Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Селективная импульсная фототерапия приобретенных гиперпигментаций кожи

Актуальность темы.

Меланогенез является одним из сложных феноменов приспособления животного организма к окружающей среде. Механизмы синтеза меланина и регуляция деятельности пигментных клеток в последние годы находятся в центре внимания специалистов различных областей медицины. Рассмотрением различных сторон деятельности меланоцитов и синтеза меланина как в норме, так и патологии занимаются ведущие научные учреждения мира (Kadekaro AL et al, 2003; Inoue К et al, 2003; Park HY, Gilchrest BA., 1999). Между тем дерматологические аспекты проблемы нарушения пигментообразующей функции не до конца еще изучены, не смотря на то, что еще в конце XIX века этим вопросам уделялось пристальное внимание (Ehrmann S., 1885).

Как известно, наследственный фактор играет основную роль в развитии меланоцитарных невусов (Щетинина JI.H., Паршкова С.М., 1992). Ультрафиолетовые лучи способствуют выработке меланина и приводят к формированию приобретенных пигментаций. Актиническое лентиго, в частности, является одним из основных симптомов фотостарения кожи. Патология эндокринной системы является нередкой причиной гиперпигментации (Bleasel N, Stapleton К, 1999). Факт развития меландермии при болезни Адисона свидетельствует о заинтересованности надпочечников в регуляции меланогенеза. Гиперпигментации, развивающиеся после назначения АКТГ в клинической практике, обусловлены действием меланоцитстимулирующего гормона (МСГ), содержащегося в препарате (Hugle В ct al, 2004). В последние годы установлено, что посредниками между МСГ и меланоцитами служат фибробласты (Hedley SJ et al., 2002). Кроме того, в регуляции синтеза меланина участвуют витамины и микроэлементы. Так, к гиперпигментации кожи приводит избыток витаминов В 1 и В 2, или, напротив, недостаток витамина А и меди.

Попытки разработать универсальную методику лечения гиперпигментаций кожи продолжаются до сих пор. К настоящему времени применяются следующие терапевтические подходы для коррекции меланодермии: фотозащитные мази и кремы, отшелушивающие средства (в том числе пилинги), электрофорез с сульфатом меди, электрокоагуляция. Последний метод наиболее радикально приводит к удалению пигментированных участков, но связан с травматизацией кожи и при обширной гиперпигментации не всегда может быть применен.

В последние годы большие надежды возлагают на лазеротерапию меланодермических состояний (Hellwig S. Et al, 1995). Однако, в ряде экспериментов установлено, что лучи лазера действуют более разрушительно на дендритические отростки меланоцитов, а само тело клетки оказывается более устойчивым.

Таким образом, необходим поиск более совершенных методов терапии гиперпиментаций, основанных на изучении морфологии последних.

В связи с вышеизложенным были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель и задачи исследования. Обосновать и разработать методику лечения врожденных и приобретенных гиперпигментаций с помощью селективной импульсной фототерапии (СИФТ) и оценить характер и степень ее влияния па морфологию и функции кожи.

Задачи:

1. Разработать оптимальные подходы в использовании селективной импульсной фототерапии при гиперпигментациях кожи и провести сравнительную оценку эффективности метода.

2. Изучить катамнез отдаленных результатов селективной импульсной фототерапии больных гиперпигментациями кожи.

3. Изучить с помощью гистологического и электронно-микроскопического методов исследования характер морфологических изменений кожи у больных гиперпигментациями кожи под влиянием селективной импульсной фототерапии.

4. Оценить переносимость селективной импульсной фототерапии больными гиперпигментациями по клиническим характеристикам и параметрам функционального состояния кожи.

Научная новизна предлагаемой темы.

Впервые установлено нивелирующее влияние селективного импульсного светового воздействия на гиперпигментации кожи врожденной и приобретенной природы.

Впервые проведена оценка гистологических характеристик кожи, подвергавшейся влиянию селективного импульсного светового воздействия при лечении гиперпигментаций.

Впервые, с помощью метода электронной микроскопии, изучен характер ультраструктурных изменений в коже при воздействии селективного импульсного света на участки гиперпигментации

Впервые произведена комплексная оценка (себо-, корнео-, эласто-, рН-тева- и видеометрия) функционального состояния кожи при лечении гиперпигментаций с использованием селективного импульсного светового воздействия.

Практическая значимость.

Впервые применена СИФТ при лечении гиперпигментаций кожи; показана высокая эффективность и переносимость метода, который позволил получить терапевтический эффект у 93,6% больных. Предложен оптимальный режим и схема использования СИФТ при лечении гиперпигментаций.

Впервые разработан метод комплексной неинвазинвной оценки эффективности СИФТ при лечении гиперпигментаций с помощью исследования функциональных характеристик кожи (себо-, корнео-, эласто-, рН-, тева-, мекса- и видеометрия).

Положения, выносимые на защиту.

Селективное импульсное воздействие света на гиперпигментированную кожу приводит к поглощению эумеланином световой энергии, возникновению селективного фототермолиза с последующим разрушением меланосом.

- СИФТ является новым высокоэффективным методом лечения гиперпигментаций кожи врожденной и приобретенной природы.

- Комплексное обследование с помощью неинвазивных методов исследования различных параметров функционального состояния кожи позволяет получить объективную информацию об эффективности и переносимости СИФТ больными гиперпигментациями кожи.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: :»;

- III международном форуме по эстетической медицине «проблемные ситуации в дерматокосметологии» (Москва, март 2004 г), 4

- IV международном конгрессе эстетической медицины (Москва, сентября 2004 г),

IV научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии» (Москва, сентября 2004 г),

- IV международном форуме по эстетической медицине «проблемные ситуации в дерматокосметологии» (Москва, февраль 2005 г).

Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции лаборатории по изучению репаративных процессов в коже НИЦ и кафедры кожных и венерических болезней ФППО ММА имени И.М.Сеченова.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в лаборатории по изучению репаративных процессов в коже НИЦ и кафедре кожных и венерических болезней ФППО ММА имени И.М.Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов, выводов и библиографического указателя. Указатель литературы включает 14 отечественных и 128 зарубежных работ. Работа иллюстрирована 17 фотографиями, 54 рисунками и 8 таблицами.

ВЫВОДЫ:

1. Разработана методика использования селективного импульсного фотовоздействия при лечении больных гиперпигментациями кожи. Клиническое излечение и значительное улучшение наступило у 93,6% больных. Наибольшая эффективность СИФТ отмечена при лечении лентигинозных высыпаний. У больных гиперпигментациями, получавших ранее безуспешно лазеротерапию, эффективность СИФТ составила 90,5%.

2. Полученный при применении СИФТ клинический эффект носил стойкий характер у 73,5% больных гиперпигментациями кожи. Рецидивы наблюдались преимущественно у больных хлоазмой (25,5%), однако пятна были менее выражены как по площади (30%-40%), так и по интенсивности.

3. Под влиянием СИФТ у больных гиперпигментациями в эпидермисе происходит выраженное уменьшение количества клеток, содержащих меланин. Ультраструктурные изменения меланоцитов заключаются в резком уменьшении количества гранул меланина, за счет невилирования феномена перинуклеарного расположения меланосом. В дерме наблюдается резкое уменьшение количества как свободно лежащих гранул меланина, так и меланофагов.

4. Отмечена хорошая клиническая переносимость СИФТ больными. При комплексном неинвазивном обследовании больных гиперпигментациями после применения СИФТ установлено, что с использованием мексаметрии обнаружено снижение уровня меланина в 2,5 раза. Изменения микрорельефа кожи при этом характеризовались уменьшением глубины бороздок кожного рисунка и наличием эффекта «сглаживания», в то время как эластичность кожи снизилась в среднем на 19%. СИФТ не оказывала влияния на уровень влажности, рН и сальности кожи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование по разработке и обоснованию применения селективной импульсного воздействия при лечении гиперпигментаций, помимо практического результата - создания эффективного метода терапии пигментных образований - позволило выявить ряд клинико-морфологических и функциональных особенностей у наблюдаемых больных.

С помощью патоморфологического исследования были изучены характер и степень изменений морфологических структур кожи больных гиперпигментациями в процессе воздействия СИФТ. Так, до начала терапии в эпидермисе всех исследуемых гиперигментированных участков кожи отмечалось очаговое повышение содержания меланина преимущественно в клетках базального слоя эпидермиса и в фагоцитах (меланофагах), расположенных, главным образом, в верхних слоях дермы. Значительное количество клеток с оптически пустой цитоплазмой наблюдалось преимущественно в базальном слое эпидермиса. Кроме того, в цитоплазме базальных кератиноцитов отмечалось значительное количество меланина.

Превалирующей локализацией скоплений меланофагов в дерме служили периваскулярные пространства, что могло вызвать конкуренцию между хромофорами (меланином и окигемоглобином).

В результате проведенной СИФТ изменения в эпидермисе коснулись преимущественно клеток содержащих меланин. Толщина всех клеточных слоев эпидермиса осталась неизменной. В то же время в базальном слое клетки, содержащие меланин, практически не выявлялись. В части препаратов были выявлены небольшой очаговый спонгиоз эпидермиса вокруг устьев волосяных фолликулов.

В дерме количество содержащих меланин клеток также резко было снижено. Меланофаги были единичны и сохранялись преимущественно в периваскулярных пространствах субсосочковых отделов дермы, что, по-видимому, связано с эффектом конкуренции хромофоров. Сама дерма была с явлениями умеренного склероза, а вокруг капилляров и диффузно в отдельных участках сосочкового слоя наблюдались группы лимфоцитов и гистиоцитов. Лимфоцитарно-гистиоцитарные скопления, по-видимому, следует считать остаточными морфологическими признаками предшествующего реактивного воспаления - неизбежного побочного действия селективного импульсного воздействия на кожу. Что касается эндотелия капилляров, то он был несколько укрупнен, что вероятнее всего являлось следствием частичного селективного термолиза.

Более детальное изучение характера и степени изменений морфологических структур кожи у больных гиперпигментациями в процессе СИФТ был осуществлен с помощью метода электронной микроскопии, который продемонстрировал ультраструктурные особенности меланоцитов и клеток содержащих меланин до и после лечения. Так, скопление гранул меланина в клетках имело перинуклеарный характер. Кроме того, наблдалась тенденция к слиянию мелких гранул в более крупные образования. Обращал на себя внимание тот факт, что отдельные гранулы меланина были расположены также непосредственно в кератиноцитах. Примечательно, что также как и в меланоцитах крупные гранулы меланина в базальных клетках располагались перинуклеарно. В то же время мелкие меланосомы у части клеток были диффузно рассеяны в цитоплазме, а у остальных наблюдалась тенденция к их группировке. Аналогичная картина наблюдалась и в клетках шиповатого слоя.

При исследовании ультраструктур дермы были выявлены следующие особенности: гранулы меланина располагались свободно среди коллагеновых волокон. При этом размеры меланосом в этих скоплениях варьировали в широких пределах. Тем не менее, преимущественным депо для гранул меланина служили фагоциты (меланофаги), рассеянные между коллагеновыми волокнами дермы. В ряде случаев меланофаги располагались вблизи капилляров. Указанное обстоятельство имеет важное значение, поскольку механизм лечебного эффекта СИФТ при пигментациях кожи заключается в том, что световые волны пенетрируют эпидермис, достигают меланоцитов, мелоносом и поглощаются хромофором-мишенью -эумеланином. Возникает феномен селективного фототермолиза и клетки, содержащие меланин, разрушаются. В случае расположения «нагруженного» меланосомами фагоцита рядом с кровеносным сосудом возникает конкуренция между хромофорами, а именно между меланином и оксигемоглобином.

Таким образом, исследование с помощью метода электронной микроскопии ультраструктурных характеристик эпидермиса и дермы больных гиперпигментациями кожи позволило установить ряд закономерностей:

- в эпидермисе скопление меланосом наблюдается не только в меланоцитах, но и в располагающихся в непосредственной близости кератиноцитах. Меланосомы в этих клетках располагаются перинуклеарно и /или диффузно в цитоплазме и отличаются тенденцией к слиянию в более крупные образования.

- в дерме мелкие гранулы меланина в ряде случаев располагаются свободно среди коллагеновых волокон, но преимущественно меланосомы находятся в фагоцитах, где характеризуются крупными размерами. Фагоциты, содержащие меланин и располагающиеся рядом с капиллярами могут служить причиной конкуренции между хромофорами при селективном импульсном световом воздействии.

В ходе изучения ультраструктуры кожи после воздействия СИФТ были отмечены следующие изменения. В клетках эпидермиса, как в кератиноцитах, так и в меланоцитах, наблюдалось резкое снижение количества гранул меланина. Причем уменьшение числа меланосом происходило за счет разрушения и последующей элиминации крупных гранул. Количество мелких меланосом значительно снизилось, но в то же время они продолжали присутствовать, что, безусловно, соответствовало морфологической картине нормальной кожи. Сохранившиеся одиночные меланосомы были диффузно рассеяны в цитоплазме клеток; сплошного перинуклеарного расположения гранул меланина не наблюдалось.

В дерме также наблюдалось резкое снижение количества гранул, содержащих меланин, как лежавших свободно среди соединительнотканных волокон, так и в фагоцитах. В то же время была отмечена вакуолизация эндотелиальных клеток мелких капилляров, что свидетельствует о начальных признаках дегенеративных процессов. Данное обстоятельство, по-видимому, явилось результатом эффекта конкуренции между хромофорами - меланином и оксигемоглобином. Как уже было сказано выше, находящиеся рядом с меланофагами кровеносные сосуды могут служить объектом для селективного светового воздействия, так как в них находится оксигемоглобин - хромофор-мишень. Таким образом, в подобных ситуациях возможно наступление частичного фототермолиза в области кровеносных сосудов. Вместе с тем, выявленные ультраструктурные изменения эндотелиальных клеток не имели клинической значимости.

К дополнительным эффектам СИФТ при лечении гиперпигментаций кожи следует также отнести реактивную активизацию фибробластов дермы. Так, близи суженных кровеносных сосудов нередко выявлялись фибробласты наряду с тучными клетками (мастоцитами). Эти данные согласуются с результатами патоморфологического исследования дермы. В клиническом плане указанное обстоятельство не находило своего отображения, но в то же время в какой-то мере может сыграть роль в своеобразном укреплении соединительного каркаса дермы. С этим возможно связан «омолаживающий» эффект СИФТ при воздействии на кожу лица у зрелых и пожилых пациентов.

Таким образом, исследование с помощью метода электронной микроскопии ультраструктурных характеристик эпидермиса и дермы больных гиперпигментациями кожи после курса селективной импульсной терапии позволило сделать следующие заключения:

- в клетках эпидермиса наблюдалось резкое уменьшение количества гранул меланина. При этом отсутствовал феномен сплошного перинуклеарного расположения меланосом. Патологических изменений клеток не наблюдалось, что свидетельствует о безопасности селективного импульсного воздействия на эпидермис.

- в дерме также наблюдалось резкое уменьшение количества фагоцитов, содержащих гранулы меланина. Вакуолизация эндотелиальных клеток мелких капилляров свидетельствовало об эффекте конкуренции между хромофорами (меланином и оксигемоглобином), что, в то же время, не имело клинической значимости. Дополнительным эффектом селективной импульсной фототерапии является реактивная активизация фибробластов.

Что касается клинической переносимости, то в целом больные хорошо переносили СИФТ. Наблюдавшаяся в первые дни после процедуры реактивная воспалительная реакция являлась нормальным событием, сопутствующим лечению. В частности, отёки, как правило, самостоятельно разрешались в течение 3-14 дней. Динамическому наблюдению подлежат главным образом пациенты со смуглой кожей (3-й тип по Фитцпатрику) поскольку в настоящем исследовании преходящие диспигментации отмечались в 2-х случаях и разрешались в течение 1 -6 месяцев.

Исходя из результатов проведенного исследования в качестве параклинического методом оценки эффективности СИФТ при лечении гиперпигментаций следует использовать мексаметрию. Так, до начала лечения уровень меланина у наблюдаемых больных в среднем составил -435,8 балла; эритемы - 290,4 балла, а после курса СИФТ эти показатели составили - 173 и 284,4 балла, соответственно. Таким образом, после воздействия на кожу селективного импульсного света произошло снижение уровня меланина в 2,5 раза, что клинически выражалось в депигментации очагов поражения В то же время, снижение эритемы было минимальным. Следовательно, оксигемоглобин, являясь хромофором, конкурирующим с меланином, при выборе соответствующего фильтра практически не подвергается влиянию СИФТ.

Помимо колометрических характеристик оценке влияния СИФТ подлежал микрорельеф кожи. В ходе проведенного обобщенного анализа обследованных больных был получен профиль микрорельефа кожи у больных гиперпигментациями, который демонстрировал глубину бороздок кожного рисунка в виде пиков. В целом профиль микрорельефа кожи у больных гиперпигментациями не отличался от такого у здоровых людей аналогичных возрастных групп.

При оценке гистограммы - графического изображения распределения цветов от светлого (гладкие участки кожи) к темному (бороздки кожи), характеризующие количество и глубину морщин - существенных изменений рельефа кожи у больных гиперпигментациями не наблюдалось.

При анализе трехмерного изображения микрорельефа кожи в области пигментаций также не было найдено существенных отличий от такого на здоровых участках.

Повторная оценка вышеперечисленных критериев после проведения СИФТ показала следующие результаты. Высота пиков на графическом изображении профиля в целом по группе существенно не отличалась от исходной высоты, что свидетельствовало об отсутствии негативного влияния селективного импульсного воздействия на микротопографию кожи.

Что касается гистограммы, то было отмечено некоторое ее сужение, что свидетельствовало об уменьшении глубины бороздок кожного рисунка. Этот факт объясняется феноменом селективного фототермолиза и умеренной активизацией активности фибробластов, ведущей к уплотнению соединительно-тканного каркаса, что в свою очередь приводит к умеренному «сглаживанию» рельефа кожи.

Последний, наглядный, этап отображения особенностей микрорельефа кожи у наблюдавшихся больных - трехмерное изображение -не продемонстрировал существенных отличий от исходных данных.

Изучение влияния СИФТ на эластичность кожи выявило ее снижение под воздействием метода в целом по группе среднем на 19%, но, вместе с тем, оставалась в пределах нормы. Отмеченные изменения параметров эластичности и упругости кожи больных гиперпигментациями, возникшие в процессе применения СИФТ, во многом определены состоянием волокнистых структур и свидетельствуют об усилении соединительно-тканного каркаса дермы. Вместе с тем, существенного клинического значения указанные изменения эластичности кожи не имели, поскольку они имели локальный характер.

Исследованные до курса СИФТ показатели функционального состояния кожи больных гиперпигментациями находились в пределах нормы. Селективное импульсное воздействие на кожу не оказывало неблагоприятного влияния на уровни влажности, рН и сальности, что указывает на безопасность метода СИФТ для указанных показателей.

При лечении методом СИФТ 105 больных гиперпигментациями кожи (хлоазма и лентиго), не получавших ранее лечения, клиническое выздоровление наступило у 71 (67,6%) больного; значительное улучшение -у 28 (26,6%); улучшение - у 6 (5,8%). Процедуры СИФТ проводились с интервалами 1-3 месяца. Количество процедур в среднем составило 2, а общая продолжительность терапии в среднем 2 месяца.

В итоге проведенной лазеротерапии 29 больным контрольной группы (хлоазма и лентиго) клиническое выздоровление наступило у 17 (58,7%) больного, значительное улучшение - у 7 (24,1%); улучшение - у 3 (10,3%), отсутствие эффекта - у 2 (6,9%).

Таким образом, эффективность лечения больных основной группы была значительно выше. Так, в итоге проведенной селективной импульсной фототерапии пигментаций кожи клиническое выздоровление и значительное улучшение наступило у 99 (94,2%) из 105 больных, а при лечении аргоновым лазером - у 24 (82,8%) из 29 больных.

В группе больных (21 человек), получавших ранее безуспешно терапию другими методами, гиперпигментации были приурочены к лицу и отличались наличием сопутствующих участков атрофии ятрогенной природы. Процедуры СИФТ проводились с интервалами 1 месяц. Количество процедур колебалось от 2 до 6, а общая продолжительность терапии - до 6 месяцев. Увеличение числа процедур в этой группе больных было обусловлено ее сопутствующей рубцовой атрофией и возникающими в связи с этим «затруднениями» в прохождении импульсов света к клеткам-мишеням.

В ходе проведенной терапии в группе больных клиническое выздоровление наступило у 11 (52,4%) больных, значительное улучшение — у 8 (38,1%), а улучшение - у 2 (9,5%), т.е. суммарный позитивный эффект наблюдался у 90,5% больных.

Таким образом, в рамках основной группы больных эффективность СИФТ была выше у первично обратившихся пациентов, чем у больных, получавших ранее терапию. Данное обстоятельство связано, по-видимому, с наличием у данной категории больных ятрогенных рубцовых изменений кожи, препятствующих эффективному проникновению импульсов света аппарата Photoderm.

Катамнестическая оценка проводилась в течение 12-18 месяцев после завершения лечения методом СИФТ у 98 больных и показала, что у 72 (73,5%) больных полученный клинический эффект носил стойкий характер, т.е. не отмечалось появления новых пигментных образований на коже. В то же время у 26 больных через 10-16 месяцев после курса СИФТ возник рецидив заболевания (появление гиперпигментных элементов). Вместе с тем, рецидив был неполным - 30%-40% по площади и интенсивности. Следует подчеркнуть, что из 26 больных с рецидивирующими гиперпигментациями, 25 (96,2%) страдали хлоазмой и лишь 1 (3,8%) -солнечным лентиго.

Таким образом, в плане отдаленных результатов лечения гиперпигментаций с применением СИФТ наилучшие перспективы имеют больные, страдавшие солнечным или сенильным лентиго, поскольку рецидив заболевания на прежних местах локализации наблюдается лишь у 1%. Данное обстоятельство объясняется, по-видимому, сложностью патогенеза хлоазмы, обусловленной, как известно, наличием сопутствующих фоновых заболеваний (эндокринопатии, нарушение обмена веществ, соматическая патология и пр.). Следовательно, для эффективной профилактики рецидива хлоазмы после ее успешной терапии требуется коррекция фоновых заболеваний.