Селективная фототерапия детей, больных витилиго, с учетом роли иммунных изменений

Прошутинская, Диана Владиславовна

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Селективная фототерапия детей, больных витилиго, с учетом роли иммунных изменений

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Прошутинская, Диана Владиславовна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Селективная фототерапия детей, больных витилиго, с учетом роли иммунных изменений

На правах рукописи

ПРОШУТИНСКАЯ ДИАНА ВЛАДИСЛАВОВНА

Селективная фототерапия детей, больных витилиго, с учетом роли иммунных изменений.

(14.00.11 - кожные и венерические болезни)

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2004

Работа выполнена в отделениях детской дерматологии и физиотерапии Государственного учреждения «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научные руководители:

кандидат медицинских наук Наталия Ивановна Харитонова

доктор медицинских наук Елена Григорьевна Славина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Владислав Николаевич Гребенюк

доктор медицинских наук, профессор Жанна Ильдаровна Авдеева

Ведущее научное учреждение:

Российский Государственный Медицинский Университет, г. Москва

Защита диссертации состоится «12» мая 2004 г. на заседании Диссертационного совета (Д 208.115.01) при Государственном учреждении «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д.З, корп. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ. Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Иванова Наталья Константиновна

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Витилиго встречается примерно у 2% населения Земли (Nordlund J.J. et al., 1986; Shah A.S. et al., 1993; Grimes P.E., 1996). Среди всех больных дети до 12-летнего возраста составляют 25% (Haider R.M et al, 1987г.; Jaisankar T.J. et al, 1992г.), рост заболеваемости продолжается и в настоящее время (Зверькова Ф.А.и др., 2000).

Природа этого дерматоза до конца не ясна, но все большее число авторов склоняется к мнению о значимой роли иммунных нарушений в его развитии (Klishick A. et al., 1998г; Hwang J.H. et al, 1999r; Ogg G.S., 2000г.). Косвенно об этом свидетельствуют нередкое обнаружение в сыворотке крови больных антител к структурам меланоцитов, сочетание витилиго с такими заболеваниями, как болезнь Аддисона, аутоиммунный тиреоидит, алопеция, а также выявление у больных витилиго различных нарушений клеточного иммунитета, изменение цитотоксической активности естественных киллеров, секреции некоторых цитокинов (Grimes P.E. et al.,1986; Haider. R.M. et al., 1986; N. Mozzanika et al., 1990). В то же время работ по изучению иммунных изменений у детей, больных витилиго, сравнительно мало (Хасанов Д.С. и др., 1998; Дворянкова Е.В., 2002). Углубленного изучения показателей иммунного статуса детей при витилиго не проводилось.

Распространенность заболевания, недостаточная изученность патогенеза, и, особенно, трудности терапии обусловливают актуальность совершенствования средств и методов его лечения (Drake L.A. et al., 1996; Haider R.M., Young СМ., 2000; Ngoo M.D., WesterhofW., 2001).

Существующие на сегодняшний день методы терапии витилиго являются длительными в применении, недостаточно эффективными и/или обладают выраженными побочными эффектами, что затрудняет их применение в детском возрасте.

Одним из основных методов лечения витилиго является ПУВА-терапия. Но из-за целого ряда побочных эффектов в России этот метод не применяется у детей до 18-летнего возраста. В зарубежной литературе имеются единичные сообщения об эффективности при витилиго селективной фототерапии (Koster W. et al., 1990г.). Средневолновое ультрафиолетовое излучение может оказывать влияние на иммунологические показатели - снижает количество и активность естественных киллеров (Duthie M.S. et al, 1999г.), приводит к снижению уровня некоторых цитокинов в крови (Kremer J.B.,1996; Jones C.D.,1996r; Lankford K.V.,2000r; Salo H.M., 2000г.).

В нашей стране данный метод лечения при витилиго ранее не использовался. Механизмы действия его, эффективность, влияние на иммунный статус больных витилиго детей не изучались. Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящей работы.

Цель работы. Разработать метод лечения детей, больных витилиго, селективной фототерапией с учетом иммунологических показателей.

Задачи исследования.

- Разработать методику селективной фототерапии детей, больных витилиго, изучить ее клиническую эффективность и переносимость.

- Оценить влияние селективной фототерапии на течение витилиго.

- Исследовать показатели иммунного статуса детей, больных витилиго, -содержание основных субпопуляций лимфоцитов, экспрессию активационных маркеров, таких как HLA-DR, CD25, CD50, CDllb, CD71, CD38, CD45RA, CD95, количество и активность естественных киллеров, уровень иммуноглобулинов классов G, А, М, а также изменение указанных показателей в результате селективной фототерапии.

- Определить содержание в сыворотке крови детей, больных витилиго, растворимого- рецептора для интерлейкина-2 (sIL-2R) и уровень

интерферона, а также исследовать интенсивность продукции клетками крови а - и у - интерферона до лечения и в динамике селективной фототерапии. Положения, выносимые на защиту

• Селективная фототерапия сдерживает прогрессирование витилиго и способствует восстановлению пигментации более, чем у половины больных.

• У детей, больных витилиго, обнаруживаются отклонения иммунологических показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и системы интерферонов, имеющие патогенетическое значение.

• У больных, получавших селективную фототерапию на фоне наступившего клинического эффекта, наблюдается положительная динамика исходно измененных иммунологических показателей.

Научная новизна. Разработанный метод селективной фототерапии детей, больных витилиго, позволяет сдерживать прогрессирование заболевания и добиться репигментации пораженной кожи.

У детей, больных витилиго, проведена оценка интерферонового статуса и изучено содержание растворимого рецептора к одному из основных иммунорегуляторных цитокинов - интерлейкину-2. При этом выявлено значительно повышенное содержание sIL-2R и сывороточного интерферона.

В результате исследования иммунного статуса детей, больных витилиго, выявлено увеличение количества клеток, экспрессирующих активационные маркеры HLA-DR, CD38, CD45RA, свидетельствующее об активированном состоянии иммунной системы при данной патологии.

Проведено изучение всех перечисленных иммунологических показателей в динамике применения селективной фототерапии. Показано нормализующее влияние селективной фототерапии на содержание ряда субпопуляций лимфоцитов и сывороточного интерферона.

Практическая значимость. Предложено использование в практике эффективного метода лечения детей, больных витилиго, позволяющего получить положительный клинический эффект у большинства леченных больных. Показана эффективность новой шкалы для определения степени активности заболевания и оценки влияния на нее терапии.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты внедрены в практику работы физиотерапевтического отделения ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, детского кожно-венерологического отделения ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко г. Москвы. Получен патент на изобретение РФ «Способ лечения витилиго» № 2209098 от 27.07.03г.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции ГУ ЦНИКВИ Минздрава России (г. Москва, 2003), 1-ом Российском конгрессе дерматовенерологов (г. Санкт-Петербург, 2003), заседании Московского научного общества дерматовенерологов (г: Москва, 2003)

Публикации. По материалам исследований опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 115 страницах компьютерного текста, состоит из введения, списка сокращений, обзора литературы, описания материалов и методов, главы собственных исследований (иллюстрирована 21 таблицей, 10 рисунками и фотографиями), заключения, выводов, указателя использованной литературы, включающего 66 отечественных и 133 иностранных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Под наблюдением находились 82 больных витилиго в возрасте от 7 до 17 лет - мальчиков - 34 (41,5%), девочек - 48 (58,5%). По формам заболевания больные распределились следующим образом: распространенная форма - 65 пациентов (79,3%), сегментарная - 9 пациентов (10,9%) и фокальная форма — 8 пациентов (9,8%). Очаги витилиго характеризовались различными по очертаниям и размерам депигментированными пятнами. При распространенной форме пятна наблюдались на различных участках кожи, отличались преимущественно симметричным расположением. При фокальной форме у всех больных процесс локализовался на лице, при сегментарной - пятна располагались в пределах одного дерматома. Наряду с витилиго у 37 пациентов (45%) наблюдалось от 1 до 5 невусов Сэттона. Ахромотрихия (полиоз) встречалась у 25 (30,5%) детей и характеризовалась поражением и/или ресниц, бровей, волос на голове.

Продолжительность заболевания варьировала от 1 месяца до 11 лет. Семейная форма витилиго встречалась у 21 (25,6%) больных.

У всех больных перед началом лечения оценивали активность заболевания по шкале VIDA (M.D. Njoo. 1999). Согласно данной шкале, наличие новых и/или увеличение в размерах уже имеющихся пятен в течение последних 6 недель перед обращением к врачу оценивается - 4 баллами, в течение 3 месяцев - 3 баллами, 6 месяцев - 2 баллами, в течение года - 1 баллом. Показатель VTDA, равный 1-4 балла характеризовал активное витилиго или стадию прогрессирования. Отсутствие новых высыпаний за последний год соответствует 0 баллов, а спонтанная репигментация и отсутствие появления новых высыпаний в течение года - «минус 1 баллу». Такой процесс считается стабильным.

В таблице 1 представлено распределение больных, находившихся под наблюдением, в зависимости от степени активности кожного процесса и методов лечения.

Таблица 1.

Распределение больных витилиго в зависимости от степени активности

кожного процесса и методов лечения.

Группы больных Число больных

УГОЛ (баллы) Итого

0 баллов (стабильное состояние витилиго) 1-4 балла (прогрессирующая стадия витилиго)

Основная группа(больные, получавшие селективную фототерапию) 8 44 52

Группа сравнения (больные, получавшие медикаментозное лечение) 3 27 30

Всего больных (%) 11(13,4%) 71 (86,6%) 82 (100%)

Из таблицы 1 видно, что у большинства детей (86,6%) дерматоз находился в стадии прогрессирования (1-4 балла).

Клиническое обследование больных включало изучение анамнеза жизни и заболевания, оценку общего и локального статуса. До и после курса лечения всем больным было проведено лабораторное обследование, включавшее клиническое исследование крови и мочи, а также консультации педиатра и, по показаниям - других специалистов.

В зависимости от способа лечения больные были разделены на 2 группы (основную и группу сравнения), сопоставимые по полу, возрасту, активности процесса и формам заболевания. Средняя продолжительность заболевания в основной группе составила 3,37 ± 0,42 года, в группе сравнения - 2,12 ± 0,39 года. Медиана площади очагов депигментации в основной группе равнялась 5%, в группе сравнения - 2 %.

Основную группу составляли 52 пациента в возрасте от 7 до 17 лет, получавшие селективную фототерапию. Облучение ультрафиолетом проводили на ультрафиолетовых терапевтических установках «Вальдманн УВ - 7001 К» (Герберт Вальдманн Гмбх и Ко, Германия). При назначении начальной дозы облучения учитывали тип кожи (по классификации Pathak M.A. et al., 1976), степень загара и индивидуальную чувствительность больного.

Облучение начинали с дозы 0,01 - 0,025 Дж/см2, последующие разовые дозы увеличивали через каждые 2-4 процедуры на 0,01-0,03 Дж/см2 до появления умеренно выраженной эритемы, доводя максимальное значение до 0,1-0,59 Дж/см2. Первые 8-12 процедур проводили 4 раза в неделю, далее 2-3 раза в неделю, в конце курса - один раз в неделю в течение 1-2 месяцев. Общая длительность селективной фототерапии была индивидуальной, зависела от чувствительности пациента к лечению и динамики кожного процесса. В целом больные получали от 40 до 100 процедур с суммарной курсовой дозой УФО-В от 2,13 до 36,7 Дж/см2 (в среднем 9,8 Дж/см2).

Группа сравнения состояла из 30 больных, которые получали медикаментозное лечение, включавшее микроэлементы (0,5% раствор сульфата меди, оксид цинка), витамины (аскорутин, В6), гепатопротекторы (метионин, липоевая кислота).

До лечения и после его окончания определяли площадь депигментации, которую измеряли по планиметрической методике (Gowland Hopkins N.F. и Jamieson C.W., 1983) и правилу девяток.

Терапевтическую эффективность оценивали после окончания лечения по . динамике площади очагов поражения. Значительное улучшение констатировали при отсутствии новых высыпаний и репигментации более 50 % площади очагов поражения. За улучшение принимали отсутствие новых высыпаний и репигментацию 15-50% площади очагов поражения. Ухудшение -появление новых очагов депигментации.

Иммунологическое исследование, включающее показатели клеточного и гуморального иммунитета (содержание основных субпопуляций лимфоцитов,

экспрессию активационных маркеров, таких как HLA-DR, CD25, CD50, CD11b, CD71, CD38, CD45RA, CD95, уровень иммуноглобулинов классов G, А, М), а также количество и активность естественных киллеров было проведено у 33 больных основной группы до и после селективной фототерапии (23 девочки и 10 мальчиков) в возрасте от 7 до 17 лет и у 11 больных группы сравнения (7 девочек и 4 мальчика) до и после лечения. Контрольную группу составили 59 практически здоровых добровольцев. Иммунологические показатели определяли в реакции непрямой иммунофлюоресценции (РИФ) с использованием панели моноклональных антител отечественного производства серии ИКО (МедБиоСпектр) и последующим анализом на проточном цитофлюориметре FACSCahbur (Beckton Dickinson, USA) с использованием компьютерной программы CellQuest. Оценку цитотоксической активности естественных киллеров проводили в реакции клеточной цитотоксичности (Ortaldo J.R. et al., 1981). Содержание растворимого рецептора для интерлейкина-2 и сывороточного - интерферона оценивали у 21 пациента основной группы до и после лечения методом иммуноферментного анализа с помощью стандартных наборов (Microtiterstrip ELISA kit, Diamed, Бельгия). Контрольную группу составляли 18 человек в возрасте от 7 до 19 лет. Интерфероновый статус был исследован у 20 пациентов основной группы до и после селективной фототерапии (метод Григоряна С.С. и Ершова Ф И, 1996) -оценивали количество сывороточного интерферона, уровень продукции интерферона - а лейкоцитами при его индукции in vitro вирусом болезни Ньюкастла (ВБН), уровень продукции интерферона - у лимфоцитами при его индукции in vitro стафилококковым энтеротоксином А. При этом контрольная группа состояла из 15 человек в возрасте от 7 до 17 лет.

В работе использован комплекс статистических методов. При статистической обработке результатов исследования по пакету прикладных программ Statsoft Statistica 6.0 рассчитывали средние арифметические величины (М), их стандартные ошибки (т) и отклонения (s), критерий t -Стьюдента, U - критерий Манна - Уитни, критерий Вилкоксона, критерий

коэффициент корреляции Кендалла, вероятностные характеристики (р). Для интерпретации полученных данных использовали пакеты статистических таблиц (Реброва О.Ю., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клиническая эффективность селективной фототерапии

В зависимости от методов лечения дети больные витилиго, были разделены на 2 группы, получавшие селективную фототерапию (основная группа) и медикаментозное лечение (группа сравнения). К началу терапии 44 пациента (84,6%) основной группы находилось в прогрессирующей стадии заболевания. До начала селективной фототерапии 27 детей (51,9%) получили от 1 до 7 курсов медикаментозной терапии; у 10 из них, несмотря на проводившуюся терапию, продолжалось прогрессирование заболевания, характеризующееся появлением новых пятен и/или увеличением площади имеющихся очагов.

В таблице 2 представлены результаты лечения больных в основной и группе сравнения.

Таблица 2.

Результаты лечения больных витилиго

Критерии эффективности Основная группа (%) Группа сравнения (%)

Значительное улучшение (репигментация >50%) 11(21,2) 1 (3,4)

Улучшение (репигментация >15%) 21 (40,3) 7 (23,3)

Без эффекта (репигментация < 15%) 17(32,7) 16(53,3)

Ухудшение 3 (5,8) 6(20)

Всего 52 (100) 30 (100)

Как видно из таблицы 2, в результате лечения в основной группе положительные результаты в виде репигментации более 15% площади очагов поражения были достигнуты у 61,5% больных, из них значительное улучшение - репигментация более 50% наблюдалась у 21,2 %. В группе сравнения -соответственно у 26,7% и 3,4%, соответственно. При сопоставлении пациентов в группах с положительным эффектом и без него с использованием критерия отмечалась статистически достоверное различие по исходной площади очагов витилиго (р < 0,05). Так площадь очагов витилиго до лечения среди пациентов с улучшением и значительным улучшением не превышала 25%, тогда как в группе больных без эффекта она достигала 40%. Следует отметить, что среди больных фокальной формой витилиго положительный эффект достигался во всех наблюдавшихся случаях.

Достигнутая при селективной фототерапии степень пигментации была косметически удовлетворительна, поскольку контраст между репигментированной кожей и участками, лишенными пигмента, был слабо выражен.

Побочные реакции при проведении процедур селективной фототерапии в виде преходящей эритемы и сухости кожных покровов наблюдались у 6 пациентов (11,5%), в виде легкого жжения - у 3 (5,8%). Данные побочные реакции полностью разрешались путем снижения дозы и использования смягчающего крема. При обследовании педиатром после курса селективной фототерапии отклонений в общем состоянии детей не отмечалось. При оценке гемограммы до и после селективной фототерапии отрицательной динамики показателей не регистрировалось.

Учитывая наличие единичных побочных реакций, отсутствие негативного влияния на общее состояние, показатели общих анализов крови и мочи, можно сделать вывод о хорошей переносимости метода.

Отдаленные результаты лечения оценивали по стойкости пигментации, продолжению процесса репигментации и отсутствию прогрессирования заболевания. Они были прослежены у 24 пациентов, получавших селективную

фототерапию, и у 19 больных группы сравнения. Оценка активности кожного процесса у детей, больных витилиго, по шкале VГОA была проведена в обеих наблюдаемых группах через 1 год после окончания терапии. Через 1 год после окончания терапии стабильное состояние витилиго без прогрессирования наблюдалось у 70,8% пациентов основной группы и у 42,1 % в группе сравнения. Различие статистически значимо (р<0,05). Через два года после окончания курса селективной фототерапии у 10 из 24 больных (41,7%) сохранялся достигнутый терапевтический результат и стабильное состояние кожного процесса. Это свидетельствовало о том, что в процессе селективной фототерапии достигнуто прекращение прогрессирования заболевания.

Результаты наблюдения по распределению больных в зависимости от степени активности кожного процесса через 1 год после окончания селективной фототерапии и медикаментозного метода лечения представлено на рисунке 1.

Рис.1. Активность витилиго у детей по индексу VIDA до и через 1 год

после лечепия

I. Пациенты, получавшие селективную фототерапию П. Пациенты, получавшие медикаментозное лечение

Из рисунка видно, что через 1 год после окончания терапии в стабильном состоянии находилось 17 (70,8%) пациентов основной группы и 8 (42,1%) -группы сравнения.

Результаты исследования иммунологических показателей у детей, больных витилиго, до лечепия

При анализе иммунограмм полученных до лечения у детей, больных витилиго, были выявлены иммунологические сдвиги, характеризующиеся статистически значимым (р < 0,01, р < 0,05) абсолютным и относительным лимфоцитозом в сравнении с группой контроля (2,5 ±0,1 х109/л против 1,4 ± 0,1 х109/л; 39,1 ± 1,6 % против 25,9 ±1,8 %, соответственно), енижением

относительного содержания зрелых СБ3+ (63,2 ± 1,3 % против 70,0 ± 1,2 %), СБ5+ лимфоцитов (63,7 ± 1,4 % против 68,8 ± 1,5 %), СЭ4+Т-хелперов (34,9 ± 1,01 % против 40,7 ±1,2 %), что может свидетельствовать о вовлечении в патологический процесс иммунной системы (Таблица 3).

Таблица3.

Показатели иммунологического статуса детей, больных витилиго, по

сравнению с ко1 тгрольной группой ( М ± т)

Показатель (%) Больные витилиго (п=71) Контрольная группа (п=59)

CD3* 63,2±1,3 70,0±1,2

CD5** 63,7±1,4 68,8±1,5

CD4* 34,9±1,01 40,7±1,2

HLA-DR** 11,05±0,7 8,77±0,6

CD38** 36,9±1,9 29,8±2,2

CD20* 10,3±0,9 7,3±0,54

CD45RA** 67,0±1,3 60,1±1,7

IgG* (г/л) 16,5±0,9 12,7±0,8

Примечание. Уровень достоверности различий * - р<0,01 ** - р<0,05

Следует отметить, что постоянное прогрессирование заболевания имело не тесную, но достоверную обратную корреляционную связь с количеством СБЗ+лимфоцитов (г = 0,3; р = 0,018).

Показатели, характеризующие состояние гуморального иммунитета, также были изменены (Таблица 3). Отмечено статистически значимое (р < 0,01) увеличение относительного (10,3 ± 0,9 % против 7,3 ± 0,5 %) содержания В-лимфоцитов (СБ20) и концентрации иммуноглобулинов класса в (16,5 ± 0,9 г/л против 12,7 ±0,8 г/л).

Увеличение концентрации растворимого рецептора для интерлейкина-2 более, чем в 2,5 раза в сравнении с контрольной группой (898,5 ± 86,9 Ед/мл против 334,9 ± 92,0 Ед/мл) в сочетании с повышенным содержанием клеток, экспрессирующих активационные маркеры лимфоцитов (НЬЛ-БЯ, СБ38, СБ45&Л) свидетельствует о выраженной активации иммунных процессов.

Об активности иммунных процессов свидетельствует также повышенное содержание у детей, больных витилиго, сывороточного интерферона (4,67±0,8 Ед/мл против 2,0±0Д2 Ед/мл в контрольной группе при р < 0,05). Сниженная индуцированная продукция у -интерферона (27,5+1,48 Ед/мл против 40,0+14,9 Ед/мл в контрольной группе) может свидетельствовать о подавлении функциональной активности Т-хелперов 1 класса.

Таким образом, у детей, больных витилиго, выявлены отклонения иммунологических показателей, характеризующиеся изменением количества и функциональной активности Т- и В - лимфоцитов, признаками активации иммунной системы, отражающейся в значительном увеличении секреции растворимого рецептора для интерлейкина -2, концентрации сывороточного интерферона, а также содержания клеток, экспрессирующих активационные маркеры.

Динамика иммунологических показателей детей, больных витилиго, под влиянием селективной фототерапии.

При оценке иммунологических показателей в динамике было выявлено увеличение исходно сниженного по сравнению с контрольной группой относительного содержания СВ5+лимфоцитов (59,0 + 3,0 % и 66,71 + 3,0 % при р<0,05), СБ4+клеток (32,76 + 1,41 % и 36,76 + 1,41 % при р<0,05), и тенденция к увеличению СБЗ+клеток (60,79+3,16 % и 65,49 + 2,23 %). Указанные изменения отмечены у больных при достижении положительного клинического эффекта в процессе селективной фототерапии, что в сочетании с повышением индуцированной продукции у - интерферона (27,5 + 1,48 Ед/мл и 33,8+3,18 Ед/мл) свидетельствует о нормализации количества и функциональной активности Т-лимфоцитов. О позитивном влиянии селективной фототерапии на интерфероновый статус больных свидетельствует также повышение изначально сниженной по сравнению с контрольной группой индуцированной продукции а - интерферона и нормализация содержания сывороточного интерферона.

Динамика показателей интерферонового статуса больных витилиго в процессе селективной фототерапии представлена в таблице 4.

Таблица 4.

Динамика показателей интерферонового статуса (Ед/мл) у детей, больных

витилиго, в процессе СФТ (М±m).

Показатель До лечения (п=20) После лечения (п=20) Контроль <п=15)

Индуцированный синтез а -интерферона 115,3 ±5,84* 142,2 ±22,1 180 ±29,6

Индуцированный • синтез у - интерферона 27,5 ± 1,48 33,8 ±3,18 40,0 ±14,9

Сывороточный интерферон 4,67 ±0,8* 2,0 ± 0,2 ** 2,0 ±0,22

* - достоверные различия с контролем (р<0,05)

• * - достоверные различия до и после лечения (р<0,05)

При положительном клиническом эффекте селективной фототерапии у детей, больных витилиго, наблюдалось снижение содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов класса в (15,9±1,4 г/л против 13,7+1,05 г/л), что может свидетельствовать о восстановлении функциональной активности В-лимфоцитов.

Следует отметить, что содержание СБ3+, СБ5+ и СБ4+ клеток до лечения у больных с достижением клинического эффекта на фоне селективной фототерапии достоверно было ниже показателей контрольной группы (60,79 + 3,16 % против 70,0 ± 1,2% при р<0,01; 59,0 ± 3,0 % против 68,8 ± 1,5 % при р<0,01; 32,76 ± 1,78% против 40,7 ± 1,2 % при р<0,01 соответственно). У пациентов без достижения клинического эффекта содержание СБ3+, СБ5+клеток достоверно не отличалось от показателей контрольной группы (65,45 ± 2,43 % против 70,0 ±1,2%; 65,0 ± 2,14 % против 68,8 ± 1,5% соответственно). В связи с этим, снижение показателей относительного содержания СБ3+ и СБ5+лимфоцитов можно рассматривать как

прогностически благоприятный признак для успешного использования селективной фототерапии при витилиго у детей.

Достигнутый клинический эффект при селективной фототерапии не сопровождается снижением количественного содержания и функциональной активности клеток иммунной системы, что свидетельствует об отсутствии супрессивного действия селективной фототерапии на центральные органы иммунной системы.

ВЫВОДЫ

1. Селективная фототерапия является эффективным методом лечения детей, больных витилиго, хорошо переносится и позволяет получить положительные результаты у 61,5% детей. У больных, получавших селективную фототерапию, репигментация кожи наступала в 2,3 раза чаще, чем в группе медикаментозного лечения, репигментация более 50% очагов - в 6,4 раза чаще.

2. Селективная фототерапия способствовала прекращению прогрессирования заболевания в течение года у 70% больных, о чем свидетельствовали показатели индекса VIDA.

3. В крови детей, больных витилиго, выявили достоверное увеличение количества клеток, экспрессирующих активационные маркеры HLA-DR, CD38, CD45RA, В-лимфоцитов, уровня IgG, снижение содержания CD3+, CD5+, CD4+ клеток на фоне лимфоцитоза. Значительное повышение содержания в крови растворимого рецептора для интерлейкина-2 и сывороточного интерферона свидетельствует о выраженной активации иммунной системы.

4. Клинический эффект в процессе селективной фототерапии сопровождался статистически достоверным повышением исходно сниженного уровня СD4+лимфоцитов, СD5+лимфоцитов и уменьшением содержания сывороточного интерферона, что свидетельствует о положительном влиянии данного метода на иммунную систему.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Прошутинская Д.В. Виталию у детей. // MATERIA MEDICA. - 2001.-№3 (31)-С.25-27.

2. Прошутинская Д.В. Клиническая характеристика витилиго в детском возрасте. // Современные вопросы дерматологии и венерологии: Сб. трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 10-летию кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ и отделения дерматоаллергологии РДКБ. - М., 2002.-С.97-99.

3. Прошутинская Д.В. Об оценке активности витилиго.// Сб. тезисов научных работ научно-практической конференции "Современные проблемы детской дерматовенерологии и микологии".- М., 2002.- С.42.

4. Прошутинская Д.В., Харитонова Н.И., Волнухин В.А., Бухова В.П. Исследование интерферонового статуса у детей, больных витилиго.// Сб. тезисов научных работ научно-практической конференции "Актуальные вопросы терапии инфекций, передаваемых половым путем и хронических дерматозов". - Екатеринбург, 2002.- С. 170.

5. Прошутинская Д.В. Применение селективной фототерапии у детей, больных витилиго. // Сб. тезисов научных работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Том 1. - Санкт-Петербург, 2003. - С.234.

6. Способ лечения витилиго // А.А. Кубанова, В.А Самсонов, Н.И. Харитонова, Д.В. Прошутинская, В.А. Волнухин /РФ/. Патент на изобретение № 2209098: - Заяв. №2002132005/14 от 28.11.02; Опубл. 27.07.03. Бюл.№21-8с.

7. Прошутинская Д.В., Славина Е.Г., Харитонова Н.И., Волнухин В.А., Бухова В.П. Исследование иммунного статуса детей, больных витилиго. // Иммунология. - 2003.- №6. - С.335-338.

8. Прошутинская Д.В., Харитонова Н.И., Волнухин В.А. Применение селективной фототерапии в лечении детей, больных витилиго. // Вестн. дермат. - 2004.- №3. - С.47-56.

Подписано в печаль 7.04.2004 г. Формат 60x90,1/16. Объем 1,25 п.л. Тираж ПО экз. Заказ № 81

Отпечатано в 0 0 0 "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Русаковская, д. 1. т. 264-30-73 www.blok01centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, переплет диссертаций.

* 6 90 5

Оглавление диссертации Прошутинская, Диана Владиславовна :: 2004 :: Москва

Введение.

Глава I Обзор литературы.

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе витилиго.

1.1.1. Основные теории развития витилиго.

1.1.2. Иммунологические изменения при витилиго.

1.2. Клиническая характеристика витилиго. Оценка активности заболевания по шкале VIDA.

1.3. Лечение больных витилиго.

Глава II Материалы и методы исследования.

2.1. Объем и методы исследования.

2.1.1. Методы исследования иммунологических показателей крови детей, больных витилиго.

2.1.2. Методы исследования интерферонового статуса крови больных витилиго и растворимого рецептора для интерлейкина-2.

2.2. Клиническая характеристика больных. Оценка активности заболевания по шкале VIDA.

2.3. Способы лечения больных и оценка терапевтической эффективности.

Глава III Собственные исследования.

3.1. Клиническая эффективность лечения больных витилиго.

3.1.1. Изменение индекса VIDA в результате лечения.

3.2. Иммунологические показатели детей, больных витилиго.

3.2.1. Иммунологические показатели крови, показатели интерферонового статуса и содержание растворимого рецептора для интерлейкина-2 в крови больных витилиго.

3.2.2. Изменение иммунологических показателей крови, показателей интерферонового статуса и содержания растворимого рецептора для интерлейкина-2 под влиянием СФТ.

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Прошутинская, Диана Владиславовна, автореферат

Витилиго страдают около 2% населения Земли (Nordlund J J., 1986; Shah A.S. et al., 1993; Grimes P.E., 1996). Среди всех больных дети моложе 12 лет составляют 25% (Haider R.M. et al, 1987; Jaisankar T.J., Baruah M.C., 1992). Существует целый ряд теорий развития данного заболевания: генетическая, аутоиммунная, неврогенная, аутоцитотоксическая, гипотеза дефекта фактора роста меланоцитов и конвергентная.

Наибольшей популярностью в настоящее время пользуется аутоиммунная теория (Ogg G.S., 2000; Hwang J.H. et al, 1999; Klishick A. et al, 1998). Это связано с частым сочетанием витилиго с такими аутоиммунными заболеваниями, как аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия. Кроме того, в сыворотке крови пациентов с витилиго найдены антитела к меланоцитам и другие органоспецифические антитела.

Свидетельством аутоиммунной теории служат также данные о различных нарушениях иммунного статуса у больных витилиго. Так установлено снижение общего пула Т-лимфоцитов, количества Т-хелперов и индекса CD4/CD8 (Grimes Р.Е. et al, 1986), повышение числа Т-супрессоров и естественных киллеров (Haider R.M. et al, 1986; Hann S.K. et al, 1993). Сведения об изменениях иммуннологических показателей у детей в литературе весьма скудны.

Сложный и не до конца изученый патогенетический механизм витилиго, непредсказуемость течения заболевания, трудность терапии обусловливают актуальность совершенствования средств и методов его лечения.

Одним из основных методов лечения витилиго является ПУВА-терапия, однако она сопровождается целым рядом побочных эффектов: гепатотоксично-стью, риском развития катаракты. Кроме того, этот вид лечения невозможен к применению у детей моложе 12 лет за рубежом (Drake L.A.,1996; Knobler Е., 1996) и до 18-летнего возраста - в России.

В зарубежной литературе имеются единичные сообщения об эффективности при витилиго селективной фототерапии (СФТ) (Koster W. et al., 1990г.).

Известно, что средневолновое ультрафиолетовое излучение может оказывать влияние на иммунологические показатели - снижает количество и активность естественных киллеров (Duthie M.S. et al, 1999г.), приводит к снижению уровня некоторых цитокинов в крови: IL-6, IL-2, TNF-a (Lankford K.V. et al., 2000), IFN-y (Kremer J.B. et al., 1996; Jones C.D. et al., 1996; Salo H.M., 2000г). Авторы исследовали перечисленные показатели в связи с тем, что не исключена возможность воздействия их на меланоциты. Средневолновое ультрафиолетовое излучение способно уменьшать количество и функцию активных лимфоцитов, снижать количество клеток Лангерганса в коже (Krutmann J., Morita А., 1999) (указанные клетки могут играть роль в процессе депигментации).

Изучение пропорций клеток, экспрессирующих маркеры CD38, CD45RA, CD50, CD95, CDllb, CD71, активности естественных киллеров (ЕК-клетки), уровня растворимого рецептора для интерлейкина -2 (sIL-2R), оценки интерфе-ронового статуса у детей, больных витилиго, в процессе СФТ ранее не проводилось.

Таким образом, необходим поиск эффективных методов терапии, которые благоприятно воздействовали бы на обнаруживаемые изменения иммунного статуса у детей, больных витилиго, позволили бы отказаться от длительного применения медикаментозных препаратов, не обладали бы побочными эффектами, связанными с применением фотосенсибилизаторов, как при ПУВА.

Цель работы.

Разработать метод лечения детей, больных витилиго, селективной фототерапией с учетом иммунологических показателей.

Задачи исследования.

- Оценить влияние селективной фототерапии на течение витилиго.

- Исследовать показатели иммунного статуса детей, больных витилиго, -содержание основных субпопуляций лимфоцитов, экспрессию активационных маркеров, таких как HLA-DR, CD25, CD50, CD1 lb, CD71, CD38, CD45RA, CD95, количество и активность естественных киллеров, уровень иммуноглобулинов классов G, А, М, а также изменение указанных показателей в результате селективной фототерапии.

- Определить содержание в сыворотке крови детей, больных витилиго, растворимого рецептора для интерлейкина-2 (sIL-2R) и уровень интерферона, а также исследовать интенсивность продукции клетками крови а - и у - интерферона до лечения и в динамике селективной фототерапии.

Положения, выносимые на защиту

- Селективная фототерапия сдерживает прогрессирование витилиго и способствует восстановлению пигментации более, чем у половины больных.

- У детей, больных витилиго, обнаруживаются отклонения иммунологических показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета и системы интерферонов, имеющие патогенетическое значение.

- У больных, получавших селективную фототерапию, на фоне наступившего клинического эффекта, наблюдается положительная динамика исходно измененных иммунологических показателей.

Научная новизна

Разработанный метод селективной фототерапии детей, больных витилиго, позволяет сдерживать прогрессирование заболевания и добиться репигмента-ции пораженной кожи.

У детей, больных витилиго, проведена оценка интерферонового статуса и изучено содержание растворимого рецептора к одному из основных иммуноре-гуляторных цитокинов - интерлейкину-2. При этом выявлено значительно повышенное содержание sIL-2R и сывороточного интерферона.

Практическая значимость

Предложено использование в практике эффективного метода лечения детей, больных витилиго, позволяющего получить положительный клинический эффект у большинства пролеченных больных. Показана эффективность новой шкалы для определения степени активности заболевания и оценки влияния на нее терапии.

Внедрение результатов исследования.

Основные результаты внедрены в практику работы физиотерапевтического отделения ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, детского кожно-венерологического отделения ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко г. Москвы. Получен патент на изобретение РФ «Способ лечения витилиго» № 2209098 от 27.07.03г.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции ГУ ЦНИКВИ Минздрава России (г. Москва, 2003), 1-ом Российском конгрессе дерматовенерологов (г. Санкт-Петербург, 2003), заседании Московского научного общества дерматовенерологов (г. Москва, 2003)

Публикации.

По материалам исследований опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 115 страницах компьютерного текста, состоит из введения, списка сокращений, обзора литературы, описания материалов и методов, главы собственных исследований (иллюстрирована 21 таблицей, 10 рисунками и фотографиями), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы, включающего 66 отечественных и 133 иностранных автора.

Заключение диссертационного исследования на тему "Селективная фототерапия детей, больных витилиго, с учетом роли иммунных изменений"

ВЫВОДЫ

2. Селективная фототерапия способствовала прекращению прогрессирова-ния заболевания в течение года у 70% больных, о чем свидетельствовали показатели индекса VIDA.

4. Клинический эффект в процессе селективной фототерапии сопровождался статистически достоверным повышением исходно сниженного уровня С04+лимфоцитов, С05+лимфоцитов и уменьшением содержания сывороточного интерферона, что свидетельствует о положительном влиянии данного метода на иммунную систему.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Применение селективной фототерапии показано для лечения детей, больных витилиго, с фокальной, сегментарной и распространенной формами, как в прогрессирующей, так и в стационарной стадии.

При назначении начальной дозы облучения учитывают тип кожи, степень загара и минимальную эритемную дозу.

Облучения начинают с % минимальной эритемной дозы (МЭД), последующие разовые дозы увеличивают через каждые 2-4 процедуры на МЭД до появления умеренно выраженной эритемы. Первые 8-12 процедур проводят 4 раза в неделю, далее 2-3 раза в неделю, в конце курса - один раз в неделю в течение 1-2 месяцев. Всего на курс 40-100 процедур. Общая длительность селективной фототерапии индивидуальна, в среднем 60 процедур, зависит от чувствительности пациента к данному методу лечения и динамики кожного процесса.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Прошутинская, Диана Владиславовна

1. Абдуллаев М.И., Шадыев Х.К., Сулейманов К.С. и др. Витилиго: Обзор литературы // Вести, дерматол. венерол. 1992. - № 4. - С.28-33.

2. Абдуллаев М.И. Морфофункциональное состояние желудка у детей, больных витилиго, в процессе лечения: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Ташкент, 1992.-22 с.

3. Алимханов К.Б. Лечение витилиго с учетом функционального состояния монооксигеназной системы печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Ташкент, 1994. 18 с.

4. Арифов С.С. Значение силы центральной и тонуса вегетативной нервной системы в клиническом течении витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1996.-№5.-С.4-5.

5. Арифов С.С., Исмаилова Г.А., Халидова Х.Р. и др. Иммунный статус у больных витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1994. - № 1. - С. 19-20.

6. Арифов С.С., Тухватуллина З.Г., Рахимов А.Т. Состояние цитохром Р450-зависимой ферментной системы печени у больных витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1993. - № 4. - С. 28-30.

7. Бабаянц Р.С., Лоншаков Ю.И. Расстройства пигментации кожи. -М.: Медицина, 1978. 144 с.

8. Базаев В.Т. Неврогенный фактор в этиопатогенезе витилиго // Тез. докл. всесоюзн. рабоч. совещания и конф. невропатологов Узбекистана. Ташкент, 1991.-С.28-33.

9. Базаев В.Т. Эффективность применения альфа-адреноблокаторов и фотохимиотерапии с наружным применением псоберана в комплексном лечении больных витилиго. // Дис. . канд. мед. наук. Ташкент, 1990. - 131 с.

10. Вайсов А.Ш., Рахимов Р.Х., Тихонова Н.Н. Дальнее узкоспектральное инфракрасное излучение в терапии витилиго.// Всерос. съезд дерматовенерологов, 8-й: Тез. науч. работ. М.,2001. - 4.1. Дерматология.-С.148.

11. Вайсов А.Ш. Роль гормонального дисбаланса в патогенезе и течении витилиго, разработка комплексного метода фотохимиотерапии в условиях жаркого климата: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. // М.,1988. - 28 с.

12. Ведрова И.Н., Кряжева С.С., Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г. Вопросы патогенеза и лечения витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1987. - № 3. - С.33-35.

13. Владимиров В.В., Шахтмейстер И.Я., Шамрина Н.В. О лечении больных витилиго методом фотохимиотерапии // Мат. Симпозиума Обмен опытом лечения больных кожными болезнями методом фотохимиотерапии: Матер, симпоз. М.,1981. - С.22-24.

14. Волошин Р.Н., Мадорский В.В. Опыт сочетанного применения ПУВА-терапии и рефлексотерапии в лечении витилиго // Вестн. дерматол. ве-нерол. 1992. - № 5. - С.26-28.

15. Волошин Р.Н., Петров С.С., Маликова Л.П. и др. Особенности HLA-фенотипа и дерматоглифики у больных семейным витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1993. - № 6. - С.26-29.

16. Гудзенко Ж.П., Картыш Г.А., Зайченко К.И. и др. О патогенезе витилиго // Врач. дело. 1989. - № 6. - С.95-98.

17. Григорян С.С., Ершов Ф.И. Методические принципы определения интерферонового статуса // Система интерферона в норме и при патологии. -М.,1996. С.147-155.

18. Дворянкова Е.В. Терапевтическая эффективность применения отечественного иммуномодулчтора «Полиоксидоний» у больных витилиго: Дисс. . канд. мед. наук. -М.,2002. 103 с.

19. Де Фрейтас Л.И., Мазина Н.М. Иммунный статус у больных витилиго в процессе фотохимиотерапии с наружным использованием экстракта плаценты // Вестн. дерматол. венерол. 1991. - № 6. - С.39-42.

20. Заботина Т.Н. Получение и характеристика моноклональных антител против субпопуляций Т-лимфоцитов человека: Дис. .канд. мед. наук. -М.,1993.- 137 с.

21. Зверькова Ф.В., Качанов В.П., Горланов И.А. и др. Витилиго и методы его лечения // НПО врачей-косметологов Санкт-Петербурга. Сб. статей. -С.Пб.,2000. Вып.1. - С.36-37.

22. Зейтленок Н.А. Физиология системы интеферона // Образование и действие интерферона. Рига: Зинатне, 1972. - С.7-78.

23. Зоиров П.Т., Сохибова З.Н. К вопросу о патогенезе витилиго // Все-рос. съезд дерматовенерологов; 8-й: Тез. науч. работ. М.,2001. - 4.1.Дерматология. - С.83.

24. Кешилева Р.К. Эффективность препаратов витамина А в комбинации с селективной фототерапией у больных ихтиозиформными генодерматоза-ми: Дис. . канд. мед. наук. М.,2000. - 104 с.

25. Кожные и венерические болезни: Справочник / Под. ред. О.Л.Иванова. М.: Медицина, 1997. - 352 с.

26. Колосовский Э.Д. Витилиго факторы этиологии и возможность лечения // Гомеопатия и фитотерапия. - 2000. - № 1. - С.71-75.

27. Корсунская И.М., Шевченко Е.В. Опыт лечения больных витилиго // Всерос. съезд дерматовенерологов, 8-й: Тез. науч. работ. М.,2001. - 4.1. Дерматология. - С. 150.

28. Кошевенко Ю.Н. а- Токоферол в комплексном лечении витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1989. - № 10. - С.70-72.

29. Кошевенко Ю.Н. К вопросу о причинах гибели меланоцитов при витилиго. Иммунологические механизмы // Рос. журн. кож. и венер. болезней. -2001. № 6. - С.63-70.

30. Кошевенко Ю.Н., Абрамов С.Н. Коррекция нейровегетативных расстройств при витилиго с помощью рефлексотерапии // Новые косметические препараты и лечение заболеваний и косметических недостатков: Сб. науч. тр. -М.,1988. С.55-58.

31. Кошевенко Ю.Н. Особенности ультрафиолетовой терапии витилиго у детей и взрослых // Реабилитация детей с хроническими дерматозами: Тез. респ. науч.-практ. конф. Екатеринбург, Сочи, 1997. - С.77-78.

32. Кошевенко Ю.Н. Психосоматические проблемы витилиго и пути их решения // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 1998. - № 5. - С.44-50.

33. Лабзовская Н.П., Пестерев П.Н., Градобоев А.В. Применение АЭС ЖКТ в лечении витилиго // Всерос. съезд дерматовенерологов, 8-й: Тез. науч. работ. М.,2001. - 4.1. Дерматология. - С.40

34. Лечение кожных болезней: Руководство для врачей / Под ред. Машкиллейсона А.Л. М.: Медицина, 1990. - 560 с.

35. Мандель А.Ш. Эффективность лазерной фотохимиотерапии у больных хроническими дерматозами. (Клинико-экспериментальные исследования): Дис. . д-ра мед. наук. М.,1989. - 494 с.

36. Марзеева Г.И., Кирсанова М.М., Олисова М.О. Клиническая оценка селективной фототерапии больных псориазом и нейродермитом. // Вестн. дер-матол. 1983. - № 7. - С.44-46.

37. Мирахмедов У.М., Раимжанова М.Р., Рахматов А.Б. Применение фотохимиотерапии и Т-активина при лечении больных витилиго // Всесоюз. съезд дерматовенерологов, 9-й: Тез. докл., Алма-Ата, 23-27 сент. 1991 г. М., 1991.-С.278.

38. Муратходжаева Ш.Н. Фотохимиотерапия витилиго и ее влияние на состояние микроциркуляции кожи: Дис. . канд. мед. наук. Ташкент, 1988. -161 с.

39. Наследственные заболевания кожи / Под ред. В.Н.Мордовцева и К.Н.Суворовой. Алматы: Казахстан, 1995. - 544 с.

40. Олисова О.Ю., Смирнов К.В. ПУВА-терапия в дерматологии // Вестн. дерматол. 2001. - № 6. - С.71

41. Палкина Т.Н. Получение и характеристика моноклональных антител против активационных антигенов лимфоцитов человека: Автореф. дис . канд. мед наук. М., 1995.-24 с.

42. Панкратов В.Г., Евсеенко И.А. Современные подходы к лечению витилиго: Обзор // Здравоохранение Минск. 1999. - № 4. - С.33-36.

43. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М.: Медиа Сфера, 2002. - 305 с.

44. Романенко Г.Ф., Шахнес И.Е., Барченя В.П. и др. Комплексное лечение витилиго (меладинином, витаминами, микроэлементами, гомеопатическими средствами) у детей и взрослых // Рос. журн. кожн. и венер. болезней. -1998. № 4. - С.42-44.

45. Русак Ю.Э. Разработка и совершенствование патогенетических методов лечения псориаза на основе фототерапии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-М., 1997.-32 с.

46. Ситкевич А.Е. Некоторые показатели обмена биогенных аминов и меди у больных витилиго до и после их лечения допегитом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Минск, 1974.- 20 с.

47. Скрипкин Ю.К., Лезвинская Е.М. Кожа орган иммунной системы // Вестн. дерматол. венерол. - 1989. - № 10. - С. 14-19.

48. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н., ред. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. 2-е изд. - Т.2. - М.: Медицина, 1999. - 880 с.

49. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. М.: Медицина, 1979.-552 с.

50. Тогоева Л.Ш. Изучение влияния лейкинферона на клинико-иммунологические показатели и интерлейкин 1Р в комплексном лечении больных саркомой Капоши: Дис. . канд. мед. наук. М., 2000. - 140 с.

51. Успенская О.Н. Изучение терапевтической эффективности отечественных фурокумариновых препаратов при витилиго и влияние их на некоторые функции кожи и печени: Авт. дис. . канд. мед. наук. Ташкент, 1968. 22 с.

52. Файзулин Р.А. Применение димоцифона и селективной фототерапии больным красным плоским лишаем с учетом иммунологических показателей крови: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.,1992.- 16 с.

53. Фитцпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К. и др. Дерматология: Атлас-справочник. М.: Практика, 1999. - 1044 с.

54. Хасанов Д.С., Тен В.Н., Вайсов А.Ш. и др. Дифференцированные методы лечения больных витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1998. - № 5. -С.48-50.

55. Харитонова Н.И. Новый комплексный метод лечения витилиго у детей с учетом особенностей его патогенеза: Дис. . канд. мед. наук. М., 1995. - 110 с.

56. Харитонова Н. И., Гребенюк В. Н. Современные представления о патогенезе витилиго: Обзор // Вестн. дерматол. венерол. 1995. - № 5. - С.34-36.

57. Эрешов М. Э., Малевич С. В. Вопросы современной клинической классификации витилиго: Лекция.// Здравоохранение Туркменистана. 1989. -№ 6. - С.45-48.

58. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. — 607 с.

59. Abdel-Naser М.В., Kruger-Krasagakes S, Krasagakis К. et al. Futher evidence for involvement of both cell mediated and humoral immunity in generalised vitiligo // Pigment. Cell. Res. 1994. - Vol.7. - P. 1-8.

60. Abdel-Naser M.B., Ludwig W.D., Gollnick H. et al. Non-segmental vitiligo: decrease of the CD45RA+T-cell and evidance of peripheral T-cell activation // Int. J. Dermatol. 1992. - Vol.31. - P.321-326.

61. Abdel-Naser M.B., Hann S.K., Bystryn J.C. Oral psoralen with UV-A therapy releases circulating growth factor(s) that stimulates cell proliferation // Arch. Dermatol. 1997. - Vol.133. - P.1530-1533.

62. Al Aboosi M.M., Ajam Z.A. Oral photochemotherapy in vitiligo // Int. J. Dermatol. 1995. - Vol.34,N 3. - P.206-208.

63. Ando I., Chi H.I., Nakagava H. et al. Difference in clinical features and HLA antigens between familial and non-familial vitiligo of non-segmental type // Br. J. Dermatol. 1993. - Vol.129. - Р.408-410/

64. Barona M.I., Arrunnategui A., Falabella R. et al. An epidemiologic case-control study in population with vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. -1995. -Vol.33.-P.621-625.

65. Bhawan J., Bhutani L.K. Possible lymphocyt-mediated melanocyte and keratinocyte damage in vitiligo // Proceedings of the Xlth International Pigment Cell Conferens, Sendai. Japan-1980. Tokyo: Universiti Press, 1982. - P.173.

66. Boersma В., Westerhof W., Bos J.D. repigmentation in vitiligo vulgaris by autologous minigrafting: results in nineteen patients // J. Am. Acad. Dermatol. -1995.- Vol.33. -P.990-995.

67. Boyum A. Isolation of lymphocytes, granucytes and macrophages // Scand. J. Immunol. 1976. - Vol.5, Suppl.5. - P.9.

68. Buc M., Busova В., Hegyi E. et al. Vitiligo is associated with HLA-A2 and HLA-Dw7 in the Slovak population // Folia Biol. 1996. - Vol.42. - P.23-25.

69. Bystryn J.C., Naughton G.K., The significance of vitiligo antibodies // J. Dermatol. 1985. - Vol.12. - P. 1-9.

70. Caixia Т., Hongwen F., Xiran L. Levels of soluble interleukin-2 receptor in the sera and skin tissue fluids of patients with vitiligo // J. Dermatol. Sci. 1999. -Vol.21,N 1. - P.59-62.

71. Cao C.M. Melagenine: a Cuban product. A new and effective drug for the treatment of vitiligo // Series of National Reports, Republic of Cuba. Havana, 1986. P. 47.

72. Chatain C., Ring J., Schallreuter K.U. Total serum immunoglobulins and atopic symptoms in patients with vitiligo // Dermatology. 1994. - Vol.l 89,1>J 1- -P.27-31.

73. Cohen B.L. Phptotherapy for children // Ped. Dermatol. 1996. - Vol. 13. -P.415-426.

74. Coopersmith S. The antecedents of self-esteem. San Francisco, Calif.: Freeman, 1967. P. 159.

75. Covan C.L., Haider R.M., Grimes P.E. et al. Ocular disturbances in vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. - Vol.15. - P.17-24.

76. Cui J., Arita Y., Bystryn J.C. Cytolytic antibodies to melanocytes in vitiligo // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol.100. - P.812-815.

77. Das P.K., Van den Wijngaard R., Wankowicz-Kalinska A. et al. A symbiotic concept of autoimmunity and tumor immunity: lessons from vitiligo.// TRENDS in Immunology. 2001. - Vol.22,N 3. - P.130-136.

78. Dell' Anna M.L., Maresca V., Briganti S. et al. Mitochondrial impairment in peripheral blood mononuclear cells during the active phase of vitiligo // J. Invest. Dermatol. 2001. - N 4. - P.908-917.

79. Dermis J., Weiner M.A. Alopecia universalis, onychodystrophy, and total vitiligo. // Arch. Dermatol. -1963.- Vol.88. P. 131.

80. Dawber R.P. Clinical association of vitiligo. // Postgrad. Med. J. 1970. - Vol.46. - P.276.

81. Drake L.A., Chairman, Dinehart S.M. et al. Guidelines of care for vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1996. - Vol.35. - P.620-626.

82. Dunston G., Haider R. Vitiligo is associated with HLA-DR4 in black patients: a preliminary report // Arch. Dermatol. 1990. - Vol.126, N 1. - P.56-60.

83. Durham-Pierre D.G., Walters C.S., Haider R.M. et al. Natural killer cell and lymphokine-activated killer cell activity against melanocytes in vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1995. - Vol.33,N 1. - P.26-30.

84. Duthie M.S., Kimber I., Norval M. The effects of ultraviolet radiation on the human immune system // Br. J. Dermatol. 1999. - Vol.140. - P.995-1009.

85. Falabella R., Arrunategui A., Barona M.I. et al. The minigrafting test for vitiligo: detection of stable lesions for melanocyte transplantation // J. Am. Acad. Dermatol. 1995. - Vol.32. - P.228-232.

86. Fishman P., Merimski O., Baharav. Autoantibodies to tyrosinase. The Bridge between Melanoma and Vitiligo // Cancer. 1997. - Vol.79. - P. 1461-1464.

87. Fitzpatrick T.B. Mechanisms of phototherapy of vitiligo // Arch. Dermatol. 1997. - Vol.133. - P.1591-1592.

88. Gause A., Jung W., Schmils R. et al. Soluble CD8, CD25 and CD30 antigens as prognostic markers in patients with untreated Hodgkin's lymphoma // Ann. Oncol. 1992. - Vol.3. - P.49-52.

89. Gould I.M., Gray R.S., Urbaniak S.J. et all. Vitiligo in diabetes mellitus // Br. J. Dermatol. 1985. - Vol.113. - P.153-155.

90. Gowland Hopkins N.F., Jamieson C.W. Antibiotic concentration in the exudate of venous ulcers: the prediction of ulcer healing rate // Br. J. Surg. 1983. -Vol.70.-P.532.

91. Grimes P.E., Sevall J.S., Vojdani A. et al. Cytomegalovirus DNA identified in skin biopsy specimens of patients with vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. -1996.-Vol.35,N 1. P.21-26.

92. Grimes P.E. Diseases of hypopigmentation I I Principles and practice of dermatology / Sams W.M, Lynch P.J., editors. 2nd ed. - New York: Churchill-Livingstone, 1996. - P.843-857.

93. Grimes P.E., Ghoneum M., Stockton T. et al. T-cell profile in vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. - Vol.14. - P. 196-201.

94. Gupta A.K., Anderson T.F., Arbor A. Psoralen photochemotherapy // J. Am. Acad. Dermatol. 1987. - Vol.17. - P.703-734.

95. Hafez M., Sharaf L., Abdel-Nabi S. The genetics of vitiligo // Acta Derm. Venerol. 1983. - Vol.63. - P.249-251.

96. Haider R.M., Walters C.S. et al. Aberrations in T lymphocytes and natural killer cells in vitiligo: a flow cytometric study // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. -Vol.14.-P.733-737.

97. Haider R.M., Grimes P.E., Cowan C.A. Childhood vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1987. - Vol.16. - P.948-954.

98. Haider R.M., Young C.M. New and emerging therapies for vitiligo // Dermatol. Clin. 2000. - Vol.l8,N 1. - P.79-89.

99. Hann S.K., Park Y.K, Chung K.Y. et al. Peripheral lymphocyte imbalance in Koreans with active vitiligo // Int. J. Dermatol. 1993. - Vol.32. - P.286-289.

100. Hannet I. et al. Developmental and maturational changes in human blood lymphocyte subpopulations // Immunol. Today. 1992. - Vol.13,N 6. - P.215-218.

101. Heales S.J-R., Bolanos J.P., Stewart V. Nitric oxide, mitochondria and neurological disease // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - Vol.1410. - P.215-228.

102. Hegedus L., Heidenheim M. et all. High Frequency of thyroid dysfunction in patients with vitiligo // Acta Dermatol. Venerol. 1994. - Vol.74. - P. 120-123.

103. Hussain R.F., Nouri A.M.E., Oliver R.T.D. A new approach for measurement of cytotoxicity using colorimetric assay // J. Immunol. Meth. 1993. -Vol.160.-P.89.

104. Hwang-S.H., Ahn-J.S., Kim-S.D. The changes of serum soluble intercellular adhesion molecule-1 after systemic steroid treatment in vitiligo // J. Dermatol. Sci. 1999.-Vol.22,N 1.-P. 11-16.

105. Imokawa G., Yada Y., Miyagishi M. Endothelins secreted from human keratinocytes are intrinsic mitogens for human melanocytes // J. Biol. Chem. 1992. -Vol.267. - P.675-680

106. Iyengor B. Modulation of melanocyte activiti by acetylcholine // Acta Anat. 1989. - Vol.136. - P.139.

107. Jaisancar T.J., Baruah M.C. Vitiligo in children // Int. J. Dermatol. -1992.-Vol.31.-P.621-623.

108. Kao C.H., Yu H.S. Comparison of the effect of 8-methoxypsoralen (8-MOP) plus UVA (PUVA) on human melanocytes in vitiligo vulgaris and in vitro // J. Invest. Dermatol. 1992. - Vol.98. - P.734-740.

109. Као С.Н., Yu H.S. Depletion and repopulation of Langerhans cells in non-segmental type vitiligo // J. Dermatol. 1990. - Vol.17. - P.287-296.

110. Kemp E.H., Gawkrodger D.J., Watson P.F. et al. Autoantibodies to human melanocyte-specific protein Pmeln in the sera of vitiligo patients: a sensitive and quantitative radioimmunoassay (RIA) // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol.114. -P.333-338.

111. Kemp E.H., Watermann E.A., Gawkrodger D.J. et al. Auto-antibodies to tyrosinase-related protein-1 in the sera of vitiligo patients using a quantitative radio-binding assay // Br. J. Dermatol. 1998. - Vol.139. - P.798-805.

112. Kemp E.H., Waterman E.A., Weetman A.P. Autoimmune aspects of vitiligo // Autoimmunity. 2001. - Vol.34. - P.65-77.

113. Kim S.M., Chung H.S. The genetics of vitiligo in Korean patients // Int. J. Dermatol. 1998. - Vol.38. - P.908-910.

114. Koester W., Wiskemann A. Treatment of Vitiligo with Phototherapy Using uvb light // Zeitschr Hautkrank. 1990. - Vol.65,N 11. - P. 1022-1029.

115. Koga M., Tango T. Clinical features and course of type A and type В vitiligo // Br. J. Dermatol. 1988. - Vol.118. - P.223-228.

116. Koga M. Vitiligo: a new classification and therapy // Br. J. Dermatol. -1977.-Vol.97.-P.255-261.

117. Kremer I.B., Hilkens C.M.U., Sylva-Steenland R.M. Redused IL-12 Production by Monocytes Upon Ultraviolet-B Irradiation Selectively Limits Activation of helper-1 Cells//J. Immunol. 1996. - Vol.157. - P. 1913-1918.

118. Krutmann J., Morita A. Mechanisms of Ultraviolet (UV) В and UVA phototherapy // JID Symposium Proceedings. 1999. - Vol.4. - P.70-72.

119. Langhof H., Fenerstein M., Schabinski J. // Melanin antibodies in vitiligo. //Hautarzt.-1965.-Bd 16.-S.209-212.

120. Lankford K.V., Mosunjac M., Hillyer C.D. Effects of UVB radiation on cytokine generation, cell adhesion molecules, and cell activation markers in T-lymphocytes and peripheral blood HPCs // Transfusion. 2000. - Vol.40,N 3. - P.361-367.

121. Larsen C.G., Anderson A.O., Appella E. et al. The neutrophil-activating protein (NAP-1) is also chemotactic for T lymphocytes // Science. 1989. - Vol.243. - P.1464-1466.

122. Laties A.M., Lerner A.B. Iris colour and relationship of tyrosinase activity to adrenergic innervation//Nature. 1975. - Vol.255. - P.152-153.

123. Le Poole I.C., Van den Wijngaard R., Westerhof W. et al. Presence of T cells and macrophages in inflammatory vitiligo skin parallels melanocyte disappearance // Am. J. Pathol. 1996. - Vol.148,N 4. - P.1219-1228.

124. Le Poole I.C., Van den Wijngaard R., Westerhof W. et al. Presence or absence of melanocytes in vitiligo lesions: an immunohistochemical investigation // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol.100,N 6. - P.816-823.

125. Le Poole I.C., Boissy R.E. Vitiligo. // Sem. Cut. Med. Surgery. 1997. -Vol.16.-P.3-14.

126. Lerner A. Vitiligo // J. Invest. Dermatol. 1959. - Vol.32. - P.285-310.

127. Lotzova E., McCredie K.B., Muesse L. et al. Natural killer cells in man: their possible involvement in leukemia and bone marrow transplantation // Experimental hematology today / Baum S.J.& Ledney G.D., ed. NY: Spring, 1979. -P.207.

128. Mahmoud F., Abul H. Peripheral T-cell activation in non-segmental vitiligo // J. Dermatol. 1998. - Vol.25,N 10. - P.637-640.

129. Mancini G., Cabonare A., Heremans J. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion // Immunochemistry. 1965. - N 2. -P.234.

130. Mandry R.C., Ortiz L.J., Lugo-Somolinos A. et al. Organ- specific autoantibodies in vitiligo patients and their relatives // Int. J. Dermatol. 1996. -Vol.35,N 1,-P. 18-21.

131. Maresca V., Rossella M., Rossella F. et al. Increased sensitivity to per-oxidative agents as possible pathogenetic factor of melanocyte damage in vitiligo // J. Invest. Dermatol. 1997. - Vol.109. - P.310-313

132. McNeely W., Goa K.L. 5-Methoxypsoralen. A review of its effects inpsoriasis and vitiligo // Drugs. 1998. - Vol.56. - P.667-690.

133. Merimsky О., Shoenfeld Y., Fichman P. The clinical significance of an-tiiyrosinase antibodies in melanoma and related hypopigmentary lesions // Clin. Rev. Allergy Immunol. 1998. - Vol.16. - P.207-236.

134. Milde P., Hauser U., Simon T. et al. Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in normal and psoriatic skin // J. Invest. Dermatol. -1991.- Vol.97. -P.230-239.

135. Moellman G., Klein-Angerer S., Scollay D.A. et al. Extracellular granular material and degeneration of keratinocytes in the normally pigmented epidermis of patients with vitiligo // J. Invest. Dermatol. 1982. - Vol.79. - P.321-330.

136. Mofty E.L. Vitiligo and psoralens. Oxford: Pergamon Press, 1968. -P.147-195.

137. Morelli J.G., Norris D.A. Influence of inflammatory mediators and cytokines on human melanocyte function // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol.100. -P.191s-195s.

138. Morelli J.G. Phototherapy for children // Ped. Dermatol. 1996. -Vol .13.-P.415-426.

139. Moretti S., Spallanzani A., Amato L., Hautmann G. et al. New insights into the pathogenesis of vitiligo: imbalance of epidermal cytokines at sites of lesions. // Pigment. Cell. Res. 2002. - Vol.15, N 2. - P. 87-92.

140. Mossman Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assay. // J. Immunol. Meth. 1983. -Vol.65. - P. 55.

141. Mozzanica N., Frigerio U., Finzi A.F. et al. T cell subpopulations in vitiligo: a chronobiologic study // J. Am. Acad. Dermatol. 1990. - Vol.22. - P. 223230.

142. Mulligan T.M., Sowers J.R. Hiperpigmentation, vitiligo and Addisons disease // Cutis. 1985. - Vol.36. - P.317-318, 322.

143. Naugton Gail K., Reggiardo Diana, Bystryn Jean-Claude. Correlations between vitiligo antibodies and extent of depigmentation in vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. - Vol.15. - P.978-981.

144. Njoo M.D. , Das P.K., Bos J.D., Westerhof W. Association of the Kob-ner phenomen with disease activity and therapeutic responsiveness in vitiligo vulgaris // Arch. Dermatol. 1999. - Vol.135. - P.407-413.

145. Njoo M.D., Westerhof W., Bos J.D. et al. A systematic review of autologous transplantation methods in vitiligo // Arch. Dermatol. 1998. - Vol.134. -P.1543-1549.

146. Njoo M.D., Bossuit P.M., Westerhof W. Management of vitiligo. Results of a questionnaire among dermatologists in the Netherlands // Int. J. Dermatol. -1999. Vol.38,N 11. - P.866-872.

147. Njoo M.D., Westerhof W. Vitiligo. Pathogenesis and treatment // Am. J. Clin. Dermatol. 2001. - Vol.2,N 3. - P167-181.

148. Nordlund J.J., Abdel-Malek Z.A., Boissy R.E. et al. Pigment cell biology: an historical review // J. Invest. Dermatol. 1989. - Vol.92,Suppl. - P.53-59.

149. Nordlund J.J. Vitiligo. New York, 1986. - P.99-127.

150. Nozaki T. Histochemical and electron microscopic studies of peripheral nerve terminals and clinical studits in vitiligo vulgaris // Jap. J. Dermatol. 1976. - N 1.-P.86.

151. Ogg G.S. Detection of antigen-specific cytotoxic T lymphocytes: sig-nificans for investigative dermatology // Clin. Exp. Dermatol. 2000. - Vol.25, N 4. -P.312-316.

152. Ogg G.S., Dunbar P.R., Romero P. et al. High frequency of skin-homing melanocyte-specific cytotoxic T lymphocytes in autoimmune vitiligo // J. Exp. Med. -1998. Vol.188,N 6. - P.1203-1208.

153. Olsson M.J., Juhlin L. Epidermal sheet grafts for repigmentation of vitiligo and piebaldism, with review of surgical techniques // Acta Derm. Venerol. -1997.-Vol.77.-P.463-466.

154. Ongenae K., Van Geel N., Naeyaert J-M. Evidence for an autoimmune pathogenesis of vitiligo // Pigment. Cell. Res. 2003. - Vol.16. - P.90-100.

155. Ortaldo J.R., Lang N.P., Timonen Т., Herberman R.B. Augmentation of human natural killer cell activity by interferon: conditions required for boosting and characteristics of the effector cells. // J. Interferon. Res. 1981. — N 1. - P.253.

156. Ortonne J.P., Alaro A. T and В lymphocytes in vitiligo // Arch. Dermatol. Res. 1978. -.Vol.261. - P.147-151.

157. Ortonne J.P., Mosher D.B., Fitzpatrick T.B. Vitiligo and other hypome-lanoses of hair and scin. New York: Plenum, 1983.- P. 172-176.

158. Passi S., Grandinetti M., Maggio F. et al. Epidermal oxidative stress in vitiligo // Pigment Cell Res. 1998. - Vol.ll. - P.81-85.

159. Pathak M.A., Jimbow К., Szabo G. et al. Sunlight and melanin pigmentation 11 Photochemical and photobiological reviews / Smith KS, ed. New York: Plenum, 1976.-P.211-239.

160. Porter J.R., Beuf A.H., Lerner A. et al. The effect of vitiligo on sexual relationships // J. Am. Acad. Dermatol. 1990. - Vol.22. - P.221-222.

161. Rubin L., Nelson D. The soluble interleukin-2 receptor: biology, function and clinical application // Ann. Intern. Med. 1990. - Vol.113. - P.619-627.

162. Salo H.M., Jokinen E.I., Markkula S.E., Aaltonen T.M. Ultraviolet В irradiation modulates the immune system of Fish (Rutilus rutilus, Cyprinidae) // Photo-chem. Photobiol. 2000. - Vol.71,N 1. - P.65-70.

163. Schallreuter K.U., Wood J.M., Ziegler I. et al. Defective tetrahydrobiop-terin and catecholamine biosinthesis in the depigmentation disorder vitiligo // Bio-chem. Biophys. Acta. 1994. - Vol.1226. - P. 181-192.

164. Sehgal V.N. A clinical evaluation of 202 cases of vitiligo // Cutis. -1974.-Vol.14.-P.439-445.

165. Sehgal V.N. Oral trimethylpsoralen in vitiligo in children: a preliminary report // Br. J. Dermatol. 1971. - Vol.85. - P.454-456.

166. Shah A.S., Supapannachart N., Nordlund J.J. Acquired hypomelanotic disorders. // Pigmentation and pigmentary disorders / Levine N., editor. Boca Raton, FL: CRC Press, 1993. - P.334-351.

167. Soubiran P., Benzaken S., Bellet C. et al. Vitiligo: peripheral T-cell subset imbalance as defined by monoclonal antibodies // Br. J. Dermatol. 1985. -Vol.113,Suppl.28. - P.124-127.

168. Stasi R., Zinzani P., Galieni P. et al. Detection of soluble intrleukin-2 receptor and interleukin-10 in the serum of patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma // Cancer. 1994. - Vol.74. - P. 1792-1800.

169. Streilein J.W. skin associated lymphoid tissue (SALT):origins and functions // J. Invest. Dermatol. 1983. - Vol.80. - P.12S-16S.

170. Swope V.B., Abdel-Malek Z., Babcock G.F. et al. Adult and neonatal human melanocytes are regulated by epidermal cytokines and synthesize interleukin-1 a and |3 // J. Invest. Dermatol. 1991. - Vol.96. - P.549A.

171. Taieb A. Intrinsic and extrinsic pathomechanisms in vitiligo // Pigment. Cell. Res. 2000. - Vol.13. - P.41-47.

172. Tay Y-K, Morelli J.G., Weston W.L. Experience with UVB Phototherapy in children// Pediatr. Dermatol. 1996. - Vol.13, N 5. - P.406-409.

173. Tsujisaki. M., Igarashi M., Sakaguchi K. et al. Immunochemical and functional analysis of HLA class II antigens induced by recombinant immune interferon on normal epidermal melanocytes // J. Immunol. 1987. - Vol.138. - P.1310-1316.

174. Tosti A., Bardazzi F., Tosti G. et al. Audiologic abnormalities in cases of vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1987. - Vol.17. - P.230-233.

175. Uda H., Takei M., Mishima Y. Immunopathology of vitiligo vulgaris, Sutton,s leukoderma and melanoma-associated vitiligo in relation to steroid effects // J. Cutan. Pathol. 1984. - Vol.11. - P.l 14-124.

176. Uz-Zaman Т., Begum S., Waheed M.A. In vitro assessment of T lymphocyte functioning in vitiligo.// Acta. Derm. Venerol. 1992. - Vol.72. - P. 266267.

177. Vennecer G.T., Westerhof W. et al. Molecular heterogeneity of the fourth component of complement (C4) and its genes in vitiligo // J. Invest. Dermatol.- 1992. Vol.99,N 6. - P.853-858.

178. Vignale R., Paciel J., Calandria L. Immunological changes in common vitiligo // Med. Cutan. Ibero. Lat. Am. 1988. - Vol.16, N 4. - P.343-347.

179. Wagoner M.D., Albert D.M., Lerner A.B. et al. New observations on vitiligo and ocular disease // Am. J. Ophthalmol. 1983. - Vol.96, N 1. - P. 16-26.

180. Xie Z., Chen D., Jiao D. et al. Vitiligo antibodies are not directed to tyrosinase // Arch. Dermatol. 1999. - Vol.135. - P.417-422.

181. Yeo U.C., Yang Y.S., Park K.B. et al. Serum concentration of the soluble interleukin-2 receptor in vitiligo patients // J. Dermatol. Sci. 1999. - Vol.l9,N 3.- P.182-188.

182. Yu H-S., Kao C-H., Yu C-L. Coexistence and relationship of antikerati-nocyte and antimelanocyte antibodies in patients with non-segmental-type vitiligo // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol.100,N 6. - P.823-829.

183. Yu Hsin-Su, Chang Kee-Lung, Yu Chia-Li, et al. Alterations in IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-a, and INF-y Release by Peripheral Mononuclear Cells in Patients with Active Vitiligo // J. Invest. Dermatol. 1997. - Vol.108. - P.527-529.

184. Zauli D., Tosti A., Biases G. et al. Prevalence of autoimmune atrophic gastritis in vitiligo // Digestion. 1986. - Vol.34. - P. 169-172.