте пенью тяжести клинической картины РС, в том числе с тяжестью га рамидного синдрома, что позволило высказать предположение о воз мэжном участии серотонинергической системы в механизме генеради аации демиединизируадего процесса, и в формировании новых очаго деструкции мембранных структур. Показано значение функционально го состояния серотонинергической системы на тромбоцитах в пато генезе РС и РН.

Практическая значимость. Результаты проведенного исследова ния могут служить основанием для прогнозирования течения РС ; разработки новых методов патогенетической терапии РС.

Теоретическая значимость. Результаты проведенного исследования углубляют наши представления о патогенезе РС и РН. Одна направленность измерений обмена серотонина при РС п РН - ей один довод в пользу тего, что в основе их лежит единый патологический процесс. Полученные данные расширяют нзши представд*нна <

»

механизме деструкции мембранных структур прн демнелинизашш ю рецептернем уровне и способствуют расширенно наших знаний о рал рецепторов в формировании патологического процесса на давне ЦН< и иммунной системы. Показано значение патологии серотонияовогс оСи~иа в формировании пирамидного синдрома при РС.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены:

1. На совместней конференции сотрудников биохимической ла-Зоратории, лаборатории экспериментальной патологии нервной системы, нейроинфекционного и сосудистого отделений (г.Москва, 1995 г.).

2. На симпозиуме " Нейроиммунология на пороге XXI века" 35.05.95 г. (г. Санкт-Петербург).

Объем и стругггура диссертации. Работа изложена на 90 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, выводов. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами, 7 рисунками. Б шиническими примерами. Библиографический указатель содержит 50 >течественных и 116 эаеубелных источников.

• Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 науч-[ых работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Клинический материал включает данные обследования 86 боль-их рассеянным склерозом (РС) и 17 больных ретробудьбарным невитом (РН).

Диагноз ставился на основании оценки анамнеза, клинической ар-тйны заболевания с использованием данных неврологического и эматического статуса, комплексного клинико-лабораторного и инс-рументального обследования.

При оценке клинической картины мы пользовались шкалой Куртке (1976).позволяющей оценить з баллах выраженность объективных гвролопиескнх симптомов по 8 системам (от 0 до 6 баллов по

- б -

каждой системе), суша баллов позволяла определить степень невро-•догического дефицита.

Среди больных РС было 41 (47.6%) мужчин-и 45 (52.4Х) женщин, возраст больных колебался от 16 до 55 лет, преобладающее число больных было в возрасте от 21 до 40 лет. Средний возраст больных составил 32,4+1,2 года. В зависимости от характера неврологической симптоматики с цереброспинальной формой заболевания было 64 (74,4 X) больных, с церебральной - 13 (15,II), со спи-нальной - 9 (10,5 X). Все больные РС были разделены на группы в вависююсти от характера и длительности течения заболевания, стадии активности патологического процесса.

Длительность заболевания до одного года отмечена у 26 (34Х) больных, от одного года до Б лет - у 37 (40Х) больных, более Б дет - у 23 (26Х). Ремиттирующее течение заболевания наблюдалось у 45 (53Х) больных, из которых 39 человек были в стадии клинического обострения, 6 - в стадии ремиссии. У 25 ( 292) больных отмеч- о прогр-диентное течение РС. Отдельную группу составили больные с дебютом РС в количестве 16 (18Х) человек, у которых неврологическая симптоматика была выявлена впервые, а длительность заболевания составляла от нескольких дней до 1 месяца.

Б группу больных ретробульбарным невритом (РН) вошло 17 человек, у которых в клинической картине определялись только зрительные нарушения без какой-либо неврологической симптоматики при исключении других заболеваний, вызывающих повреждения зрительного нерва. Среда больных РН было 7 (40Х) мужчин и 10 (602) женщин в возрасте от 16 до 43 лет. Средний Еозраст 23+2,4 года. Продолжительность заболевания при РН колебалась от нескольких дней до 15 лет. Одностороннее поражение зрительного нерва отые-

чено у 7 человек, двухстороннее - у 7, дебют РН наблюдали у 3 больных, у 7 человек отмечен один эпизод зрительных нарушений в анамнезе, у остальных било отмечено рецидивирующее течение заболевания.

Контрольную группу составили 48 практически здоровых доноров, 20 мужчин и 28 женщин в возрасте от 25 до 60 лет.

В группу сравнения входило 19 Сольных боковым амиотрофичес-ким склерозом (БАС) , 10 мужчин и 0 женщин, в возрасте от 32 до 72 лет, средний возраст больных составил 48,1+2,8 лет.

Исследование функционального состояния серотонинергической системы на тромбоцитах проводили с использованием радиолигандных методик .в лаборатории клинической биохимии (рук. - к.б.н. О.С.Брусов) Научного центра психического здоровья РАМН.

Для характеристики состояния серотонин-транспортной системы на тромбоцитах в качестве основного' кинетического параметра изучалась скорость захвата (поглощения) серотонина (Б-ОТ) - Ушах .

Параметру Вшах соответствует максимальная плотность мест специфического связывания имипрамина, что отражает количество переносчиков серотонина на тромбоцитах.

Для оценки функциональней активности единичного 5-ОТ-переносчика нами был" введен параметр Угпах/Бшах, отношение скорости захвата 5-ОТ к .плотности 5-ОТ-лереносчнка на тромбоцитах)

Статистическую обработку результатов исследования проводили методом вариационной статистики на микро-ЭВМ "Электроника МК-61" с использованием пакета прикладных программ (Иванов Ю.И. и со-авт., 1990). Для средних величин приведены , значения стандартной сшибки. Для оценки достоверности различий применяли критерий t Стгкдента.' Б тех случаях, когда распределения параметров сущест-

- в -

венио отличались от нормального, использовали непараметрические -критерии Вилкоксона, Корреляционный анализ проводили путеы расчета коэффициента корреляции рангов Спирмена. -

Результаты исследования и кх обсуждение

В навей работе было проведено исследование функционального состояния СЭС на тромбоцитах у 86 больных PC, Контрольную группу и группу сравнения составляли 67 человек (48 - вдоровые доноры, 19 - больные боковым амиотрофическим склерозом).

для характеристики состояния серотонин-транспортной системы на тромбоцитах в качестве основного кинетического параметра изучалась скорость гахвата (поглощения) серотонииа (Б-ОТ) - Ушах . Как показали результаты исследования (Рис. 1) скорость захвата серотонииа (Vmax) у больных PC существенно ниже, чем у лиц контрольной группы (р< 0,05) и группы сравнения (р< 0,05). Это различие не связано с возрастными особенностями и полом больных II вдоровых доноров . Наш данные соответствуют результатам исследования M.Markianos и соавт.,1988 г. Известно, что скорость синтеза и величина серотонииа в организме в значительной степени свягана с концентрацией триптофана в крови. Имеются сообщения О пониженном содержании предшественника серотонииа триптофана в плазме и спинномозговой жидкостДОольных PC (Monaco F., 1979). Кроме того показано, что внутриклеточное накопление серотонииа прямо зависит от эффективности механизма его обратного захвата из плазмы (Белоусов Ю.Б., 1992; Sang R., 1987).

Как известно, тромбоциты человека рассматривают в качестве 5Кстр.-деребр?дьной модели серотонинергического синапса ЦНС (Бру-

сов О.С.,1992; Stahl S.M.,1977). Можно предположить, что выявленные на тромбоцитах нарушения захвата Б-ОТ у больных PC могут Иметь место и в 5-0Т-нейронах ЦНС. Следовательно можно сделать предположение о гипофункции центральной серотонииергической системы у больных рассеянным склерозом.

Процесс транспорта (захвата) серотонина тромбоцитами и ¡(ервными окончаниями б-ОТ-нейронов, как известно, осуществляется специальным переносчиком (транспортером) в плазматической мембране клетки по механизму симпорта На+ и серотонина (Osborne N., 1982; Given М., 1985). Ранее высказывалось предположение, что снижение захвата серотонина на тромбоцитах у больных PC может быть обусловлено умеюшением количества функционирующих мест захвата 5-ОТ (молекул переносчиков серотонина) в мембране клетки (Pletscher А., 1990). Поэтому для проверки этого предположения представилось целесообразным определить плотность серотониновых - пс-реносчиков на тромбоцитах у больных PC. С этой целью было проведено параллельное измерение плотности мест специфического связывания [*НЗ имипрамина (Бтах) на целых тромбоцитах, поскольку известно, что одна молекула имипрамина связывается с одним Б-ОТ-переносчиком (Marcusson'J., 1990).

Как выяснилось, нарушение транспорта 5-ОТ нельзя объяснить простым уменьшением количества мест захвата для 5-ОТ, поскольку вначение Етпах достоверно не отличались от контроля и группы :равнения (Рис. 2). При анализе значений Вшах в зависимости от характера, длительности течения PC, степени активности патологи-■lecKoro процесса отсутствуют м^кду собой достоверные различия по 1Л0ТН0СТН серотониновых переносчиков.

Б сил;/ этого представляется маловероятным, что снижение

Рявукпс 1

СКОРОСТЬ ПОГЛОЩЕНИЯ (УМАХ) СЕРОТОНИНА ТРОМБОЦИТАМИ У БОЛЬНЫХ РС

Гвсуточ £

ПЛОТНОСТЬ ПЕРЕНОСЧИКОВ СЕРОТОНИНА НА ТРОМБОЦИТАХ У БОЛЬНЫХ РС (Вшах фмоль 1М1/10» кл)

РС здоровые бас

Р > 0.05

скорости захвата б-ОТ у больных РС может быть обусловлено изменением количества Б-ОТ-переносчиков на мембране тромбоцитов.

В таком случае представилось логичным предположить , что нарушение активного транспорта серотонина при РС может быть связано с изменением функционального состояния б-ОТ-переносчиков в плазматической мембране тромбоцитов. Для количественной характеристики функциональной активности единичного Б-от-переносчика нами был введен расчетный параметр Ушах/Вшах (отношение скорости захвата Б-ОТ к плотности 5-ОТ-переносчиков на тромбоцитах).

Функциональная активность переносчика серотонина (УШах/Втах) у больных рассеянным склерозом существенно ниже, чем у людей - контрольной ^группы (р< 0,05) и группы сравнения (р<0,05) (Рис.3). Таким образом, снижение скорости захвата серотонина у больных РС, наиболее вероятно, обусловлено значительным снижением функциональной активности переносчиков серотонина в мембране тромбоцитов.

Также, было отмечено достоверное повышение содержания серотонина в тромбоцитах (Аед.) у больных РС по отношению к группе сравнения (р< 0,05) (Рис.4).

У больных рассеянным склерозом не было выявлено корреляций при выделении подгрупп больных с различными сроками заболеваний, характером и степенью активности патологического процесса. Сопоставление больных с различными формами заболевания (церебраль- • ная, спинйльная, церебро-спинальная) также не дало достоверных различий значений \'та>:, Вшах, Утах/Бтах, Аед, что было расценено, как признак универсальности патологических процессов при РС вне зависимости от уровня поражения.

Коэффициент корреляции между . полом, возрастом больных и

Гко/ко« 3

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕРЕНОСЧИКОВ СЕРОГОШША НА ТРОМБОЦИТАХ У БОЛЬНЫХ РС (Р<0.001)

Гмсужж 4

СОДЕРЖАНИЕ СЕРОТОНИНл НА ТРОМБОЦИТАХ У БОЛЬНЫХ РС (А «я - пмольЛО* кл).

стоянием СЭС на тромбоцитах был более О.С5, что говорит о не-зтоверности взаимосвязи указанных параметров. Не получено так-достоверных различий по уровню исследуемых значений (Ушах, эх, Утах/Втах. Аед.) в различных возрастных подгруппах.

В зависимости от преобладания в клинической картине соот-гствухвдего неврологического синдрома больные были разделены на гапы (8 групп), степень нарушения данной функции было оценено ¡аллах по скале Куртцке. Сумма баллов позволяла определить щень неврологического дефицита.

Как видно из данных, приведенных на рис.5, у больных РС о ¡симальной степенью неврологического дефицита обнаружено выра-иое снижение скорости захвата серотоника и функциональной ак-ности переносчиков 5-ОТ по сравнению с минимальной степенью рологического дефицита (1-2 б.).

Были выявлены некоторые особенности состояния серото--транспортной системы у больных с преобладанием в клинической тине пирамидной симптоматики (Рис. 6).

Так, достоверное снижение скорости захвата серотонина ах) и Функциональной активности 5-ОТ-переносчиков наблюдалось ольных с минимальными двигательными нарупениями (по шкале гцке - 1 баллу) по сравнении с грубыми двигательными нарушено! ( Б и более баллов), (р<0,05). Кроме того отмечалось дос-грное повышение содержания серотонина в тромбоцитах при мини-

I

зных двигательных нарушениях по сравнению с выраженными (Аед)

6).

Не наблюдалось достоверных различий у больше, с нарушениями 'их функций (мозжечковых, чувствительных, тазовых, психнчес-I между собой по скорости захвата о-ОТ, по плотности 5-0Т-пе-

РмсуЕшс О

Состояние серотонни-транспортноП системы у больных РС в зависимости от степе неврологического дефицита в целом ( по шкале Куртцке )

Значения Вмах и Авд достоверно нв изменены Р(1-55)«Мв

Рксуаа

. е ■ . . - , ' Состояние серотошш-транспортпоП системы у больпих РС в зависимости от преоблалз':ия в клинической картине ппршндаойсимптрыатикц (по шкале Куртцке )

ЗНАЧЕНИЯ ВМАХ II ЛЕД ДОСТОВЕРНО НЕ ИЗМЕНЕНЫ р(1-5Б) < 0,05

юосчиков, функциональной активности переносчиков б-ОТ и содер-шию Б-ОТ в тромбоцитах.

Снижение эффективности системы захвата б-ОТ у больных РС, ;роятио можно обменить в соответствии с теорией дефекта плаэ-шпеских мембран. Изменение структурного состояния мембран юмбоцктов "обуславливает нарушение большинства их катион-транс-)ртных функций (Курский М.Д.. 1974;Пидевич И.Н., 1974; Osborne ,1982). Серотонин ускоряет перемещение ионов натрия и калия, >еличивает внутриклеточное количество кальция и количество Л®, последний является аллостерическиы активатором ряда энзи-юических систем (фосфорилааы, фосфопируватгидроксилазы, липа-0, что также действует разрушало на югеточнув мембрану Шдевич И.Н., 1974; Pickles V., 1951).

Открытие нового нейроиммуномодулятора окиси азота (N0) поз-хшшэ по-новому взглянуть на механизм гибели олигодендроглии и »витие демиелинизации. Согласно последним данным (Ignarro L., J90) синтев N0 при РС осуществляется в микроглиальных клетках зд действием ряда цитокинов ( интерферон-гамма, опухолевый нек-этический фактор-альфа). В настоящее время N0 рассматривается в ачестве одного из факторов, которые вызывают гибель олигоденд-эцитов при РС (Соломон X.,1992).Усиленное аутоокисление серото-гаа или его дезаминирование под действием МАО-А может приводить образованию свободнорадикальных соединяй кислорода и спо-эбствовать развитии окислительного стресса а ЦНС. Взаимодейс-вие супероксид аниона и N0' может приводить к образованию очень эксичного радикального соединения пероксинитрита, способного локировать различные рецепторы, в том числе серотониновые, тем ачым в нервной ткани развивается замкнутая цепь реакций повреж-

декия Шахтат» 5.. 1981).

Одновременно с токсическим действием N0 является нейромод лятором регулирующим высвобождение таких нейротрансмиттеров, к допамии и серотонин из пресинаптических окончаний (Е<1е1т Л.,1992). Оказывая активирующее влияние на глютаматергическ пути, эти нейротрансмиттеры имеет определенное значение в форм: ровании пирамидного синдрома при РС, особенно спастики.

К настоящему времени механизмы формирования спастичносг. одного из основных проявлений шфамкдного синдрома изучены 1 полностью. Считается, что спастичность не является результат« нарушения какой-либо одной системы волокон нисходящей двигатедз ной системы на спинальном или церебральном уровне, а также дис функцией одного нейрофизиологического иди нейрохимического мехг низмов. Она возникает, в основном, за счет уменьшения активное] нескольких ингибиторных систем, в меньшей степени, в результат повышенной возбудимости некоторых сегментарных образований..Та* идентифицированы две нисходящие серотонинергические системы с ядер шва к спинному мозгу. Одна из них, оказывающая ингибиторнс влияние на спинной мозг, содержит также ГАМК и оканчивается задних рогах. Второй серотонинергический путь идет к мотонейро нам; его терминали наряду с серотонином содержат нейропептид -вещество Р и гормон тиротропин. Этот путь, по современны представлениям, повышает чувствительность спинальных мотонейро нов к глутамату и аспартату, а также к другим импульсам от крас ного ядра и коры (Но151еее ,1.,1987; Ое^е! Ш.,1982). В экспери менте на животных серотонин увеличивал спинальную рефлекторну; активность.В спинном мозге идентифицированы различные типы серо тониновьк рецепторов. В то же время возможность использовани

ш лечения опастичности различных соединений, дифференцированно )ЭДейотвующих на различные тигы этих нейротрансмиттерных рецеп->ров, нуждается в дальнейших исследованиях.

Проведенные исследования, о использованием веществ, влияю-к на обмен и депонирование серотонина, установили тормозное иякие серотонинергической системы на иммуногенез. Модулирующее •йствиэ серотонина регулируется центральными механизмами при истин гипоталаш-гипофизарного комплекса (Девойно Л.В., 1993; ;ова Г.В. ,1987). Так же возможно связывание оеротонина лт4>оци-ш и выявлена способность серотонина тормозить иммунную реак-а in vitro. Стимуляция иммунного ответа при блокаде серотони-вых рецепторов являетоя допаминэавноимой и осуществляется при астии тимуса. Можно предположить, что в реализации тормозного йствия серотонина на иммуногенез принимают участие Б-0Т-2-ре-пторы мезга.

Наличие взаимодействия серотошш-, допамин-, ГАМК- ергичес-х систем в ишуномодуляции, '.т.е. многоканальной нейрохимичео-й регуляции, позволяет оценить угнетение иммунной реакции при вшенки Т-супреосоров как серотонин-зависимое, а стинуляцгао келперов как допадангависимую. При активации серотонинергичео-II системы или блокаде допаминергичеокой будет создаваться се-гошшергическая установка шэга. Доказано, что повышение урон-эндогенного Б-ОТ приводит к снижению интенсивности иммунного зета, которое выражалось з уменьшении титров гуморальны;-: анти-' I, угнетении и изменении закономерностей синтеза IgM и IffG-ан-сел. числа РОК и БОК (Девойно Л.В.,1985; Devoino L., 1975). В яе вре).!Я блокада ферментов синтеза Б-ОТ и разрушение серото-гергическия ядер шва среднего мозга вызывали стимуляцию гояг/н-

ной реакции эа счет нарастания синтеза IgM-антител и IgM-F (Девойно Л.В., 1993; Jackson J.f 1985).

Установление роли серотонинергичеокой систеш и взаимоде< твия ее о допаминергичеокой в регуляции иммунного ответа явля< оя актуальным для понимания модуляции иммунных реакций биогенз ми аминами.

Большое значение в развитие демиелиниэирущих эаболевш предается реакции глии, которая проявляется гибелью олигоденд! цнтов не только в области бляшки, но и в неизмененном белом i щеотве, а также пролиферацией астроцитов, причем функционалы состояние последних резко меняется. Аотроцит приобретает cboi тва иымуноэффекторной клетки, акопреосирующей ряд антигенов, i тогенсв и иммуномодуляторов, которые совместно ыикроглией фс ыирувт иммунный ответ в ЦНС (Ransohoff R.,1992; Washington I 1S94).

На астроцитах показано наличие различных серотониновых i целторов (Ройтбак А.И.,1993;; Hertz L.,1988; Whltaker-Azmi R.,1988), действие рецепторов опосредуется через такие вториш мессенджеры, как цАМФ и цГШ. В настоящее время доказано, * астроциты секретируют ряд нейротрофических факторов пептид! природы как в онтогенезе, так и в зрелом мозге, которые игрг важную роль в диффереЕЦИровкэ нейронов, аксональном росте, пс держании нейронадьного метаболизма. Наличие астроцитов о cepoi нкновыми рецепторами, которые продуцируют фактор роста нерз пока дискутируется.

Важным вопросом в проблеме РС является его взаимоотноше! о ретробульбаршл невритом. При изучении состояния серо: нин-транспортной систеш на тромбоцитах у больных РН было вы=

;Н0 снижение скорости захвата серотонина (Утах) р функциональ-зй активности переносчика серотонина (Ушах/Вшах), :'что достовер-) не отлеталось от данных при РС (Рис.7). Полученные наш дан-га свидетельствуют о сходных изменениях метаболизма серотонина ж РС и РН, что сближает эти заболевания в патогенетическом пла-

Значения параметров системы активного транспорта серотонина > сопряжены о активностью и длительностью процесса. Проведенное, ¡ни исследование имеет практическое значение как метод диагнос-ки и прогнозирования течения заболевания.

Таким образом, получены новые данные, свидетельствующие об гредеденных нарушениях функциональной активности серотонинерги-кгкой снстеьи в виде снижения скорости обратного захвата серо-)нина и функциональной активности переносчиков серотонина.

Рноусв* 7

ГОЯНИЕ СЕРОТОНИН-ТРАКСПОРТНОЙ СИСТЕМЫ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ РН

1НАЧЕНИД ВМ"Л И АЕД ДОСТОВЕРНО НЕ ИЗМЕНЕНЫ / та», Утах/Впи> • Р< 0.05

Важное теоретическое и практическое значение имеет устаног дение связи биохимических нарушений со степенью неврологичесюз! дефицита и выраженностью двигательных нарушений, что свидетелг ствует о роди серотонииа в сложных биохимических механизмах П£ тогенеза болезни и в развитии неврологических симптомов.

Проведенное нами исследование имеет важное теоретичесте значение в плане расширения наших представлений о патогенезе де миелинизирующих заболеваний, о связи рассеянного склероза о рет робульбарным невритом.

Проведенное исследование имеет практическое значение кг метод диагностики и прогнозирования течения заболевания.

Результаты выполненной наш работы способствуют продолжена исследований в разработке новых лекарственных препаратов.

рцродм

1. В результате впервые проведенного исследования функцио нального состояния тромбоцитарной серотонинергической систем при РС установлено нарушение со стороны активного транспорта се ротонина тромбоцитами, которое выражается в значительном сниже нии скорости обратного захвата серотонииа. В контрольной групп и группе сравнения снижение скорости обратного захвата серотони на не отмечено.

2. Впервые показано,'' что снижение скорости захвата серото пина при РС, обусловлено снижением функциональной активности пе реяосчика серотонииа в мембране тромбоцитов.

3. Показано, что при нарастании неврологического дефицит;

>тмечается снижение скорости обратного захвата серотонина и ункциональной активности переносчиков серотонина. Установленная вязь нарушений обмена серотонина со степенью неврологического ефицита.

4. Выявленные корреляции степени нарупения обмена серотони-а о выраженностью пирамидного синдрома позволяют предположить ажную роль этих нарупений в процессе формирования спастических арегов при РС.

5. У больных РН выявлены нарушения в системе активного ранспорта серотонина тромбоцитами, которые выражаются в значи-ш>ноы снижении скорости захвата серотонина (Утах) п фуккцио-альной активности переносчиков, серотонина (УтахЛЬах), что не мичается от данных при РС.

6. Выявленные сходные нарушения в системе активного транс->рта серотонина тромбоцитами при рассеянном склерозе и ретро-»льбарнсм неврите , позволят предположить наличие общих пато* диетических механизмов при РС и РН.

ПроШчзскю рекоиввящя.

Полученные результаты исследования системы активного транс-рта серотонина тромбоцитами при РС и № позволяют : а) осу-ствлять диагностику РС на ранних этапах заболевания; б) прог-зиравать характер патологического процесса; е) двфференциро-" то подходить к вопросу диагностики а лечения больных РН.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Взаимоотношения нервной и иммунной систем в патогенез! раооеянного склероза // В об.: " Нейроиммунсшогия на пороге XX века". Материалы симпозиума. Санкт-Петербург, 199Б.- С.35-37 (] соавт.).

2. К патологии нэйротрансмиттеров при рассеянном склероза 1 ретробульбарном неврите // В сб.: " Нейроиммунолсгия на порог» XXI века". Материалы симпозиума. Санкт-Петербург, 1995.- С, 39-40 (в соавт).

3. Нейротрансмиттеры при боковом амиотрйфкчеоком склерозе 1 рассеянном склерозе // VII Воероссийский Съезд Неврологов (тезисы докладов). Нрлний-Новгород, 1995.- С. 118-119. .

4. Патогенез демиелинизирующих заболеваний // Юбилейны: сборник статей второй Самарской конференции невропатологов ! нейрохирургов, посвященный 75-летию Самарской неврологически школы (часть II). Самара, 1996.- С. 32-41.

5. Современные направления в изучении патогенеза демиелинизирующих заболеваний // Журнал неврологии и психиатрии имев С.С.Корсакова, 199Б, в печати (в соавт.).