Автореферат диссертации по медицине на тему САМОПРОИЗВОЛЬНЫЙ АБОРТ: ПАТОМОРФОЗ, ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, РЕАБИЛИТАЦИЯ
На правах рукописи
ВОРОПАЕВА ЕКАТЕРИНА ЕВГЕНЬЕВНА
САМОПРОИЗВОЛЬНЫЙ АБОРТ: ПАТОМОРФОЗ, ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, РЕАБИЛИТАЦИЯ
14.01.01 - акушерство и гинекология
14.03.02 - патологическая анатомия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
2 2 СЕН 2011
Челябинск - 2011
4853321
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на кафедре акушерства и гинекологии и кафедре патологической анатомии с секционным курсом
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор,
заслуженный деятель науки РФ Медведев Борис Иванович
доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор, заслуженный деятель
науки РФ Коваленко Владимир Леонтьевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,
профессор Кулавский Василий Агеевич
доктор медицинских наук Обоскалова Татьяна Анатольевна
доктор медицинских наук,
профессор Доросевич Александр Евдокимович
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Росздрава»
Защита состоится «_» октября 2011 года в_часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.117.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Автореферат разослан «_»_2011 года
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,
профессор Долгушина Валентина Федоровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Проблема невынашивания беременности (НБ) продолжает сохранять свою актуальность и приоритетность в современном акушерстве. Обусловлено это, прежде всего, тем, что НБ является одной из главных составляющих репродуктивных потерь (Тапильская Н.И., 2005; Кулавский В.А. с соавт., 2007; Сиделышкова В.М., 2007; Суханова Л.П., 2009; Скворцова М.Ю., Подзолкова Н.М., 2010). Так, от 15 до 25% всех зарегистрированных беременностей' самопроизвольно прерываются, при этом 5-20% приходится на долю привычного НБ, а 80% беремешюстей прерываются до 12 недель (Подзолкова Н.М. с соавт., 2003; Доброхотова Ю.Э. с соавт., 2004; Краснопольский В.И., Серова О.Ф., 2004; Радзинский В.Е. с соавт., 2006; Сиделышкова В.М., 2009). В последние годы отмечен рост частоты самопроизвольных абортов (CA) (Суханова Л.П., Кузнецова Т.В., 2011). Кроме того, каждый эпизод CA усугубляет имеющиеся нарушения репродуктивного здоровья (РЗ) женщины (Сидельникова В.М., 2005; Доброхотова Ю.Э. с соавт., 2006; Стрижаков А.Н. с соавт., 2006; Тихомиров A.JI. с соавт., 2007; Hassan М.А.М., Killick S.K., 2005; Cassavo D. et al., 2007). В то же время сохранение и восстановление РЗ населения - важнейшее направление государственной политики в области улучшения демографической ситуации в стране. При этом первой задачей остаётся повышение качества и доступности медицинской помощи женщинам и детям (Сухих Г.Т., 2010; Широкова В.И. с соавт., 2011).
Проблеме НБ посвящены многие фундаментальные исследования (Сидельникова В.М., 2005; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2006; Посисеева Л.В. с соавт., 2008; Радзинский В.Е. с соавт., 2009; Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 2010). Однако целый ряд вопросов до сих пор остаётся нерешённым. Так, не изучен пато-морфоз CA, не достигнуто единое мнение о ранжировании причин и условий реализации самопроизвольных выкидышей (СВ) с точки зрения их этиологической значимости. Не исследовано состояние РЗ пациенток со спорадическим и привычным СВ в сравнительном аспекте. Сведения об особенностях адаптационных реакций и эндогенной интоксикации, процессов свободнорадикального окисления и иммунного статуса у женщин с НБ фрагментарны и противоречивы. В то же время без знания этих особенностей невозможно полноценное восстановление РЗ женщины после CA, так как её репродуктивная система находится в состоянии динамического равновесия, взаимодействия с другими системами организма и окружающей средой, к вредным факторам которой она особо чувствительна (Айлама-зян Э.К. с соавт., 2003; Медик В.А. с соавт., 2007; Петрушкина Н.П. с соавт., 2007). Последнее обусловливает актуальность изучения воздействия некоторых продуктов металлургического производства и профессионального хронического радиационного фактора как причины синдрома потери плода.
Не исследованы особенности и роль в генезе CA процессов клеточного обновления, гормональной рецепции, профиля некоторых цитокинов и факторов роста, функции металлопротеиназ и их ингибиторов в эндометрии при хроническом эндометрите (ХЭ) у пациенток с НБ в зависимости от этиологических факторов, степени активности ХЭ, количества CA.
Сегодня однозначно решён вопрос о необходимости предгравидарной подготовки у женщин с привычной потерей беременности, разработаны лечебно-
диагностические алгоритмы и клинические протоколы (Овчинникова В.В., 2007; Сидельникова В.М., 2010). В то же время проблеме реабилитации РЗ женщины после СА посвящены немногочисленные работы (Полюбина Е.В., 2004; Димитрова В.И., 2006). Не уточнён вопрос о необходимости восстановления РЗ после первого СВ. Отсутствуют исследования и рекомендации, содержащие комплексную программу медицинской реабилитации РЗ женщины после СА с учётом всех условий реализации последнего, а также удовлетворенности пациентки оказанными услугами.
Вышеизложенное свидетельствует об актуальности создания и внедрения новых организационных и медицинских технологий восстановления РЗ женщин после СА с целью снижения репродуктивных потерь.
Цель исследования - снижение частоты невынашивания беременности и улучшение перинатальных исходов путём разработки и внедрения новых организационных и медицинских технологий реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольных абортов на основе изучения их патоморфоза, этиологии, механизмов развития и клинико-морфологических особенностей.
Задачи исследования
1. Изучить особенности медико-социального портрета, состояния репродуктивного здоровья пациенток с самопроизвольными абортами и структуру самопроизвольных абортов в свете учения о патоморфозе.
2. Охарактеризовать медико-социальные факторы и психосоциальные особенности пациенток, способствующие реализации самопроизвольного аборта.
3. Дать морфологическую характеристику и оценить результаты микробиологического исследования абортного материала у пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным выкидышем.
4. Провести сравнительный - анализ результатов клинико-микробиолотческого обследования пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным абортом.
5. Оценить морфофункциональное состояние эндометрия у пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным выкидышем и выявить особенности этого состояния в зависимости от микробного пейзажа половых органов женщин.
6. Оценить адаптационный потенциал, характер свободнорадикальных процессов, эндогенной интоксикации, иммунный и гормональный статус пациенток после самопроизвольного аборта.
7. Определить место аутоиммунных, аллоиммунных, анатомических, гемо-стазиологических факторов в генезе самопроизвольного аборта.
8. Охарактеризовать состояние репродуктивного здоровья супругов пациенток с невынашиванием беременности.
9. Определить значение воздействия некоторых вредных факторов окружающей и производственной среды (продукты металлургического производства и хронический профессиональный радиационный фактор) в генвзе самопроизвольного аборта.
10. Обосновать и внедрить новые организационные и медицинские технологии восстановления репродуктивного здоровья пациенток после самопроизвольного выкидыша, оценить их эффективность.
Научная новизна. Впервые изучен патоморфоз С А, который проявляется особенностями структуры, сроков и механизма прерывания беременности, изменениями медико-социального портрега и состояния РЗ пациенток, страдающих НБ.
Определены социальные, производственные, психологические, гигиенические и медицинские факторы, способствующие реалшации СА.
Впервые проведен комплексный сравнительный анализ состояния РЗ женщин со спорадическим и привычным СВ; дана комплексная оценка результатов морфологического и микробиологического исследования абортного материала и мор-фофункциональная характеристика эндометрия у этих женщин. Установлено, что через 3-4 месяца после СВ у 100% пациенток имеется ХЭ. Выявлены структурные и молекулярно-биологические особенности ХЭ в зависимости от степени активности последнего, характера микробных патогенов, количества СВ.
Впервые у пациенток со спорадическим и привычным СА изучен адаптационный потенциал на основании исследования лейкограммы крови и ритмокардио-графии; установлено наличие эндогенной интоксикации, особенностей свободно-радикальных процессов и состояния системного иммунитета.
Ранжированы этиологические факторы и условия реализации СА. Установлены особенности механизмов развития СА инфекционно-воспалигельного генеза.
Изучено воздействие некоторых продуктов металлургического производства (микроэлементы Мп, 2п, Си, №) как причина потери плода.
Впервые изучены некоторые факторы радиационного и нерадиационного генеза, влияющие на развитие и частоту синдрома потери плода в семьях работников основных заводов ПО «Маяк» (реакторный, радиохимический, плутониевый), нанятых на работу в 1948-1958 г.г.
С учётом полученных данных о значимых структурно-функциональных нарушениях в репродуктивной системе женщин и со спорадическим, и с привычным СВ, обоснована необходимость реабилитации их РЗ уже после первого СА.
Практическая значимость исследования. Разработана эффективная программа реабилитации РЗ женщин после СВ, включающая организационные, диагностические и лечебно-восстановительные технологии. У пациенток, которым была проведена реабилитация РЗ по предложенной программе, в 12,7 раза реже происходил СВ, в течение последующей беременности в 2,5 раза реже возникали осложнения, требующие госпитализации, в 2,8 раза ниже была частота преждевременных родов, достоверно реже дети рождались в состоянии асфиксии, с задержкой внутриутробного развития, признаками перинатального поражения центральной нервной системы при отсутствии внутриутробной инфекции.
Положения диссертации, выносимые на защиту
1. На современном этапе наблюдается патоморфоз самопроизвольных абортов. Его специфика определяется особенностями медико-социального портрета пациенток, состояния их репродуктивного здоровья, особенностями структуры, сроков и механизма самопроизвольного прерывания беременности.
2. Во всех наблюдениях ранних и поздних самопроизвольных выкидышей в абортном материале и прилежащем эндометрии обнаруживаются признаки ин-фекционно-воспалительного процесса. Через 3-4 месяца после самопроизвольного аборта у всех пациенток выявляется хронический эндометрит различной степени
активности. При этом морфофункциональные особенности эндометрия зависят от характера микробных патогенов, степени активности хронического воспаления, количества самопроизвольных выкидышей.
3. После самопроизвольного прерывания беременности необходима реабилитация репродуктивного здоровья женщины независимо от количества самопроизвольных выкидышей с учётом всех причин и условий, способствующих реализации самопроизвольного аборта.
4. Разработка и внедрение новых организационных и медицинских технологий реабилитации репродуктивного здоровья женщины после самопроизвольного аборта позволяет существенно улучшить состояние репродуктивного здоровья пациенток и перинатальные исходы, снизить частоту самопроизвольных выкидышей.
Внедрение результатов исследования в практику
По материалам диссертации изданы: учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей по дисциплинам акушерство и гинекология, патологическая анатомия «Реабилитация репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша» (Челябинск, 2010), методическое пособие для врачей акушеров-гинекологов и патологоанатомов «Новые организационные, диагностические и лечебно-восстановительные технологии при невынашивании беременности» (Челябинск, 2010), учебное пособие, рекомендованное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского и дополнительного профессиональною образования врачей (X» 1729/411 от 28.07.2010), «Диагностические и лечебно-восстановительные технологии при невынашивании беременности» (Челябинск, 2011). Результаты исследования используются в педагогическом процессе на кафедрах акушерства и гинекологии, патологической анатомии с секционным курсом ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России (Челябинск), кафедрах акушерства и гинекологии ФПК и ППС и патологической анатомии с секционным курсом ГОУ ВПО Г1ГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава (Пермь), кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО НГМУ Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Результаты исследования внедрены в работу женских консультаций Челябинского городского округа, МУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» (Челябинск), патологоанатомических отделений МУЗ ПСБ № 6, Клиники ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России и ГУЗ ЧОПАБ (Челябинск), ГУЗ ЛенОПАБ (Санкт-Петербург), гинекологического и патологоанатомического отделений ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1 (Краснодар), гинекологического отделения родильного дома № 7 (Новосибирск).
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на II съезде акушеров-гинекологов и педиатров Челябинской области (Челябинск, 2005), Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции (Челябинск, 2008), XXVII конгрессе Международной академии патологии (Афины, Греция, 2008), VI съезде врачей Челябинской области (Челябинск, 2008), III съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009), юбилейной научной сессии «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения», посвященной 65-летию ЧелГМА (Челябинск, 2009), областной научно-практической конференции «Полипатии в семейной и клинической медицине»
(Челябинск, 2009), областной научно-практической конференции «Новые технологии на службе охраны здоровья матери и ребёнка» (Челябинск, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 57 работ, из них 16 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 449 страницах машинописного текста, содержит 53 таблицы, 107 рисунков, 1 схему, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 4-х глав результатов собственных исследований, главы обсуждения результатов собственных исследований и заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 501 отечественный и 212 зарубежных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. Исследование проводили в период с 2005 года по 2010 год на базе гинекологических отделений, женской консультации и родильного дома МУЗ ГКБ Ка 6 г. Челябинска (главный врач - заслуженный врач РФ И.А. Скоршс), а также в МУЗ Центр планирования семьи и репродукции г. Челябинска (главный врач - В.В. Данилов). Все исследования выполняли в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медищшской ассоциации «Этические принципы научных и медицинских исследований с участием человека» от 1964 года с дополнениями 2000 года, «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава РФ от 19.06.2003г., № 266, Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика» (2005). ' Все обследованные лица дали информированное согласие на участие в исследовании и публикацию его результатов в открытой печати, были ознакомлены с целью и дизайном работы. План исследования был одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО ЧелГМА Миюдравсоцразвития России.
В соответствии с поставленными задачами, для изучения проблемы НБ в свете учения о патоморфозе проводили клинико-статистический анализ историй болезни (форма 003/у) 1213 пациенток с С А сроком до 22 недель методом сплошной выборки. Первую группу составили 342 женщины, находившиеся на стационарном лечении в гинекологических отделениях МУЗ ГКБ № 6 г. Челябинска в 19961,998 гг., вторую группу -871 пациентка, лечившаяся в 2006-2008 гг. Проанализированы' медико-биологические и социальные факторы, акушереко-пшекологичсский анамнез, гениггальная и соматическая .патология, микробный пейзаж половых путей, структура СА в свете учения о патоморфозе.
Для изучения медико-социальных факторов и психосоциальных особенностей пациенток, способствующих реализации СА, использовали социологический метод в форме стандартизованного интервью. С целью определения медико-социальных факторов, способствующих потере беременности, проводили анализ материалов анкетирования 228 пациенток, имеющих С А, с помощью специально разработанных автором стандартизованных анкет (1-я группа). Для сравнения на вопросы анкет ответили 132 женщины с нормально протекавшей и закончившейся рождением живого доношенного ребенка беременностью (2-я ipyrnia).
Для изучения психологического статуса женщин, перенесших СА, степени их удовлетворенности медицинской помощью, осуществляли анализ результатов
анкетирования 225 пациенток (основная группа) с НБ, при этом группу сравнения составили 153 женщины с нормально протекавшей беременностью и родами.
В работе представлены результаты углубленного комплексного клгашко-лабораторного обследования 308 женщин после СА, постоянно проживающих в городе Челябинске и Челябинской области. Из них 196 пациенток перенесли один СА (I группа), 112 женщин страдали привычным НБ (2 и более последовательных СВ; II группа). На каждую пациентку заполняли специально разработанную «Карту обследования женщины с невынашиванием беременности». Набор пациенток осуществляли методом сплошной выборки по мере обращения.'1
Критерии исключения: пациентки с тяжелой экстрагенитальной патологией, являющейся противопоказанием для наступления и пролонгирования беременности; имеющие беременность после ЭКО; не давшие информированного согласия на участие в исследовании. ,
Обследование и лечение супругов проводил врач-андролог.
Но характеру проводимой реабилитации РЗ после СВ пациентки были разделены по принципу динамической рандомизации (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985) на 2 группы - основную и группу сравнения. Пациенткам основной группы (190 человек) проводили реабилитационные мероприятия по предложенной программе. В группу сравнения (118 человек) вошли женщины, получавшие общепринятое лечение после СА. Традиционная медикаментозная терапия включала использование антибиотиков, противовоспалительных средств, поливитаминов, седативной терапии.
Эффективность реабилитационных мероприятий оценивали в динамике после СВ в условиях специализированного приема. Проведен анализ восстановления репродуктивной функции у 308 женщин; проспективное наблюдете за течением последующей беременности, исходом родов, состоянием здоровья новорожденных у 185 пациенток.
Контрольную группу (60 человек) составили гинекологически здоровые женщины, имевшие в анамнезе одну или несколько беременностей, закончившихся родами с благополучным исходом, обратившиеся по вопросам планирования семьи.
Поставленные задачи обусловили использование комплекса методов исследования. Обследование всех пациенте проводили по единой схеме, включающей изучение паспортных данных, жалоб, анамнеза жизни и заболевания, общее клиническое и гинекологическое исследование, общепринятые лабораторные и специальные методы исследования.
Проводили исследование абортного материала на наличие инфекционных патогенов, изучение микробного пейзажа половых путей с использованием комплекса методов диагностики генитальной инфекции в динамике в процессе обследования, лечения и реабилитации.
Всем пациенткам проводили рН-метрию содержимого влагалища в области заднего свода с помощью тест-полосок (pHydrion, USA), а также аминотест с 10% раствором гидроокиси калия (Кира Е.Ф., 2001).
Выполняли первичную микроскопию мазка, окрашенного по Граму, из влагалища и цервикального канала. Проводили культуральное исследование отделяемого из цервикального канала и полости матки с определением количественного и видового состава микроорганизмов. Выделение и идентификацию бактериальной микрофлоры
выполняли согласно приказу № 535 МЗ СССР от 22.04.1985 года «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых^ в клинико-диагностических лабораториях лечебно-ирофилакшческих учреждений». Наименование микроорпшшмов устанавливали с помощью «Определителя бактерий Берджи».
БВ диагностировали на основании критериев R. Amsel et al. (1983). Учитывали также наличие грамотрицательных бактерий рода Mobiluncus и Leptotrichia spp.
При диагностике вагинального капдидоза руководствовались критериями
В.Н. Прилепской с соавт. (1997).
Микроскопическую характеристику биоценоза влагалища проводили согласно классификации Е.Ф. Кира (1995). При выявлении промежуточного типа микроценоза влагалища либо бактериального вапшоза (БВ) на основании микроскопии влагалищного мазка и при отсутствии роста аэробной флоры проводили обследование, направленное на выявление облигатных анаэробных микроорганизмов. Для этого использовали микротестсистемы АНАЭРОтест фирмы LA-CHEMA (Чехия), которые позволяют провести идентификацию 70 видов анаэробов.
Поиск хламидий, гешшшьных микоплазм, ВПГ 1 и 2 типа, ЦМВ, ВПЧ высокого канцерогенного риска в эндоцервиксе и эндометрии проводили у всех пациенток методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с помощью реагентов НПФ «Литех» (Москва, ООО «ДНК-Технология»). Материал из цервикалыюго канала получали с помощью одноразового стерильного зонда после удаления слизи с шейки матки, забор ткани эндометрия проводили с помощью пайпель-биопсии.
При выделении U. urealyticum и М. hominis в цервикальном канале методом ПЦР проводили диагностику этих условно-патогенных возбудителей с помощью набора Mycoplasma 1ST 2 (США). Набор предназначен для культивирования, идентификации, полуколичественной оценки тигра, определения чувствительности к антибиотикам микоплазм.
Критерием определения этиологической значимости U. urealyticum и М. hominis считали титр возбудителя в образце из цервикального канала более 10 КОЕ / мл, а также факт обнаружения возбудителя в содержимом полости матки.
У всех женщин определяли титры антител классов М и G к ВПГ 1-Й, ЦМВ, возбудителю токсоплазмоза методом иммуноферментаого анализа. На 1 этапе определяли антитела класса IgG к ВПГ обоих типов и ЦМВ с помощью иммуно-ферментных тест-систем ДС-ИФА-АНТИ-ВПГ1/2-М, ДС-ИФА-АНТИ-ВПП/2-G, ДС-ИФА-АНТИ-ЦМВ-М и ДС-ИФА-АН'ГИ-ЦМВ-G (ООО НПО «Диагностические системы», Г.Н.Новгород). При отрицательном результате пациентку считали неинфицированной. При положительном результате дифференцировали возможную первичную инфекцию. Для этого на 2 этапе ставили тест на авидность IgG к ВПГ 1-2 и ЦМВ с помощью тест-систем «ВПГ-l/2-IgG-Авидность-ДС» и «ЦМВ-IgG-Авидность-ДС» (г. Н.Новгород), позволяющие в одном тесте определить стадию инфекции. Наличие низкоавидных антител (индекс авидности менее 35%) в отсутствие IgG расценивали как первичную недавнюю инфекцию (менее 100 дней с момента инфицирования). Выявленный показатель авидности, превышающий 50%, в сочетании со стабильно высоким титром IgG, указывал на инфекцию в прошлом. Показатель авидности антител в интервале 35-50% свидетельствовал о
поздней стадии первичной инфекции (при этом титр IgG низкий), недавней активации вируса в организме или вторичном инфицировании.
Активность герпетической (ВПГ 1-2 типа) инфекции оценивали согласно рекомендациям В.Ф. Долгушиной с соавт. (2008).
Для диагностики токсоплазмоза проводили исследование уровня IgM и IgG методом ИФА однократно. У 32 пациенток было проведено исследование уровня IgG ктоксоплазме в динамике в парных сыворотках.
Комплексную диагностику генигалыюй инфекции осуществляли в микробиологическом центре МУЗ ГКБ № 6 г. Челябинска (зав. - канд. мед. наук, доцент Л.И. Бахарева).
Морфологический раздел работы выполнен на кафедре патологической анатомии с секционным курсом ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвкгия России (зав. - д-р мед. наук, профессор E.JI. Казачков).
Проведено комплексное морфологическое исследование абортного материала от 308 пациенток, из которых 196 - перенесли один СА, а 112 - страдали привычным НБ. Группу конгроля составили 20 пациенток с физиологическим течением беременности со сроком гестации 7-12 недель, перенесших артифнциальный аборт.
Патологоанатомическое исследование абортного материала осуществляли в соответствии с положениями Приказа МЗ СССР от 04.04.1983 г. «О дальнейшем совершенствовании патологоанатомической службы в стране» и материалами «Порядка патологоанатомического исследования биопсийного (диагностического и операционного) материала» (М., 2007).
С абортного материала брали мазки-отпечатки для проведения реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) с помощью наборов ГерпесМоноСкан, ВагаСкан, ХламиСкан, МикоСкан (ООО «БТК ЛАБдиагностика», Россия) с целью выявления герпесвирусной (ВПГ 1 и 2), хламидийной (С. trachomatis) и микоплаз-менной (U. urealyticum, М. hominis) инфекций, G. vaginalis. Исследование проводили в соответствии с прилагаемой инструкцией.
Осуществлён анализ морфофункционального состояния эндометрия у 118 пациенток через 3-4 месяца после СВ и курса традиционной терапии, проведенной сразу после опорожнения полости матки. Из них у 75 имел место один СА, у 43 -привычное НБ. Контрольную группу составили 60 гинекологически здоровых женщин, имевшие в анамнезе одну или несколько беременностей, закончившихся родами с благополучным исходом, обратившиеся по вопросам планирования семьи. В рамках контроля эффективности реабилитационных мероприятий изучено морфофункционалыюе состояние эндометрия у всех 308 пациенток через 6-7 месяцев после СА. Эндометрий получали путем пайпель-биопсии на 20-22-й день менструального цикла.
Гистологическое исследование материала осуществляли на основе алгоритмизации, обеспечивающей наиболее достоверную верификацию патологического процесса. При изучении эндометрия пользовались унифицированным алгоритмом, составленным на основе алгоритма 1-го порядка, предложенного O.K. Хмельницким и А .А. Черемных (1984).
Для объективного суждения о сущности, степени выраженности, активности и динамике структурных изменений при хроническом воспалении в эндометрии
мы модифицировали разработанный ранее (Казачкова Э.А., 1985, 2000) полуколичественный метод оценки лимфоцигарной инфильтрации, плазматюации и фиб-ротазации стромы эндометрия в биопсийном материале, введя блок характеристики выраженности грапулоцитарной инфильтрации слизистой оболочки матки
(Алимова O.A. с соавт., 2008).
Для иммуногистохимического исследования использовали моноклональные (МКАТ) и поликлональные (ГПСАТ) антитела ("Novocastra", UK), предназначенные для работы с парафиновыми срезами.
Для оценки пролиферативной активности эшггелиоцигов эндометрия учитывали интенсивность экспрессии маркера Ki-67, активность апоптоза изучали с помощью иммуногистохимического исследования экспрессии белка СРР32 (кас-паза-3). Для объективной оценки интенсивности процессов клеточного обновле-ШН в эндометрии вычисляли индекс пролиферации (ИП - экспонирование клетками Ki-67 антигена) и индекс апоптоза (ИА - экспонирование метками СРР32-антигена) как процентное отношение числа иммуногистохимически-позипшных эпигелиоцигов к общему числу подсчитанных эпителиальных клеток. Клетки воспалительною инфильтрата эндометрия иммунофенотипировали с использованием МКАТ к CD3-, CD4-, CD8-, CD20-, CD68-, IgA-, IgM- и IgG-шггигенам. Для маркеров этих клеток, Ki-67, СРР32, а также рецепторов стероидных гормонов (эстрогены и прогестерон), в 10 полях зрения (площадь поля зрения при об. 90 и ок. 8 составляет 994,5 мкм2) подсчитывали количество клеток, дающих интенсивное связывание пероксидазы в 1 мм2 но Е. Savilahti (1972). Морфометрические исследования проводили с помощью объект-, окуляр-микрометра, морфометрической сетки и метода точкосчетной объёмометрии (Автандилов Г.Г., 1990, 1999). Результаты иммуногистохимических реакций, идентифицирующих ММР-2, ММР-9, TIMP1, EGFR и TGFRß оценивали в баллах (полуколичественный метод с учетом
процента окрашенных клеток).
Для визуализации углеводных детерминант гликопротешюв в биоптатах эндометрия применен набор из 7 лектйнов различной специфичности, коньюгиро-ванных с пероксидазой хрена («Лектинотест», г. Львов, Украша). Оценку результатов лектиногистохимического исследования проводили с использованием полу-количествегагого метода при сравнении с контрольными показателями. Морфо-мегрические исследования проводили с помощью компьютерной системы анализа цветового изображения Диа-Морф_С1ЬОУ (Россия). Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли на микроскопе Axioplan 2 («Carl Zeiss Jena», Germany) с использованием цифровой фотокамеры («Carl Zeiss Jena», Germany).
Проведено электронно-микроскопическое исследование образцов эндометрия 35 пациенток с НБ в диапазонах электронно-оптических увеличений 1250-20000 на электронном микроскопе Zeiss Libra 120 (Germany) с цифровой SSCCD камерой
UltraScan 950 (4 мпикс.)
Скрининговую оценку адаптационного потенциала проводили по методике Л.Х. Гаркави с соавт. (1972,1998) на основании изучения лейкограммы крови всем пациенткам через 2-3 месяца и 6-7 месяцев после CA.
Скрининговую оценку степени эндогенной интоксикации проводили всем пациенткам до лечения и через 2-3 месяца после CA по лейкоцитарному индексу интоксикации (Кальф-Калиф Я.Я., 1941) и гематологическому показателю интоксикации (ГТШ) (Васильев B.C. с соавт., 1984).
С целью изучения адаптационных возможностей организма женщины и оценки наличия эндогенной интоксикации использовали также метод ригмокардио-графии (РКГ), в основе которого лежит математический анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) как индикатора адаптационно-компенсаторной деятельности целого организма (Кошкин И.В., 2002; Миронова Т.Ф. с соавт., 2007).
Исследование проводили на аппаратно-программном комплексе КАП-РК-01 «Микор» (Миронова Т.Ф., Миронов В. А., 2006) у 33 пациенток спустя 2-3 месяца после самопроизвольного аборта и в динамике восстановительного лечения у 29 женщин через 6-7 месяцев. Группу контроля составили 49 сопоставимых по возрасту женщин с ненарушенной репродуктивной функцией. Определяли статистически значимую разницу амплитуд высоко-, средне-, низкочастотных волн спектра волновой структуры, отражающих парасимпатическое, симпатическое и гуморально-метаболическое влияние на регуляцию сердечного ритма, а также меры их участия в формировании общей ВСР. Исследования проводили на базе лаборатории нейрокардиологии ОГУЗ Челябинской областной клинической больницы № 1. Автор выражает особую признательность профессору Т.Ф. Мироновой за неоценимую консультативную помощь, оказанную при выполнении данного раздела работы.
Иммунологический статус изучен у 60 пациенток через 2-3 и 6-7 месяцев после CA и 30 женщин с ненарушенной репродуктивной функцией. Иммунофеноти-пирование проводили методом проточной цитофлуоримегрии (FASCcan, Becton Dickinson, USA). Для фенотипического анализа клеточных популяций лейкоцитов периферической крови использовали моноклональные антитела к кластерам диф-ференщгровки клеток (CD), конъюгированные с FITC или РЕ («Caltag», USA). Выявляли пан-Т-клеточные рецепторы, рецепторы Т-хелперов, Т-циготоксических клеток, T-NK-лимфоцитов, NK-лимфоцитов, маркерные рецепторы B-клеток, подсчитывали иммунорегуляторньш индекс. Концентрацию иммуноглобулинов классов А, М, G в плазме крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини с точностью до 0,003 г/л (МедБиоСпектр, Москва). Исследование фагоцитарной активности нейгрофилов проводили с учетом способности фагоцитов к поглощению неопсонизированных частиц латекса (диаметр 1,45 мкм) с расчетом фагоцитарного числа. Для оценки интенсивности дыхания в фагоцитах ставили НСТ-тест, учитывая показатели его спонтанного и индуцированного вариантов. Оценку бактерицидной активности нейтрофилов периферической крови женщин проводили по определению количества НСТ-позитивных клеток и индекса активации нейгрофилов в спонтанном и стимулированном 0,05% зимозаном тесте. Иммунологические исследования проводили в лаборатории ООО «Центр семейной медицины».
Проведено изучение показателей продуктов ПОЛ и карбонилирования белков сыворотки крови у 30 нацисток через 2-3 месяца после СВ и по окончании комплекса реабилитационных мероприятий (6-7 месяцев). Группу сравнения состави-
ли 30 женщин с ненарушенной репродуктивной функцией. Содержание продуктов ПОЛ оценивали спектрофотометрически в липидном экстракте исследуемых тка-. ней по методике И.А. Волчегорского и соавт. (1989, 2000). Определение конечных продуктов ПОЛ и интенсивности аскорбат-индуцироваиного ПОЛ - спектрофото-метрическим методом по Е.И.Львовской с соавт. (1991). Окислительную модификацию белков оценивали по уровню образования дишпрофенилгидразонов по методу Е.Е. Дубининой (1995). Исследование свободнорадикальных процессов проводили на кафедре биохимии ГЪОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России (зав. - профессор В.Э. Цейликман).
Методы оценки функционального состояния репродуктивной системы включали:
1. Исследование базалыюй температуры тела (Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., 2003) на 3-ем этапе реабилитации у всех пациенток.
2. Определение гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови всех пациенток, которое осуществляли на 3-ем этапе реабилитации радиоиммуно-логическйм методом с использованием стандартных наборов (Immunotech). Исследовали содержание гормонов пшоталамо-гипофизарной системы (пролактин, ЛГ, ФСГ, ТТГ), стероидш>1Х гормонов яичшпсов (эстрадиол, прогестерон, тестостерон), надпочечников (ДГЭАС, кортизол), гормонов щшх)видной железы (ТЗ, Т4). Определение уровня прогестерона проводили на 20-22 день менструального цикла, все остальные показатели определяли на 2-3 день менструального цикла. Исследования выполнены в центре «Прогрессивные медицинские технологии».
3. Оценку морфофункционалыюго состояния эндометрия, полученного на 20-22 день менструального цикла методом пайпель-биопсии через 3-4 месяца после CA у 118 женщин и в динамике через 6-7 месяцев у 308 пациенток.
4. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза. Эхографиче-ские и допплерометрические исследования проводили всем пациенткам на аппарате «Acusón 128 ХР/10» с использованием трансвагинального датчика частотой 7 МГц и на аппарате «ALOKA SSD-170» влагалищным электронным конвексным датчиком частотой 5 мГц. Исследование проводили на 5-7 и 22-24 день менструального цикла. При эхоскошш оценивали локализацию, размеры, структуру яичников и параметры, характеризующие их функциональную активность (состояние фолликулярного аппарата, наличие доминантного фолликула, желтого тела, других полостных образований), состояние эндометрия и миометрия, наличие в них патологических образований, косвенно судили о наличии спаечного процесса в малом тазу.
Обследование на антифосфолипидный синдром (АФС) проводили у всех пациенток на базе городского отдела патологии гемостаза МУЗ ГКБ № 11 г. Челябинска. Объем и методы исследования соответствовали международным лабораторным диагностическим критериям (Wu С., 2005). Волчаночный антикоагулянг (ВА) определяли коагуляционным методом (реактивы «Люпус-тест», «Технология-стандарт», Барнаул). Антитела к кардиолипинам классов IgM, G; суммарные; антитела к ß2-mi определяли с помощью реактивов «Organtec» (Германия) мето- • дом ИФА на аппарате «Bio-Rad» 680 (USA). Двукратное выявление АФА в диаг-
ностических титрах с интервалом не менее 12 недель расценивали как положительный результат теста.
Определение показателей гемостаза осуществляли у всех женщин в лаборатории городского отдела патологии гемостаза на базе МУЗ ГКБ № 11 г. Челябинска через 3-4 месяца после СВ. Спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов исследовали на лазерном агрегометре «Биола LA 230-2» (Россия). Коагу-ляционные тесты выполняли с использованием реакгивов фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул) на четырехканальном полуавтоматическом коагулометре DiaMed-CD-4 (Швейцария). Исследовали активированное время рекальцифика-ции, активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое время, тромбиновое время, уровень фибриногена по стандартным методикам (Баркаган З.С., Момот А.П., 2008). Количественную активность антитромбина-Ш оценивали фотометрически с использованием хромогенного субстрата («Технология-Стандарт», Барнаул). Для оценки фибршюлиза изучали время Х11-а зависимого эуглобулинового лизиса сгустка (Еремин Г.Ф., Архипов А.П., 1982). В качестве маркеров тромбинемии использовали уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов и уровень Д-димера (ELISA, "Technoclon", Австрия; на анализаторе «Bio-Rad» 680, USA).
. Молекулярно-генетическое тестирование проводили 52 пациенткам с патологией системы гемостаза методом ПЦР в лаборатории Челябинской областной станции переливания крови (зав. - Т.А. Суслова) с использованием реактивов фирмы НПО «Литех» (Россия) на аппарате «Терцик» («ДНК-технология», Россия). Исследовали шесть полиморфизмов, ассоциированных с тромбофилией: FV Leiden (1691 G>A), F П (20210G>A); PAI-1 (675 5G>4G); Fgb (455 G>A); MTHFR (677T>C), MTRR (66A>G); рецептора тромбоцитарного гликопротеипа GP Illa (1565T> С).
Выявление аллоиммунных нарушений включало определение антигенов системы HLA I и II классов у 88 супружеских пар с первичным привычным НБ. Им-муногенетические исследования проводили в лаборатории типирования тканей Челябинской областной станции переливания крови (зав. - Т.А. Суслова).
Проведен ряд исследований, направленных на изучение роли воздействия некоторых вредных факторов окружающей и производственной среды в генезе CA.
Изучены некоторые факторы радиационного и иерадиациогаюго генеза, влияющие на развитие и частоту синдрома потери плода в семьях работников основных заводов ПО «Маяк» (реакторный, радиохимический, плутониевый), впервые нанятых на работу в 1948-1958 гг. Данное исследование проведено в рамках научно-исследовательской работы «Оценка репродуктивного здоровья персонала ПО «Маяк» (шифр «Репродукция») в 2008 году совместно с сотрудниками клинического отдела Федерального государственного унитарного предприятия Южно-Уральского института биофизики.
Объектом исследования явились семьи работников ПО « Маяк», впервые нанятых на один из основных заводов (реакторный, радиохимический, плутониевый) в период 1948-1958 г.г. I группу составили семьи, в которых только жена работала на основных заводах ПО «Маяк» - 184 семьи. II группу составили семьи, в которых только муж работал на основных заводах ПО «Маяк» - 583 семьи. В III группу были включены семьи, в которых на основных заводах ПО «Маяк» работали как муж, так и жена (502 семьи). Контрольную группу составили 505 семей, в которых
оба супруга приехали в г.Озерск в 1948-1958 г.г., проживали там и никогда не
работали на основных заводах ПО «Маяк».
Критериями включения в исследуемые группы являлись также отсутствие повторных браков и наличие верифицированных по медицинским документам данных о числе беременностей, их исходах, наличии гинекологических заболеваний, результатов лабораторных исследований.
Сведения о нерадиационных факторах, которые могут оказать влияниена течение беременности (соматические заболевания, курение табака, употребление алкоголя, результаты лабораторных методов исследования и др.), получены из медико-дозиметрической базы данных «Клиника» (Azizova T.V. et al., 2008). При анализе учитывали годовые и суммарные дозы внешнего -у-облучения, содержшше плутония-239 и поглощенную дозу внутреннего а-облучения на гонады (дозиметрическая система «Маяк-Доза-2005»).
Для выявления возможной роли некоторых микроэлементов - продуктов металлургического производства в генезе СА изучен уровень их содержания а абортном материале при неразвивающейся беременности ранних сроков и в последах при поздних СВ в случаях внутриутробной гибели плода.
С помощью атомно-абсорбционной спектрофотометр ни определяли концентрацию Cu, Zn, Pb, Ni, Fe, Мл, Cd, Sr, СгиСов вышеперечисленных биосубстратах. Исследования проводили в Уральском филиале ВНИИВСГЭ.
Изучено содержание микроэлементов в вышеописанных биосубстратах 10 пациенток - работниц ОАО «Мечел» (1 группа), постоянно проживающих в Металлургическом районе г. Челябинска, и у 16 пациенток - жительниц «условно-чистого» Северо-Западного района г. Челябинска, не работающих на металлургическом предприятии (2 группа).
Все статистические расчеты выполнены с помощью лицензионных статистических пакетов программ: SPSS12.1, Statistica for Windows 6.0, STADIA 6.3 prof в Ценгре математической и статистической поддержки медицинских исследований при ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвигия России. Автор выражает признательность заведующему кафедрой высшей математики и информатики, канд. техн. наук, доценту А. А. Болотову за консультативную помощь при выполнении статистических расчетов.
Для количествешшх переменных использовали стандартные методы описательной статистики с расчетом средних значений, доверительных шггервалов и дисперсии; для межгрупповых сравнений применяли методы непараметрической статистики (критерии Краскела-Уоллееа и Манна-Уитни); для оценки влияния пошаговых переменных на. наличие или отсутствие НБ проводили пошаговый дискриминантный анализ. Для описания линейной связи количественных признаков использовали коэффициент корреляции Пирсона. При выполнении морфологических исследований использовали пакет программ Microsoft Excel 7,0 для Win-dows-95 (определяли М-математическое ожидание, стандартное отклонение по выборке - сг, ошибку средней арифметической - ш). Сравнение средних значений показателей в группах проводилось по критерию Стыодента для независимых выборок с поправкой на различие дисперсий. Статистически значимыми считали различия при р<0,05 (Гланц А.В., 1999).
Результаты исследования и их обсуждение
В результате исследования было установлено, что на современном этапе наблюдается патоморфоз СА. Клинико-статистический анализ историй болезни женщин с самопроизвольным прерыванием беременности сроком до 22 недель, наблюдавшихся в 1996-1998 г.г. и 2006-2008 г.г., выявил следующие особенности.
Средний возраст пациенток, страдающих НБ, составляет сегодня 27,96-28,85 лет, достоверно реже встречаются женщины раннего и позднего репродуктивного возраста. Претерпел изменения и социальный статус пациенток с НБ. Достоверно уменьшилось число женщин, занятых на промышленном производстве и учащихся, достоверно увеличилось количество домохозяек, несущественно возросло число женщин, занятых частной предпринимательской деятельностью. Две трети пациенток имеют хроническую соматическую патологию, нередко сочетахшую, структура которой за последние 10 лет не изменилась. Сегодня у 1,4% исследуемого контингента зарегистрирована ВИЧ-инфекция. Несмотря на некоторое уменьшение среднего возраста менархе ДИ0,95: [12,98; 13,18], у 9,4% пациенток менструация начинается позже 16 лет, что достоверно чаще, чем в прошлом десятилетии (р=0,050).
Если в последнем десятилетии прошлого века каждая третья пациентка с НБ имела сексуальный дебют до 18 лет и вне брака, то сегодня в такой ситуации находится практически каждая вторая. В последующем каждая четвертая пациентка с НБ имеет незарегистрированный брак. Особенности полового поведения приводят к неуклонному росту гинекологических заболеваний. Сегодня 60% женщин, страдающих НБ, указывают на наличие хронических заболеваний в анамнезе, 70% - на перенесенные ИППП. Достоверно увеличилась частота хронических воспалительных заболеваний половых органов, геннггальной микоплазменной, ВПГ 1,2-, ЦМВ-инфекций, опухолевидных образований яичников.
Наметились положительные тенденции в отношении использования средств контрацепции: сегодня их использует каждая вторая пациентка с НБ, в то время как 10 лет назад - только каждая четвертая (р=0,000). При этом сегодня в 2 раза чаще пациентки отдают предпочтение гормональной контрацепции, достоверно реже применяют внутриматочные контрацептивы, в 4 раза чаще используют барьерные методы предупреждения нежеланной беременности.
На современном этапе, несмотря на бесспорное увеличение числа женщин, использующих различные методы контрацепции,- как и в предыдущем десятилетии, каждая четвертая пациентка с НБ прерывает первую беременность путем хирургического аборта. В то же время регистрируется достоверное снижение частоты повторных хирургических абортов. Имеется тенденция к увеличению частоты самопроизвольного прерывания первой беременности, к уменьшению частоты привычного НБ, достоверно реже встречаются пациентки с тремя и более СВ. По-видимому, это связано с совершенствованием методов диагностики причин НБ, предгравидарной подготовки и планированием последующей беременности. Частота СА после преодоленного первичного бесплодия достоверно «поилась, очевидно, за счет современных профилактических и лечебных мероприятий при наступлении беременности.
На современном этапе у 51,5% женщин СА происходит на сроке 5-8 недель, что достоверно чаще по сравнению с предыдущим периодом исследования
(р=0,000). Только у 10,2% наблюдаются поздние СВ (в 2 раза реже, чем в предыдущее десятилетие).
Сегодня мы наблюдаем изменение структуры СА: достоверное увеличение частоты неразвивающейся беременности до 67% (против 25,1% в предыдущий период исследования, р=0,007), что, возможно, связано с особенностями полового
поведения пациенток.
При патоморфологическом исследовании абортного материала у 98,9% регистрируются воспалительные изменения хориалыюй ткани, децидуальной оболочки, эндометрия, что достоверно чаще, чем в предыдущем десятилетии (р=0,000). Эго позволяет заключить, что в мехашеме самопроизвольного прерывания беременности на современном этапе преобладает шфекционно-воспалительный генез.
Проведенное исследование позволило установить, что реализации СА способствуют следующие факторы: социальные - некомфортные жилищные условия; низкий уровень дохода семьи; производственные - производственные вредности, преимущественно, психоэмоциональное напряжение в процессе повседневной трудовой деятельности; воздействие продуктов промышленного производства (загазованность, электромагнитное излучение, вибрация, радиационный фактор); психологические - сильные переживания по поводу рядовых конфликтных ситуаций в семье; снятие стресса путем табакокурения, необходимость дневного сна; гигиенические - отсутствие регулярного четырёхразового питания; пренебрежение горячей пищей домашнего приготовления; низкая физическая активность и табакокурение до наступления дашюй беременности; безразличное отношение к курению супруга и коллег по работе; медицинские - незапланированная беременность, отсутствие предгравидарной подготовки; невыполнение рекомендаций врача вследствие финансового неблагополучия или недостаточной комплаентности
этих рекомендаций.
Анализ материалов анкетирования показал, что женщины, перенесшие СА, имеют психосоциальные особенности. Они достоверно чаще отмечают общую слабость, снижение работоспособности, плохое настроение (р=0,000), чувство обесси-лешюсти (р=0,003) и измученности (р=0,000), тревогу за свое здоровье (р-0,045), потребность в общении с врачом (р=0,006), чем пациентки с нормально протекающей беременностью. Женщины, страдающие НБ, значительно реже чувствуют себя бодрыми и полными сил. Все вышеперечисленное резко ограничивает их привычный круг общения (р=0,038). Описанные выше симптомы можно также трактовать как клинические проявления эндогенной интоксикации (Оболенский С.В. с соавт., 1991), хотя такая клиническая оценка не лишеш некоторой субъективности.
При сравнении тех же показателей у женщин с однократно прервавшейся беременностью и с привычным НБ, выявлены следующие особенности. Пациенток с несколькими выкидышами в анамнезе в большей степени беспокоят общая слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности (р=0,042) и настроения, ослабление намети (р=0,014), чувство измученности. У данной категории женщин достоверно чаще возникают ссоры с друзьями и супругом (р-0,024), выше оценивается потребность в общении с врачом. Обращает на себя внимание низкий показатель физической активности этих пациенток, выраженные трудности при выполнении привычной работы (р=0,045), что значительно тяготит этих женщин. Отмечено снижение профессиональных возможностей (р-0,050), при
этом часть опрошенных указывает на необходимость профессионального перепрофилирования.
У женщин с НБ высока потребность в контактах с врачом, однако многие из них не удовлетворены качеством оказания им медицинской помощи (23,1% - в стационаре, 68% - в женской консультации).
Анализ состояния РЗ у пациенток со спорадическим и привычным НБ выявил следующие особенности.
Пациентки с привычным НБ достоверно чаще (р=0,045), чем женщины с нормальной репродуктивной функцией, применяют с целью контрацепции КОК с отменой менее чем за 3 месяца до беременности. В то же время известно, что для нивелирования тромбогенных и метаболических нарушений, наблюдаемых при приеме КОК (гипергомоцистеинемия, снижение антитромбина III, нарушения в системе протеина С), необходимо не менее трех месяцев (Кажешева А.З., 2001; Шмелева В.М., 2007; Wu О., 2005; Wu С., 2005).
Каждая пятая пациентка с НБ прерывает первую беременность путем хирургического аборта, что в три раза чаще, чем в группе женщин с ненарушенной репродуктивной функцией. У каждой второй после хирургического аборта развиваются инфекционно-воспалительные осложнения, что требует стационарного лечения. В 2 раза чаще пациентки с НБ переносят повторные хирургические аборты. Таким образом, хирургический аборт при прочих равных условиях является тем отягощающим фактором, который достоверно определяет и/или усугубляет патологическое течение беременности (Чередниченко Т.С., 2002).
У половины женщин с НБ уже первая беременность заканчивается СА, что значительно превышает показатели в популяции (в среднем, около 15% спорадических выкидышей).
Большинство и спорадических, и привычных СВ (82,1% и 81,2% соответственно), происходит в первом триместре. В структуре СА абсолютно превалирует неразвивающаяся беременность, составляя 72,4% при спорадическом СВ, 75,9% -при привычном НБ. Эти цифры выше, чем полученные при анализе материалов за 2006-2008 г.г. (67%), что указывает на тенденцию к ещё большему увеличению частоты неразвивающейся беременности.
Пациентки с привычным НБ достоверно чаще, чем женщины, имеющие один СА, страдают гинекологическими болезнями, в частности, хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (р=0,002), имеют врождепш.те аномалии развития матки (р=0,01), репродуктивно значимые инфекции.
У пациенток со спорадическим и привычным СВ имеет место высокий процент дисбиотических изменений микробиоценоза влагалища, что создает условия для инфицирования полости матки. В ткани эндометрия различные микроорганизмы выявляются в 100%, при этом в случаях спорадического СА превалируют бактериально-микоплазменные и микоплазменно-вирусные ассоциации, а при привычном СВ - бактериально-микоплазмешше, бактериально-бактериальные и микоплазменно-вирусные ассоциации. Следует отметить, что у женщин с привычным НБ в два раза чаще регистрируется генигалышй герпес в стадии активации.
Ведущими в генезе НБ среди большого количества экзо- и эндогенных причин являются инфекционно-воспалительные заболевания эндометрия, а своевременное квалифицированное морфологическое исследование слизистой оболочки
матки имеет решающее значение для выяснения механизмов развития НБ и восстановления возможных нарушений РЗ.
При морфологическом изучении биоптатов эндометрия через 3-4 месяца после СА у пациенток, получавших общепринятое лечение, выявлен ХЭ. При этом отмечены выраженные дистрофические и некробиотические изменения покровного эпителия слизистой оболочки матки, в строме - диффузно расположенные лимфоциты с тенденцией к очаговым скоплениям, либо мелкие очаговые скопления лимфоцигарных элементов. Кроме того, типичным для ХЭ было обнаружение немногочисленных диффузно лежащих плазмоцигов, иногда с тенденцией к их
очаговым скоплениям.
При привычном СВ показатели объемной плотности покровного эпителия, общего количества лимфоцитов и В-клсток в воспалительном инфильтрате представлялись существенно сниженными, а объёмной плотности соединительной ткани, общей плотности воспалительного инфилырата и уровня макрофагов в нём - достоверно повышенными в сравнении с одноименными параметрами при спорадическом НБ И при спорадическом, и при привычном СА обнаружено уменьшение высоты покровного эпителия и его объемной плотности ниже контрольных значении. Отмечены явления нарушения дифференцировки эшггелиоцитов в виде резкого снижения числа реснитчатых клеток и повышения количества активно секретирующих элите-лиоцигов. Эти данные убедительно свидетельствуют о нарастании при СА, ассоциированном с ХЭ, интенсивности процессов атрофии покровного эпителия и фиброти-зации стромы эндометрия (схема). Отмечено значительное снижение количества Т-клсток в воспалительноклеточных инфильтратах, падение уровня 1ёА-продущфующих клеток. Это обусловливает формирование выраженного вторичного дефицита Я^А (схема). Количество ^-синтезирующих плазмоцигов, напротив,
значительно повышается.
Характерными структурными изменениями для ХЭ при НБ являются интенсивные процессы запрограммированной клеточной гибели гландулоцигов слизистой оболочки матки на фоне их слабой пролиферативной активности. Это, вероятно является основной составляющей общего вектора процессов клеточного обновления и их направленности в сторону атрофии слизистой оболочки матки. Выявленная локальная гиперэстрогения в эндометрии согласуется с повышением интенсивности процессов генетически детерминированной смерти эшггелиоцитов
слизистой оболочки матки (схема).
В эндометрии гинекологически здоровых женщин (груши контроля) ММ^-г локализуется в клетках стромы (фибробласты, гистиоциты, эндотелиоцигы), реже - в базалытых мембранах желез, что свидетельствует об участии этой протеиназы в процессах деградации внеклеточного матрикса. Экспрессия рецепторов к ММР-9 отмечается в цитоплазме покровных эпителиоциггов и гландулоцигов желез, клеток стромы и сосудов. По мнению А.В. Кузнецовой с соавт. (2002), такая локализация протеазы указывает на ее неучастие в деградации внеклеточного матрикса. Однако в ряде случаев в норме мы обнаруживали ММР-9 в базалытых мембранах желез и покровного эпителия, что подчеркивает ее значение для контролируемого ремоделирования базальных мембран эндометрия (Соболева Г.М. с соавт., 2006). В железах функционального слоя накопление этого маркера происходит преимущественно в базалытых отделах гландулоцигов и базалытой мембране. Т1МР-1
регистрировали в эпителиальных структурах эвдометрия, а также в некоторых клетках стромы, эндотелии сосудов и базальных мембранах.
ЕИЛ обнаруживали в поверхностных эпителиоцигах, клетках желез эндометрия, перицитах и эндотелии. Следует отметить, что ЕОРК-мегки наиболее часто регистрировались в местах наибольшей пролиферативной активности эпителия. Распределение ТОтРР-Р в цитоплазме и ядрах поверхностных эпителиоцитов и желез было неравномерным, но, как правило, не достигало уровня экспрессии ЕОП1.
При НБ, ассоциированном с ХЭ, уровень экспонирования ММР-9 эпителио-цитами желез и клетками стромы был значительно ниже, чем в группе контроля, а уровень экспрессии ММР-2 - примерно в 2 раза ниже одноименных показателей контрольной группы. При сравнении экспонирования ММР-2 и ММР-9 в эндометрии женщин со спорадическим и привычным НБ на фоне общего снижения уровня их экспрессии отмечены более высокие значения исследуемых маркёров в базальтам слое эндометрия, чем в функциональном. При этом выявлена прямая сильная корреляционная связь анализируемых параметров со степенью активности воспаления в слизистой оболочке матки (1=0,72).
Распределение Т1МР-1 в цитоплазме поверхностных эпителиоцитов и глан-дулоцитов желёз было неравномерным и несколько превышало уровни ММР-9 и ММР-2. Экспрессия метки Т1МР-1 отмечена и в клетках воспалительного инфильтрата (макрофаги, нейтрофильные гранулоциты).
ЕОРИ-метки обнаруживали при ХЭ в поверхностных эпигелиоцитах, гланду-лоцитах желез, перицитах и эндотелиоцигах, причем гораздо чаще, чем в неизмененном эндометрии. При этом отмечена сильная положительная корреляционная связь этого показателя со степенью активности воспаления в слизистой оболочке матки (г=0,78). Уровень экспрессии ЕОРК при ХЭ был довольно высок, представительство ГОРР-Р- позитив пых клеточных элементов было неравномерным, не достигало этого уровня и контрольного показателя. Кроме того, экспрессия ТОИ1-(3 отмечена и в некоторых клетках воспалительного инфильтрата (макрофаги, фибробласты).
Обнаружена прямая корреляционная связь между активностью воспаления и повышением продукции ММР-2, ММР-9 и Т1МР-1, что свидетельствует об активном участии группы желатиназ и их ингибитора в прогрессировании воспалительного процесса (схема). Следует отметить, что при обострении ХЭ отмечалась некоторая пролиферативная активность эпителиальных и стромальных элементов слизистой оболочки матки.
Полагаем, что зарегистрированная нами пролиферативная активность эпителиального и стромального компартментов эндометрия при обострении ХЭ связана с высокой плотностью ЕОРК, что, в частности, наблюдается при персистенции микроорганизмов в тканях и недостаточном уровне ТОРЯ-р (Оиес1еге М.М. е1 а1., 2006). С другой стороны, при отсутствии элиминации возбудителя тенденция к снижению представительства ТСРИ-р может обусловливать усиление пролиферации эпителия и клеток стромы эндометрия, развитие аутоиммунизации, угнетение функции моионуклеарных фагоцитов, что препятствует репарации и способствует длительному хроническому течению воспалительного процесса (схема).
Представленный дисбаланс факторов роста, протеаз и ангипротеаз, вероятно, служит причиной ремоделирования слизистой оболочки матки с прогрессировав
Схема. Особенности причин, условий и механизмов развития самопроизвольного аборта инфекционно-восналительного генеза
нием коллагеногенеза и атрофии железистого аппарата на фоне персистенции возбудителя, что может явиться одним из факторов развития НБ (схема). Это дает основание отнести воспалительный процесс при ХЭ к дизрегуляторному патологическому воспалению (Воложин А.И, 2002; Крыжановскнй Г.Н., 2002). При этом характер и форма воспаления в эндометрии определяется не только свойствами и количеством патогенного фактора, но программной организацией регулирующих систем организма.
При изучении биоптатов слизистой оболочки матки группы контроля нами установлены селективные лекгиновые маркеры некоторых компонентов мукоци-лиарного аппарата неизмененного эндометрия. Выявленные нами особенности слизеобразования в эндометрии позволяют считать, что безреснитчатые эпителио-циты вырабатывают нейтральную слизь, которая играет роль в механической защите эндометрия, а наибольшим протективным действием обладают гликоконыо-гаты эпителия маточных желез в связи с максимальной продукцией ими сиаловых кислот, обусловливающих бактерицидный эффект слизи.
Установлено, что при НБ, ассоциированном с ХЭ, возникает перераспределение рецепторов к лектинам в эпителиоцитах эндометрия (глубокие структурные изменения в углеводной цепочке гликопротеинов - тканевая дискриния эндометрия). Обнаружено полное отсутствие связывания АША рецепторами реснитчатых клеток, что указывает на резкое угнетение двигательной активности реснитчатых выростов цитоплазмы гландулоцигов маточных желез. Достоверно нарастает интенсивность связывания безреснитчатыми клетками ЬАЬ, что связано с повышением содержания в этих эпителиоцитах гликоконыогатов, богатых терминальной фукозой. Это, наряду с зарегистрированным угнетением бактерицидных свойств слизи, способствует персистенции микроорганизмов в эндометрии, прогрессиро-ванию воспалительного процесса и препятствует восстановлению поврежденных структур слизистой оболочки матки (схема). Зарегистрированные изменения защитных свойств слизевого покрытия эндометрия могут способствовать застою слизи в полости матки, персистенции микроорганизмов в структурах ее внутренней оболочки, обусловливать развитие и выраженность воспалительных, дистрофических и дисрегенераторных процессов в эндометрии, а также могут иметь значение в нарушении синтеза секреторного компонента иммуноглобулина А и формировании местных иммунопатологических реакций, существенно затрудняющих процесс имплантации плодного яйца в эндометрий.
Нами обнаружены патоморфологические и молекулярно-биологические особенности воспалительного процесса в эндометрии в зависимости от идентифицированных возбудителей. В большинстве наблюдений (73,8%) воспалительные изменения в эндометрии были связаны с микст-инфекцией.
При бактериально-микоплазменной инфекции морфологическими компонентами ХЭ были резко выраженные дистрофические изменения эшггслиоцитов эндометрия вплоть до некробиоза, полиморфно-клеточная инфильтрация стромы слизистой оболочки матки с падением значения С047С08\ формированием продуктивных васкулигов с плазматическим пропитывание и очаговым фибриноидным некрозом сосудистых стенок базального слоя, кровоизлияниями в строму, а также фибробла-стическая перестройка стромы и сосудов эндометрия с повышением уровня относительного объема соединительной ткани, представительства (р<0,01) и
синтезирующих клеток (р>0,05), падением количества ^-продуцирующих плазмо-циюв (р<0,05). Эти изменения соответствовали, как правило, высокой степени активности воспалительного процесса. Уровень желатиназ и их ингибитора был выше, чем при ХЭ бактериальной этиологии, хотя и не достигал контрольных параметров. Вектор клеточного обновления оказался смещен в сторону генетически детерминированной клеточной гибели. При этом как в эпителиальных, так и в стромальных клетках эндометрия, отмечалось умеренное повышение интенсивности экспрессии ЕЙ. и РК (р<0,05). Полагаем, что развивающаяся при бакгершльно-микоплазмешюм генезе ХЭ значительная атрофия железистого аппарата эндометрия и фибропшция стромы могут препятствовать имплантации плодного яйца и явиться причиной НБ.
При микоплазмешю-вирусной инфекции в слизистой оболочке матки регистрировали мозаично расположенные очаги продуктивного васкулита и тромбоваскулига с глубокими дистрофическими изменениями эндотелиоцигов, клеток покровного эпителия и маточных желез. Диффузная умеренная лимфогистиоцитарная инфильтрация располагалась в фибрознрованной строме. В се составе отмечено уменьшение уровня Т-клеток. Среди представительства иммуноглобулинов зарегистрировано увеличение количества 1еМ- и ^-продуцирующих плазмоцитов с глубоким дефицитом ¡^-синтезирующих клеток. Уровень желатиназы А и В, 'ПМР-1, а также ЕЯ и РЯ превышал одноименные параметры при бшсгериально-микоплазмешюм генезе ХЭ (р<0,05). Пролиферативная активность энителиоцишв слизистой оболочки матки была значительной, а интенсивность аиоптоза замедлена (р>0,05), что иногда обусловливало формирование гиперпластических изменений эндометрия вплоть до появления пролиферативных либо пшерпластических полипов, что может существенно затруднять имплантацию плодного яйца.
При бактериально-бактериальных ассоциациях, обусловливающих развитие ХЭ, закономерно обнаруживали глубокие дистрофические расстройства со стороны эпителия и стромы слизистой оболочки матки вплоть до развития очагов некроза. В составе диффузной выраженной полиморфно-клеточной инфильтрации в том или ином количестве присутствовали нейтрофильные гранулоциты. Значения иммунорегуляторного индекса при этом этиологическом варианте ХЭ были достоверно ниже, а фибробластическая перестройка стромы и сосудов - более выражена в сравнении с воспалительным процессом и эндометрии другого генеза. Кроме того, при бактериально-бактериальном генезе ХЭ отмечено уменьшение количества плазмоцитов, продуцирующих ^А (р<0,05), с одной стороны, а также повышение значения представительства (р<0,01) и ^М-сингезирующих клеток (р>0,05). Как правило, регистрировали чрезвычайно высокую степень активности воспалительного процесса вплоть до формирования кринг-абсцессов в эн-дометриальных железах. Может быть, с этим связан и высокий уровень ММР-2, ММР-9 и Т1МР-1, почти достигающий контрольных показателей. В процессах клеточного обновления интенсивность генетически детерминированной табели эпителиоцитов и клеток стромы преобладала над пролиферативной активностью этих клеточных элементов, во многом благодаря высокой экспрессии ЕЯ и, в меньшей степени, РЯ (р<0,05). Это обусловливало атрофию желез эндометрия и фиброз стромы и, вероятно, могло явиться причиной СВ.
Хламидийная инфекция чаще встречалась в виде моно-инфекции. При этом отмечали значительные дистрофические и некробиотические изменения покров-
ного эпителия, гландулоцитов маточных желез, а также выраженную фибробла-стическую перестройку элементов стромы. Отмечены явления мальформации эн-дометриальных сосудов (прекапилляров, венул, лимфатических коммуникаций) с признаками лимфостаза, плазмо-, лимфоррагии и очагами миксоидизации стромы. Среди элементов необильной воспалительно-клеточной инфильтрации преобладали лимфоциты и макрофаги, иногда с построением периваскулярных лимфоци-тарных «муфточек», наличием плазмоцигов (по 4-6 клеток в поле зрения), фиб-робластов, единичных нейтрофильных гранулоцитов. При этом отмечено падение уровня С04+- лимфоцитов при относительно сохранном содержании С08+-клеток и уменьшении по сравнению с контролем показателя иммунорегуляторного индекса. Установлено увеличение количества 1^-нродуцирутощих плазматических клеток при незначительном росте уровня ^О- и снижении числа ^Л-плазмоцитоп (р>0,05). При ХЭ хламидийной этиологии отмечены самые низкие показатели ММР-2 и ММР-9. Кроме того, выявлено достоверное повьинение в эндометрии экспрессии ЕЛ и пролиферативной активности гландулоцитов желез (значения Кь 67 в 3,2 раза выше контрольного параметра; р<0,01) при практически неизменной интенсивности экспрессии Р11 и СРР32.
В связи с изложенным полагаем, что выявленный дисбаланс местных гомео-статических механизмов в эндометрии при его хроническом воспалении имеет решающее значение в реализации НБ. Поэтому в программу комплексной профилактики НБ при ХЭ следует включать как проведение элиминации возбудителя инфекциошю-воспалительного процесса в эндометрии в наиболее ранние сроки от начала заболевания, так и таргетное медикаментозное воздействие, направленное на восстановление нарушенных фокусных и эпифокусных механизмов регуляции воспалительной реакции.
Полученные результаты свидетельствуют о значимых структурно-функциональных нарушениях в репродуктивной системе женщин и со спорадическим, и с привычным СВ. В связи с этим необходима реабилитация РЗ женщин уже после первого СА.
Каждая прервавшаяся беременность вызывает сильнейшую психоэмоциональную реакцию у женщин, является значимым стрессовым фактором, обусловливающим срыв адаптации функциональных систем организма.
Анализ адаптационных реакций по данным лейкограммы крови демонстрирует, что у каждой пятой пациентки со спорадическим и каждой третьей - с привычным НБ регистрируется реакция повышенной активации наряду с признаками перенапряжения адаптационных возможностей организма. Это свидетельствует о напряжении адаптационно-компенсаторных реакций и угрозе срыва механизмов адаптации с развитием реакции стресса, что и зафиксировано у каждой третьей женщины исследуемых групп. Происходит нерациональная трата функциональных и энергетических резервов организма с последующим их истощением, что способствует хронизации имеющейся патологии, затрудняет эффективную санацию очагов инфекции. У 38% после СА выявляется неполноценность напряжения адаптационных реакций. Вышеизложенное диктует необходимость обязательной коррекции адаптационных реакций у пациенток с СА. Следует отметить, что достоверных различий в характере адаптационных реакций у женщин со спорадическим и привычным НБ не выявлено.
В современной литературе имеются немногочисленные публикации, касающиеся оценки адаптационных реакций с помощью РКГ при различной акушерской и гинекологической патологии (Сидорова И.С. с соавт., 2006; Николаева-Балл Д.Р. с соавт., 2008; Болотова Н.В. с соавт., 2009).
Наши исследования выявили патологическое снижение парасимпатической протективной регуляции синусового узла у женщин, перенесших CA, что свидетельствует об уменьшении способности организма к реализации компенсаторных реакций и снижении адаптационного потенциала.
Кроме того, по данным временного и статистического анализа ВСР выявлены патологические дизрегуляции пейсмекерной активности синоатриадьного узла сердца. Они проявлялись формированием высокочастотной непарасимпатической периодики ВСР в виде низкоамплитудного увеличения трех-няти RR-интервалов. Описываемые волны ВСР при анализе манифестировали также формированием патологических, отличных от нормы паттернов реагирования и восстановления в стимулирующих разнонаправленных пробах. Такие изменения характерны для эндогенной интоксикации (Зарипова Г.Р., 2002; Калмыкова A.B., 2007; Садырин
А В., 2008; Соловьева О.В., 2011).
Проведенное параллельно РКГ исследование ГПИ выявило нормальные его показатели у пациенток после CA, в то время как данные РКГ свидетельствовали о наличии эндогенной интоксикации. Следовательно, ритмокардиография - более чувствительный метод диагностики эндотоксикоза у пациенток с НБ, чем исследование ГПИ.
Несмотря на большое число факторов, способствующих НБ, действие их на конечном этапе однотипно и заключается в изменении функционирования и повреждении клеточных и субклеточных структур. В настоящее время главную роль в этом процессе отводят продуктам, образующимся в результате ПОЛ (Агаджано-ва Л.М., 1999; Подколзин A.A. с соавт., 2000; Бурмистров С.О. и соавт., 2001; Сидорова И.С. и соавт., 2007).
Результаты проведенного нами комплексного изучения свободнорадикальных процессов у пациенток после СВ свидетельствуют об активации перекисного окисления полярных липидов, функционирующих в водной фазе, и уменьшении интенсивности свободнорадикалыюго окисления неполярных липидов. Подобное перераспределение продуктов ПОЛ, вероятно, вызвано нарушением в работе мембранных фосфолипаз, фактически переводящих липиды из одной категории в другую (из полярных в неполярные). Кроме того, полученные данные демонстрируют выраженный дефицит антиоксидантов в водной фазе. Показатели карбонилирова-ния белков также указывают на смещение баланса в сторону активации свободно-радикальных процессов при снижении ангиоксидантной активности. Обращает на себя внимание одновременное усиление ПОЛ и реакций карбонилирования белков, находящихся в конкурентных взаимоотношениях за реакцию с активными формами кислорода у женщин с НБ. Полученные данные подгверждают выраженный избыток индукторов ПОЛ у данной категории пациенток.
Учитывая особенности свободнорадикальных процессов у женщин с НБ, следует отметить целесообразность применения в программе реабилитации пациенток после CA антиоксидантов, действующих в водной фазе, например, фитомикс-40 (Бочарова O.A., 2005). Указанное ни в коей мере не отменяет и не подвергает
сомнению применение липофвдьньк ангиоксидантов (а-токоферол, флавоноиды, витамины А и К). Эти вещества.также вполне эффективно блокируют свободйора-дикальное окисление и в водной фазе, являясь «ловушками» свободных радикалов. Однако их действие в данном случае косвенно. Водорастворимые антиокси-дангы действуют ^¿посредственно на йолярные вещества, предотвращая свобод-нораднкальное повреждение белков и фосфолинидов. ; '
Иммуш1ая система яи.тястся одной из южнейших гомебётатйческих систем организма и во многом определяет адаптаодонные возможности человека (Кры-жановскнй Г.Л., 2003). '. ' '' ' :
. Результаты исследований показали, что у пациенток с НБ Достоверно повышено процентное содержат« лимфоцитов п щгркуляции. Абсолютное и относительное содержание йммунорегуляторных субпопуляций : Т-лшлфЬцитов (СШ+С1)4-г лимфоцитов, СОЗ+С1)8+лим([ч)1ипо10 достоверно выше, чем у здоровых женщин, что и обусловливает статистически достоверное повьнпение относительного числа лимфоцитов у лиц с СА. Характерным для пациенток с НБ является некоторое снижение иммунорегуляторного индекса в сравнении со здоровыми лицами в пользу цитотоксических Т-лимфоцитов, что, вероятно, отражает необходимость киллинга инфицированных клеток. При определении уровней лимфоцитов с киллерной цитолитической активностью отмечено, что у женщин с НБ уровень №£-лимфоцитов, участвующих в первичной воспалительной реакции, достоверно в несколько раз превышает аналогичные показатели у здоровых' женщин. Экспрессия маркера ранней позитивной активации лимфоцитов (СБ25+) и маркера поздней активации (молекул антигенной презентации МНС II класса НЬА1Ж+) также достоверно превышает показатели здоровых женщин, что является отражением активности воспалительного процесса. Обращает на себя внимание значительное повышение адгезионных свойств естественных киллеров СВ16+С056+СБ11Ь+: количество активированных Ж-лимфоцитов, несущих СШ1Ы- у женщин с НБ оказалось в 2,5 раза больше, чем у лиц с ненарушенной репродуктивной функцией. Вероятно, это происходит в ответ1 на инфицирование ВПГ и ЦМВ подавляющего большинства женщин с НБ.
Исследованием установлено, что процентное содержание В-клегок несколько ниже по сравнению с фертилышми женщинами, в то время как содержание В1-лимфоцитов (С05+СС19+) - достоверно выше у пациенток с НБ, что может свидетельствовать о повышенном антителообразовашш.
Обращает на себя внимание достоверно многократное превышение уровней иммуноглобулинов периферической крови пациенток с НБ в сравнении со здоровыми женщинами. Такая усиленная продукция иммуноглобулинов В-лимфоцитами является адекватным ответом на персистирующую антигенную стимуляцию у пациенток с СА. Превышение уровня ^М более чем в три раза у данной категории больных свидетельствует о запуске ангателзависщюй клеточной цитотоксичности, что, вероятно, связано с наличием хронической бактериально-вирусной инфекции у пациенток с НБ. Кроме того, 1дМ запускают активную наработку всех основных компонентов системы комплемента. Уровень ^А, превышающий норму в 2 раза, также может свидетельствовать в пользу активного инфекционно-воспалительного микст-поражения слизистых оболочек генигально-го тракта у пациенток с НБ. Вышеизложенное свидетельствует об активном уча-
стаи гуморального звена иммушюй системы в патогенезе потери беременности.
Следует отмстить, что нами выявлена обратная линейная сильная статистически значимая (р=0,000) корреляционная связь между уровнем активированных компонентов комплемента СЗ,С5 и напряжением приспособительных механизмов, определенных по методике Л.Х. Гаркави. То есть возрастание напряжения адаптационных процессов приводит к дизрегуляции деятельности иммунной системы.
Нашим исследованием установлено, что для женщин с СА характерна несостоятельность неспецифической резистентности в виде угнетения фагоцитарной активности нейтрофилов. Активность фагоцитоза, фагоцитарное число и индуцированная кислородзависимая метаболическая активность нейтрофилов, определяемая в стимулированном НС'Г-тесте, оказались достоверно ниже по сравнению с аналогичными показателями в группе с ненарушенной репродуктивной функцией. Вышешложенное может свидетельствовать о гайкой способности нейтрофилов отвечать на дополнительную стимуляцию выработкой бактерицидных факторов и, возможно, формирует условия для персистенции инфекционных агентов в организме женщин с НБ.
Таким образом, подобная динамика иммунологических сдвигов в виде активации клеточных и гуморальных факторов защиты наряду с несостоятельностью функциональной активности нейтрофилов у пациенток со спорадическим и привычным НБ подтверждает наше представление о роли инфекциотшо-воспалительного фактора в генезе СА независимо от наличия или отсутствия других причин. Это требует наряду с элиминацией инфекционного патогена коррекции иммунных нарушений.
Любые воздействия, изменяющие реактивность женщин непосредственно перед наступлением беременности или во время неё, могут нарушать формирование сложных механизмов обеспечения иммунологического гомеостаза в системе «мать-плаценга-плод», что приводит к формированию серьезных осложнений гестации (Извекова Е.В., Зубцов Ю.Н., 2008; Рапильбекова Г.К. с соавт., 2008; Стрижаков А.Н. с соавт., 2008; Боклаженко Е.В., 2009; Ауш I. с* а1., 2002; Вегтап
1. ег а!., 2005; СИаоиа! в., 2008).
Нами изучено воздействие некоторых продуктов металлургического производства и профессионального хронического радиационного фактора как причины синдрома потери плода. Исследованием установлено, что ряд микроэлементов -продуктов металлургического производства (Мп, 2л, Си, №) депонируются в биосубстратах беременной женщины (абортный материал при неразвивающейся беременности) и индуцируют НБ. Это требует проведения эндоэкологическои реабилитации вне беременности для профилактики НБ в экологически неблагополучных регионах, если пациент - работница вредного металлургического производства.
Впервые изучены некоторые факторы радиационного и нерадиационного ге-неза влияющие на развитие и частоту синдрома потери плода в семьях работников основных заводов ПО «Маяк» (реакторный, радиохимический, плутониевый), нанятых на работу в 1948-1958 гл . Установлено, что при хроническом профессиональном контакте женщин или обоих супругов с внешним у-излучением и/или внутренним а-излучением в условиях основного производства ПО «Маяк» достоверно повышается частота синдрома потери плода. На развитие последнего суще-
ственное влияние оказывают хронические инфекционно-воспалительные заболевания влагалища, шейки, тела матки и придатков матки. У женщин, работающих в условиях радиационно-опасного производства и страдающих синдромом потери плода, выявлены неблагоприятные адаптационные реакции, что свидетельствует о необходимости коррекции у них адаптационного потенциала.
На основании проведенного комплексного клинико-лабораторного обследования супружеских пар ранжированы этиологические факторы и условия возникновения СА на современном этапе. Установлено, что причины СА являются соче-тацными. У 100% женщин со спорадическим и привычным НБ имеет место ин-фекционно-воспалительный фактор: у всех пациенток выявлен ХЭ различной степени активности, сопровождающийся персисгенцией в эндометрии различных условно-патогенных и патогенных микроорганизмов. Гипофункция яичников различного генеза диагностирована у 47% пациенток. Тромбофилические состояния зарегистрированы у 16,9%, при этом у пациенток с привычным НБ нарушения в системе гемостаза достоверно чаще обусловлены, преимущественнЬ, комбинацией АФС и наследственных тромбофилий. Установлено, что нарушения в системе гемостаза достоверно ассоциированы с гениталыюй микоплазменной, гернесви-русной инфекцией неуточнённой локализации в латентной й активной'стадии. При наличии маркёров диссеминированного внутрисосудистого свёртывайия крови п\00% регистрируется ЦМВ-инфекция. Выявлены аллоиммунные нарушения у 55,7% женщин с первичным привычным НБ, при этом гистосовмесгамость по 3 и более антигенам главного комплекса гистосовместимости - у 40,9%. Анатомические причины НБ (врожденные аномалии развития матки, миома матки) зарегистрированы у 8,8% пациенток, у 13,3% обследованных подтверждена истмико-цервикальная недостаточность. Частота «вариантов» кариотипа1 у супружеских : пар с НБ составила 3,3%. Хромосомная патология' шодного яйца выявлена у 18,7% женщин. Причина потери беременности, ассоциированная с мужским фактором, зарегистрирована у 93,9% супружеских пар.
Таким образом, проанализировав возможные условиях развития СА, полагаем, что его причиной можно считать динамичное пространственно-времешюе сочетание условий, при которых нарушены гомеостаз организма беременной и его адаптация в окружающей среде, что не обеспечивает успешного вынашивания беременности и приводит к СВ. Среди условий СА следует различать необходимое условие, без которого выкидыш не развивается, и добавочные, нередко множественные, условия, не всегда реализующиеся в причинное основание.
Принимая во внимание полученные данные о специфике патоморфоза СА, состоянии РЗ пациенток со спорадическим и привычным СВ, а также их супругов, о причинах и факторах, способствующих реализации СА, об отсутствии удовлетворенности пациенток с НБ качеством оказания медицинской помощи, разработана и внедрена трехэтапная программа реабилитации РЗ женщин после СВ на основе новых организационных и медицинских технологий. '
На каждом этапе реабилитации РЗ определены задачи, диагностические технологии, технологии восстановительного лечения. ■ . ; , . , ;
Этапы реабилитации РЗ женщины после СВ
1 этап реабилитации РЗ женщин после СВ (раннее восстановительное лечение) начинается в стационаре сразу же после опорожнения матки, продолжается в
условиях дневного стационара. Опорожнение и выскабливание стенок полости матки проводит опытный специалист под контролем УЗИ органов малого таза.
Диагностические технологии I этапа
1. Микробиологический скрининг репродуктивно значимых инфекций.
2.рН-мс1рия влагалищной жидкости.
3. Ультразвуковой скрининг (трансвагинальная эхография органов малого таза с цветовым допплеровским картированием яичниковых и маточных артерий).
4. Скрининговая оценка адаптационного потенциала на основании изучения лейкограммы крови по методике Л.Х. Гаркави с соавт.
5. Скрининговая оценка степени эндогенной интоксикации по ЛИИ и ГПИ.
6. Оценка структурно-функционального состояния эндометрия, хориона, пла-цеш'Ы (соскоб из полости матки) и кариотипирование продуктов зачатия.
Технологии восстановительного лечения I этапа
1. Диета: легкоусвояемая, высококалорийная, белковая с достаточным (2-2,5 л) потреблением жидкости, в том числе, настоя травы душицы, минеральной воды (детоксикация).
2. Рациональная антибактериальная, противовирусная, антимикотическая терапия с учетом результатов микробиологического скрининга.
3. Ингибирование синтеза матриксных металлопротешш (эшшшлат -
Ер1ва11оса1есЫп-3 Са1Ые).
4. Ангиоксидантная терапия (эпигаллат или витамин С).
5. Коррекция адаптационного потенциала (фигоадаптогены: эпигаллат или
корень солодки, эхинацея).
6. Физиолечение (иизкоинтенешшое лазерное излучение, низкочастотная
магнитотерапия) со 2-го дня после опорожнения матки.
7. Местная детоксикация (сорбенгаая терапия) - эндовагинальные тампоны с
белой глиной.
Продолжительность I этапа индивидуальная, но не менее 10 дней.
II этап реабилитации РЗ женщин после СВ проводится амбулаторно и в условиях дневного стационара через 1-1,5 месяца после самопроизвольного прерывания беременности.
В женской консультации многопрофильной ГКБ № б г. Челябинска приказом главного врача от 6.04.2010 г. создан Кабинет репродуктивного здоровья как ключевое звено в системе реабилитации РЗ женщин при НБ. Это новая организационная структура, созданная с целью совершенствования качества диагностического и реабилитационно-оздоровителыюго процесса при НБ и бесплодии для восстановления состояния РЗ супружеской пары, физиологического течения последующей беременности и родов, улучшения перинатальных исходов и рождения здоровых детей а также повышения степени удовлетворенности пациентки оказанными услугами при данной патологии. Создание Кабинета репродуктивного здоровья в женской консультации на базе многопрофильной больницы согласуется с Национальным проектом «Здоровье», в котором центральное место отводится первичной медико-санитарной помощи, с приказом Минздравсоцразвития России №808н от 2 октября 2009 года «Об утверждении порядка оказания акушерско-пшекологической помощи», позволяет осуществить модернизацию системы ока-
зания медицинской помощи женщинам с синдромом потери плода.
Задачами деятельности Кабинета репродуктивного здоровья являются:
1. Формирование диспансерной группы пациенток (женщины с синдромом потери плода, бесплодием, обратившиеся для предгравидарной подготовки, беременные, угрожаемые по НБ).
2. Разработка и реализация индивидуальной программы восстановительного лечения женщин после потери желанной беременности.
3. Установление причины синдрома потери плода у супружеской пары.
4. Динамический (этапный) контроль эффективности проводимых реабилита-ционно-оздоровигельных мероприятий с внесением необходимых корректив в здоровье восстанавливающие технологии у супружеских пар с НБ.
5. Предгравидарная подготовка женщин, имеющих синдром потери плода.
6. Консультации беременных, угрожаемых по НБ, в течение беременности, в том числе, по вопросам коррекции истмико-цервикальной недостаточности.
7. Координация деятельности акушерско-гинекологических подразделений ЛПУ и других служб и специалистов по проблеме НБ.
8. Разработка и внедрение новых технологий диагностики нарушений РЗ и восстановительного лечения.
9. Взаимодействие со средствами массовой информации с целью информирования медицинской общественности и населения о деятельности Кабинета репродуктивного здоровья, внедрение современных информационных технологий (интернет).
Преемственность в деятельности всех специалистов, участвующих в обследовании и восстановительном лечении супружеских пар с НБ, является важным фактором успеха. Выработка единой философии преодоления НБ, организация команды единомышленников, создание четких организационных и профессиональных взаимосвязей между Кабинетом репродуктивного здоровья женской консультации,- различными подразделениями ЛПУ и ЦПСиР позволяет повысить доступность, качество и эффективность восстановительного лечения при НБ.
Диагностические технологии II этапа
1. Скришшговая оценка адаптационного потенциала (по Л.Х. Гаркави с соавт.)
2. Оценка системы антиоксидаштюй защиты организма.
3. Оценка наличия эндогенной интоксикации по результатам РКГ.
4. Изучение системного иммунитета.
5. Оценка состояния влагалищного биоценоза (микроскопия, культуральный метод, рН-метрия).
6. Трансвагинальная эхография органов малого таза с цветовым дошшеров-ским картированием яичниковых и маточных артерий.
7. Консультации психотерапевта, генетика (по показаниям), терапевта, обследование супруга у уролога-андролога.
Технологии восстановительного лечения П этапа
1. Здоровое (функциональное) питание.
2. Лечение ХЭ и восстановление структурно-функционального состояния эндометрия.
Гинекологическое отделение
Физиотерапевтический кабинет
- Уролог-
андролог
Терапевт
Психотерапевт
Другие врачи-специалисты, в том числе эндокринолог, генетик, специалист центра патологии гемостаза
Дневной стационар Т~
1 исто логическая лаборатория
Иммунологическая лаборатория
Рис. Координация деятельности кабинета репродуктивного здоровья женской консультант!, других служб и специалистов по проблеме невынашивания беременности (* - центр планирования семьи и репродукции)
3. Системная иммунокорригирующая, антиоксидангная терапия, коррекция адаптационного потенциала (фитомикс-40).
4. Психотерапия, формирование навыков и внедрение элементов здорового образа жизни.
5. Эндоэкологическая реабилитация (настой травы душицы, глицин, фито-
микс-40).
6. Коррекция биоценоза влагалища: стимуляция местных защитных механизмов - тампоны с 0,25% раствором дерината эндовагиналыю; пробиотики (ацилакт, лактогин, линекс, аципол).
7. Коррекция биоценоза кишечника - пробиотики (бифиформ, линекс, хилак-форте).
Продолжительность II этапа индивидуальна, в среднем, составляет 1 месяц.
III этап реабилитации РЗ женщин после СВ проводится через 1-2 месяца после окончания II этапа восстановительного лечения амбулаторно (Кабинет репродуктивного здоровья женской консультации), в городской физиогрязелечебнице либо в санаторно-курортных условиях.
Диагностические технологии III этапа
1. Скршшнговая оценка адаптационного потенциала (по Л.Х. Гаркави с соает.).
2. Оценка системы антиоксидангной защиты организма.
3. Оценка наличия эндогенной интоксикации (РКГ).
4. Микробиологический скрининг.
5. Ультразвуковой скрининг.
6. Гормональный скрининг (уровни ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, ДГЭАС, тестостерона, кортизола, ТТГ, ТЗ, Т4 в сыворотке крови) и обследование по тестам функциональной диагностики.
7. Оценка структурно-функционального состояния эндометрия (включая мо-лекулярно-биологические особенности: уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, процессы клеточного обновления, уровень матриксных металлопро-теиназ), полученного путем пайпель-биопсии на 20-22-й день менструального цикла.
8. Скрининговые тесты на антифосфолипидные антитела (волчаночный анги-коагулянт и антикардиолипины), по показаниям - определение наличия антиова-риальных, антиспермальных антител, антител к Р-субъединице хориопического гонадотропина. - :
9. Изучение гемостазиограммы, консультирование в центре патологии гемостаза.
10. Изучение совместимости супругов по системе НЬА.
Технологии восстановительного лечения III этапа
1. Санаторно-курортное лечение (климатотерапия* ландщафготерапия, рациональное питание, бальнео-, грязелечение, лечебный, массаж, режим ,двигательной активности, психоэмоциональная разгрузка, фитококтейли и т.д.)
2. Коррекция гормональной функции яичников (по показаниям).
3. Лечение сочетанных, экстрагенигальных и гинекологических заболеваний.
Продолжительность III этапа индивидуальна, в среднем, составляет 1-2 месяца.
Программа реабилитации РЗ после СВ повысила степень удовлетворенности
пациенток: полностью удовлетворены оказанной медицинской помощью в женской консультации 98%, в стационаре - 90%.
Сравнительная оценка течения и исходов последующей беременности, состояния здоровья новорождешшх у женщин, имевших НБ в анамнезе, показала, что у пациенток, которым была проведена реабилитация РЗ после СА по предложенной программе, достоверно реже возникают такие осложнения беременности, как ранний токсикоз, гестоз, гестационный пиелонефрит, угроза прерывания беременности на любом сроке гестации, хроническая плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия плода, мною- и маловодие, отсутствует внутриутробное инфицирование. Необходимо подчеркнуть, что у 100% пациенток, получавших общепринятую терапию, беременность протекает с осложнениями, которые приводят к госпитализации в стационар у 91,1% беременных данной группы, в то время как лишь 35,8% женщин после полного курса реабилитации получают стационарное лечение по поводу тех или иных осложнений беременности.
У женщин, которым была проведет реабилитация РЗ после СВ, значительно реже рождались недоношенные дети и дети в состоянии асфиксии, с задержкой внутриутробного развития, с перинатальным поражением центральной нервной системы при отсутствии признаков внутриутробной инфекции. Частота преждевременных родов была ниже в 2,8 раза, СВ - в 12,7 раза.
Таким образом, восстановление наиболее значимых показателей состояния РЗ женщин, а также их супругов, обусловливает физиологическое течение последующей беременности и родов, что приводит к улучшению перинатальных исходов и рождению здоровых детей.
выводы
1 Причиной невынашивания беременности является динамичное пространственно-временное сочетание условий, при которых нарушены гомеостаз организма беременной и его адаптация в окружающей среде, что не обеспечивает успешного вынашивания беременности и приводит к выкидышу. Среди условий невынашивания беременности следует различать необходимое, без которого выкидыш не развивается, и добавочные, нередко множественные, условия, способствующие реализации причинного основания.
2 На современном этапе наблюдается патоморфоз самопроизвольных абортов, проявляющийся особенностями структуры, сроков и механизма прерывания беременности, изменениями медико-социального портрета и состояния репродуктивного здоровья пациенток, страдающих невынашиванием беременности. В структуре самопроизвольных абортов наблюдается достоверное увеличение доли неразвивающейся беременности, выкидышей на сроках 5-8 недель и уменьшение частоты поздних выкидышей. Имеется тенденция к увеличению частоты самопроизвольного прерывания первой беремешюсти, к уменьшению частоты привычного невынашивания беремешюсти, достоверно реже встречаются пациентки с тремя и более выкидышами, а также с самопроизвольным абортом после преодоления первичного бесплодия. В механизме самопроизвольного прерывания беремешюсти преобладает инфекниошю-воспалительный генез. Достоверно уменьшилась доля пациенток раннего и позднего репродуктивного возраста, занятых на промышленном производстве и учащихся, увеличилось количество домохозяек, женщин, имеющих сексуальный дебют до 18 лет, хронические воспалительные заболевания половых органов, генитальную микоплазменную и герпети-
ческую инфекцию, опухолевидные образования яичников. Достоверно чаще паци-абортамСПОЛЬЗУЮГ конграцепцшо' Реже прибегают к повторным .хирургическим
3. Реализации самопроизвольного аборта способствуют следующие, факторы: социальные - некомфортные жилищные условия; низкий уровень дохода семьи; производственные - производственные вредности, преимущественно психоэмоциональное напряжение в процессе повседневной трудовой деятельности; воздействие продуктов промышленного производства (загазованность, электромагнитное излучение, вибрация, радиационный фактор); психологические - сильные переживания по поводу рядовых конфликтных ситуаций в семье; снятие стресса путем табакокурения, необходимость дневного сна; гигиенические - отсутствие регулярного четырёхразового питания; пренебрежение горячей нищей домашнего приготовления; низкая физическая активность и табакокурение до наступления данной беременности; безразличное отношение к курению супруга И коллег по работе;'Медицинские -Незапланированная беременность;1 отсутствйе предгрдви-дарной 1ЮД1ЧУ1-СШКИ; невыполнение' рскомещищий -врача вследствие финансового неблагополучия или недостаточной .комилаешиоош этих рекомендаций.
4. Во всех наблюдениях ранних- и поздних самопроизвольных выкидышей при морфологическом исследовании абортного материала выявляется комплекс признаков инфекциошкквоспалительного процесса с Преимущественно восходя- -щим путём распространения1 инфекта. При бактериальном и микоплазменном ге-незе поражения определяется воспалительный экссудат с преобладанием фибрина, гранулоцигов, наличием немногочисленных лимфоцитов и плазмоцигов в элементах амниона, хориальной пластине, межворсинчатом, перигландулярном и пери-васкулярном пространствах. При хламидийпой шфекщи регистрируется очаговая периваскулярпая вакуолизация клеток стромы прилежащего эндометрия, а в г.тан-: дулоцитах желез - ШИК-позигивная зершстость. При папилломавирусной инфекции, кроме прямого поражения трофобласта, отмечается повреждение эндотелия сосудов с явлениями тромбоза и вторичными циркуляторными расстройствами. При герпесвирусной инфекции имеет место полиморфизм пораженных клеток эндометрия, проявляющийся гиперхромией, полш-ональным неравномерным увеличением, полиплоидией, амиготическим делением ядер, внутриядерной вакуолизацией с формированием эозигофильных вкшочегай в ядрах и цитоплазме эгогге-лиоцитов. У 72,4% женщин со спорадическим самопроизвольным абортом имеются структурные признаки неразвивающейся беременности, у 25% - эндокринных нарушений в виде отставания секреторной трансформации слизистой оболочки матки, у 16,8% - хромосомной патологии плодного яйца. При привычных самопроизвольных выкидышах неразвивающаяся беременность, эндокринные нарушения и хромосомная патология плодного яйца имеют место в 75,9%, 20,5% и 18 8% наблюдений соответственно.
5. Женщины, страдающие привычным невынашиванием беременности, в 2 раза чаще предъявляют жалобы, характерные для воспалительных заболеваний органов малого таза, астеническох-о синдрома, имеют хроническую соматическую патологию (92,8%), достоверно чаще применяют комбинированные оральные контрацептивы с целью контрацепции, имеют гинекологические заболевания (83%), в частности, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, reirá-
тальные хламидийную, миконлазменную, рецидивирующую герпетическую (ВПГ 1,2 и ЦМВ) инфекции, врожденные аномалии развития матки.
6 У пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным выкидышем имеет место высокий процент дисбиотических изменений микробиоценоза влагалища, что создаёт условия для инфицирования полости матки. В ткани эндометрия различные микроорганизмы выявляются в 100%, при этом у 73,8% пациенток регистрируются ассоциации микроорганизмов. В случаях спорадического самопроизвольного аборта превалируют бактериалыю-микоплазменные и мико-плазменно-вирусные ассоциации, а при привычном самопроизвольном выкидыше - бактериально-микоплазменные, бактериально-бактериальные и микоплазменно-вирусные ассоциации. У женщин с привычным невынашиванием беременности в 2 раза чаще регистрируется гешггальный герпес в стадии активации. У подавляющего большинства пациенток с невынашиванием беременности имеет место хроническая вирусная инфекция неуточнешюй локализации, в латентной стадии,
представленная ассоциацией ВПГ 1,2 и ЦМВ.
7 Морфофункционалышми особенностями эндометрия при хроническом эндометрите и невынашивании беременности являются мозаичность воспалитель-но-диерегенераторных изменений, паренхиматозно-стромальных взаимоотношений и отсутствие адекватных секреторных преобразований желез эндометрия. При привычном невынашивании беременности достоверно более выражены явления фиброза стромы эндометрия, повреждение рецепторного аппарата, угнетение тканевых протективных иммунных реакций, снижение уровня экспрессии матрикс-ных мсталлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9). При высокой степени активности хронического эндометрита уровень экспрессии матршссных металлопротеиназ и эпи-дермального фактора роста в эндометрии повышается. Воспалительный процесс в эндометрии имеет структурные и молекулярные особенности в зависимости от характера инфекционного патогена: ■ интенсивные процессы апопгоза, явления атрофии эндометрия при бактериалыю-микоплазмешшх ассоциациях; тромбова-скулиты и повышение пролиферативной активности эндометриальных желез при вирусной инфекции; выраженная фибробластическая трансформация клеток стромы эндометрия, фиброз при хламидийной инфекции. При хроническом эндометрите отмечены резкое угнетение бактерицидных свойств маточной слизи, гиперпродукция нейтральной слизи, угнетение двигательной активности реснитчатых клеток что может способствовать персистенции микроорганизмов в эндометрии, обусловливать развитие в нём воспалительных, дистрофических и диерегенера-торных процессов, местных иммунопатологических реакций, нарушающих процесс имплантации плодного яйца.
8 Причины самопроизвольных абортов являются сочетанными. У 100 /о женщин со спорадическим и привычным невынашиванием беременности выявляется инфевдионно-воспалительный фактор, в частности, хроническии эндометрит; у 47% - гипофункция яичников различного генеза; у 16,9% - тромбофилии, при этом нарушения в системе гемостаза достоверно ассоциированы с генитальнои микоплазменной и герпес-вирусной инфекцией неуточнешюй локализации в латентной и активной стадии; у 55,7% женщин с первичным привычным невынашиванием беременности зарегистрированы аллоиммунные нарушения, при этом гис-тосовместимость по 3 и более аншгенам отмечена у 40,9%. Анатомические при-
чины невынашивания беременности (врожденные аномалии развития матки миома матки) выявлены у 8,8% пациенток, у 13,3% - подтверждена истаико-цервикальная недостаточность. Частота «вариантов» кариотипа у супружеских пар с невынашиванием беременности составила 3,3%. Хромосомная аномалия плодного яйца выявлена у 18,7% женщип. Причина потери беременности, ассоциированная с мужским фактором, зарегистрирована у 93,9% супружеских пар.
9. По данным лейкограммы крови, у 96,4% женщин с самопроизвольными абортами наблюдаются неблагоприятные адаптационные реакции в виде реакции стресса, или пациентки находятся в зоне повышенной активации, имеют перенапряжение адаптационных возможностей и угрожаемы по срыву адаптации функциональных систем организма, либо имеют неполноценность напряжения реакции. Данные ригмокардиографии (патологическое снижение парасимпатической протективной регуляции синусового узла) также свидетельствуют об уменьшении способности организма к реализации компенсаторных реакций и снижении адаптационного потенциала. Каждый случай самопроизвольного аборта является стрессовым фактором, обусловливающим срыв деятельности, регуляторных го-меостатических систем организма. . . ,
10. Воздействие вредных факторов окружающей среды может явиться одним из условий развития синдрома потери плода. Продукты металлургического производства, в частности, микроэлементы Мп, Ъъ, Си,.№, могут депонироваться, в биосубстратах беременной женщины и индуцировать неразвивающуюся беременность. При хроническом профессиональном контакте женщин или обоих супругов с внешним 7-излучетшем и/или внутренним а-излучением достоверно повышается, частота синдрома потери плода. На развитие последнего у этой категории пациенток существенное влияние оказывают также хронические инфекционно-воспалигельные заболевания половых органов.
11. Полученные данные о специфике патоморфоза самопроизвольных абортов, состоянии репродуктивного здоровья, о значимых структурно-функциональных нарушениях в репродуктивной системе и дизрегуляции деятельности основных гомеостатических систем у пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным выкидышем, о причинах и условиях, способствующих реализации самопроизвольного аборта, диктуют необходимость реабилитации репродуктивного здоровья женщин уже после первого самопроизвольного вьгкидыша.
12. Разработанная программа реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша, включающая организационные, диагностические и лечебно-восстановительные технологии, повышает качество и доступность восстановительного лечения, удовлетворённость пациентки оказанными услугами, позволяет при последующей беременности уменьшить частоту самопроизвольных выкидышей в 12,7 раза, преждевременных родов - в 2 8 раза, осложнений беременности, требующих госпитализации, в 2,5 раза, а также улучшить перинатальные исходы: достоверно реже дети рождаются в состоянии асфиксии, с задержкой внутриутробного развития, с признаками перинатального поражения центральной нервной системы при Отсутствии внутриутробной ин-
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. После самопроизвольного аборта необходима реабилитация репродуктивного здоровья женщины независимо от количества самопроизвольных выкидышей с учётом всех причин и условий, способствующих реализации самопроизвольного прерывания беременности.
2. Патоморфологические и молекулярно-биологические особенности воспалительного процесса в слизистой оболочке матки диктуют необходимость не только эффективной элиминации инфекционного агента, но и проведения комплекса реабилитационных мероприятий, направленных на восстановление структурно-функциональных характеристик эндометрия.
3. Особенности системного иммунитета у женщин с невынашиванием беременности (активация клеточных и гуморальных факторов защиты наряду с несостоятельностью функциональной активности нейтрофилов) могут свидетельствовать о роли инфекционно-воспалительного фактора в генезе самопроизвольного аборта независимо от наличия или отсутствия других причин и требуют, наряду с элиминацией инфекционного патогена, коррекции иммунных нарушений.
4. Особенности свободнорадикальных процессов у женщин с невынашиванием беременности (активация перекисного окисления полярных лшшдов, функционирующих в водной фазе, и реакций карбонилирования белков па фоне снижения общей антиокислительной активности плазмы крови) свидетельствуют о целесообразности применения в программе реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного аборта антиоксидантов, действующих в водной фазе.
5. У пациенток, перенесших самопроизвольный аборт, имеет место синдром эндогенной интоксикации, что подтверждают результаты ригмокардиогра-фии: патологическая дизрегуляция пейсмекерной активности синоатриалыюго узла сердца в виде высокочастотной непарасимпатической периодики вариабельности сердечного ритма, патологических паттернов реагирования и восстановления в стимулирующих разнонаправленных пробах. Это обусловливает необходимость детоксикационной терапии в программе реабилитации репродуктивного
здоровья этих женщин.
6. Любое воспалительное заболевание мужской половой системы следует рассматривать как причину потери беременности, ассоциированную с мужским фактором, и учитывать его при реабилитации супружеской пары после самопроизвольного аборта. Необходимо тщательное андрологическое обследование мужчин из супружеских пар с невынашиванием беременности независимо от количества самопроизвольных абортов в анамнезе с патогенетической коррекцией выявленной патологии, так как количественно-качественные показатели эякулята мужчин из семей с невынашиванием беременности достоверно хуже, чем у супругов пациенток с ненарушенной репродуктивной функцией.
7. Принципы программы реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша: 1) максимально раннее начало лечебно-восстановительных мероприятий, их этиологическая и патогенетическая обоснованность, отсутствие полилрагмазии; 2) принцип индивидуального подхода к пациентке; 3) доступность; 4) внедрение скрининговых диагностических технологий; 5) комплексные оздоровительные технологии с использованием арсенала
немедикаментозных средств (фитотерапия, природные и преформированные физические факторы, здоровое питание); 6) принцип динамического контроля за эффективностью проводимых реабитгтациошю-оздоровигёяьных мероприятий; 7) принцип преемственной деятельности стационарного, амбулаторного и санаторно-курортного звеньев муниципальных учреждений здравоохранения; 8) ориентированность на пациентку, вовлечение пациентки и ее блйзких в процесс принятия решений относительно здоровья и благополучие женщины, а; также ориентация на степень удовлетворенности пациентки оказанным восстановительным лечением.
8. Задачи'I 'этапа реабилитаций репродуктивного здоровья жейцины после самопроизвольного аборта: 1) оценка структурно-функционального состояния эндометрия, хориона с целый выявления возможных причин самопроизвольного выкидыша и планирования восстановительного лечения; 2) выявлегше репродук-тивно значимы* инфекций;-3) оценка степени эндогенной интоксикации и адаптационного потенциала ' пациентки; 4) предотвращение инфекционно-воспалигельных осложнений после опорожнения полости матки с учетом этиологических и иатогаштичееких особенностей патологического процесса; 5) получение анальгетического,' стресс-Лимитирующего эффекта; 6) передача подробного выпиейого эпикриза с дальнейшими рекомендациями по восстановлению репродуктивного здоровья в женскую консультацшо.
Задачи II этапа реабилитации репродуктивного здоровья женщины после самопроизвольного аборта: 1) восстановление структурно-функционального состояния эндометрия; 2) восстановление физиологического состояния влагалищной среды; 3) коррекция иммунологических нарушений; 4) коррекция адаптационного потенциала и антиоксидантного статуса; 5) психотерапия; б) эндоэкологическая реабилитация; 7) продолжение обследования для установления причин самопроизвольного выкидыша: консультация клинического генетика при обнаружении аномалий кариотит продуктов начатия; оценка состояния репродуктивного здоровья мужчины из'супружеской пары с невынашиванием беременности, оценка состояния сомат ического здоровья пациентки.
Задачи III этапа реабилитации репродуктивного здоровья женщины после самопроизвольного аборта: 1) контроль за эффективностью проводимых реабилита-ционно-оздоровт-ельных мероприятий с внесением корректив в здоровье восстанавливающие технологии; 2) создание позитивной информационной среды по вопросам репродуктивного здоровья, способствующей формированию культуры здоровья, воспитанию его ценности;; 3) восстановление структурно-функционального состояния органов репродуктивной системы, в том числе, гормональной функции яичников; 4) нормализация адаптационного потенциала; 5) эндоэкологическая реабилитация; б) окончательное установление ведущей причины, а также добавочных условий, приведших к спонтатюму выкидышу, и их устранение; 7) по окончании лечёбнб-восстанЬвительных мероприятий III этапа -планирование сроков проведения пр'едгравидарной подготовки.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Казачкова Э.А. Прегравидарная подготовка при хроническом эндометрите у женщин с привычной потерей беременности / Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, Л.С. Ищенко // Мать и дитя: матер. VII Российского форума,- М., 2005.- С.87-88.
2. Медведев Б.И. Оптимизация прегравидарной подготовки при хроническом эндометрите у женщин с привычной потерей беременности / Б.И. Медведев, Э.А. Казачкова, E.JI. Казачков, Е.Е. Воропаева, Л.С. Ищенко, O.A. Алимова // Вестник Южно-Уральского государственного университета,- 2005.- № 4,- Вып. 5, том 1,- С.308-309.
3. Казачкова Э.А. Некоторые механизмы развития невынашивашм беременности у женщин с бактериальным вагинозом / Э.А. Казачкова, Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков // Мать и дитя: матер. 1 регионального науч. форума,- Казань, 2007,-С.61-62.
4. Воропаева Е.Е. Особенности патогенеза невынашивания беременности при бактериальном вагинозе и хроническом эндометрите / Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков, O.A. Алимова // Инфекция в акушерстве и перинатоло-пш: матер. I Междунар. семинара.- М., 2007,- С.41.
5. Воропаева Е.Е. Характер адаптационных реакций организма жешщш при невынашивании беременности / Е.Е. Воропаева, Л.Б. Тарасова, A.C. Попова // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии в последипломном образовании врача: сб. науч. работ конференции.- Челябинск, 2007,- 49 с.
6. Воропаева Е.Е. Адаптационный потенциал женщин, перенесших самопроизвольный аборт / Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова // Мать и дитя: матер. IX Всерос. науч. форума.-М., 2007,- С.42-43.
7. Казачкова Э.А. Невынашивание беременности в свете учения о патомор-фозе / Э.А. Казачкова, Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, И.Г. Хелашвили // Мать и дитя: матер. IX Всерос. науч. форума,- М., 2007.- С.96-97.
8. Коваленко B.JI. Актуальные вопросы патоморфологии инфекционно-воспалительных, гиперпластических и опухолевых процессов женской половой сферы / В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова, Е.Е. Воропаева и др. (всего 14 авторов) // Медицинская наука и образование Урала,- 2008,- Т.52, №2,-С.44-47,
9. Пастернак А.Е. Патоморфологический аспект проблемы поздних выкидышей / А.Е. Пастернак, Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков Н Матер. 2-го регионального науч. форума «Мать и дитя»,- Сочи, 2008.- С.69.
10. Коваленко B.JI. Патоморфологии эндометрия при бактериальном вагинозе, ассоциированном с хроническим эндометритом / В.Л. Коваленко, Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова // Архив патологии.- 2008,-
Т.70, вып. 2,- С.6-8.
11. Алимова O.A. Полуколичественная морфологическая оценка активности воспалительного процесса при хроническом эндометрите / O.A. Алимова, Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков // Актуальные проблемы патологоана-томической службы муниципальных учреждений здравоохранения: матер. Всерос. науч.-практ. патологоанатомической конф.- Челябинск, 2008,- С.198-201.
12. Воропаева Е.Е. Морфофункциональные особенности эндометрия у пациенток с привычным невынашиванием беременности инфекционно-воспалигельного генеза / Е.Е. Воропаева // Актуальные проблемы патологоанато-мической службы муниципальных учреждений здравоохранения: матер. Всерос. науч.-практ. патологоанатомической конф,- Челябинск, 2008.- С.224-227.
13. Казачков E.JI. Патоморфологическая характеристика поздних выкидышей / E.JI. Казачков, А.Е. Пастернак, Е.Е. Воропаева // Актуальные проблемы патологоанатомической службы муниципальных учреждений здравоохранения: матер. Всерос. науч.-практ. патологоанатомической конф,- Челябинск, 2008 -С.253-255.
14. Воропаева Е.Е. Структурная оценка состояния внеклеточного матршсса эндометрия при невынашивании беременности ассоциированном с хроническим эндометритом вирусного генеза / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, E.JI. Казачков, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова // Матер. IV съезда акушеров-гипекологов России,- М., 2008.- С.44-45.
15. Воропаева Е.Е. Сацаторно-курортная реабилитация беременных женщин с синдромом потери беременности / Е.Е; Воропаева, Б.И. Медведев, Э.А. Казачкова // Матер. IV съезда акушеров-гинекологов России.- М., 2008 - С.45.
16. Voropaeva Е.Е. Structural peculiarities of chronic endometritis of different etiology / E.E. Voropaeva, V.L. Kovalenko, E.L. Kazachkov, E.A. Kazaqhkova II Histopathology,-,2008.- Vol, 53 (Suppl, l).-№473.- P. 207. . V I ;,
17. Воропаева Е.Е. Клштико-морфологические сопоставления при синдроме потери беременности ранних сроков инфекционно-воспалигельного генеза / Е.Е. Воропаева, Б.И, Медведев, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков // Вестник Челябинской областной клинической больницы,- 2008,- Т. 2, вып. 2.- С.97-101.
18. Воропаева Е.Е. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы в гене-зе невынашивания беременности, ассоциированного с хроническим эндометритом, / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова, O.A. Алимова, И.Г. Хелашвили // Новые технологии в здравоохранению сб. науч. тр.- Вып. 7,- Челябинск, 2008.- С 219-220. . ..',„,...,;.
19. Воропаева Е.Е. Роль дисбаланса матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в генез невынашивания беременности при хроническом эндометрите: морфологическое исследование / Е.Е. Воропаева, В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова Н Актуальные проблемы охраны здоровья населения Челябинской области: матер. VI съезда врачей Челябинской области,- Челябинск, 2008.- С.,138-139.
20. Воропаева Е.Е. Восстановление резервов здоровья беременных жешцин, страдающих синдромом потери беременности, в процессе санаторно-курортной реабилитации / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, Э.А. Казачкова // Актуальные проблемы охраны здоровья населения Челябинской области: матер. VI съезда врачей Челябинской области,- Челябинск, 2008.- С. 139-140.
21. Воропаева Е.Е. Хроническое воздействие радиационного фактора и невынашивание беременности / Е.Е. Воропаева, Т.В. Азизова, Э.А. Казачкова II Нерешенные вопросы охраны здоровья внутриутробного плода: матер. Республиканской науч.-практ. конф,- Екатеринбург, 2008.- С.25-27.
22. Воропаева Е.Е. Значение дисбаланса в системе «протеазы-антипротеазы» в генезе невынашивания беременности, ассоциированного с хроническим эндометритом шшшлазменной этиологии / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова, O.A. Алимова, И.Г. Хелашвшш // Вестник Челябинской областной клинической больницы.- 2008 - Т.З, вып. 3.- С.59-61.
23. Воропаева Е.Е. Анализ содержания и распределения углеводных детерминант в энителиоцигах эндометрия при невынашивании беременности, ассоциированном с хроническим эндометритом / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова // Вестник Челябинской областной клинической больницы,- 2009,- Т.4, вып. 1,- С.82-85.
24. Алимова O.A. Современные технологии восстановления резервов здоровья беременных женщин с синдромом потери беременности в анамнезе / O.A. Алимова Е Е. Воропаева // Перспективы развития восстановительной медицины в Сибирском регионе: тр. Всерос. науч.-пракг. конф.- Белокуриха Алтайского края, 2009,- С.59-60.
25. Воропаева Е.Е. Структурные особенности эндометрия у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков, ассоциированном с хроническим эндометритом / Е.Е. Воропаева, E.JL Казачков, Б.И Медведев, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова // Вести. Российского университета дружбы народов: Серия Медицина: Акушерство и гинекология.- 2009.- №6.- С.332-338.
26. Воропаева Е.Е. Структурные основы нарушений баланса «протеиназы -антипротеиназы» во внеклеточном матриксе эндометрия при невынашивании беременности, ассоциированном с хроническим эндометритом / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова // Актуальные вопросы патологической анатомии: матер. III съезда Российского общ-ва патологоанатомов.- Т.2.- Самара, 2009.- С. 91-93.
27. Воропаева Е.Е. Клинико-морфологические аспекты синдрома потери беременности ранних сроков инфекционно-воспалителыюго генеза / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова // Уральский медицинский журнал.- 2009.- №3.- С.21-25.
28. Воропаева Е.Е. Морфофункциональная характеристика ремодели-рования слизистой оболочки матки при невынашивании беременности ин-фскционно-воспалительного генеза / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова // Уральский медицинский журнал.- 2009.- №4,- С.41-44.
29. Воропаева Е.Е. Цитоиротекция слизистой оболочки матки у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционно - воспалительного генеза: лекгиногистохимическое исследование / Е.Е. Воропаева II Уральский медицинский журнал.- 2009.- №4,- С.45-48.
30. Казачков Е.Л. Структурные изменения эндометрия у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционно-воспалителыюго генеза / Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова, O.A. Алимова, И.Г. Хелашвили // Пермский мед. журнал.- 2009.- Т.26, № 4.- С.95-101.
31. Воропаева Е.Е. Некоторые особенности эпителиально-стромальных отношений в эндометрии у женщин с самопроизвольными выкидышами ранних сроков / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова, O.A. Алимова, И.Г. Хела-
швили // 100-летие Российского общества патологоанатомов: матер. Всерос. конф.
с междунар. участием,-СПб., 2009,-С.82-84.
32. Воропаева Е.Е. Синдром потери плода в свете современного учения о па-томорфозе / Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков // Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения: тр. науч. сессии - Челябинск, 2009,- С. 8-9.
33. Коваленко В.Л. Характеристика эпителия и внеклеточного матрик-са эндометрия при невынашивании беременности ранних сроков, ассоциированном с хроническим эндометритом / В.Л. Коваленко, E.JL Казачков, Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова //Архив патологии,- 2009.- Т.71, вып. 5,- С.40-43.
34. Воропаева Е.Е. Структурные основы изменений эндометрия у ужешцин с невынашиванием беременности инфекционно-воспалительного генеза / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков // Полипа-тии в семейной и клинической медицине: матер, областной науч -практ конф -Челябинск, 2009,-С.42-44.
35. Воропаева Е.Е. Социально-гигиенические и медико-биологические аспекты невынашивания беременности / Е.Е. Воропаева //Матер. III регионального науч. форума «Мать и дитя»,- Саратов, М., 2009,- С.56.
36. Казачков Е.Л. Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки магки у женщин с синдромом потери беременности ранних сроков инфекционного генеза / Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова // Архив патологии.- 2010,- Т.72, вып. 1.- С.23-26.
37. Воропаева Е.Е. Распространенность синдрома потери плода у женщин, работающих в условиях воздействия хронического радиационного фактора / Е.Е. Воропаева, Т.В. Азизова, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков, Е.С. Григорьева // Уральский медицинский журнал.- 2010,- Т.68, № 3,- С.21-24.
38. Воропаева Е.Е. Морфологическая характеристика внеклеточного мат-рикса эндометрия при синдроме потери плода инфекционно-воспалителыюго генеза / Е.Е. Воропаева // Медицинский вестник Башкортостана - 2010- Т5 №3,- С. 96-98.
39. Воропаева Е.Е. Психологический статус женщин, перенесших самопроизвольный аборт / Е.Е. Воропаева // Матер. IV Регионального науч. форума «Мать и дитя»,- Екатеринбург, М., 2010.- С. 62.
40. Воропаева Е.Е. Организационные и медицинские технологии оптимизации реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, Э.А. Казачкова, Е.А. Мокринская // Матер. IV Регионального науч. форума «Мать и дитя»,- Екатеринбург, М., 2010.-С. 62-63.
41. Казачков Е.Л. Структурные изменения внеклеточного матрикса слизистой оболочки матки при невынашивании беременности инфекционно-воспалительного генеза / Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова // Матер. IV Регионального науч. форума «Мать и дитя»,- Екатеринбург, М., 2010,-С. 131-132.
42. Папшрова Н.В. Оценка эффективности использования акушерского разгрузочного пессария у беременных с истаико-цервикальной недостаточностью /
H.B. Паширова, ЭЛ. Казачкова, Е.Е. Воропаева, Е.А. Мокринская // Матер. IV-■ Регионального науч. форума «Мать и дитя».- Екатеринбург, М., 2010,- С. 226-227.
43. Казачков Е.Л. Структурные изменения эндометрия у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционно-восналигельного генеза / Е Л Казачков, Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова, O.A. Алимова, И.Г. Хелашвили // Внедрение инновационных технологий в хирургическую практику (фундаментальные и прикладные аспекты): междунар. дистанцшншая науч.-практ. конф.-
Пермь, 2010.-С.108-113.
44 Воропаева Е.Е. Реабилитация репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, ЕЛ Казачков, Э.А. Казачкова, В.Б. Патрушева: учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования по дисциплинам 040101 - акушерство и гинекология, 040113 - патологическая анатомия.-
Челябинск, 2010.-52 с.
45 Воропаева Е.Е. Новые организационные, диагностические и лечебно-
восстановигельные технологии при невынашивании беременности / Е.Е. Воропаева Б.И Медведев, В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова, Е.А. Мокринская, В.Б. Патрушева // метод, пособие для врачей акушеров-гинекологов и патологоанатомов,- Челябинск, 2010,- 48 с.
46 Воропаева Е.Е. Поздние выкидыши: патоморфологическии аспект проблемы / Е Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова // Актуальные вопросы морфологической диагностики заболеваний: мат. Республиканской науч.-практ.
конф,- Витебск, 2010,- С.275-278.
47 Воропаева Е.Е. Иммунно-эндокршшые взаимодействия и процессы клеточного обновления в эндометрии при синдроме потери беременности ранних сроков инфекционно-воспалнтельного генеза / Е.Е. Воропаева, E.JL Казачков, Э.А. Казачкова // Вестник новых медицинских технологии.- 2010.-
T.XVII, № 4,- С. 158-161.
48 Воропаева Е.Е. Диагностические и лечебно-восстановительные технологии при невынашивании беремешюсти / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачков, В.Б. Патрушева // Учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования по специальностям 040101 - акушерство и пшекология, 040113 - патологическая анатомия. Гриф УМО №17-29/411 от 28.07.2010,- Челябинск, 2011.- 92 с.
49 Воропаева Е.Е. Кабинет репродуктивного здоровья в женской консультации как ключевое звено реабилитации репродуктивного здоровья женщин при невынашивании беременности / Е.Е. Воропаева // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: Всерос. Конгресс с междунар. участием,- М„ 2011,- С.15-17.
50 Воропаева Е.Е. Коррекция антиоксидангного статуса в реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша / Е.Е. Воропаева // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: Всерос. Конгресс с междунар. участием,- М., 2011.- С.147.
51. Казачков Е.Л. Патоморфологическая характеристика вариантов самопроизвольного прерывания беременности ранних сроков / Е.Л. Казачков,
B.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова, Е.Е. Воропаева // Уральский мед. журнал -2011,- Т. 79, № 1,- С.86-90.
52. Воропаева Е.Е. Самопроизвольный аборт в аспекте учения о па-томорфозе / Е.Е. Воропаева // Уральский мед. журнал.- 2011.- Т 79 № 1 -
C.95-100. , - .
53. Воропаева Е.Е. Свободнорадикальные процессы у пациенток, страдающих невынашиванием беременности / Е.Е. Воропаева, А.И. Сшшцкий // Уральский мед. журнал.- 2011.- Т.79, № 1,- С. 101-104.
54. Медведев Б.И. Новые организационные технологии реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша / Б.И. Медведев, Е.Е. Воропаева // Вестник Южно-Уральского государственного медицинского университета: Сер. Образование, здравоохранение, физическая культура: вып. 26.- 2011,- №7 (224).- С.81-83.
55. Воропаева Е.Е. Особенности системного иммунного статуса у пациенток после самопроизвольного прерывания беременности / Е.Е. Воропаева, Л.В. Рябова И Пермский медицинский журнал.- 2011.- Т.28, № 3.- С. 103-109.
56. Воропаева Е.Е. Состояние иммунного статуса у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности / Е.Е. Воропаева, Л.В. Рябова // Вестн. Уральской медицинской академической науки.- 2011.- Т.35 №2/1-С.121-122. ■■• „...., .
57. Миронова Т Ф. Особенности периферической вегетативной регуляции сшюатриального узла сердца и иммунного статуса при невынашивании беременности / Т.Ф. Миронова, Е.Е. Воропаева // Вестник Челябинской областной клинической больницы,- 201-1 ,-Т.б, выи. 2,- С.39-41.
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АФА - антифосфолипидные антитела
АФС - антифосфолипидный синдром
БВ - бактериальный вагиноз
ВА -волчаночный ангикоагулянт
ВСР - вариабельность сердечного ритма
ГПИ - гематологический показатель интоксикации
ИА - индекс апоптоза
ИП - индекс пролиферации
ИППП - инфекции, передающиеся половым путем
МКАТ - моноклональные антитела
НБ - невьшашивание беременности
ПКАТ - поликлональные антитела
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РЗ - репродуктивное здоровье
РКГ - ритмокардиография
РНИФ - реакция непрямой иммунофлюоресценции
СА - самопроизвольный аборт
СВ - самопроизвольный выкидыш
УЗИ - ультразвуковое исследование
ХЭ - хронический эндометрит
СБ - кластеры дифференцировки
На правах рукописи
ВОРОПАЕВА ЕКАТЕРИНА ЕВГЕНЬЕВНА
САМОПРОИЗВОЛЬНЫЙ АБОРТ: ПАТОМОРФОЗ, ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, РЕАБИЛИТАЦИЯ
14.01.01 - акушерство и гинекология
14.03.02 - патологическая анатомия
АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Челябинск-2011
Подписано в печать 09.08.2011 Формат 60x84 1/16. Отпечатано на «RISO» Усл. печ. л. 2,00 Тираж 100 экз. Заказ .№641
Отпечатано с файла заказчика в типографии СтандАРТ (ИП Ериклинцева Е.В.), св-во 002839968 ИМНС РФ Калининскому р-ну г. Челябинска, 454076, Челябинск, ул.Гоголя, 26, т/ф. 268-17-13, E-mail: wp74@list.ru
Оглавление диссертации Воропаева, Екатерина Евгеньевна :: 2011 :: Челябинск
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. НЕВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ:
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (обзор литературы)
1.1. Определение понятий, частота регистрации, классификация, этиологические и патогенетические аспекты невынашивания беременности.
1.2. Хронический эндометрит как причина репродуктивной дисфункции. Рецепторный статус и состояние экстрацеллюлярного матрикса эндометрия при невынашивании беременности.
1.3. Вопросы реабилитации репродуктивного здоровья и предгравидарной подготовки женщин после самопроизвольного выкидыша.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА 3. САМОПРОИЗВОЛЬНЫЙ АБОРТ В СВЕТЕ УЧЕНИЯ О ПАТОМОРФОЗЕ.
ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ ПАЦИЕНТОК СО СПОРАДИЧЕСКИМ И ПРИВЫЧНЫМ САМОПРОИЗВОЛЬНЫМ ВЫКИДЫШЕМ, А ТАКЖЕ ИХ СУПРУГОВ
4.1. Медико-социальные факторы и психосоциальные особенности пациенток, способствующие реализации самопроизвольного аборта.
4.2. Морфологическая характеристика и результаты микробиологического исследования абортного материала, полученного при опорожнении полости матки
4.3. Клиническая характеристика пациенток, страдающих невынашиванием беременности
4.4. Микробный пейзаж половых путей у женщин с самопроизвольными-абортами.
4.5. Морфофункциональная характеристика эндометрия у пациенток с самопроизвольными абортами.
4.6. Особенности адаптационных реакций, эндогенной интоксикации, процессов свободнорадикального окисления и иммунного статуса у женщин с самопроизвольными абортами
4.6.1. Особенности адаптационных реакций и эндогенной интоксикации у пациенток с невынашиванием беременности
4.6.2. Особенности свободнорадикальных процессов у пациенток с самопроизвольными абортами
4.6.3. Особенности иммунного статуса у женщин с самопроизвольными абортами
4.7. Генетический фактор, гемостазиологические, ауто- и аллоиммунные нарушения у пациенток с самопроизвольными абортами.
4.8. Состояние репродуктивного здоровья супругов пациенток с невынашиванием беременности
ГЛАВА 5. ВОЗДЕЙСТВИЕ НЕКОТОРЫХ ПРОДУКТОВ МЕТАЛЛУРГИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА И ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ХРОНИЧЕСКОГО РАДИАЦИОННОГО ФАКТОРА КАК ПРИЧИНА СИНДРОМА ПОТЕРИ ПЛОДА.
5.1. Роль некоторых микроэлементов - продуктов металлургического производства в генезе неразвивающейся беременности
5.2. Распространенность синдрома потери плода у женщин в условиях воздействия хронического профессионального радиационного фактора
ГЛАВА 6. РЕАБИЛИТАЦИЯ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ ПАЦИЕНТОК ПОСЛЕ САМОПРОИЗВОЛЬНОГО АБОРТА.
6.1. Обоснование необходимости реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша
6.2. Программа реабилитации репродуктивного здоровья пациенток после самопроизвольного выкидыша: организационные, диагностические и лечебно-восстановительные технологии.
6.3. Оценка эффективности предложенной программы реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша
6.4. Планирование последующей беременности, предгравидарная подготовка^ особенности ведения беременности у пациенток, страдающих невынашиванием беременности.
6.5. Сравнительная оценка течения .последующей беременности, родов, состояния здоровья новорожденных у женщин, имевших невынашивание беременности в анамнезе.
ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Воропаева, Екатерина Евгеньевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Проблема невынашивания беременности (НБ) продолжает сохранять свою актуальность и приоритетность в современном акушерстве. Обусловлено это, прежде всего, тем, что НБ является одной из главных составляющих репродуктивных потерь [216;,388, 403, 426, 437]. Так, от 15 до 25% всех зарегистрированных беременностей самопроизвольно прерываются, при этом 5-20% приходится на долю привычного НБ, а 80% беременностей прерываются до 12 недель [131, 205, 324, 338, 389]. В последние годы отмечен рост частоты самопроизвольных абортов (СА) [424]. Кроме того, каждый эпизод СА усугубляет имеющиеся нарушения репродуктивного здоровья (РЗ) женщины [130, 393, 418, 541, 585]. В то же время сохранение и восстановление РЗ населения — важнейшее направление государственной; политики в области улучшения'демографической ситуации в стране. При этом первой задачей остаётся повышение качества и доступности медицинской помощи женщинам и детям [427, 489].
Проблеме НБ посвящены многие фундаментальные исследования [106, 329; 343;, 390, 393]. Однако целый ряд вопросов до сих пор-остаётся нерешённым. Так, не изучен патоморфоз СА, не достигнуто; единое мнение о ранжировании причин и условий реализации самопроизвольных выкидышей (СВ) с точки зрения их этиологической значимости. Не исследовано состояние РЗ; пациенток со спорадическим и привычным СВ в сравнительном аспекте. Сведения об особенностях адаптационных реакций и эндогенной; интоксикации, процессов свободнорадикального окисления и иммунного статуса у женщин с НБ фрагментарны и противоречивы. В то же время без знания этих особенностей невозможно полноценное восстановление РЗ женщины после СА, так как её репродуктивная система находится в состоянии динамического равновесия, взаимодействия с другими системами организма и окружающей средой, к вредным факторам которой она особо чувствительна [11, 267, 316]. Последнее обусловливает актуальность изучения воздействия некоторых продуктов металлургического производства и профессионального хронического радиационного фактора как причины синдрома потери плода.
Не исследованы особенности и роль в генезе СА процессов клеточного обновления, гормональной рецепции, профиля некоторых цитокинов и факторов роста, функции металлопротеиназ и их ингибиторов в эндометрии при хроническом эндометрите (ХЭ) у пациенток с НБ в зависимости от этиологических факторов, степени активности ХЭ, количества СА.
Сегодня однозначно решён вопрос о необходимости предгравидарной подготовки у женщин с привычной потерей беременности, разработаны лечебно-диагностические алгоритмы и клинические протоколы [299, 391]. В то же время проблеме реабилитации РЗ женщины после СА посвящены немногочисленные работы [126, 326]. Не уточнён вопрос о необходимости восстановления РЗ после первого СВ. Отсутствуют исследования*^рекомендации, содержащие комплексную программу медицинской реабилитации Р3> женщины после СА с учётом всех условий реализации последнего, а также удовлетворенности пациентки оказанными услугами.
Вышеизложенное свидетельствует об актуальности создания и внедрения новых организационных и медицинских технологий восстановления РЗ женщин после СА с целью снижения репродуктивных потерь.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - снижение частоты невынашивания беременности и улучшение перинатальных исходов путём разработки и внедрения новых организационных и медицинских технологий реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольных абортов на основе изучения их патоморфоза, этиологии, механизмов развития и клинико-морфологических особенностей.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Изучить особенности медико-социального портрета, состояния репродуктивного здоровья пациенток с самопроизвольными абортами и структуру самопроизвольных абортов в свете учения о патоморфозе.
2. Охарактеризовать медико-социальные факторы и психосоциальные особенности пациенток, способствующие реализации самопроизвольного аборта.
3. Дать морфологическую-характеристику и оценить результаты микробиологического исследования, абортного материала у пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным выкидышем.
4. Провести сравнительный анализ результатов клинико-микробиологического обследования пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным абортом.
5. Оценить морфофункциональное состояние эндометрия у пациенток со спорадическим непривычным самопроизвольным выкидышем и выявить особенности этого состояния м зависимости от микробного пейзажа половых органов женщин.
6. Оценить адаптационный потенциал, характер свободнорадикальных процессов, эндогенной интоксикации, иммунный и гормональный статус пациенток после самопроизвольного аборта.
7. Определить место аутоиммунных, аллоиммунных, анатомических, ге-мостазиологических факторов в генезе самопроизвольного аборта.
8. Охарактеризовать состояние репродуктивного здоровья супругов пациенток с невынашиванием беременности.
9. Определить значение воздействия некоторых вредных факторов окружающей и производственной среды, (продукты металлургического производства и хронический профессиональный радиационный фактор) в генезе самопроизвольного аборта.
10. Обосновать и внедрить новые организационные и медицинские технологии восстановления репродуктивного здоровья пациенток после самопроизвольного выкидыша, оценить их эффективность.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые изучен патоморфоз СА, который проявляется особенностями структуры, сроков и механизма прерывания беременности, изменениями медико-социального портрета и состояния РЗ пациенток, страдающих НБ.
Определены социальные, производственные, психологические, гигиенические и медицинские факторы, способствующие реализации СА.
Впервые проведен комплексный сравнительный анализ состояния РЗ женщин со спорадическим и привычным СВ; дана комплексная оценка результатов морфологического и микробиологического исследования абортного материала и морфофункциональная характеристика эндометрия у этих женщин. Установлено, что через 3-4 месяца после СВ у 100% пациенток имеется ХЭ. Выявлены структурные и молекулярно-биологические особенности ХЭ в зависимости от степени активности последнего, характера микробных патогенов, количества СВ.
Впервые у пациенток со спорадическим и привычным СА изучен адаптационный потенциал на основании исследования лейкограммы крови и рит-мокардиографии; установлено наличие эндогенной интоксикации, особенностей свободнорадикальных процессов и состояния системного иммунитета.
Ранжированы этиологические факторы и условия реализации СА. Установлены особенности механизмов развития СА инфекционно-воспалительного генеза.
Изучено воздействие некоторых продуктов металлургического производства (микроэлементы Мп, Хп, Си, N1) как причина потери плода.
Впервые изучены некоторые факторы радиационного и нерадиационного генеза, влияющие на развитие и частоту синдрома потери плода в семьях работников основных заводов ПО «Маяк» (реакторный, радиохимический, плутониевый), нанятых на работу в 1948-1958 г.г.
С учётом полученных данных о значимых структурно-функциональных нарушениях в репродуктивной системе женщин и со спорадическим, и с привычным СВ, обоснована необходимость реабилитации их РЗ уже после первого СА. и
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Разработана эффективная программа реабилитации РЗ женщин после СВ, включающая организационные, диагностические и лечебно-восстановительные технологии. У пациенток, которым была проведена реабилитация РЗ по предложенной программе, в 12,7 раза реже происходил СВ, в течение последующей беременности в 2,5 раза реже возникали осложнения, требующие госпитализации, в 2,8 раза ниже была частота преждевременных родов, достоверно реже дети рождались в состоянии асфиксии, с задержкой внутриутробного развития, признаками перинатального поражения- центральной нервной системы при отсутствии внутриутробной инфекции.
ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. На современном этапе наблюдается патоморфоз самопроизвольных абортов. Его специфика определяется особенностями медико-социального портрета пациенток, состояния их репродуктивного здоровья; особенностями структуры,- сроков и механизма самопроизвольного прерывания беременности.
2. Во всех наблюдениях ранних и поздних самопроизвольных выкидышей в абортном материале и прилежащем эндометрии обнаруживаются признаки инфекционно-воспалительного процесса. Через 3-4 месяца после самопроизвольного аборта у всех пациенток выявляется хронический эндометрит различной степени активности. При этом морфофункциональные особенности эндометрия зависят от характера микробных патогенов, степени активности хронического воспаления, количества самопроизвольных выкидышей.
3. После самопроизвольного прерывания беременности необходима реабилитация репродуктивного здоровья женщины независимо от количества самопроизвольных выкидышей с учётом всех причин и условий, способствующих реализации самопроизвольного аборта.
4. Разработка и внедрение новых организационных и медицинских технологий реабилитации репродуктивного здоровья женщины после самопроизвольного аборта позволяет существенно улучшить состояние репродуктивного здоровья пациенток и перинатальные исходы, снизить частоту самопроизвольных выкидышей.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ
По материалам диссертации изданы: учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей по дисциплинам акушерство и гинекология, патологическая анатомия «Реабилитация репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша» (Челябинск, 2010), методическое пособие для врачей акушеров-гинекологов и патологоанатомов «Новые организационные, диагностические и лечебно-восстановительные технологии при невынашивании беременности» (Челябинск, 2010), учебное пособие, рекомендованное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов. России в'качестве учебного пособия для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей (№ 17-29/411» от 28.07.2010), «Диагностические и лечебно-восстановительные технологии при невынашивании беременности» (Челябинск, 2011). Результаты исследования используются в педагогическом процессе на. кафедрах акушерства и гинекологии, патологической анатомии с секционным курсом ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России (Челябинск), кафедрах акушерства и гинекологии ФПК и ППС и патологической анатомии с секционным курсом ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава (Пермь), кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО НГМУ Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Результаты исследования внедрены в работу женских консультаций Челябинского городского округа, МУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» (Челябинск), патоло-гоанатомических отделений МУЗ ГКБ № 6, Клиники ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России и ГУЗ ЧОПАБ (Челябинск), ГУЗ ЛенОПАБ (Санкт-Петербург), гинекологического и патологоанатомического отделений ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1 (Краснодар), гинекологического отделения родильного дома № 7 (Новосибирск).
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на II съезде акушеров-гинекологов и педиатров Челябинской области (Челябинск, 2005), Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции (Челябинск, 2008), XXVII конгрессе Международной академии патологии (Афины, Греция, 2008), VI съезде врачей Челябинской области (Челябинск, 2008), III съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009), юбилейной научной сессии «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения», посвященной 65-летию Чел-ГМА (Челябинск, 2009), областной научно-практической конференции «По-липатии в семейной и клинической медицине» (Челябинск, 2009), областной научно-практической конференции «Новые технологии на службе охраны здоровья матери и ребёнка» (Челябинск, 2011).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 57 работ, из них 16 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 449 страницах машинописного текста, содержит 53 таблицы, 107 рисунков, 1 схему, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 4-х глав результатов собственных исследований, главы обсуждения результатов собственных исследований и заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 501 отечественный и 212 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "САМОПРОИЗВОЛЬНЫЙ АБОРТ: ПАТОМОРФОЗ, ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, РЕАБИЛИТАЦИЯ"
выводы
1. Причиной невынашивания беременности является динамичное пространственно-временное сочетание условий, при которых нарушены гомео-стаз организма беременной и его адаптация в окружающей среде, что не обеспечивает успешного вынашивания беременности и приводит к выкидышу. Среди условий невынашивания беременности следует различать необходимое, без которого выкидыш не развивается, и добавочные, нередко множественные, условия, способствующие реализации причинного основания.
2. На современном этапе наблюдается патоморфоз самопроизвольных абортов, проявляющийся особенностями структуры, сроков и механизма прерывания беременности, изменениями медико-социального портрета и состояния репродуктивного здоровья пациенток, страдающих невынашиванием беременности. В структуре самопроизвольных абортов наблюдается достоверное увеличение доли неразвивающейся беременности, выкидышей на сроках 5-8 недель и уменьшение частоты поздних выкидышей. Имеется тенденция к увеличению частоты самопроизвольного прерывания первой беременности, к уменьшению частоты- привычного невынашивания беременно? с сти, достоверно реже встречаются пациентки с тремя и более выкидышами, а также с самопроизвольным абортом после преодоления первичного бесплодия. В механизме самопроизвольного прерывания беременности преобладает инфекционно-воспалительный генез. Достоверно уменьшилась доля пациенток раннего и позднего репродуктивного возраста, занятых на промышленном производстве и учащихся, увеличилось количество домохозяек, женщин, имеющих сексуальный дебют до 18 лет, хронические воспалительные заболевания половых органов, генитальную микоплазменную и герпетическую инфекцию, опухолевидные образования яичников. Достоверно чаще пациентки используют контрацепцию, реже прибегают к повторным хирургическим абортам.
3. Реализации самопроизвольного аборта способствуют следующие факторы: социальные - некомфортные жилищные условия; низкий уровень дохода семьи; производственные - производственные вредности, преимущественно психоэмоциональное напряжение в процессе повседневной трудовой деятельности; воздействие продуктов промышленного производства (загазованность, электромагнитное излучение, вибрация, радиационный; фактор); психологические - сильные переживания; по поводу рядовых конфликтных ситуаций в семье; снятие стресса путем табакокурения, необходимость дневного сна; гигиенические — отсутствие регулярного четырёхразового питания; пренебрежение горячейшищей домашнего приготовления; низкая физическая активность:, и табакокурение до наступления данной беременности;, безразличное отношение к курению супруга и коллег по работе; медицинские — незапланированная беременность,.отсутствие предгравидарной3 подготовки;:невыполнение рекомендаций врача вследствие финансового неблагополучия1 или недостаточной комплаентности этих рекомендаций.
4". Во всех наблюдениях ранних и поздних самопроизвольных выкидышей-при- морфологическом исследовании4 абортного' материала, выявляется комплекс признаков инфекционно-воспалительного процесса с преимущественно восходящим путём; распространения; инфекта. При бактериальном и мико-плазменном; генезе: поражения • определяется воспалительный:экссудат с преобладанием; фибрина, гранулоцитов;. наличием немногочисленных лимфоцитов и плазмоцитов в элементах амниона; хориальнойпластине, межворсинчатом, перигландулярном и периваскулярном пространствах. Пршхламидийной инфекции регистрируется« очаговая? периваскулярная вакуолизация- клеток стромы прилежащего эндометрия; а в гландулоцитах желез - ШИК-позитивная зернистость. При папилломавирусной инфекции, кроме прямого поражения? трофобласта, отмечается, повреждение эндотелия сосудов с явлениями тромбоза; и вторичными циркуляторными расстройствами. При гер-песвирусной инфекции; имеет место полиморфизм пораженных клеток эндометрия, проявляющийся гиперхромией, полигональным неравномерным увеличением, полиплоидией; амитотическим делением ядер, внутриядерной вакуолизацией с формированием эозинофильных включений в ядрах и цитоплазме эпителиоцитов. У 72,4% женщин со спорадическим самопроизвольным абортом имеются структурные признаки неразвивающейся беременности, у 25% - эндокринных нарушений в виде отставания секреторной трансформации слизистой оболочки матки, у 16,8% - хромосомной патологии плодного яйца. При привычных самопроизвольных выкидышах неразвивающаяся беременность, эндокринные нарушения и хромосомная патология плодного яйца имеют место в 75,9%, 20,5% и 18,8% наблюдений соответственно.
5. Женщины, страдающие привычным невынашиванием беременности, в 2 раза чаще предъявляют жалобы, характерные для воспалительных заболеваний органов малого таза, астенического синдрома, имеют хроническую соматическую патологию (92,8%), достоверно чаще применяют комбинированные оральные контрацептивы с целью контрацепции, имеют гинекологические заболевания (83%), в частности, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, генитальные хламидийную, микоплазменную, рецидивирующую герпетическую (ВПГ 1,2 и ЦМВ) инфекции, врожденные аномалии развития матки.
6. У пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным выкидышем имеет место высокий процент дисбиотических изменений микробиоценоза влагалища, что создаёт условия для инфицирования полости матки. В ткани эндометрия различные микроорганизмы-выявляются в 100%, при этом у 73,8% пациенток регистрируются ассоциации микроорганизмов. В случаях спорадического самопроизвольного аборта превалируют бактериально-микоплазменные и микоплазменно-вирусные ассоциации, а при привычном самопроизвольном выкидыше — бактериально-микоплазменные, бактериально-бактериальные и микоплазменно-вирусные ассоциации. У женщин с привычным невынашиванием беременности в 2 раза чаще регистрируется генитальный герпес в стадии активации. У подавляющего большинства пациенток с невынашиванием беременности имеет место хроническая вирусная инфекция неуточненной локализации, в латентной стадии, представленная ассоциацией ВПГ 1,2 и ЦМВ.
7. Морфофункциональными особенностями эндометрия при хроническом эндометрите и невынашивании беременности являются мозаичность воспа-лительно-дисрегенераторных изменений, паренхиматозно-стромальных взаимоотношений и отсутствие адекватных секреторных преобразований желез эндометрия. При привычном невынашивании беременности достоверно более выражены явления фиброза стромы эндометрия, повреждение рецеп-торного аппарата, угнетение тканевых протективных иммунных реакций, снижение уровня экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9). При высокой степени активности хронического эндометрита уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ и эпидермального фактора роста в эндометрии повышается. Воспалительный процесс в эндометрии имеет структурные и молекулярные особенности, в зависимости от характера инфекционного патогена: интенсивные процессы апоптоза, явления атрофии эндометрия при бактериально-микоплазменных ассоциациях; тромбоваску-литы и повышение пролиферативной активности эндометриальных желёз при вирусной инфекции; выраженная фибробластическая трансформация клеток стромы эндометрия, фиброз при хламидийной инфекции. При хроническом эндометрите отмечены резкое угнетение бактерицидных свойств маточной слизи, гиперпродукция нейтральной слизи, угнетение двигательной активности реснитчатых клеток, что может способствовать персистенции микроорганизмов в эндометрии, обусловливать развитие в нём воспалительных, дистрофических и дисрегенераторных процессов, местных иммунопатологических реакций, нарушающих процесс имплантации плодного яйца.
8. Причины самопроизвольных абортов являются сочетанными. У 100% женщин со спорадическим и привычным невынашиванием беременности выявляется инфекционно-воспалительный фактор, в частности, хронический эндометрит; у 47% - гипофункция яичников различного генеза; у 16,9% -тромбофилии, при этом нарушения в системе гемостаза достоверно ассоциированы с генитальной микоплазменной и герпес-вирусной инфекцией не-уточненной локализации в латентной и активной стадии; у 55,7% женщин с первичным привычным , невынашиванием беременности зарегистрированы аллоиммунные нарушения, при этом гистосовместимость по 3 и более антигенам отмечена у 40;9%. Анатомические причины невынашивания беременности (врожденные аномалии развития матки, миома матки) выявлены у 8,8% пациенток, у 13,3% - подтверждена истмико-цервикальная недостаточность. Частота «вариантов» кариотипа у супружеских пар с невынашиванием беременности, составила 3-3%. Хромосомная аномалия плодного яйца- выявлена у 18,7% женщин. Причина потери беременности, ассоциированная с мужским фактором, зарегистрирована у 93,9% супружеских пар. 9. По данным лейкограммы крови, у 96,4% женщин,с самопроизвольными абортами наблюдаются, неблагоприятные адаптационные реакции в виде реакции стресса; или« пациентки находятся в зоне повышенной активации, имеют перенапряжение адаптационных возможностей и угрожаемы по срыву адаптации функциональных систем организма;, либо имеют неполноценность напряжения реакции. Данные ритмокардиографии (патологическое снижение парасимпатической? протективной. регуляции синусового узла) также свидетельствуют об уменьшении способности- организма к реализации1 компенсаторных реакций и снижении: адаптационного потенциала. Каждый случай самопроизвольного аборта является стрессовым фактором; обусловливающим срыв деятельности регуляторных гомеостатических систем организма. 10: В оздействие вредных факторов окружающей; среды? может явиться одним из условий развития синдрома потери' плода: Продукты, металлургического производства, в частности, микроэлементы Мп, Хп, Си, могут депонироваться в биосубстратах беременной женщины и индуцировать неразвивающуюся беременность. При хроническом профессиональном контакте женщин или обоих супругов с внешним у-излучением и/или внутренним а-излучением достоверно повышается частота синдрома потери плода. На развитие последнего у этой категории пациенток существенное влияние оказывают также хронические инфекционно-воспалительные заболевания половых органов.
11. Полученные данные о специфике патоморфоза самопроизвольных абортов, состоянии репродуктивного здоровья, о значимых структурно-функциональных нарушениях в репродуктивной системе и дизрегуляции деятельности основных гомеостатических систем у пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным выкидышем, о причинах и условииях, способствующих реализации самопроизвольного аборта, диктуют необходимость реабилитации репродуктивного здоровья женщин уже после первого самопроизвольного выкидыша.
12. Разработанная программа реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша, включающая организационные, диагностические и лечебно-восстановительные технологии, повышает качество и доступность восстановительного лечения, удовлетворённость пациентки оказанными услугами, позволяет при последующей беременности уменьшить частоту самопроизвольных выкидышей в 12,7 раза, преждевременных родов - в 2,8 раза, осложнений беременности, требующих госпитализации - в 2,5 раза, а также улучшить перинатальные исходы: достоверно реже дети рождаются в состоянии асфиксии, с задержкой внутриутробного развития; признаками перинатального поражения центральной нервной системы при отсутствии внутриутробной инфекции.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. После самопроизвольного аборта необходима реабилитация репродуктивного здоровья женщины независимо от количества самопроизвольных выкидышей с учётом всех причин и условий, способствующих реализации самопроизвольного прерывания беременности.
2. Патоморфологические и молекулярно-биологические особенности воспалительного процесса в слизистой оболочке матки диктуют необходимость не только эффективной элиминации инфекционного агента, но и проведения комплекса реабилитационных мероприятий, направленных на восстановление структурно-функциональных характеристик эндометрия^
3. Особенности системного иммунитета у женщин с невынашиванием беременности (активация-клеточных и гуморальных факторов защиты наряду с несостоятельностью функциональной активности нейтрофилов) могут свидетельствовать о роли инфекционно-воспалительного фактора в генезе самопроизвольного аборта независимо от наличия или отсутствия других причин и требуют, наряду с элиминацией инфекционного патогена, коррекции иммунных нарушений.
4. Особенности свободнорадикальных процессов у женщин-с невынашиванием беременности (активация перекисного окисления- полярных липидов, функционирующих в водной фазе, и реакций карбонилирования белков на фоне снижения общей антиокислительной активности плазмы крови) свидетельствуют о целесообразности применения в программе реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного аборта антиокси-дантов, действующих в водной фазе.
5. У пациенток, перенесших самопроизвольный аборт, имеет место синдром эндогенной интоксикации, что подтверждают результаты ритмокардио-графии: патологическая дизрегуляция пейсмекерной активности синоатри-ального узла сердца в виде высокочастотной непарасимпатической периодики вариабельности сердечного ритма, патологических паттернов реагирования и восстановления в стимулирующих разнонаправленных пробах. Это обусловливает необходимость детоксикационной терапии в программе реабилитации репродуктивного здоровья этих женщин.
6. Любое воспалительное заболевание мужской половой системы следует рассматривать как причину потери беременности, ассоциированную с мужским фактором, и учитывать его при реабилитации супружеской пары после самопроизвольного аборта. Необходимо тщательное андрологическое обследование мужчин из супружеских пар с невынашиванием беременности независимо от количества самопроизвольных абортов в анамнезе с патогенетической коррекцией выявленной патологии, так как количественно-качественные показатели эякулята мужчин из семей: с невынашиванием беременности; достоверно хуже, чем у супругов пациенток, с ненарушенной репродуктивной функцией.
7. Принципы программы реабилитации репродуктивного.' здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша: 1); максимально раннее; начало лечебно-восстановительных мероприятий, их этиологическая; и» патогенетическая обоснованность, отсутствие полипрагмазии; 2) принцип индивидуального подхода; к пациентке; 3) доступность; 4) внедрение скрининговых диагностических технологий; 5) комплексные оздоровительные технологии с использованием арсенала немедикаментозных средств (фитотерапия, природные и преформированные физические факторы, здоровое питание); 6) принцип динамического контроля за эффективностью* проводимых реабилитаци-онно-оздоровительных мероприятий; 7) принцип- преемственной» деятельности стационарного, амбулаторного и санаторно-курортного звеньев муниципальных учреждений здравоохранения; 8) ориентированность на пациентку, вовлечение пациентки и ее близких в процесс принятия решений относительно здоровья и благополучия женщины, а также ориентация на степень удовлетворенности пациентки оказанным восстановительным лечением.
8. Задачи I этапа реабилитации репродуктивного здоровья женщины после самопроизвольного аборта: 1) оценка структурно-функционального состояния эндометрия, хориона с целью выявления возможных причин самопроизвольного выкидыша и планирования восстановительного лечения; 2) выявление репродуктивно значимых инфекций; 3) оценка степени эндогенной интоксикации и адаптационного потенциала пациентки; 4) предотвращение инфекционно-воспалительных осложнений после опорожнения полости матки с учетом этиологических и патогенетических особенностей патологического процесса; 5) получение анальгетического, стресс-лимитирующего эффекта; 6) передача подробного выписного эпикриза с дальнейшими рекомендациями по восстановлению репродуктивного здоровья в женскую консультацию.
Задачи II этапа реабилитации репродуктивного здоровья женщины после самопроизвольного аборта: 1) восстановление структурно-функционального состояния эндометрия; 2) восстановление физиологического состояния влагалищной среды; 3) коррекция иммунологических нарушений; 4) коррекция^ адаптационного потенциала и антиоксидантного статуса; 5) психотерапия; 6) эндоэкологическая реабилитация; 7) продолжение обследования для установления-причин самопроизвольного выкидыша: консультация клинического генетика при обнаружении аномалий кариотипа продуктов зачатия; оценка состояния репродуктивного здоровья мужчины из супружеской пары с невынашиванием беременности, оценка состояния соматического здоровья пациентки:
Задачи III этапа реабилитации репродуктивного здоровья женщины после самопроизвольного аборта: 1) контроль за эффективностью проводимых реабилитационно-оздоровительных мероприятий с внесением корректив в здоровье восстанавливающие технологии; 2) создание позитивной информационной среды по вопросам репродуктивного здоровья, способствующей формированию культуры здоровья, воспитанию' его ценности; 3) восстановление структурно-функционального состояния органов репродуктивной системы, в том числе, гормональной функции яичников; 4) нормализация адаптационного потенциала; 5) эндоэкологическая реабилитация; 6) окончательное установление ведущей причины, а также добавочных условий, приведших к спонтанному выкидышу, и их устранение; 7) по окончании лечебно-восстановительных мероприятий III этапа - планирование сроков проведения предгравидарной подготовки.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Воропаева, Екатерина Евгеньевна
1. Абдурахманова, P.A. Влияние гиперандрогении у женщин на течение геетации и лактационную функцию / P.A. Абдурахманова, С. М.-А. Омаров // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2002. - № 5. — С.4-6.
2. Абрамченко, В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве: Оксидантный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антиги-поксантами / В:В. Абрамченко. СПб.: ДЕАН, 2001. - 400с.
3. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. — М., 1990:-383 с.
4. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики / Г.Г. Автандилов. М., 1999. - 506 с.
5. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека / А.П. Авцын, A.A. Жаворонков, М.А. Риш и др. М., 1991. - 496 с.
6. Адамян, JI.B. Возможности и основные направления« укрепления репродуктивного здоровья семьи / JI.B. Адамян // Курортные ведомости. — 2008. № 2 (47). - С. 6-7.
7. Адамян, JI.B. Пороки развития матки и влагалища / JI.B. Адамян, А.З. Хашукоева. -М.: Медицина, 1998. 123 с.
8. Адамян, JI.B. Состояние и перспективы репродуктивного здоровья населения России / JI.B. Адамян, Сухих Г.Т. // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М., 2007. — С. 5-19.
9. Айламазян, Э.К. Наследственная тромбофилия: дифференцированный подход к оценке риска акушерских осложнений / Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина // Акушерство и гинекология. 2010. - №3. - С.3-9.
10. Айламазян, Э.К. Общие и частные проблемы экологической ре-продуктологии / Э.К. Айламазян, Т.В. Беляева // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. - Т. LII, № 2. - С. 5-10.
11. Айламазян, Э.К. Окружающая среда и репродуктивное здоровье женщин / Э.К. Айламазян // Журнал акушерства и женских болезней. — 2005. -Т. LIV, вып. 1.-С. 5-6.
12. Айламазян, Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности / Э.К. Айламазян, О.В. Павлов, С.А. Сельков // Акушерство и гинекология. — 2004. № 2. - С. 9-11.
13. Акушерство. Национальное руководство / Под ред. В.И. Кулакова, Э.К. Айламазяна, В'.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медицина, 2007. - С. 187-190, 352-354.
14. Александров, А.Г. Факторы акушерского и перинатального риска у женщин, проживающих в условиях длительного воздействия малых доз радиации: дис. . канд. мед. наук / А.Г. Александров. Смоленск, 2006. — 142 с.
15. Алехнович, Л.И. Клинико-лабораторные аспекты антифосфоли-пидного синдрома / Л.И. Алехнович, Ю.Н. Степанова // ARS MEDICA. — 2010.-№4(24).-С. 23-27.
16. Алиева, К.У. Особенности маточного кровотока у пациентов в программе ЭКО и ПЭ / К.У. Алиева, Л.Н. Кузьмичев, Ю.В. Комиссарова // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии: тезисы межд. конференции. — М., 2006. — С. 10.
17. Андреева, H.A. Обоснование применения лазерного излучения, янтарной кислоты и эмоксипина в лечении эндотоксикоза и расстройств регионарной гемодинамики при неразвивающейся беременности: дис. . канд. мед. наук / H.A. Андреева. — Саранск, 2004. 122 с.
18. Антонова, И.В. Роль экзогенных факторов в формировании врожденных пороков развития / И.В. Антонова, Е.В. Богачева, Ю.Ю. Китае-ва // Экология человека. 2010. - № 6. - С. 30-35.
19. Аншина, М.Б. Дефицит прогестерона, способы его<оценки и коррекция с помощью препарата дюфастон / М.Б. Аншина, P.A. Нерсесян // Проблемы репродукции. 2003. - № 4. - С. 23-26.
20. Аржанова, О.Н. Роль антифосфолипидных антител в патогенезе невынашивания беременности / О.Н. Аржанова, Т.Н. Шляхтенко, С.А. Сель-ков и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. - Т. LI, вып. 2. — С. 18-22.
21. Аржанова, О.Н. Этиопатогенез невынашивания беременности / О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева // Журнал акушерства и женских болезней. — 2004. T. LUI, вып. 1. - С. 37-41.
22. Аржанова, О.Н. Этиопатогенез, диагностика и. лечение плацентарной недостаточности: учебное пособие / О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева, Т.Г. Ковалева. СПб., 2000. - 63 с.
23. Артифексова, A.A. Этиология и патогенез репродуктивных потерь при нарушении гаметогенеза у мужчин: автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.A. Артифексова. — Казань, 2000. 40 с.
24. Артюхов, В.Г. Биологические мембраны: учебное пособие / В.Г. Артюхов, М.А. Наквасина. Воронеж: ВРУ, 2000: - 296 с.
25. Атаниязова, О;А. Репродуктивная функция женщин в режиме Аральского экологического кризиса: автореф. дис. . д-ра мед. наук / O.A. Атаниязова. М., 1996. - 41 с.
26. Баевский, P.M. Методика оценки функционального состояния организма человека / P.M. Баевксий, Ю.А. Кукушкин, A.B. Марасанова и др. // Медицина труда и промышленная экология. 1995. - № 3. - с. 30-34.
27. Баевский,. Р:М- Современное состояние исследований по: вариабельности сердечного ритма в России / P.M. Баевский, F.F. Иванов, Г.В. Ря-быкина // Вестник аритмологии. 1999. - Т. 14. — С. 71-74:
28. Баймурадова, С.М. Антифосфолипидный синдром и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами / С.М. Баймурадова,
29. B.О. Бицадзе, Т.Е. Матевеева и др. // Акушерство и гинекология: 2004. - № 2. С. 22-25.
30. Баймурадова, С.М. Патогенез; принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: дис. . д-ра мед; наук / С.М. Баймурадова. М., 2007. - 297 с.
31. Балабанов; Д.Н. Сравнительная оценка методов диагностики ми-коплазменных инфекций урогенитального тракта / Д.Н. Балабанов, И.В. Ра-ковская, JI:F. Горина и др. // Журнал микробиологии; вирусологии и иммунологии. 2006:,-№ 4. - С. 82-85.
32. Балханов, Ю.С. Особенности прегравидарной подготовки после потери беременности на фоне хронического эндометрита / Ю;С. Балханов,
33. C.И. Кулинич // Материалы III Регионального научного форума « Мать и дитя». Саратов, 2009. - С. 23-24:• 36. Барабой, В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Колотин. СПб.: Наука, 1992. - 331 с.
34. Баракова-Безуглая, М.Е. Роль факторов роста и экстрацеллюляр-ного матрикса в патогенезе простой и пролиферирующей миомы матки : ав-тореф. дис. . канд.мед. наук / М.Е. Баракова-Безуглая. — М., 2003. — 24 с.
35. Баранов, B.C. Экологические и генетические причины нарушения репродуктивного здоровья и их профилактика / B.C. Баранов, Э.К. Айламазян // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. - T. LVI, вып. 1. — С. 3-10.
36. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. — М.гНьюдиамед, 2008. 292 с.
37. Баркаган, З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилак-тики и терапии / З.С. Баркаган. М.: Ньюдиамед, 2000. — 148 с.
38. Башмакова М.А. Врожденные и перинатальные инфекции: проблемы и решения / М.А. Башмакова, A.M. Савичева // Журнал акушерства и женских болезней. 2010. - T. LIX, вып. 5. - С. 17-22.
39. Бегларян, Г.А. Гистологические, гистохимические исследования эндометрия5 при'дисфункциональных маточных кровотечениях / Г.А. Бегларян, // Проблемы гинекологии, физиологической и патологической перината-логии: сб. науч. статей.- Рига, 1981.- С.7-9.
40. Белокрицкая, Т.Е. Цитокины в системе « мать-плод» при синдроме задержки развития плода / Т.Е. Белокрицкая, Ю.А. Витковский // Акушерство и гинекология. 2004. - № 4. - С. 15-27.
41. Беляев, А.Ф. Восстановительная медицина — социальный заказ общества / А.Ф: Беляев; В В. Шляхов // Тихоокеанский медицинский журнал. -2006:-№2.-С. 12-16.
42. Беляков, H.A. Критерии и? диагностика» эндогенных интоксикаций:/ H.A. Беляков, М.Я. Малахова // Эндогенные интоксикации: тез. докл. международ, симп.-СПб:,.1994.-С. 60-6Е
43. Берштейн, JI.M. Генетический полиморфизм ферментов стерои-догенеза и содержание рецепторов в опухолях репродуктивной системы /
44. JI.M. Берштейн, Т.С. Зимарина, Е.В. Цырлина и др. // Вопросы онкологии. — 2004. Т. 50, № 2. - С. 169-172.
45. Бескоровайная, Т.С. Ассоциация полиморфных аллелей генов фолатного обмена с привычным невынашиванием беременности / Т.С. Бескоровайная, C.B. Гудзенко, С.М. Тверская, A.B. Поляков // Проблемы репродукции. 2006. - № 1. - С. 53.
46. Беспалова, О.Н. Генетика невынашивания беременности / О.Н. Беспалова // Журнал акушерства и женских болезней. 2007.-Т. LVI, № 1. - С. 8195.
47. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузные поражения органов / М.В. Биленко. М.: Медицина. - 1989. - 368 с.
48. Бицадзе, В.О. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. Молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений / В.О. Бицадзе, А.Д. Макацария, C.B. Акиньшина. М.: МИА, 2007. - 1064 с.
49. Благодатин, В.М. Химические вещества как фактор нарушения репродуктивного здоровья женщин / В.М. Благодатин, A.B. Литовская, О.О. Новохацкая и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2001. - Т. XLIX, № 1.-С. 33-34.
50. Боголюбов, В.М. Общая физиотерапия / В.М. Боголюбов, Г.Н. Пономаренко. М., 2003. - 252 с.
51. Бодяжина, В.И. Вопросы клиники и диагностики хронического эндометрита / В.И. Бодяжина, Б.И. Железнов, Н.Е. Логинова // Акуш. и ги-нек.- 1976.-№4.- С.12-14.
52. Бодяжина, В.И. Хронические неспецифические воспалительные заболевания женских половых органов / В.И. Бодяжина.- М.,1978.- 319 с.
53. Божедомов, В:А. Иммунологические причины бездетного брака (обзор литературы) / В.А. Божедомов; И.И. Гузов, О.В. Теодорович // Проблемы репродукции: — 2004.-№ 6. — G. 57-61'.
54. Боклаженко, Е.В: Оценка естественной реактивности организма беременных женщин и их новорожденных, проживающих в условиях экологического неблагополучия: дис. . канд. мед.„наук7 Е.В. Боклаженко. — Иркутск, 2009. 155 с.
55. Борисенко- К.К. О значении колонизации мочеполовых органов M: Kominis ш U. urealytKicum / K.K. Борисенко; HJ.A. Тоскин^ В:И. Кисина // ИППГ1. 1999. - jYs-3. - С. 28-32.
56. Боровиков, В.П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В:П. Боровиков, И.И. Боровиков: Mi: Филинъ* 1998-- 608 с:
57. Бочарова, О:А. Фитоадаптогены в онкологии / О.А. Бочарова, А.Ю. Барышников! — М:, 2005. — 140 е. .
58. Браун, Э.Дж. Комплемент / Э.Дж. Браун, К.А. Джойнер, М.М. Фрэнк // Иммунология / ред. У. Пол.- М., 1989.- Т.З.- Гл. 24.- С.89-125.
59. Бурмистров, О.С. Изменение чувствительности белков сыворотки крови к окислению при беременности / О.С. Бурмистров, Т.И. Опарина, A.B. Арутюнян // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. - № 3. — С. 11-13.
60. Бурмистров, О.С. Показатели процесса деградации белков и ан-тиоксидантной системы при нормальной беременности / О.С. Бурмистров, Т.И. Опарина, В.М. Прокопенко и др. // Акушерство и гинекология. — 2001. -№6.-С. 17-20.
61. Буштырева, И.О. Триггерные механизмы притестозе в реализации исходов для плода / И.О. Буштырева, М.П. Курочка, О.В. Гайда и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2009. - № 2 (107). - С. 56-59.
62. Вартазарян, Н.Д. Сочетание хронического эндометрита и невоспалительных заболеваний шейки и тела матки / Н.Д. Вартазарян, Г.Г. Агабе-кян, С.А. Канаян и др. // Архив патологии. 2005. - № 4. - С. 37-40.
63. Васильев, B.C. Оценка тяжести интоксикации при острых инфекционных болезнях / B.C. Васильев, В.И. Комар, М.И. Шейко // Здравоохранение Белоруссии. 1984. - № 3. - С. 46-49.
64. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика / под ред. А.М. Вейна. М.: МИА. - 2000. - 752 с.
65. Ветров, В.В. Эфферентная терапия и аутодонорство в акушерском стационаре / В.В. Ветров. СПб.: МАЛО. - 2003. - 8 с.
66. Викторова, И.А. Методология и экономическая эффективность курации пацентов с дисплазией соединительной ткани семейным врачом в практике семейного врача / И.А. Викторова, Г.И. Нечаева // Дисплазия соединительной ткани. — Омск.: ОГМА, 2002. С. 11-24.
67. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, P.M. Арчанов. М.: Наука. 1972. — 251 с.
68. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в живых клетках / Ю.А. Владимиров, О.А. Азизова, А.И. Деев // Биофизика. М., 1991. - Т. 29. - 244 с.
69. Владимирова, Н.Ю. Дифференцированный подход к преграви-дарной подготовке и ведению беременности у женщин с синдромом потери плода : автореф. дис. . д-ра мед. наук/ Н.Ю. Владимирова. — Челябинск, 2007.-43 с.
70. Волкова, О.В. Функциональная морфология женской репродуктивной системы / О.В. Волкова.- М., 1983.- 224 с.
71. Воложин, А.И. // Дизрегуляционная патология: руководство для врачей и биологов / под ред. Г.Н. Крыжановского. — М:: Медицина, 2002. С. 407-419
72. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптационных реакций организма / И.А. Волчегорский, И:И. Долгушин, О.Л. Колесников, В.Э. Цейликман. Челябинск, 2000. -167 с.
73. Воробьева, Н.А. ДВС-синдром что нового в старой проблеме / Н.А. Воробьева. — Архангельск: Северный гос. мед. университет, 2006. - 180 с.
74. Воронцов, И.М. Питание беременных и кормящих женщин / И.М. Воронцов // Вопросы детской диетологии. 2004. - Т. 2, № 1. — С. 11-13.
75. Воропаева, Е.А. Микроэкология и показатели гуморального иммунитета влагалища женщин с неспецифическими воспалительными заболеваниями гениталий / Е.А. Воропаева, С.С. Афанасьев, М.В. Кудрявцев и др. // Журнал микробиологии. 2005. - № 3. - С. 65-69.
76. Габриэлян, Н.И. Опыт использования показателей; средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний / Н.И. Габриэлян, В.И. Липатова // Лабораторное дело. 1984. - № 3; - С. 138-140.
77. Гаглоева, Л.Н. Изменения функционального состояния фетопла-центарной системы и возможности их коррекции в различные сроки тестацииу работниц предприятийщветной металлургии:.дис.канд. мед. наук / Л.Н.
78. Гаглоева.- Ростов-на-Дону, 2008. 148 с.
79. Газиева; И:А. Неспецифическая воспалительная реакция в ранние сроки беременности: от предположений к доказательствам / И.А. Газиева; Г.Н. Чистякова, ЖШ Ремизова // Урал, мед: журнал. - 2009. - № 3. - С. 26-33.
80. Гайдуков, С.Н. Питание, обеспеченность витаминами, микро- и макроэлементами беременных женщин / С.Н. Гайдуков, Б.В. Еникеев, В;А. Резник и др. // Сборник научных трудов: издание СПбГПМА. 2003. — С. 7071.
81. Гаспарян, С.А. Структурно-морфологические особенность тромбоцитов периферической крови при неразвивающейся беременности / С.А. Гаспарян, С.М. Чотчаева, И.А. Василенко и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. - Т. LVIII, вып. 3. - С. 7-11.
82. Гафурова, Д.Н. Клинико-иммунологические особенности течения беременности у женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией и тром-бофилическими нарушениями: автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.Н. Гафурова. -Челябинск, 2009. -21 с.
83. Гергет, A.B. Функциональное состояние миокарда и вегетативная регуляция ритма сердца-у детей, родившихся от матерей с хронической фетоплацентарной недостаточностью: автореф. дис. . канд. мед. наук / A.B. Гергет. Владивосток, 2003. - 23 с.
84. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц.-М., 1999.-459 с.
85. Глуховец, Б.И. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. СПб:: Грааль, 1999.-96 с.
86. Гречканев, Г.О. Научное обоснование использования медицинского озона в. комплексном- лечении некоторых акушерских осложнений и гинекологических заболеваний: автореф. дис: . д-ра мед. наук / Г.О. Гречканев. М., 2003. - 42' с.
87. Гринберг, Л.М: Проблема патоморфоза туберкулеза* в современных условиях / Л.М: Гринберг, Т.П. Казак // III съезд научно-медицинской ассоциации,фтизиатров; Йошкар-Ола, 1999: — С. 53.
88. Грызунов, Ю.А. Флюоресцентный способ определения массовой концентрации альбумина сыворотки крови человека / Ю.А. Грызунов, Ю.И: Миллер, Г.Е. Добрецов // Клин. лаб. диагностика. 1994. - № 5. - С. 11-15.
89. Гудков, F.B. Комплексное исследование функционального-состояния вегетативной нервной системы, у беременных с гестозом / Г.В. Гудков, A.B. Поморцев, O.K. Федорович // Акушерство и гинекология. 2001\ — №3.-е. 45-50:
90. Давидян, Л.Ю. Нарушение состояния эндометрия у женщин в зависимости от техногенной нагрузки условий проживания: автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.Ю. Давидян. Казань, 2002. - 24 с.
91. Давтян, В.Л. Неразвивающаяся беременность первого триместра: патогенез и профилактика: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Л. Давтян. — М., 2006.-24 с.
92. Давыдовский, И.В. Общая патология человека / И.В. Давыдовский.- М.: Медицина, 1969.- 610 с.
93. Дассайе, С. Принципы профилактики тромботических осложнений у родильниц в приобретенной и генетически обусловленной тромбофи-лией: автореф. дис. . канд. мед. наук / С. Дассайе. — М., 2002. — 24 с.
94. Даутов, Ф.Ф. Заболеваемость подростков, проживающих в г. Казани, в зависимости от уровня экологической напряженности района проживания / Ф.Ф. Даутов, А.К. Галеев // Общественное здоровье и здравоохранение. 2010. - № 3. - С. 75-76.
95. Двойрин, В.В. Методика контролируемых клинических испыта- ~ ний / В.В. Двойрин, A.A. Клименков. — М.: Медицина, 1985. 143 с.
96. Дементьева, И.И. Клинические аспекты состояния и регуляции кислотно-основного гомеостаза / И.И. Дементьева. М., ЮНИМЕД - Пресс, 2002. - 43с.
97. Джанджгава, Ж.Г. Клиническое значение выявления тромбофи-лии у пациенток с бесплодием и неудачами ЭКО: дис. . канд. мед. наук / Ж.Г. Джанджгава. М., 2005. - 181 с.
98. Димитрова, В.И. Оздоровление женщин после неравзивающейся беременности: дис. . канд. мед. наук /В.И. Димитрова. -М., 2006. 148 с.
99. Дмитриев, Г.А. Папилломавирусная инфекция / Г.А. Дмитриев, O.A. Биткина. -М.: Мед. книга, 2006. С. 35-71.
100. Доброхотова, Ю.Э. Инфекционные аспекты невынашивания / Ю.Э. Доброхотова. М., 2005. - 112 с.
101. Доброхотова, Ю.Э. Некоторые аспекты антикоагулянтной терапии тромбофилических состояний у беременных с тромботическими осложнениями и невынашиванием беременности / Ю.Э. Доброхотова, А.Д. Ли, Э.М. Джобава // Лечебное дело. 2006. - № 2. - С. 59-68.
102. Доброхотова, Ю.Э. Реабилитация репродуктивной функции у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе /Ю.Э. Доброхотова, Т.А. Чернышенко, A.A. Аушева // Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. Т. LV, вып. 1.-е. 91-94.
103. Доброхотова, Ю.Э. Роль гемостазиологических нарушений в ге-незе невынашивания беременности / Ю.Э. Доброхотова, F.T. Сухих, Т.Б. Очан // Проблемы репродукции. 2004. - № 2. - с. 54-59.
104. Доброхотова, Ю.Э. Тромботические состояния в акушерской практике / Ю.Э. Доброхотова, A.A. Щеголев. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 130 с.
105. Долгушина, В.Ф. Микробиоценоз влагалища у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с герпетической инфекцией / В.Ф. Долгушина, О.Л. Колесников, Н.М. Эрлихман // Вестник новых медицинских технологий. -2008. Т. XL, № 3. - С. 165-166.
106. Долгушина, Н.В. Вирусные инфекции у беременных / Н.В. Долгушина, А.Д. Макацария. М.: Триада-Х, 2004. - 144 с.
107. Долгушина, H.B. Иммунологические аспекты развития плацентарной недостаточности и невынашивания беременности у пациенток с хроническими вирусными инфекциями / Н.В. Долгушина // Акушерство и гинекология. 2008. - № 4. - С. 16-18.
108. Долгушина, Н.В. Принципы лечения и профилактики плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с хроническими вирусными инфекциями / Н.В. Долгушина // Акушерство и гинекология. — 2009: № 2. - С. 28-33.
109. Дубоссарская, З.М. Патогенез, принципы лечения и медицинской реабилитации больных с воспалительными заболеваниями женских половых органов: автореф. дис. . д-ра мед. наук / З.М. Дубоссарская.- М:,1986.- 46 с.
110. Дуринян, Э.Р. Патогенез, дифференциальная диагностика и принципы лечения гиперандрогении / Э.Р. Дуринян, Г.В. Байбарина // Акушерство и гинекология. 2002. - № 4. - С. 62-64.
111. Евтушенко, И.Д. Эффективность влагалищного пессария при ведении беременных с предлежанием плаценты и низкой плацентацией / И.Д. Евтушенко, Л.И." Ксендзов, B.C. Горин // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН, 2005. № 1 (39). - С. 226-227.
112. Еганян, P.A. Особенности питания жителей Крайнего Севера России / P.A. Еганян // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2005. -№4.-С. 143-145.
113. Ермоленко, Г.Л. Эндоскопическая параметральная иммунотерапия в комплексном лечении воспалительных заболеваний внутренних гениталий у женщин: дис. . канд. мед. наук / Г.Л. Ермоленко.- М., 1995.- 120 с.
114. Жемайтите, Д.И. Анализ сердечного ритма / Д.И. Жемайтите. — Вильнюс: Москлас, 1982. 130 с.
115. Жемайтите, Д.И. Связь реакции сердечного ритма на пробу активного ортостаза с характеристиками центральной гемодинамики / Д.И. Жемайтите*// Физиология человека. 1989. - Т. 15, № 2. - С. 17-30.
116. Жилина, Н.М. Прогностические индексы эндогенной интоксикации / Н.М. Жилина // Вестник новых медицинских технологий. 1998. - Т. 5, №3,4.-С. 81-83.
117. Журавлев, А.Ю. Течение и исходы беременности при консервативной и хирургической коррекции истмико-цервикальной недостаточности / А.Ю. Журавлев // Охрана материнства и детства. 2006. - № 2-8. - С. 110-113.
118. Зайнетдинова, Л.Ф. Клинико-иммунологическое обоснование локального применения индуктора эндогенного интерферона альфа полудана в комплексной терапии хронического эндометрита: автореф: дис. . канд. мед. наук / Л.Ф. Зайнетдинова. -Челябинск, 1999. 22 с.
119. Зайцева, Н.В. Воздействие факторов окружающей среды на репродуктивное здоровье работающих женщин фертильного возраста / Н.В. Зайцева, В.Б. Алексеев, Д.А. Кирьянов // Экология человека. — 2005. — № 6. — С. 56-59.
120. Зарипова, Г.Р. Периферическая вегетативная регуляция пейсме-керной активности* синусового узла при неосложненной и осложненной артериальной гипертензией беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.Р. Зарипова. Пермь, 2001. - 21 с.
121. Захарова, Т.Г. Производственные вредности как фактор риска репродуктивного здоровья / Т.Г. Захарова, O.G. Филиппов // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: сб. научных материалов. — М:, 2002. — Т.1, №1.-С. 258.
122. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. М.: Наука.-2001.-343с.
123. Зигангирова, H.A. Персистенция патогенных микоплазм и ее мо-лекулярно-генетические механизмы: автореф. дис. . д-ра биол. наук / H.A. Зигангирова. М., 2001. - 46 с.
124. Златогорская, С.Л. Иммунологические аспекты тромбофиличе-ского синдрома у беременных с привычной потерей плода в анамнезе: автореф. дис. . канд. биол. наук / С.Л. Златогорская. Челябинск, 2008. - 24 с.
125. Зотова, H.B. Диагностика генетических факторов невынашивания беременности / Н.В. Зотова, Н.В. Казьмина, Е.В. Маркова и др. // Вестник Новосибирского гос. университета. — 2007. Т. 5., вып. 3. — С. 12-15.
126. Зубаткина, О.В. Критерии метаболической стабильности / О.В. Зубаткина, М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. — 2002. № 4. - С. 55-60.
127. Иванова, J1.A. Роль адгезивных молекул в патогенезе гестоза / JI.A. Иванова, Т.Е. Кисина, Е.В. Мозговая // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: сборник тезисов. — СПб., 2002. — С. 200:
128. Игнатьева, И.Ю. Проблемы эндокринного бесплодия у женщин, проживающих в промышленном- городе с умеренной йодной недостаточностью / И:Ю. Игнатьева, О.Д. Константинова // Материалы 8-го Всероссийского форума «Мать и» дитя». М., 2006. - С 393-394.
129. Извекова, Е.В. Неблагоприятные экологические факторы как причина патологии беременности / Е.В. Извекова, Ю.Н. Зубцов // Успехи современного естествознания. 2008. - № 2. - С. 81-82.
130. Ищенко, JI.C. Клинико-морфологические аспекты и пути оптимизации терапии хронического эндометрита: автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.G. Ищенко. Челябинск, 2007. - 22 с.
131. Казачков, E.JI. Содержание и распределение гликопротеинов в эпителиоцитах бронхов при хроническом бронхите (лектиногистохимическое исследование) / Е.Л. Казачков, В.Л. Коваленко // Пульмонология.- 1994.-№2.- С.67-71.
132. Казачкова, Э.А. Введение лекарственных препаратов в слизистую оболочку матки при хронических неспецифических эндометритах и сальпинго-офоритах: дис. . канд. мед. наук/ Э.А. Казачкова. — Челябинск, 1984. 196 с.
133. Казачкова, Э.А. Патогенез, клинико-морфологическая характеристика и лечение воспалительных заболеваний матки и придатков: дис. . д-ра мед. наук / Э.А. Казачкова. — Челябинск, 2000. — 303 с.
134. Калашникова, Е.А. Ассоциация наследственных факторов тром-бофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева // Медицинская генетика. — 2005. № 8. - С. 386-390.
135. Калинин, К.Э. Социально-гигиеническая оценка репродуктивного потенциала населения крупного промышленного центра, Заполярья: авто-реф. дис. . канд. мед. наук / К.Э. Калинин. -М., 2007. — 19 с.
136. Калмыкова, A.B. Вариабельность сердечного ритма при бронхиальной астме / A.B. Калмыкова,,Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов // Клиническая медицина. 2007. - № 6. - С. 28-30.
137. Кальф-Калиф, Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении / Я.Я. Кальф-Калиф // Врачебное дело. — 1941. № 1. -С. 31-35.
138. Карякина, Е.В. Молекулы» средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений / Е.В. Карякина; С.В: Белова // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - № 3. - С. 3-8.
139. Кашежева, А.З. Лекарственное происхождение гипергомоци-стеинемии / А.З. Кашежева, B.C. Ефимов // Тромбоз, гемостаз, реология. — 2001. -№3.-С. 14-18.
140. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз (клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. . д-ра мед. наук/ Е.Ф. Кира. СПб, 1995. - 40 с.
141. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз / Е.Ф. Кира. СПб, 2001. - 364 с.
142. Кирющенков, А.П, Влияние вредных факторов на плод /А.П. Ки-рющенков. — М.: Медицина, 1978.
143. Киселев, В.И. Индинол — регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы / В.И. Киселев, A.A. Ляшенко. М., 2008. -48 с.
144. Кисина, В.И. Урогенитальные инфекции у женщин / В.И. Кисина, К.И. Забиров. -М:, 2005. -228 с.
145. Ковалева; Ю.В. Морфологическая и иммуногистохимическая картина эндометрия при его гипоплазии у женщин с нарушениями репродуктивной функции / Ю.В. Ковалева // Материалы IV регионального научного форума « Мать и дитя». Екатеринбург, 2010. - С. 144-145.
146. Ковпий, Ю.В. Дифференцированная-тактика ведения беременных с функциональной истмико-цервикальной недостаточностью: дис. . канд. мед. наук / Ю.В: Ковпий. — Ростов-на-Дону, 2006. 85 с.
147. Козионова, О.С. Частота мутаций в минисателлитных локусах ДНК у жителей прибрежных сел реки Теча; подвергшихся хроническому радиационному воздействию: дис. . канд. мед. наук // О.С. Козионова. — М., 2006.-138 с.
148. Коколина, В.Ф. Состояние здоровья девочек и девушек-подростков в современных условиях / В.Ф. Коколина, М.Ю., Митин // Росс. Вестник акушера-гинеколога. — 2005. Т. 5, № 3. - С. 19-23.
149. Колесникова, И.К.,Состояние иммунитета на системном уровне и в эндометрии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционного и гормонального генеза: дис. . канд. мед. наук / И.К. Колесникова. Иваново, 2004. - 151с.
150. Комарцева, JI.H. Опыт лечения невынашивания; беременности с помощью акушерского пессария / Л.Н. Комарцева, A.A. Марчак, Т.А. Максимова и др. // Амбулаторная хирургия. Стационарзамещающие технологии. 2004. - №3 (15). - С. 44-45.
151. Кононов, A.B. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек при. хроническом воспалении (биопсийное исследование) / A.B. Кононов.- Омск, 1993.- 320 с.
152. Концепция демографической политики Российской Федерации до 2025 года. — Указ Президента РФ от 9 октября 2007 г. № 1351.
153. Корнюшина, Е.А. Нарушения системы гемостаза, методы их коррекции и исходы, беременности у больных с невынашиванием и тромбо-филией / Е.А. Корнюшина, М.С. Зайнулина // Журнал акушерства и женских болезней. 2008. - Т. LVII, вып. 4. - С. 89-95.
154. Корхов, В.В. Гестагены в акушерско-гинекологической практике: руководство для врачей /В.В. Корхов, Н.И. Тапильская. СПб.: СпецЛит, 2005. - 141 с.
155. Кострова, E.B. Рецепторный статус эндометрия у женщин с различными формами бесплодия: дис. . канд. мед. наук / Е.В. Кострова. — Чебоксары, 2007. 130с.
156. Костюченко, A.JI. Повышение активности защитных механизмов детоксикации при эндотоксикозе / A.JI. Костюченко, К.Я. Гуревич, H.A. Беляков // Эфферентная терапия. — 2002. № 4. - С. 3-13.
157. Котиков, А.Р. Патологическая анатомия и иммуногистохимиче-ский анализ эндометрия женщин с бесплодием неясного генеза и привычным невынашиванием беременности при хроническом эндометрите: дис. . канд. мед. наук / А.Р. Котиков. Красноярск, 2007. — 182с.
158. Кошелева, Н.Г. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика и лечение: учебное пособие / Н.Г. Кошелева, О.Н. Аржанова, Т.А. Плужникова. СПб.: Изд-во Н-Л, 2002. - 59 с.
159. Кошелева, Н.Г. Профилактика излечение невынашивания беременности: учебное пособие / Н.Г. Кошелева, О.Н. Аржанова, Т.А. Плужникова и др. СПб.: «Изд-во Н-Л», ООО, 2009. - 76 с.
160. Кошкин, И.В. Ритмокардиография: Диагностика, лечение и реабилитация пострадавших в чрезвычайных ситуациях: Материалы Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции. — Казань, 2002.-С. 149-152.
161. Краснопольский, В.И. Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин / В.И. Краснопольский, О.Ф. Серова, В.А. Туманова и др. // Росс. Вестник акушера-гинеколога. 2004. - № 5. - С. 26-29.
162. Крауз, B.C. Состояние функции яичников у женщин, страдающих хронической лучевой болезнью / B.C. Крауз // Бюллетень радиац. медицины. 1961. - №1а. - С. 138-142.
163. Крыжановский, Г.Н. // Дизрегуляционная патология: руководство для врачей и биологов / под ред. Г.Н. Крыжановского. М.: Медицина, 2002.-С. 18-78.
164. Крыжановский, Г.Н. Нейроиммунопатология: руководство / Г.Н. Крыжановский, C.B. Магаева, C.B. Макарова, Р.И. Сепиашвили. М.: НИИ общей патологии и патофизиологии, 2003. -438 с.
165. Крюков, П.М. Состояние здоровья женщин с привычным невынашиванием беременности и их новорожденных / П.М. Крюков // Мать и Дитя в Кузбассе. 2004. - № 4. - С. 26-30.
166. Ксендзов, Л.И. Компенсация истмико-цервикальной недостаточности влагалищным пессарием во время беременности у женщин / Л.И. Ксендзов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН, 2005. № 1 (39). - С. 228-230.
167. Кузнецова, A.B. Морфологические характеристики хронического эндометрита / A.B. Кузнецова, B.C. Пауков, И.Н. Волощук // Архив патологии.-2001.-№ 5. С. 8-13.
168. Кузнецова, A.B. Хронические эндометриты / A.B. Кузнецова // Архив патологии. 2000. - Вып. 3. - С. 48-52.
169. Кузьмин, В.Н. Современный взгляд на клиническое течение, диагностику и терапию генитального герпеса у женщин / В.Н. Кузьмин // Лечащий врач. 2009. - № 3. - С. 42-47.
170. Куклина, Л.В. Беременность и роды после криодеструкции и диатермоэлектроэксцизии шейки матки: дис. . канд. мед. наук / Л.В. Куклина.-Омск, 2008.- 135 с.
171. Кулаков, В.И. Инфекции, передаваемые половым путем проблема настоящего и будущего / В.И. Кулаков // Генитальная инфекция и патология шейки матки: Клинические лекции / Под ред. В.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой. - Омск: ИПУ ОмГМА, 2004. - С. 5-11.
172. Кулаков, В.И. Хронический эндометрит / В.И. Кулаков, A.B. Шуршалина // Гинекология. 2005. - № 5-6. - С. 302-304.
173. Куликов, A.B. Острые нарушения гемостаза в акушерстве (кровотечения и тромбозы): практическое руководство / A.B. Куликов. Екатеринбург: Уральская гос. мед. академия, 2007. — 144 с.
174. Курбатов, A.B. Исходы беременностей в семьях лиц, подвергавшихся хроническому профессиональному облучению на предприятиях атомной промышленности / A.B. Курбатов // Мед. радиол, радиац. безопасность. — 1994. Т. 39, № 4. - С. 32-35.
175. Лазарев, А.П. Роль морфофункционального состояния эндометрия в программе ЭКО электронный ресурс. / А.П. Лазарев, О.Ф. Серова, Н.В. Зароченцева. Режим доступа: http.//www.clinica-m.com
176. Лаура, Н.Б. Роль эндометрия в невынашивании беременности / Н.Б. Лаура, О.В. Воронова, A.B. Ковалева, М.Х. Хаджиева и др. // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008. — С. 142.
177. Лещенко, Я.А. Содержание некоторых химических элементов в организме беременных женщин / Я.А. Лещенко, И.В. Мыльникова, Л.Р. Ли-сецкая, Н.С. Вельская // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2004. - Т. 1, № 2. - С. 194-201.
178. Лилли, Р.Д. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р.Д. Лилли. М., 1969. - 645 с.
179. Лим, Т.Е. Влияние транспортных загрязнений на здоровье человека: обзор литературы / Т.Е. Лим // Экология человека. 2010. - №. 1. - С. 4-9.
180. Линева, О.И. Прогнозирование и профилактика нарушения репродуктивной системы у работниц конвейерного производства в автомобилестроении: автореф. дис. . д-ра мед. наук/ 0:И«. Линева. Киев; 1996. -41 с.
181. Липовенко, Л.Н. Клиническое значение эндометриальных факторов в генезе неразвивающейся беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.Н. Липовенко. М., 2004. - 28с.
182. Логинова, Н.Е. Диагностика и лечение хронического неспецифического эндометрита / Н.Е. Логинова // Акуш. и гинек.- 1974.- № 4.- С.61-66.
183. Лужников, Е.А. Детоксикационные эффекты' физиогемотерапии при острых экзогенных отравлениях / Е.А. Лужников, Ю.С. Гольфарб, Е.В. Ястребова// Токсикологический вестник. 1998. - № 1. — С. 7-13.
184. Лукошкина, И.Н. Роль гормонотерапии в профилактике привычного невынашивания беременности у женщин с функциональной гиперпролактинемией / И.Н. Лукошкина, O.K. Федорович // Кубанский научно-медицинский вестник. — 2007. № 1-2. — С. 93-97.
185. Луцик, А.Д. Лектины в гистохимии / А.Д. Луцик, Е.С. Детюк, М.Д. Луцик.- Львов, 1989.- 144 с.
186. Лушников, Е.Ф. Лечебный патоморфоз опухолей / Е.Ф. Лушни-ков, H.A. Краевский, A.B. Смольянников, Д.С. Саркисов (ред.)Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. — М.гМедицина, 1993.-С. 130-158.
187. Львовская, Е.И. Спектрофотометрическое определение конечных продуктов перекисного окисления липидов / Е.И. Львовская, И.А. Вол-чегорский, С.Е. Шемяков, Р.И. Лифшиц // Вопр. мед. химии. 1991. - №4*. -С. 92-94.
188. Макаров, О.В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет /О.В. Макаров, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская и др. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 176 с.
189. Макаров, О.В. Патогенетические аспекты развития акушерской патологии при гипергомоцистеинемии /О.В. Макаров, Л.А. Озолина, Д.А. Шайкова и др. // Акушерство и гинекология. 2008. - № 4. - С. 3-5.
190. Макацария, А.Д. Антифосфолшщцный синдром в акушерской практике / А.Д. Макацария. М.: Триада X, 2001. - 584 с.
191. Макацария, А.Д. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина. — М.: Триада-Х, 2004. 80 с.
192. Макацария, А.Д. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А.Д: Макацария, Е.Б. Пшеничникова, Т.Б. Пшеничникова, В.О. Бицадзе. М., 2006. - 523 с.
193. Макацария, А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / А.Д. Макацария, В.О: Бицадзе, C.B. Акиныпина. — M .: ООО «МИА»,-2006.-448 с.
194. Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М.: Триада-Х, 2003.-582 с.
195. Малахова, М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации. Пособие для врачей / М.Я. Малахова. СПб.: СПбМАПО, 1995. - 33 с.
196. Малахова, М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. 2000. - № 4. - С. 3-14.
197. Малкова, Е.М. Роль воспаления в формировании аномалий развития плода / Е.М. Малкова, И.П. Терещенко, Е.М. Краснова // Сибирский консилиум. 2007. - № 7 (62). - С. 58.
198. Малышева, О.В. Невынашивание беременности и полиморфизм генов системы свертывания крови / О.В. Малышева, B.C. Баранов, О.Н. Беспалова, Т.Э. Иващенко // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. — Т. LVI, № 1. - С. 21-27.
199. Мари, Р. Биохимия человека / Р. Мари, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл,- М: Медицина, 1993.- Т.2.- С.299-318.
200. Маркдорф, А.Г. Выявление факторов риска и причин формирования пороков развития плода и неразвивающейся беременности на основе клинических и цитогенетических исследований: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Г. Маркдорф. Барнаул, 2004; - 22 с.
201. Марченко, A.B. Внутрисосудистая фотомодификация крови, в хирургии и смежных областях: автореф: дис: . д-ра мед. наук / A.B. Марчен-ко.-Спб., 1999. -43 с.
202. Марченко, Л.А. Генитальный герпес: новые грани проблемы / Л.А. Марченко, И.П: Лушкова // Проблемы репродукции: 2006. - Т. 11, № 3.-С. 15-19.
203. Маталыгина, O.A. Питание беременных и кормящих женщин: решенные и нерешенные проблемы / O.A. Маталыгина//Вопросы современной педиатрии. 2008. - Т. 7, № 5. - С. 58-70;
204. Маянский, А.Н. Инфекционные взаимоотношения в системе «мать-плод» (часть I) / А.Н. Маянский // Вопросы диагностики в педиатрии. 2009. - Т. 1, № 4. - С. 12-19.
205. Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский.- М., 1991.- 272 с.
206. Мгалоблишвили, И.Б. Ультразвуковая диагностика угрозы прерывания беременности и состояния шейки матки / И.Б. Мгалоблишвили, К.Р. Осидзе, М.Б. Мгалоблишвили, Н.Э. Берия // Проблемы репродукции. 2003. - № 3. - С. 43-47.
207. Мгдесян, К.К. Клиническое значение определения рецепторов стероидных гормонов в прогнозировании эффективности гормонотерапии гиперпластических процессов эндометрия: автореф. дис. . канд. мед. наук / К.К. Мгдесян. М., 2002. - 24 с.
208. Медведев, Б.И. Воспалительные заболевания матки и придатков в свете учения о патоморфозе / Б.И. Медведев, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков // Акуш. и гинек.- 2001. № 5. - С. 39-42.
209. Медведев, Ю.А. Кондиционализм и формулировка причины смерти / Ю.А. Медведев // Арх. патологии.- 2005.- Т.67, вып.2.- С.60-64.
210. Медвинский, И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе / И.Д. Медвинский // Вестник интенсивной терапии. 2000. - № 1.-С. 21-24.
211. Медведев, Б.И. Клинико-иммунологическое обоснование терапии больных хроническим эндометритом / Б.И. Медведев, Л.Ф. Зайнетдинова, С.Н. Теплова / / Известия Чел. научного центра. вып. 1(27). - Челябинск, 2005.-С. 135-139.
212. Медик, В.А. Экологические аспекты репродуктивного здоровья женщин на региональном уровне / В.А. Медик, Н.Б. Тимофеева // Журнал акушерства и женских болезней. — 2005. Т. ЫУ, вып. 1. - С.87-92.
213. Меркулов, Г.А. Курс патологоанатомической техники / Г.А. Меркулов.-Л., 1961.-340 с.
214. Милованов, А.П. Молекулярные механизмы регуляции цитотро-фобластической инвазии в маточно-плацентарной области / А.П. Милованов, А.К. Кириченко // Архив патологии. 2001. - № 5. - С. 3-8.
215. Миннуллина, Ф.Ф. Состояние эндометрия у женщин репродуктивного возраста при рецидивирующем бактериальном вагинозе: дис. . канд. мед. наук / Ф.Ф. Миннуллина. Казань, 2004. - 105 с.
216. Мирлас, Е.М. Состояние плода и перинатальные исходы у матерей с хронической плацентарной недостаточностью / Е.М. Мирлас, Э.Н. За-рицкая, Е.В. Шульженко // Бюллетень физиологии и патологии органов дыхания. 2008. - № 30. - С. 68-72.
217. Миронова, Т.А. Психофизиологические особенности женщин с невынашиванием беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.А. Миронова. Курск, 1996. - 25 с.
218. Миронова, Т.Ф. Вариабельность сердечного ритма при ишемиче-ской болезни сердца / Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов. — Челябинск: Репкол, 2006. С. 4-58.
219. Миронова, Т.Ф. Возможности анализа волновой вариабельности сердечного ритма в диагностике кардиоаритмий электронный ресурс. / Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов, Т.М. Николаенко. — Режим доступа: http ://www.nbuv.gov.ua.
220. Миронова, Т.Ф. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца: (Введение в ритмокардиографию и атлас ритмокардио-грамм). Челябинск: Дом печати, 1998. - 162 с.
221. Миронова, Т.Ф. Ритмокардиография для анализа волновой вариабельности синусового ритма / Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов, A.B. Калмыкова и др. // Российский кардиологический журнал. 2007. - № 5. - С. 13-15.
222. Мисник, В.В. Молекулярные механизмы невынашивания беременности / В.В. Мисник, Е.А. Грон, О.И. Климова // Вестник РУДН. 2003. -№4.-С. 213-218.
223. Митрофанов, И.М. Оценка и прогнозирование состояния здоровья пришлого населения в районах промышленного освоения Севера: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.М. Митрофанов. Новосибирск, 2009. - 24 с.
224. Могеладзе, Н.О. Влияние изменения качества жизни населения на показатели невынашивания беременности и развития плода / Н.О. Могеладзе, В.А. Щуров // Современные наукоемкие технологии. 2009. - №9. — С. 110-112.
225. Могеладзе, Н.О. Влияние социально-экономических условий жизни женщин на рост и развитие плода / Н.О. Могеладзе, В.А. Щуров, В.А. Холодков и др. // Современные проблемы науки и образования. 2010. - № 3. -С. 15-22.
226. Модина, М:А. Особенности морфофункционального состояния клеточного звена гемостаза при* неразвивающейся беременности: дис. . канд. мед. наук / М.А. Модина. М., 2009. - 106 с.
227. Мокеев, И.Н. Инфузионно-трансфузионная терапия / И.Н. Моке-ев. М.: Издательство Мокеева. - 1998. - 232 с.
228. Мукова, Б.Б. Оптимизация тактики ведения и восстановительного лечения женщин с неразвивающейся беременностью в первом триместре: дис. . канд. мед. наук / Б.Б. Мукова. М:, 2003. - 141 с.
229. Муратов, Э.К. Становление репродуктивной функции девушек при воздействии алюминиевого производства: автореф. дис. . канд. мед. наук / Э.К. Муратов. Душанбе, 2000. - 35 с.
230. Мухамадиева, С.М. Факторы риска репродуктивных потерь до 28 недель беременности / С.М. Мухамадиева, М.Х. Курбанова // Материалытретьего Российского научного форума « Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии». М., 2001. - С. 144-145.
231. Мякишев, И.А. Экологическая ситуация в Челябинской области: Учебно-методический материал для преподавателей и студентов, ВУЗов / И.А. Мякишев, В.Д. Соколов, В.Н, Александров. Челябинск, 1998. - 11 с.
232. Надиров. Н.К. Токоферолы и их использование в медицине и сельском хозяйстве / Н.К. Надиров. — М.: Наука. 1991'. - 336 с.
233. Насонов, Е.Л. Антифосфолипидный синдром / Е.Л. Насонов. — М.: Литера, 2004. 440'с.
234. Немова, И.С. Роль микоплазм в урогенитальной патологии / И.С. Немова, Н.И. Потатуркина-Нестерова, М.А. Орлина // Международный журнал практических и фундаментальных исследований. — 2010. № Г. — С. 49-52.
235. Несяева, Е.В. Сравнительная характеристика клинических и лабораторных особенностей неразвивающихся беременностей с нормальным и аберрантным кариотипом эмбриона: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Несяева. М., 2005: - 28с.
236. Николаева-Балл, Д.Р. Адаптационные процессы у женщин с метаболическим синдромом электронный ресурс. / Д.Р. Николаева-Балл, Н.И. Кан, Л.Н. Ванина и др. режим доступа: http://www.uni.uslu.ru.
237. Никологорская, Е.В. Центральная гемодинамика и вегетативная регуляция у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе: дис. . канд. мед. наук/Е.В!. Никологорская. СПб., 2006. - 154 с.
238. Никулин, Б.А. Роль активных форм кислорода в патогенезе привычного невынашивания беременности / Б.А. Никулин // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2007. — С. 174-175.
239. Ншанян, С.Ю. Подготовка эндометрия к беременности / С.Ю. Ншанян // ОРЖИН. 2007. - № 1. - С. 5-8.
240. Оболенский, С.В. Реамберин — новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний / С.В. Оболенский //
241. Реамберин: реальность и перспективы: сборник • научных статей. — СПб., 2002. С. 5-17.298: Овсянникова, Т.В. Эндокринное бесплодие у женщин при гипер-пролактинемии / Т.В. Овсянникова // Гинекология. 2004. — Т. 6. - № 3. — С. 3-5.
242. А.К. Однопозов. Челябинск, 1986. — 22 с.
243. Олемпиева, Е.В: Развитие окислительного стресса, при осложненном течении беременности / Е.В. Олемпиева, З.И. Микашинович // Клин, лаб. диагностика. 2008. .-№ 10. - С. 17-19.
244. Ольховская; М.А. Комплексная оценка состояния- эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.А. Ольховская. -М., 2007. 24 с.
245. Онищенко, Г.Г. Влияние состояния окружающей »среды на здоровье населения. Нерешенные проблемы шзадачи / Г.Г. Онищенко // Гигиена и санитария. 2003. - № 1. - С. 3-6.
246. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям при беременности: Генетическая карта репродуктивного здоровья: методические рекомендации / под ред. В:С. Баранова: — СПб.: Н-Л, 2009.-68 с.
247. Оразмурадов, A.A. Влияние алкоголизма^и табакокурения на течение беременности и перинатальный исход родов / A.A. Оразмурадов, В:Е. Радзинский, П.П. Огурцов и др. // Наркология. 2007. - № 11. - С. 60-62:
248. Осадчая, Д.И. Особенности течения хронического эндометрита у женщин с нарушением репродуктивной функции / Д.И. Осадчая, Л.И. Мальцева // Материалы II регионального научного форума «Мать и дитя». Сочи, 2008.-С. 186-187.
249. Павловская, H.A. Свинец, ртуть, никель: ранняя диагностика токсического воздействия на организм / H.A. Павловская, В.А. Кирьяков, С.И. Савельев. Липецк.: «ИнФол», 2002. - 240 с.
250. Пальцев, М:А. (ред.) Введение в молекулярную медицину / М.А. Пальцев (ред.). М.: Медицина, 2004. - 406 с.
251. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия: 2-е изд. / М.А. Пальцев, A.A. Иванов, С.Е. Северин. — М.: Медицина, 2003. 486 с.
252. Парахонский, А.П. Методологические подходы к технологии реабилитации / А.П. Парахонский // Успехи современного естествознания. — 2005.-№2.-С. 12-15.
253. Патутин, В.Н. Этиопатогенетические механизмы нарушений специфических функций организма женщин, работающих в приборостроительной промышленности: автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.Н. Патутин. — СПб., 2001.-45 с.
254. Пахомов, С.П. Региональные особенности репродуктивного здоровья женщин и факторы, способствующие их формированию: дис. . д-ра мед. наук / С.П. Пахомов. -М., 2006. 329 с.
255. Перекальская, М.А. Нейроэндокринная дисфункция у женщин с системной дисплазией соединительной ткани / М.А Перекальская, Л.И. Макарова, О.Н. Верещагина // Клиническая медицина. 2002. - № 4. - С. 48-51.
256. Пестрикова, Т.Ю. Перинатальные потери. Резервы снижения / Т.Ю. Пестрикова. М.: Литтерра, 2008. - 208 с.
257. Петросян, Л.А. Оптимизация лимфоцитоиммунотерапии в лечении привычной потери-беременности первого триместра: автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.А. Петросян. М., 2009. - 24с.
258. Петухова, O.K. Психовегетативные нарушения у беременных с привычным невынашиванием беременности и их коррекция методом игло-рефлексотерапии: автореф. дис. . канд. мед. наук / O.K. Петухова. — М., 1993.-25 с.
259. Пименов, Е.В. Современные представления о патогенезе инфекционных заболеваний / Е.В. Пименов, A.A. Тополян, A.A. Бывалов и др. // Вестник РАМН: 2003. - № 6. - С. 3-8.
260. Пирс, Э. Гистохимия теоретическая и прикладная / Э.Пирс. — М'., 1962.-962 с.
261. Плеханова, Е.Р. Антиоксиданты в комплексной, терапии угрозы преждевременных родов / Е.Р. Плеханова // Гинекология. Т. 9, № 1. - С. 30-33.
262. Площанская, О.Г. Физиологические особенности течения беременности и родов у женщин, подвергшихся хроническому радиационному воздействию: дис. . канд. биол. наук / О.Г. Площанская. — Челябинск, 2002. 147 с.
263. Побединский, Н.М. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / Н.М. Побединский, О.И. Балтуцкая, А.И. Омельяненко // Акушерство и гинекология. — 2000. № 3. - С. 5-8.
264. Поддубная, Р.Ю. Перекисное окисление липидов и антиокси-дантная защита при применении методов газовой терапии в санаторной реабилитации электронный ресурс. / Р.'Ю. Поддубная, И.В. Ваштак, Р.В. Ме-фодьева и др. Режим доступа: http://www.aswomed.ru.
265. Подзолкова, Н.М. Клинические и патогенетические аспекты неразвивающейся беременности / Н.М. Подзолкова, В.Г. Истратов, Т.В. Золотухина и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2003. № 2. — С 40-44.
266. Подколзин, A.A. Система антиоксидантной защиты организма и старение / A.A. Подколзин, А.Г. Мегреладзе, В.И. Донцов и др. // Профилактика старения. 2000. - № 3. - С. 17-25.
267. Полюбина, E.B. Применение озонотерапии в комплексе ранней реабилитации женщин с невынашиванием беременности ранних сроков: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Полюбина. Иваново, 2004. - 21 с.
268. Пономаренко, Г.Н. Физиотерапия в репродуктивной гинекологии / Г.Н. Пономаренко, Е.С. Силантьева, Е.Ф. Кондрина / ред. Э.К. Айламазян,
269. B.Н. Серов. СПб.: ИИЦВМА, 2008. - 192 с.
270. Попов, П.А. Диагностика синдрома эндогенной интоксикации на основе анализа.структурных свойств эритроцитов: дис. . канд: мед. наук.— Воронеж, 2006. 143 с.
271. Посисеева, JI.B. Реабилитация репродуктивного, здоровья супружеских пар с невынашиванием беременности / JI.B. Посисеева, А.И. Малыш-кина; E.JI. Бойко й др. Иваново, 2008. - 238 с.
272. Потеряева, О.Н. Матриксные металллопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний: обзор литературы / 0:Н. Потеряева // Медицина и образование в Сибири. 2010. - № 5. - С. 1-11'.
273. Путилина, М.В. Дисфункция эндотелия и применение антиокси-дантов при цереброваскулярных заболеваниях / М.В. Путилина // Неврология. 2010. - №1. - С. 8-13.
274. Путилова, Н.В. Перинатальные аспекты антифосфолипидного синдрома / Н.В. Путилова // Акушерство и гинекология. 2007. - № 3. —1. C. 61-65.
275. Радзинский, В.Е. Неразвивающаяся беременность / В.Е. Радзин-ский, В.И. Димитрова, И.Ю. Майскова. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - 196 с.
276. Радзинский, В.Е. Прогестеронобусловленные изменения провос-палительных цитокинов при привычном невынашивании- беременности /
277. B.Е. Радзинский, Е.Ю. Запертова // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. - T. LUI, вып. 4. - С. 59-61.
278. Радзинский, В.Е. Прогнозы лечения невынашивания беременности в-первом триместре прогестагенами / В.Е. Радзинский, Е.Ю. Запертова, A.B. Миронов // Гинекология. 2006. - Т. 8., № 4. - С. 35-37.
279. Радзинский, В.Е. Реабилитация репродуктивного здоровья после хирургического аборта' / В.Е. Радзинский, С.М: Семятов // Гинекология. — 2006.-Т.8,№ 1.-е. 5-9.
280. Радзинский, В.Е. Экстраэмбриональные и околоплодные- структуры при'нормальной и осложненной беременности / В.Е. Радзинский, А.И". Милованов. -М:: МИА, 2004. 400 с.
281. Радзинский, В.Е. Эффективность коррекции дисбиоза влагалища в- первом триместре беременности / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, С.В. Апресян // Росс, вестник акушера-гинеколога. — 2010. № 3. - С. 38-41.
282. Ранние сроки беременности / под ред. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова. М., 2009. - 479 с.
283. Рапильбекова, Г.К. Состояние системы гемостаза у пациенток с синдромом потери плода при тромбофилии в динамике беременности / Г.К.
284. Рапильбекова, Н.М. Мамедалиева, М.З. Исраилова // Акушерство и гинекология. 2008. - № 2. - С. 16-23.
285. Рапопорт, Я. Л. Проблемы патоморфоза / Я.Л. Рапопорт // Архив патологии. 1962. - Т. 24, вып. 2. - С. 3-11.
286. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: руководство для практикующих врачей / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, П.Р. Аба-карова, А.Г. Антонов и др. / ред. В.И. Кулаков, В.Н. Серов. М: Литтера,2007. 994 с.
287. Редькин, Ю.В. Особенности- применения иммунотропных средств в фармакотерапии больных рецидивирующей герпетической инфекцией: руководство для врачей / Ю.В. Редькин. Омск, 2006. - 33 с.
288. Репалова, Е.Ю. Особенности течения беременности и родов у женщин с аномалиями развития матки: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Ю. Репалова: Челябинск, 2008. - 24 с.
289. Рокитский, П.Ф. Биологическая статистика / П.Ф. Рокитский. — М.: «Высшая школа». — 1967. 322 с.
290. Романенко, O.A. Синдром потери плода, ассоциированный с ге-нитальной герпетической инфекцией: автореф. дис. . канд. мед. наук / O.A. Романенко. — Челябинск, 2004. 23 с.
291. Рудакова, Е.Б. Патология системы гемостаза и хронический эндометрит как причина неудач ЭКО / Е.Б. Рудакова, Е.В. Полторака, O.A. Ло-бода и др. // Материалы XVIII международной конференции РАРЧ. Самара,2008.-С. 271.
292. Рудакова, Е.Б. Роль антифосфолипидного синдрома и врожденной гематогенной тромбофилии в структуре репродуктивных потерь / Е.Б.
293. Рудакова, М.А. Пилипенко, Е.В. Кривонос // Омский научный вестник. — 2009. -№ 1(84).-С. 32-37.
294. Рудакова, Е.Б. Факторы риска неудач и эмбрионических потерь при экстракорпоральном оплодотворении / Е.Б. Рудакова, Е.В. Полторака, O.A. Лобода и др. // Сибирский медицинский журнал. 2008. - Т. 23, № 4-1. -С. 14-16.
295. Русова, М.Р. Эффективность применения озонотерапии у больных с хламидиозом и привычным невынашиванием в первом триместре беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Р. Русова. М., 2004. - 22 с.
296. Рустамова, М.С. Пролактиновые нарушения и их роль в формировании репродуктивного здоровья женщин: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.С. Рустамова. М., 2005. - 21 с.
297. Рыжаков, Д.И. Мужское бесплодие и сексуальные дисфункции / Д.И. Рыжаков, С.Б. Артифексов. Н. Новгород, 2002. - 308 с.
298. Савельева, Г.М. Осложнения течения беременности и гипергомо-цистеинемия / Г.М. Савельева, B.C. Ефимов // Акушерство и гинекология. — 2000.-№3.-С 3-7.
299. Савичева, A.M. Перинатальные инфекции: проблемы и пути решения / A.M. Савичева, Е.В. Шипицына // Акушерство и гинекология. 2009. - № 3. - С. 33-38.
300. Савичева, A.M. Роль микоплазм в урогенитальной патологии женщин и их половых партнеров / A.M. Савичева, В.Н. Прилепская, Е.В. Соколовский, В.И. Кисина и др. // Журнал акушерства и женских болезней. — 2008. Т. LVII, вып. 1. - С. 11-22.
301. Садырин, A.B. Особенности иммунного и вегетативного статуса у больных с опухолями головного мозга при лучевой терапии: дис. . канд. мед. наук / A.B. Садырин. Челябинск, 2008. - 188 с.
302. Салов, И.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез; клиника, диагностика и лечение): автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.А. Салов. Саратов, 1998:-48 с.
303. Самойлов, М.В. Морфофункциональная характеристика эритроцитов как критерий тяжести эндогенной интоксикации / М.В. Самойлов, А.Г. Наумов // Российский медицинский журнал. -2000.- № 1. — С. 31-33.
304. Сапин, М.Р. Иммунная система человека / М.Р. Сапин, А.Е. Этинген.- М., 1996.- 304 с.
305. Саркисов, Д.С. Очерки истории общей патологии / Д.С. Сарки-сов.- М.: Медицина; 1993.- 512 с.
306. Саркисов, Д.С. Микроскопическая техника / Д.С. Саркисов, Ю.Я. Перов. М., 1996. - 544 с.
307. Сатышева, И.В. Клинико-диагностические особенности и эффективность различных методов лечения истмико-цервикальной недостаточности: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Сатышева. Томск, 2009. - 22 с.
308. Светланов, A.B. Молекулярно-биологические основы имплантации у человека и животных / A.B. Светлаков, М.В. Яманова, А.Б. Егорова и др. // Проблемы репродукции. 2002. - № 2. - С. 16-28.
309. Свиридова, Н.И. Значение локальной антимикробной терапии в комплексной прегравидарной подготовке женщин с привычным невынашиванием: дис. . канд. мед. наук / Н.И Свиридова. -Волгоград, 2003 .- 181с.
310. Селедцова, Н.В. Роль дегидроэпиандростерона сульфата в регуляции функциональной активности иммунокомпетентных клеток: обзор литературы / Н.В. Селедцова, H.A. Хонина, Н.М. Пасман, Е.Р. Черных // Бюллетень СО РАМН. 2007. - № 1(123). - С. 40-46.
311. Семенова, Ю.И. Основные принципы профилактики синдрома потери плода у больных с эндокринными формами невынашивания беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.И. Семенова. М., 2006. - 24 с.
312. Серебренникова, К.Г. Рецепция стероидных гормонов в эндометрии у пациенток с бесплодием / К.Г. Серебренникова, М.В. Самойлов, A.A. Лапшихин и др. // Материалы X Всероссийского научного форума « Мать и дитя». М., 2009. - С. 473.
313. Серов, В.В. Воспаление: Руководство / ред. — В.В. Серов, B.C. Пауков. М., 1995. - 640 с.
314. Серов, В.В. Учение о патоморфозе: прошлое и настоящее / В.В. Серов // Архив патологии. 1997. - Т. 59, № 4. - С. 3-5.
315. Серов, В.В. Общепатологические подходы к познанию болезни / В.В. Серов.- М.: Медицина, 1999.- 304 с.
316. Серов, В.Н. Гормональная контрацепция как метод реабилитации после абортов / В.Н. Серов // Гинекология. 2010. - № 2. - С. 5-8.
317. Серов, В.Н. Комплексное лечение хронического эндометрита: клинико-морфологическое обоснование использования физиотерапии / В.Н. Серов, Е.А. Коган, Е.С. Силантьева // Акушерство и гинекология. — 2006. № 3. - С. 46-50.
318. Сегко, Н.П: Функциональные особенности;системы «мать плод - дитя» в условиях антропогенного загрязнения;среды, обитания:/ Н.П. Сетко, И.Р: Веккер, И:М. Сетко^шдр. - М.: Медицина: - 2004. - 174: с.
319. Сивочалова, О.В. Риск нарушения; репродуктивного-здоровья женщин при; воздействии вредных факторов / О.В. Сивочалова // Журнал акушерства и женских болезней: — 2005. T.LIV, № 1. С 42-45.
320. Сидельникова, В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием:: метод, пособия и клинические протоколы/ В:М: Сидельникова. М.: МЕДпресс-информ, 2010: - 224 с. •
321. Сидельникова, В:М. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок / В:М. Сидельникова, А.Г. Антонов. М., ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 448 с.393: Сидельникова, В:М. Привычная потеря беременности / В:М. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2005. - 304 с.
322. Сидельникова, В.М. Применение дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности в первом триместре / В.М. Сидельникова // Гинекология. 2008. - Т. 10, № 6. - С. 25-27.
323. Сидорова, И.С. Невынашивание беременности: нарушение анти-оксидантной защиты и ее коррекция / И.С. Сидорова, A.JI. Унанян // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2009. - № 1. — С. 14-16.
324. Сидорова, И.С. Роль антиагрегантной терапии в лечении хронического эндометрита / И.С. Сидорова, A.JI. Унанян, P.C. Власов // Гинекология. 2009. - Т. 11, № 4. - С. 24-26.
325. Сидорова, И.С. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза / И.С. Сидорова, Е.И. Боровкова, И.В. Мартынова и др. // Акушерство и гинекология. 2007. - № 3. - С. 3-5.
326. Сидорова, И.С. Эпигаллат и репродуктивное здоровье / И.С. Сидорова, Е.А. Коган, A.JI. Унанян и др. М., 2008. - 42 с.
327. Силантьева, Е.С. Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции: дис. . д-ра мед. наук / Е.С. Силантьева. М., 2008. -257 с.
328. Системные синдромы в акушерско-гинекологической клинике / под ред. А.Д. Макацария. М.: ООО «МИА», 2010. - 888 с.
329. Скворцова, М.Ю. Профилактика репродуктивных потерь и осложнений гестации у пациенток с невынашиванием беременности / М.Ю. Скворцова, Н.М. Подзолкова // Гинекология. 2010. - Т. 12, № 1. — С. 17-20.
330. Соболева, Г.М. Активность матриксных металлопротеиназ -2 и -9 в сыворотке крови / Г.М. Соболева,.А.В. Шуршалина, Г.Т. Сухих // Бюллетень экспер. биологии и медицины. — 2006. Т. 141, № 2. - С. 210-21-3.
331. Соболева, Г.М. Семейство матриксных металлопротеиназ: экспрессия в органах женской репродуктивной системы / Г.М. Соболева, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекологяи. 2007. - № 2. — С. 17-21.
332. Сокур, Т.Н. Репродуктивное здоровье женщин и качество здоровья потомства в условиях постоянного действия малых доз радиации: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Н. Сокур. М., 2001. - 24 с.
333. Соловьева, Н.И. Матриксные металлопротеиназы: регуляция активности и роль в процессе онкогенеза / Н.И. Соловьева //Структура и функции протеолитических ферментов: мат-лы конф. (11-13 окт. 2000, Москва). — М., 2000. С. 45-46.
334. Соловьева, О.В. Особенности периферической вегетативной дизрегуляции синусового узла сердца у больных системной красной волчанкой: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.В. Соловьева. Пермь, 2011. - 22 с.
335. Солодянкина, А.Н. Содержание цитокинов и рецепторов к половым гормонам в эндометриту женщин с привычным невынашиванием беременности на фоне прегравидарной подготовки: дис. . канд. мед. наук / А.Н. Солодянкина. Новосибирск, 2008. - 144с.
336. Сотникова, Н.Ю. Иммунные аспекты беременности / Н.Ю. Сот-никова // Russian Journal of Immunology. 2005. - Vol. 8. - Supplement 2. Республиканская научно-практическая конференция «Иммунология репродукции». - Иваново^ 2005. - С. 79-84.
337. Сотникова, Н.Ю. Цитокиновый профиль женщин с угрозой невынашивания беременности и его модуляция препаратом Дюф'астон / Н.Ю. Сотникова, Л.В. Посисеева, Ю.Сю. Анциферова // Журнал акушерства и женских болезней. 2006. - № 2. - С. 42-46.
338. Спиридонова, М:Г. О роли полиморфных вариантов гена 5, 10-метилентетрагидрофолат редуктазы в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний / М.Г. Спиридонова, В.А. Степанов, В.П. Пузырев // Клиническая медицина. 2001. - № 2. - С. 10-16.
339. Стрейн, Дж. Микронутриенты: вопросы питания и-хронические болезни / Дж. Стрейн // Вопросы питания. — 2000. № 69. — С. 43-45.
340. Стрижаков, А.Н. Потеря беременности / А.№. Стрижаков, И.В. Игнатко. М.: МИА, 2007. - 224 с.
341. Стрижаков, А.Н. Принципы патогенетической терапии при нарушении состояния плода на фоне осложненного течения беременности / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, М.В. Рыбин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. № 3. — С. 5-14.
342. Стрижаков, А.Н. Принципы терапии плацентарной недостаточности для коррекции нарушений реальной гемодинамики плода / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, Е.О. Демидович // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. - Т. 7, № 1. — С. 5-11.
343. Струков, А.И. Морфология туберкулеза в современных условиях / А.И. Струков. М.: Медицина, 1986. - 214 с.
344. Суханова, Л.П. Аборт и проблема нежелательной.беременности в
345. России (медико-статистический анализ) / Л.П. Суханова, Т.В. Кузнецова // Всероссийский конгресс с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы». Сборник тезисов. — М.,2011.-С. 341-343.
346. Суханова, Л.П. Количественные перинатальные показатели вгоценке репродуктивного потенциала России на рубеже веков / Л.П. Суханова // Материалы IV съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. М., 2002. - С. 63-65.
347. Суханова, Л.П. Репродуктивный процесс в демографическом развитии России / Л.П. Суханова // Информационно-аналитический вестник «Социальные аспекты здоровья населения». — 2009. — Т. 12, № 4. — С. 1-39.
348. Сухих, Г.Т. Внедрение достижений современной науки в акушер-ско-гинекологическую практику / Г.Т. Сухих // Матер. XI Всерос. науч. форума «Мать и дитя». — М:, 2010. С. 3-4.
349. Сухих, Г.Т. Иммунология репродукции / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванько. -М., 2003.-400 с.
350. Сухих, Г.Т. Иммуноморфологические особенности эндометрия у женщин с хроническим эндометритом / Г.Т. Сухих, A.B. Шуршалина, В.Н. Верясов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. — Т. 141', № 1.- С. 113-116.
351. Сухих, Г.Т. Механизмы иммунной защиты при острых и-хронических заболеваниях органов репродуктивной системы / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванько // Акушерство и гинекология. 2006 (приложение). - С. 17-24.
352. Сухих, Г.Т. Репродуктивное здоровье семьи / Г.Т. Сухих, JI.B. Адамян // Матер. II Междунар. Конгр. По репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». М., 2008. - С. 5-10.
353. Талаев, В.Ю. Влияние цито- и синцитиотрофобласта плаценты человека на апоптоз лимфоцитов / В.Ю. Талаев, О.Н. Бабайкина, М.А. Лому-нова // Иммунология. 2005. - № 3. - С. 132-138.
354. Талыкова, JI.B. Репродуктивное здоровье женщин, занятых в производстве никеля, в современных социально-экономических условиях / Л.В. Талыкова, 0:В. Сивочалова // Экология человека. 2010. - № 6. — С. 16-23.
355. Тапильская, Н.И. Патологическое обоснование лечения, угрожающего выкидыша препаратами прогестерона / Н.И; Тапильская // Материалы У1ГРоссийского форума « Мать и дитя». 2005. - С.6. ,
356. Тезиков, Ю.В. Прикладные аспекты иммунологической, толерантности в системе «мать-плод» / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, Г.В. Санга-лова, Г.Р. Валеева и др. // Уральский медицинский журнал. -2009; № 10 (64).-С. 121-127.
357. Тетруашвили, Н.К. Ведение беременности у женщин с привычным, выкидышем, обусловленным иммунологическими нарушениями / Н.К. Тетруашвили, A.A. Агаджанова, Т.Б. Ионанидзе // Consilium Medicum. — 2010. Т. 12, № 6. - С. 25-28.
358. Тетруашвили, Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики^ и терапии): дис. . д-ра мед. наук / Н.К. Тетруашвили. -М., 2008. 379с.
359. Тирская, Ю.И: Неразвивающаяся беременность на фоне герпетической инфекции: вопросы патогенеза, диагностики, профилактики: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.И. Тирская. Омск, 2008. - 23с.
360. Тирская, Ю.И. Синдром потери плода / Ю.И. Тирская, Е.Б. Рудакова, М.А. Шакина и др. // Лечащий врач. — 2009. № 11. - С. 1-6.
361. Тихомиров, A.JI. Воспалительные заболевания органов малого таза. Современные особенности лечения / А.Л. Тихомиров, С. Сарсания // Врач. 2005. - № 6. - С. 72-74.
362. Тихомиров, А.Л. Воспалительные заболевания органов малого таза. Современные особенности лечения / А.Л. Тихомиров, С. Сарсания // Врач. 2005. - № 6. - С. 72-74.
363. Тихомиров, А.Л. Основы репродуктивной гинекологии / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин. М.: Медпрактика - М, 2003. - 200 с.
364. Тихомиров, А.Л. Привычное невынашивание беременности 1 А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин // Практикующий врач. 2004. - № 3. — С. 10-21.
365. Ткаченко, Н.М. Характер психовегетативных нарушений у беременных с привычным невынашиванием нейроэндокринного генеза / Н.М. Ткаченко, O.A. Петухова // Акушерство и гинекология. 1996. - № 4. - С. 27-31.
366. Топчиева, О.И. Биопсии эндометрия / О.И. Топчиева, В.А. Прянишников, З.П. Жемкова.- М.,1978.- 232 с.
367. Труханов, А.И. Роль питания в поддержании адаптационных резервов и снижении риска развития стрессовых расстройств / А.И. Труханов, Б.А. Шендеров // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. 2006. - № 6. - С. 26-30.
368. Турович, Е.А. Реабилитация / Е.А. Турович, Е.С. Скобля // Большая медицинская энциклопедия. Т. 22. - Изд. 3-е. - М.:Советская энциклопедия, 1984. - С. 30-35.
369. Уразова, Н.В. Изучение экстрагенитальных проявлений и акушерского анамнеза у беременных с различным уровнем антифосфолипидных антител / Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина и др. // Уральский медицинский журнал. 2008. - № 12. - С. 150-153.
370. Ушакова, Г.А. Репродуктивное здоровье современной популяции девочек / Г.А. Ушакова, С.И. Елгина, М.Ю. Назаренко // Акушерство и гинекология. 2006. - №.1. - С. 34-39.
371. Фадеева, Т.С. Применение магния в клинике невынашивания беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Т.С. Фадеева // Вестник новых медицинских технологий. — 2009. — Т. XVI, № 4. С. 68-69.
372. Федорина, Т.А. Патолого-анатомическое исследование соскобов при раннем прерывании беременности / Т.А. Федорина, Н.В. Сизова (составители): уч.-метод, пособие.- Самара, 2004.- 36 с.
373. Фёдорова, Т.А. Принципы лечения и реабилитации больных хроническим рецидивирующим неспецифическим сальпингоофоритом с использованием плазмофереза: дис. д-ра мед. наук / Т.А. Фёдорова.- М.,1996.- 288 с.
374. Филонова, Л.В. Некоторые аспекты патогенеза нарушений становления репродуктивной функции« девочек-подростков (обзор литературы) / Л.В. Филонова//Урал. мед. журнал. 2009. - № 3. -С. 5-12.
375. Флетчер, Pi Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер: пер. с англ.- М.: Медиа Сфера, 1998.- 352 с.
376. Фролова, Е:В. Особенности профилактики заболеваний у женщин / Е.В. Фролова // Рос. семейный врач. 2003. - ;№ 41 - С. 4-12.
377. Фролова, И.И. Иммуногистохимическое исследование рецепторов стероидных гормонов эндометрия в ходе его циклической трансформации / И'.И'. Фролова, И.И. Бабиченко // Материалы VIII Всероссийского форума « Мать и дитя». М., 2006. - С. 549.
378. Хамадьянов, У.Р. Невынашивание беременности инфекционного генеза. Современные подходы к лечению / У.Р. Хамадьянов, Д:Ф. Абсалямо-ва // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2007. Т. 6, № 5. - С. 23-29.
379. Хамитов, Х.С. Ятрогенные заболевания и научно-технический прогресс / Х.С. Хамитов, Д.М, Менделевич, К.К. Яхин // Архив патологии. — 1988.-№ 5.-С. 21-23.
380. Хамошина, М.Б. Послеабортная реабилитация: возможности комбинированных оральных контрацептивов / М.Б. Хамошина, M.F. Лебедева, О.Д. Руднева, М.П. Архипова, Т.Н. Зулумян // Гинекология. — 2010.- Т. 12, №2.-С. 41-44.
381. Хашукоева; А.З. Современные подходы к диагностике, хирургическому лечению и реабилитации , больных с аномалиями развития матки и влагалища: автореф; дис. . д-ра мед. наук / А.З. Хашукоева. М:, 1998; — 36 с.
382. Хмельницкий, O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний / O.K. Хмельницкий.-СПб., 1994:г 480 с.
383. Хмельницкий, O.K. Прижизненнаяшорфологическая диагностика гинекологических заболеваний / ред. — 0;К. Хмельницкий, A.A. Черемных: сб. науч.тр. Л., 1984. - 92 с.
384. Ходаревская; Т.Н. Психонейроэндокринный статус женщин с риском невынашивания беременности / Т.Н. Ходаревская, Л.И. Губарева //
385. Психофармакология и биологическая наркология. — 2008: Т. 8, вып. 1-2. — С. 23-32.
386. Хорошилов, Е.И. Правильное питание беременных и кормящих женщин / Е.И: Хорошилов // Гинекология (приложение к журналу Consilium medicum), 2006. Т.8, № 5. - С.
387. Чермашенцев, A.A. Гипергомоцистеинемия при невынашивании беременности ранних сроков: дис. . канд. мед. наук / A.A. Чермашенцев. — М., 2005. 111 с.
388. Чистяков, М.А. Патоморфология папилломавирусной инфекции в системе «мать-плацента-плод»: дис. . канд.мед.наук / М.А. Чистяков. — М., 2008.-111 с.
389. Чулкова, C.B. Возможность повышения эффективности комплексного лечения распространенного рака желудка фитоадаптогеном / C.B. Чулкова, O.A. Бочарова, A.A. Клименков и др. // Российский биотерапевтический журнал. 2006. - № 2. - С. 85-91.
390. Шавкунов, С.А. Некоторые аспекты диагностики уреаплазмозов / С.А. Шавкунов, М.И. Варшавская, С.Е. Дахнюк // Генодиагностика инфекционных болезней. 2004. - № 5. - С. 141.
391. Шаймарданова, Г.И. Факторы риска инфицирования онкогенны-ми типами вируса папилломы человека: автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.И. Шаймарданова. СПб., 2001. - 24 с.
392. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман. М.: Триада-Х, 2003. - 722 с.
393. Шилин, Д.Е. Курение и беременность: влияние на щитовидную железу беременных и родильниц в йоддефицитной местности / Д.Е. Шилин, М.И. Пыков, Т.С. Логачева // Клиническая тиреидология. 2004. - № 1. - С. 23-28.
394. Широкова, В.И. Итоги деятельности и основные направления модернизации службы родовспоможения в Российской Федерации / В.И. Широкова, О.С. Филиппов, Е.В. Гусева // Акуш. и гинек. — 2011. № 1. - С. 4-8.
395. Шитикова, A.C. Тромбоцитарный гемостаз / A.C. Шитикова. — СПб.: Изд-во СПб ГМУ, 2000. 227 с.
396. Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. M., Н. Новгород, 2003. - 226 с.
397. Шмелева, В.М. Влияние комбинированных гормональных контрацептивов на уровень гомоцистеина плазмы / В.М. Шмелева, О.А. Смирнова, А.А. Гуржий и др. // Клинико-лабораторный консилиум. — 2007. № 16. - С. 26-30.
398. Шмелева, В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз / В.М. Шмелева // Тромбоз, гемостаз, реология. 2000. - № 4. — С. 21-25.
399. Шмелева, Е.В. Побочные эффекты гормональных контрацептивов / Е.В. Шмелева, JI.E. Зиганшина, И.Г. Салихов // Казанский медицинский журнал. 2006. - Т. 87, № 5. - С. 366-369:
400. Шор, Г.В. О смерти человека (введение в танатологию) / Г.В. Шор,- СПб.: изд-во СПбГМУ, 2002.- 352 с.
401. Шульженко, А.Е. Психосоциальные аспекты генитальной герпес-вирусной инфекции / А.Е. Шульженко, И.Н. Зуйкова // Герпес. 2007. - №.1. -С. 13-18.
402. Шуршалина, А.В. Вирусные поражения эндометрия / А.В. Шур-шалина// Гинекология. 2003. - № 6. — С. 253-255.
403. Шуршалина, А.В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции: дис. . д-ра мед. наук / А.В. Шуршалина. — М., 2007. 290с.
404. Эмануэль, B.JI. Осмометрия в клинической лабораторной диагностике / B.JI. Эмануэль. — СПб.: Издательство СПбГМУ, 1995. 15 с.
405. Юрьев, С.Ю. К вопросу о специфичности влияния Mycoplasma genitalium на течение беременности / С.Ю. Юрьев, В.И. Аббасова, Л.Л. Де-вятьярова, А.Е. Гущин // Гинекология. Т. 11, № 4. - С. 44-47.
406. Яманова, М.В. Особенность рецепции циклических изменений эндометрия у женщин, страдающих эндокринным бесплодием / М.В. Яманова, А.В. Светлаков, А.Б. Салмина и др. // Проблемы репродукции. 2003. - N° 4. - С. 64-70.
407. Abrahams, V.M. A role for TLRs in the regulation of immune cell migration by first trimester trophoblast cells / V.M. Abrahams, I. Visintin, P. Bole-Aldo et al. // J. Immunol. 2005. - Vol. 175, № 12. - P. 8096 - 8104.
408. Adams, J.M. Polyctstic ovarian morphology with regular ovulatory cycles: insights into the patophysiology of polyctstic ovarian syndrome / J.M. Adams, A.E. Tailor, J.W.F. Crowley et al. // J. Clin. Endokrinol. Metab. 2004. -Vol. 89.-P. 4343-4350.
409. Agarwal, A. Role of oxidative stress in female reproduction / A. Agarwal, S. Gupta, R.K. Sharma // Reproductive Biology and Endocrinology. — 2005.-Vol. 14, №3.-P. 28.
410. Aksoy, M. The role of thrombophilia related to Factor V Leiden and factor II G20210A mutations in recurrent abortions./ Ml Aksoy, I. Тек, H. Kara-, bulut et al. // J., of the Pakistan Medical Association. 2005. - Vol. 55, №3. - P. 104-108.
411. Alfirevic, Z. Postnatal screening for thrombophilia in women with severe pregnancy complications / Z. Alfirevic, H.A. Mousa, V. Martlew // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 97, № 5, Pt. к - P. 753-759.
412. Amsel, R. Nonspecific vaginitis: diagnostic criteria and, microbial and epidemiologic assotiayions / R. Amsel, P.A. Totten, C.A. Spiegel et al. // Amer. J. Med. 1983. - Vol: 74, №1. - P. 14-22.
413. Antonazzo, P. Cardiac autonomic modulation* in normal, high-risk and in vitro fertilization pregnancies during the first trimester / P. Antonazzo, J. Cetin, D. Tarricone et al. // Am. J. Obstet. Gynec. 2004. - Vol. 190, № 1. - P. 199-205.
414. Aplin, J.D. Growth factor extracellular matrix synergy in the control of trophoblast invasion / J.D. Aplin, H. Lacey, T. Haigh et al. // Biochem. Society transactions. 2000. - Vol. 28, №2. - P. 199-202.
415. Aschkenazi, S. Differential regulation and function of Fas / Fas li-gand system in human trophoblast cells / S. Aschkenazi, S. Straszewski, K.M. Verwer // Biol. Reprod. 2002. - Vol. 66. - P. 1853-1861.
416. Avivi, I. Hyperhomocysteinemia is common in patients with anti-phospholipid syndrome and may contribute to expression of mayor trombotic events /1. Avivi, N. Lanir, R. Hoffman, B. Brenner // Blood Coagul. Fibrinolysis. -2002.-Vol. 13, №2.-P. 169-172.
417. Azizova, T.V. The "Clinic" medical dosimetric database of Majak production on assotiation workers: structure, characteristics and prospects of utilization // Health Phys. 2008. - Vol. 94, № 5. - P. 449-458.
418. Bandyopadhyay, S. Human papillomavirus infection among Indian mothers and their infants / S. Bandyopadhyay, S. Sen, L. Majumdar et al. // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2003. - Vol. 4, № 3. - P. 179-184.
419. Baraldo, S. Matrix metalloproteinase-2 in lung periphery is related to COPD progression / S. Baraldo, E. Bazzan, M.E. Zanin et al. // Chest. — 2007. — Vol. 132, №6.-P. 1733-1740.
420. Baszak, E. Clinical feuteres of missed abortion / E. Baszak, R. Si-korski, P. Milart, D. Wojcik // Ginecol. Pol. 2001. - R. 72, № 12. - P. 10691072.
421. Bellver, J. The role of thrombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion / J. Bellver, S. Soares, C. Alvarez, E. Munoz et al/ // Hum. Reprod. 2008. - Vol. 23, №2.-P. 278-284.
422. Bendich, A. Micronutrients in womens health and'immune function / A. Bendich // Nutricion. 2001. - Vol. 7, № 10. - P! 858-867.
423. Bergin, P.J. Gastric gelatinase B / matrix metalloproteinase-9 is rapidly increased in Helicobacteryefo-induced gastritis / P.J. Bergin, S. Raghavan, H. Svensson et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol.- 2008/- Vol. 52,№ 1.- P.88-98.
424. Berman, J. TNF-alpha is a critical effector and a target for therapy in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss / J. Berman, G. Girardy, J.E. Salmon // Immunol. 2005. - Vol. 174, № 1. - P. 485-490.
425. Bianca, S. Unexplained infertility and inherited thrombophilia / S. Bianca, B. Barrano, N. Cutuli et al. // Fertil. Steril. 2009. - Vol. 92, № 1. - P. 1-3.
426. Bick, R.L. Recurrent miscarriage syndrome and infertility caused by blood coagulation protein or platelet defects / R.L. Bick // Hematol. Oncol. Clin. North. Am.-2000.-Vol. 14, №5.-P. 1117-1131.
427. Bischoof, P. Biochemistry and molecular biology of trophoblast invasion / P. Bischoof, A. Meisser, A. Campana // Ann. NY Acad. Sci. 2001. - Vol. 943.-P. 157-162.
428. Blake, M. Changes in baroreceptor sensitivity for heart rate during normotensive pregnancy and puerperium / M. Blake, A. Martin, B. Manktelow et al. // Clin. Sci (Lond). 2000. - Vol. 98, № 3. - P. 259-268.
429. Blaustein, A. (ed.). Interpretation of biopsy of endometrium: Biopsy interpretation series / A. Blaustein (ed.).- New York, 1980.- 580 p.
430. Bob-Hansen, T.S. Lectins biology, biochemistry, clinical biochemistry / T.S. Bob-Hansen, J. Breborowich // Proc. VI lectin meeting. Berlin, 1985. — Vol. 4. - P. 126-380.
431. Bodger, K. Altered gastric corpus expression of tissue inhibitors of metalloproteinases in human and murine Helicobacter infection / K. Bodger, S. Ahmed, L. Pazmany et al. // J. Clin. Pathol.- 2008.- Vol. 61, № 1.- P. 72-78.
432. Brenner, B. Thrombophilia in pregnancy and its role in abortion / B. Brenner // Women's health. 2005. - Vol. 1, № 1. - P. 35-38.
433. Brinkerhoff, C. E. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince / C.E. Brinkerhoff, L.M. Matrisian // Nature Rev. Molecular Cell Biol.- 2002.- Vol. 3.- P. 207-14.
434. Brudenell, J.M. Chronic endometritis and plasma cell infiltration of the endometrium / J.M. Brudenell // J. Obstet. Gynaec. Brit. Emp.- 1955.- Vol. 62.-P.269-274.
435. Buchholz T. Polymorphisms in the ACE and PAI-1 genes are asso-tiated with recurrent spontaneous miscarriage / T. Buchholz, P. Lohse, N. Rogen-hofer et al. // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18 - P. 2473-2477.
436. Buckley, C.H. Biopsy pathology of the endometrium / C.H. Buckley, H. Fox. London.: Arnold, 2002. - 82 p.
437. Burquet, A. The complex relationship between smoking in pregnancy and very preterm delivery. Results of the Epigage study / A. Burquet, M. Ka-minsky, L. Abraham Lepat et al. // BJOG. - 2004. - Vol. 111 (3). - P. 258-265.
438. Byrne, J. Prevalence of Mullerian duct anomalies detected at ultrasound / J. Byrne, A. Nussbaum-Blask // Am. J. Med. Genet. 2000. - Vol. 94. -P. 9-12.
439. Caccavo, D. Anticardiolipin antibody levels in women undergoing first in vitro fertilization / emnryo transfer / D. Caccavo, N. Pellegrino, F. Lorusso // Hum. Reprod. 2007. - Vol. 22. - №9. - P. 2494-2500.
440. Carp, H .J.A. Prevalence of genetic markers for thrombophilia in recurrent pregnancy loss / H.J.A. Carp, O. Salomon, D. Seidman et al. Hum. Reprod . -2002.-Vol. 17, №6.-P. 1633-1636.
441. Carp, H.J.A. Recurrent spontaneous abortions in antiphospholipid syndrome: natural killer cells — an additional mechanism in a multi factorial process / H.J.A. Carp, Y. Shoenfeld // Rheumatology. 2007. - Vol. 46, № 10. -P. 1517-1519.
442. Carry, T.E. Cyclic changes in the matrix metalloproteinase system in the ovary and uterus / T.E. Carry, K.G. Osteen // Biol. Reprod.- 2001.- Vol. 64.-P. 1285-1296.
443. Carter, J.F. Laparoscopic removal or abdominal cerclage / J.F Carter, D.E. Soper // JSLS. 2007. - Vol. 11, № 3. - P. 375-377.
444. Cauwe, B. The biochemical, biological, and pathological kaleidoscope of cell surface substrates processed by matrix metalloproteinases / B. Cauwe, P.E.
445. Van den Steen, G. Opdenakker // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol.- 2007.- Vol. 42, №3.- P. 133-185. x
446. Cervera, R. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression'in a cohort of 1000 pacients / R. Cervera, J.C. Piette // Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46, № 4. - P. 1019-1027.
447. Chaouat, G. Current knowledge on natural killer cells pregnancy and preeclampsia / G. Chaouat // Reprod. Biomed. Online. 2008. - Vol. 16, № 2. - P. 170-172.
448. Chen, X. Effects of human* papillomavirus infection, on pregnant women and chorionic trophoblasts / X. Chen, C. Zhao, Y. Zhang // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1999. - Vol. 34, № 8. - P. 459-461.
449. Chen, Y.S. Relationship between matrix metalloproteinases MMP-2, MMP-9 tissue inhibitot of matrix metalloproteinases-1 and IL-5, IL-8 in nasal polyps / Y.S. Chen, T. Langhammer, M. Westhofen, J. Lorenzen // Allergy.- 2007-Vol. 62; № 1.-P.66-72.
450. Choi, H.K. Expression of angiogenesis- and apoptosis-related genes in chorionic villi derived from recurrent pregnancy loss patients / H:K. Choi, B.C. Choi, S.H: Lee et al. // Mol. Reprod: Dev. 2003. - Vol. 66 (1). - P. 24-31.
451. Chu, Py P.Y. Matrix metalloproteinases (MMPs) in the endometrium of bitches. Reproduction / Py P.Y. Chu, L.A. Salamonsen;- G.S. Lee, P.J. Wright // 2002.- Vol.123, № 3.- P. 467-77.
452. Cirkel; U. Inflammatory reaction in endometriotic tissue: immunohis-tochemical study / U. Cirkel, H. Ochs, B. Mues et al. // Eur. J. Obstet. Gynaec. Reprod. Biol.- 1993.- Vol. 48, № 1.- P.43-50.
453. Cirujeda, J.L. A study on the safety, efficacy, and efficiency of sulo-dexide compared with acenocoumarol in secondary prophylaxis in patients withdeep venous thrombosis / J.L. Cirujeda, P.C. Granado // Angiology. 2006. - Vol. 57, №1.-P. 53-64.
454. Connelly, O.M. Progesterone-dependent regulation of female reproductive activity by two distinct progesterone receptor isoforms / O.M. Connelly, B. Mulac-Jericevic, J.P. Lydon // Steroids. 2003. - Vol. 68 (10-13). - P. 771-778.
455. Coulam, C. Antiphospholipid antibodies inhibit angiogenesis / C. Coulam, R. Roussev // J. Reprod. Immunol. 2009. - Vol. 81. - №2. - P. 149.
456. Coulam, C.B. Multiple- thrombophylic gene mutations rather then specific gene mutations are risk factors for recurrent miscarriage / C.B. Coulam, R.S. Jeyendran, L.A. Fishel et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2006. Vol.55, № 5.-P. 360-368.
457. Cuo, C. Biphasic in autonomic nervous activity during pregnancy / C. Cuo, G. Chen; M. Yang et al. // Br. J. Anaesth. 2000. - Vol. 84, № 3. - P. 323-329.
458. Czernobilsky, B. Endometritis and infertility / B. Czernobilsky // Fértil. Steril.- 1978.-Vol. 30; №2.- P. 119-130:
459. De Marco, P. Management of the antiphospholipid syndrome / P. de Marco, I. Singh, A. Weinstein // Curr. Rheum. Rep. 2006. - Vol. 8, № 2. -P. 114-120.
460. Dearth, R.K. Low level lead (Pb) exposure during gestation and lactation: assessment of effects on pubertal development in Fisher 334 female rats / R.K. Dearth, J.K. Hiney, V. Srivastava et al. // Life sci. 2004. - Vol. 74. - P. 1139-1148.
461. Derksen, R.H.W.M. Management of the obstetric antiphospholipid syndrome / R.H.W.M. Derksen, M.A. Khamashta, D.W. Branch // Arthritis Rheumatol. 2004. - Vol. 50.-P. 1028-1039.
462. Di Simone, N. Pathogenic role of anti-beta-2-glycoprotein I antibodies on human placenta: functional effects related to implantation and roles of heparin / N. di Simone, P.L. Meroni, M. d'Asta // Hum. Reprod. Update. 2007. - Vol. 13, №2.-P. 189-196.
463. Dilley, A. Mutations of the factor V, prothrombin and MTHFR genes are not risk factors for recurrent fetal loss / A. Dilley, C. Benito, W.C. Hooper et al. // J. Matern. Fetal. National. Med. -2002.- Vol. 11, № 3. P: 176-182.
464. Disep, B. Immunohistochemical4 characterization-of endometrial leucocytes in endometritis / B. Disep, B.A. Innes, H.R. Cochrane // Histopathology. — 2004. Vol. 45, № 6. - P. 625-632.
465. Dodd, J.M. Prenatal, administration of progesterone for preventing preterm birth / J.M. Dodd' // The Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2006.-Issue 1.
466. Donders, G.G. Relationship of bacterial' vaginosis and Mycoplasmas to the risk of spontaneous abortion / G.G. Donders, B: Van Bulek, J. Caudron et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 183, № 2. - P. 431-437.
467. Eppel, W. Human papillomavirus in the cervix and placenta / W. Eppel, C. Worola,- P. Frigo et al. // Obstet. Gynecol: 2000. - Vol. 96, № 3,- P. 337-341.
468. European guideline for the management of sexually transmitted infections // Internationalournal of STD and AIDS. 200F. - № 12 (suppl. 3).
469. Fowkers, G.L. Exploring the interface between metallo-proteinase activity and growth factor and cytokine bioavailability / G.L. Fowkers, M.K. Winkler // Cytokine Growth Factor. Rev.- 2002.- Vol. 13.- P. 277-287.
470. Freemen, S.B. Women with a reduced ovarian complement may have an increased risk for a child with Down syndrome / S.B. Freemen, Q. Jang, K. Alrah, L.F. Taft // Am. J. Human Genetic. 2000. - Vol 66. - P. 1680-1683.
471. Fu, X. Activation and silencing of matrix metalloproteinases / X. Fu, W.C. Parks, J.W. Heinecke // Semin. Cell Dev. Biol. 2008. - Vol. 19, № 1. - P. 2-13.
472. Genius, S.J. Managing the sexually transmitted disease pandemic: a time for réévaluation / S.J. Genius, S.K. Genius // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2004.-Vol.191, №4.- P.l 103-1112.
473. Goodman, C.S. Which thrombophylic gene mutations are risk factors of recurrent pregnancy loss / C.S. Goodman, C.B. Coulam, R.S. Jeyendran // Am. J. Reprod. Immunol. 2006. - Vol. 56, № 4. - P. 230-236.
474. Gray, R.H. Subfertility and risk of spontaneous abortion / R.H. Gray, I.Y. Wu // Am. J. Public Health. 2000. - Vol. 90. - P. 1452-1454.
475. Greenwood, S.M. Chronic endometritis: Morphologic and clinical observation / S.M. Greenwood, J.J. Moran // Obstet. Gynaec.- 1981.- Vol. 58, № 2.-P.176-187.
476. Gruber, C.J. The role of didrogesterone in recurrent (habitual) abortion / C.J. Gruber, J.C. Huber // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2005. - Vol. 97, №5.-P. 426-430.
477. Gruijl, F.R. Envoironment and health: ozone depletion and ultraviolet radiation / F.R. Gruijl, J.C. Leun // CMAJ. 2000. - Vol. 163, № 7. - P. 851-855.
478. Gruijl, F.R. Envoironment and health: ozone depletion and ultraviolet radiation / F.R. Gruijl, J.C. Leun // CMAJ. 2000. - Vol. 163, № 7. - P. 851-855.
479. Haines, A. Envoironment and health: global climate change and health / A. Haines, A.J. McMichael, P.R. Epstein // CMAJ. 2000. - Vol. 163, № 6. - P. 729-734.
480. Hassan, M.A.M. Is previous aberrant reproductive outcome predictive of subsequently reduced fecundity? / M.A.M. Hassan, S:R. Killick // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20. - P. 657-664.
481. Hata, T.R. Non-invasive raman spectroscopic detection of carotinoids in human skin / T.R: Hata // J. Invest Dermatol; 2000. - Vol. 115 (3). - P: 441-448.
482. Heathly, M.K. The association between clinical and pathological features in histologically identified chronic endometritis / M:K- Heathly // J. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 24, № 7. - P. 801-803;
483. Hcndrickson, M.R. Endometritis, surgical; pathology of the uterine corpus / M.R. Hendrickson, R.L. Kcmpson // Major problems in pathology / ed. -J.L. Bennington.-Philadelphia, 1980.-Vol. 12.-P.215-227.
484. Hcrmonat, P.L. Trophoblasts are the preferential target for human papillomavirus infection in spontaneously aborted products / P.L. Hcrmonat, S. Ke-chclava, G.L. Lowery, S. Korourian // Human Pathol: ,- 1999: Vol; 30; № 1. - P. 109-111.
485. Hitschmann, F. Die Lehre von der Endometritis / F. Hitschmann, L. Adler // Zbl. Geburtsh. Gynak.- 1907.- Bd. 60.- S.63.
486. Hobbs, G.A. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome / G.A. Hobbs, S.L. Sherman, P. Yi et al;//Am; J. Hum; Genet; 2000. - Vol; 67. - P. 623-630:
487. Hohlagschwandter, M. Combined trombophilic polymorphysmsin women with idiopathic recurrent miscarriage / M. Hohlagschwandter, G. Unfried, G. Heinze et al. // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 79, № 5. - P; 1141-1148;
488. Holmlund, U. Expression and regulation of the pattern recognition receptors Toll-like receptor -2 and Toll-like receptor 4 in the human placenta / U.
489. Holmlund, G. Cebers, A.R. Dahlfors et al. // Immunology. 2002. - Vol. 107. - P. 145-151.
490. Horton, L. Chronic non-specific endometritis / L. Horton, J. Wilkes // Lancet.- 1976.- Vol. 7981.- P.336.
491. Inagaki, N. Analysis of intra-uterine cytokine concentration and matrix metalloproteinase activity in women with recurrent failed embryo transfer / N. Inagaki // Human reproduction. 2003. - Vol. 18, № 3. - P. 608-615.
492. Inge, M.W. Review of the role of the plasminogen activator system • and vascular endothelial growth factor- in subfertility / M.W. Inge, M.S. Ebish, M.G. Chris et al. // Fertil. Steril. 2008. - Vol. 90, № 6. - P. 2340-2350.
493. Ioachim, R. The progesterone derivative dydrogesterone abrogates murine stress-triggered abortion by inducing a Th-2 biosed local immune response / R. Ioachim, A.C. Zenclussen, B. Polgar et al/ // Steroids. 2003. - Vol. 68, № 10-13.-P. 931-940.
494. Istekson, A.M. Recurrent pregnancy loss and inappropriate local immune response to sex hormones / Istekson A.M., D.S. Seidman, M. Zolti et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2007. - Vol. 57. - P. 160-165.
495. Jang, J. Balance (perceived and actual) and preferred stance with during / J. Jang, K.T. Hsiao, E.T. Hsiao-Wecksler // Clin. Biomech (Bristol, Avon). — 2008.-№8.-P. 128-136.
496. Janssens, S. Role of Toll-like receptors in pathogen recognition / S. Janssens, R. Beyaert // Clins Microbiol.Rev. 2003. - Vol. 16, № 4. - P. 637-646.
497. Jaunlaux, E. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress: a possible factor in human early pregnancy failure / E. Jaunlaux, A.L. Watson, J. Hempstoch et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 157. - P. 2111-2122.
498. Jiang, J. Cytogenetic analysis in 61 couples with spontaneous abortions / J. Jiang, M. Fu, D. Wang // Clin. Med. J. (Engl.). 2001. - Vol. 114. - № 2. -P. 200-201.
499. Johannisson, E. Regeneration'of the human endometrium and presence of inflammatory cells following diagnostic curettage / E. Johannisson, K. Fournier, G. Riotton // Acta Obstet. Gynaec. Scand:- 1981.- Vol. 60.- P.541-557.
500. Judlin, P. Genital mycoplasmas / P. Judlin // Gynecol. Obstst. Fertil.2003.-Vol. 31, №11.-P. 954-959.
501. Kalantaridou, S.N. Stress and the female reproductive system / S.N. Kalantaridou, A. Makrigiannakis, E. Zoumakis, G.P. Chrousos // J. of Reproductive Immunology. 2004. - Vol. 62, №1-2. - P. 61-68.
502. Kemann, T.S. Prolonged period without food during pregnancy increase risk for elevated maternal corticotrophin-releasing hormone concentrations / T.S. Kemann, R. Siega // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 185. № 2. - P. 403-412.
503. Kessler, C.A. Gannaboid receptor I activation markedly ingibits human decidualization / C.A. Kessler, K.K. Moghadam, J.K. Schroeder et al. // Mol. Cell Endocrinol.- 2005.- Vol. 229.- P65-74.
504. Kim; S.K. A case with balanced chromosome rearrangement involving chromosomes 9, 14 and' 13 in a women with-recurrent abortion / S/K/ Kim, H.J. Kim, Y.H. Yang, I.K. Kim et al. // Yonsey Med! J: 2001. - Vol. 42. - № 3. -P. 345-348.
505. Kline, J. Trisomic pregnancy and earlier age at menopause / J. Kline, A. Kinney, B. Levin, D. Warburton // Am. J. Human Genetic. 2000. - Vol 67. -№ 2. - P. 395-404:
506. Kocher, O. Obstetric complications in pacients with hereditary identified using the LCx microparticle enzyme immunoassay: a controlled study of 5000 patients / O: Kocher, C. Cirovic, E. Malynn // Am. J. Clin. Pathol. 2007. - Vol. 127, № l.-P. 68-75:
507. Kotian, B. Alloimmune and autoimmune background in recurrent pregnancy loss successful immunotherapy by intravenous immunoglobuline / B. Kotian // Am. J. Reprod. Immunol. - 2006. - Vol. 55, № 5. - P. 331-340:
508. Kovalevsky, G. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis / G.Kovalevsky, R. Gracia, J. Berlin et al. // Arch. Intern. Med. 2004. - Vol. 164, №5. - P. 558-563.
509. Kruse, C. A study of HLA-DR and -DQ alleles in 588 pacients and 562 confirms that HLA-DRB1*03 is associated with recurrent miscarriage / C.
510. Kruse, R. Steffcnsen, K. Warming et al. // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19, № 5. -P. 1215-1221.
511. Kubben, F .J. Eradication of Helicobacter pylori infection favorably affects altered gastric mucosal MMP-9 levels / F.J. Kubben, C.F. Sier, M.T. Schram et al. // Helicobacter.- 2007.- Vol. 12, № 5.- P. 498-504.
512. Kujovich, J.L. Thrombophilia and pregnancy complications / J.L. Ku-jovich //Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 191. - P. 412-424.
513. Kumar, K. Plasma homocysteine levels correlated to interactions between folate status and mutation in women with unexplained recurrent pregnancy loss / K. Kumar, V. Govindaiah, S. Naushad et al. // J. Obstet. Gynaecol. 2003. — Vol. 23:-P. 55-58.
514. Kupesic, S. Three-dimensional ultrasonographic ovarian measurements and in vitro fertilization outcome are related to age / S. Kupesic, A. Kuq'ak, D. Bjelos // Fértil. Steril. 2003. - Vol. 79. № 2.- P. 190-197.
515. Kupfermic, M.J. Thrombophilia and pregnancy / M:J. Kiipfermic // Curr. Pharm. Design. 2005. - Vol. 11, № 6. - P. 735-748.
516. Kutteh, W.H. Thrombophilias and recurrent pregnancy loss / W.H. Kutteh, D:A. Triplett // Semin. Report. Med. 2006. - Vol. 24, №1. - P. 54-56.
517. Lamont, R.F. Infection in the prediction and antibiotics in the prevention of spontaneous preterm labour and preterm birth / R.F. Lamont // BJOG.-2003.- Vol. 110 (Suppl. 20).- P.71-75.
518. Lanasa, M.G. A novel X-chromosome-linked genetic cause of recurrent spontaneous abortion / M.C. Lanasa, A. Hogge, C.J. Kubik, R.B. Ness et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 185. - №3. - P. 563-568.
519. Leicht, A. Heart rate variability and endogenous sex hormones during the menstrual cycle in young women / A. Leicht, D. Hirning, G. Allen // Exp. Physiol. 2003. - Vol. 88, № 3. - P. 441-446.
520. Lejeune, V. Early recurrent spontaneous abortion: How to take care in 2006? /V. Lejeune // Gynecol. Obstet. Fertil. 2006. - Vol. 34 (10). - P. 927-37.
521. Levi, J.H. Bidirectional relation between inflammation and coagulation / J.H. Levi, T.V. Poll, H.R.Her //Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 26982704.
522. Lineva, O.I. Ecological aspects of reproductive health of women / O.I. Lineva, M.Iu. Zasypkin // Med. J. Prom. Ecol. 1999. - Vol. 3. - P. 43-45.
523. Little, R.E. Levels of lipid peroxides in umcomplicated pregnancy: A review of the literature / R.E. Little, B.C. Gladen // Reprod. Toxicol. 2000. — Vol. 13. — P.347-352.
524. Lobby, P. Inflammation and thrombosis / P. Lobby, D.J. Simon // Circulation. -2001. Vol. 103. - P. 1718-1720.
525. Loppnow, H. Lipid A: The immunostimulatory principle of lipopoly-saccharides? / H. Loppnow, J. Durrbaum, H. Brade et al. // Endotoxin.: Proc. Int. Symp.- New York, London, 1990.- P.561-566.
526. Madamanchi, N.R. Oxidative stress and vascular disease / N.R. Ma-damanchi, A. Vendrov, M.S. Runge // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. 2005. — Vol. 25.-P. 29-38.
527. Malemud, C.J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview / C/J/ Malemud // Front Biosci. 2006. - Vol. 11. - P. 16961701.
528. Margalioth; E. Investigation and treatment* of repeated implantation failure following IVF-ET/ E. Margalioth, A. Ben-Shetrit, M. Gal, T. Eldar-Geva // Hum. Reprod. 2006. - Vol: 21. № 12. - P. 3036-3043.
529. Martineiii, M. C677T variant form of the MTHFR gene and CL/P: a risk factor for mothers? / M. Martineiii, L. Scapoli, F. Pezzetti // AJMG. Vol. 98, №4. - P. 357-360.
530. Masini, S. Thrombin-activatable fibrinolisis inhibitor polymorphis-mis and recurrent pregnancy loss / S. Masini, C. Ticconi, P. Gravina, M: Tomassini // Fértil. Steril. 2009. - Vol. 92, № 2. - P. 694-702.
531. McCluggage W.G. My approach to the interpretation of endometrial biopsies and curettings / W.G. McCluggage // J. Clin. Pathol. 2006. - Vol. 59, №8.-P. 801-812.
532. McCowan, L.M.E. Spontaneous preterm birth and small for gestional age infants in women who stop smoking early in pregnancy: prospective cohort study / L.M.E. McCowan // BMJ. 2009. - Vol. 338. - P. 1081.
533. McLaren, L. Ecological perspectives in health research / L. McLaren, P. Hawe // J. Epidemiology and community health. 2005. - Vol. 59. - P. 6-14.
534. Mertens, HJ. Androgene; esthrogene and^progestherone receptor expression in the human uterus during the menstrual cycle / H.!. Mertens, M: J: Heineman; P.Hi Theunissen// Europ. J- Obst. Gynec. Rcprod. Biol. 2001.— Vol. 98.- P. 58-65.
535. Nelen, W. Maternal homocysteine: and chorionic vascularization in recurrent early pregnancy loss / W. Nelen, J. Butten, E. Steegers // Hum. Reprod.- 2000. Vol. 15. - P. 954-960.
536. Ogasawara; M. Embrionic kariotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriage / M. Ogasawara; K. Aoki, S. Okada, K. Suzumori II Fertil. Steril. 2000. - Vol. 13 : - № 2. - P; 300-304.
537. Opartny, IL. Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: metaanalysis /L. Opartny, M. David; S.R. Kahn // J: Rheumatol. 2006. - Vol. 38. - P. 2214-222!.
538. Pihusch, R. Thrombophylic gene mutations and recurrent spontaneous abortion: prothrombin mutation increases the risk in the first trimester/ R. Pihusch, T. Buchholz, .P. Lohse et al. // Am. J: Reprod. Immunol: 2001. - Vol.46, №2:-P. 124-131.
539. Rajcan-Separovic, E. Recurrent trisomy 15 in a female carrier of der(15), t(Y;15)(ql2;pl3) / E. Rajcan-Separovic, W.P. Robinson, M. Stephenson, T. Pantzar etal. // Am. J. Med. Genet. 2001. - Vol. 99. - № 4. - P. 320-324.
540. Ray, J.G. Common C677T polymorphism of the methylenetetrahy-drofolatereductase gene and the risk of venous thromboembolism: meta-analysis or 31 studies / J.G. Ray, D. Shmorgun, W.S. Chan // Pathophysiol. Haemost. Thromb. -2002.-Vol. 32.-P. 51.
541. Razin, S. Molecular biology and pathogenicity of Mycoplasmas / S. Razin, D. Yogev, Y. Naot // Microbioilogy and Molecular biology. 1998. - Vol. 62.-P. 1094-1156.
542. Recurrent pregnancy loss causes, controversies and treatment / Ed.: H.J.A. Carp. Informa UK Ltd, 2007. 212 p.
543. Reynolds J. (1967). IJht. no Sheehan D. Theory and practice of Histo-technology / D. Sheehan, B. Hrapchak.- NY., 1980.-2nd ed.- P.330-331.
544. Robinson, W.P. The origin of abnormalities in recurrent aneuploi-dy/polyploidy / W.P. Robinson, D.E. Mc Fadden, M. Stephenson // Am. J. Hum. Genet.-2001. Vol. 69. -P. 1245-1254.
545. Rodgers, W.H. Patterns, of matrix metalloproteinase expression of cycling endometrium imply differential functions and regulation by steroid hormones / W.H. Rodgers, L.M. Matrisian, L.C. Giudice et al. // J. Clin. Invest.-1994.- Vol. 94.- P.946-953.
546. Ross, J.D.C. What is endometritis and does it require treatment? / J.D.C. Ross // Sex Transm. Infect. 2004. - Vol. 80. - P. 252-253.
547. Rubio, C. Chromosomal abnormalities and embryo development in recurrent miscarriage couples / C. Rubio, C. Simon, F. Vidal et al. // Hum. Reprod. -2003.-Vol. 18.-P. 182-188.
548. Ruck, C.-J. Uber Endometritis: Ruckblick auf ein Jahrhundert Schleimhautdiagnostik / C.-J. Ruck // Zbl. all. Pathol. Path. Anat.- 1952.- Bd. 88.-S.317-335.
549. Salim, R. Reproducibility of three-dimensional ultrasound diagnosis of congenital uterine anomalies / R. Salim, B. Woelfer // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 21. - P. 578-582.
550. Santoro, R. Prothrombotic gene mutations in-women with recurrent and intrauterine fetal death / R. Santoro, P. Iannaccaro, G. Sottilotta // Minerva Gynecol. 2005. - Vol. 57, № 4. - P. 447-450.
551. Scriven, P.N. Robertsonian translocations reproductive risk and indications for preimplantation, genetic diagnosis / P.N. Scriven,F/A/ Flinter, P.R. Braude, C.M. Ogilvie // Prenat. Diagn. - 2001. - № 11. - P. 2267-2273.
552. Seis, H. Oxidative stress from basic research to clinical application / H. Seis // Am. J. Med. - 1991. - Vol. 91, Suppl. 3. - P. 31-38.
553. Shapisa, Z. Theophylline: A possible immunoregulator of T-cells / Z. Shapisa, B. Shobot, G. Boner et al. // Transplant. Proc.- 1982.- Vol. 14, № 1.-P.113-116. ,
554. Sharon, N. Lectins / N. Sharon, H. Lis.- NY,1989.- 211 p.
555. Shebuski, R.J. Role of inflammatory mediators in thrombogenesis / RJ. Shebuski, K.S. Kilgore // J. Pharm. Exp. Therapy. 2002. - Vol. 300. - P. 729-735.
556. Shehata, H. Management of pregnancy in antiphospholipid syndrome / H. Shehata, C. Nelson-Piercy, M. Khamashta // Rheumatic disease Clinics or North America. 2001. - Vol. 27, № 3. - P. 27-30.
557. Sherer, J. Intravenous immunoglobulin therapy of antiphospholipid syndrome / J. Sherer, Y. Levy, Y. Shoenfeld // Rheumatology. 2000. - Vol. 39. — P. 421-426.
558. Shoenfeld, Y. Viral infections and antiphospholipid antibodies / Y. Shoenfeld, M. Blank, R. Cervera et al. // Ann. Rheum. Dis. 2006. - Vol. 65. - P. 2-6.
559. Silber, S. Chromosomal abnormalities in embryos derived from testicular sperm extraction / S. Silber, T. Escudero, K. Lenahan, I. Abdelladi et al. // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 79, № 1. - P. 30-38.
560. Skrzypczak, J. Could the defects in the endometrial extracellular- matrix during the-implantation be a cause for impaired fertility? / J. Skrzypczak, P. Wirstlein, M. Mikolajczyk et al. // Am. J. Reprod. Immunol.- 2007.- Vol. 57,№ 1.-P. 40-48.
561. Slebos, R.J.C. Mini and microsatellite mutations on children from Chernobyl accident clean workers / R.J.C. Slebos, R.E. Little, D.M. Umbach et al. // Mutation Research. - 2004. - Vol. 559. - P: 143-151.
562. Smith, E.M: Human papillomavirus prevalence and types in newborns and parents: concordance and. modes of transmissions / E.M. Smith, J.M: Ritchie, J. Yankowith, S. Swarnavel // Sex. Transm. Dis. 2004. - Vol. 31; № 1. -P. 57-62.
563. Soh, M.C. Antiphospholipid syndrome in pregnancy / M.C. Soh, C. Nelson-Piercy // Expert review of obstetrics & gynecology. 2010 (Nov.). — Vol. 5, №6.-P. 741-761.
564. Sotiriadis, A. Threatened miscarriage: evaluation and management / A. Sotiriadis, S. Papatheodorou, G. Makrtdimas // BMJ. 2004. - Vol. 329. - № 7458.-P. 234-237.
565. Spurlock B.O. et al (1996). U,ht. no Sheehan D. Theory and practice of histotechnology / D: Sheehan^ B. Hrapchak // NY., 1980.-2nd ed.- P.330-331.
566. Stephenson, M.D. Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case-control study / M.D. Stephenson, K.A. Awarta-ni, W.P. Robertson // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. - P. 446-451.
567. Stern, S J. Frequency of abnormal karyotipes among abortuses from women with or without a history of recurrent spontaneous abortions / S .J. Stern, A.D. Dorfmann, A.J. Gutierres-Najar et al. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65, № 1. -P. 250.
568. Sweet, R.L. Pelvic inflammatory disease / R.L. Sweet R.L. // Update in Obstetric and Gynecology.- Moscow, 1994.- 26 p.
569. Szczepanska, M. Oxidative stress may be a piece in the endometriosis puzzle / M. Szczepanska, J. Kozlik, J. Skrzypczak, M. Mikolajczyk // Fertil. Steril. -2003.-P. 1288-1293.
570. Tabibzadeh, S. Dysregulatd expression of ebaf, a novel molecular defect in the endometria of patients with infertility / S. Tabibzadeh, J.Ms. Masson, W. Shea et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2000.- Vol 85.- P.2526-2536.
571. Tan, B.K. Investigation and current management or recurrent IVF treatment failure in the UK / B.K. Tan, P. Vandekerckhove, R. Kennedy // BJOG. -2005.-Vol. 112.-P. 773.
572. Uuscula, A. Genital Mycoplasmas, including Mycoplasma genitalium, as sexually transmitted agents / A. Uuscula, P.K. Kohl // Int. J. STD AIDS. 2002. -Vol. 13.-P. 79-85.
573. Vizoso, F.J. Study of matrix metalloproteinases and their inhibitors in breast cancer / F.J. Vizoso, L.O. Gonzalez, M.D. Corte et al. // Br. J. Cancer. -2007.- Vol. 96, № 6.- P.903-911.
574. Vojvodic, P. The HLA antigen system in married couples with recurrent spontaneous abortions / P. Vojvodic, B. Belie // Med. Prege. 2001. - Vol. 54, № 1-2.-P. 75-79.
575. Waites, K.B. Mycoplasmas and Ureaplasmas as neonatal pathogens / K.B. Waites, B. Katz, R.L. Schelonka // Clin. Microbiol. Rev. 2005. - Vol. 18. -P. 757-789.
576. Walch, K. Oral didrogesterone treatment during the first trimester of pregnancy / K. Walch, L. Hefler, F. Nagele // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. — 2005. Vol. 18, № 4. - P. 265-269.
577. Wang, X.P. Association of HLA-DQB1 coding with unexplained recurrent spontaneous abortion / X.P. Wang, Q.D. Lin, P.H. Lu et al. // Clin. Med. J. 2004. - Vol. 117, № 4. - P. 492-497.
578. Wang, Y. Antioxidant activities and RNA expression of Superoxid dismutase cataloge in normal and preeclamptic placentas / Y. Wang, S.W. Walsh // Soc. Gynecol. 1999. -Vol. 2. - P. 129-137.
579. Warner, B.W. Critical roles for EGF receptor signaling during resection-induced intestinal adaptation / B.W. Warner, C.R. Erwin // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.- 2006.- Vol. 43, (Suppl.l).- P. 68-73.