Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сахарный диабет I типа у детей: эпидемиология, гемодинамика, новые подходы к лечению

ДИССЕРТАЦИЯ
Сахарный диабет I типа у детей: эпидемиология, гемодинамика, новые подходы к лечению - диссертация, тема по медицине
Харламов, Сергей Александрович 0 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.09
 
 

Оглавление диссертации Харламов, Сергей Александрович :: 0 ::

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология сахарного диабета 1 типа у детей и подростков.

1.2. Сосудистые осложнения сахарного диабета.

1.3. Современные подходы к лечению сахарного диабета 1 типа у детей и подростков.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

ГЛАВА 3. Эпидемиология и клинические особенности, сахарного диабета у детей и подростков в Волгоградской области.

3.1. Эпидемиология сахарного диабета 1 типа у детей и подростков в Волгоградской области.

3.2. Заболеваемость сахарным диабетом 1 типа у детей и подростков в Волгоградской области.

3.3. Распространенность сахарным диабетом 1 типа у детей и подростков в Волгоградской области.

3.4. Клинические особенности сахарного диабета 1 типа у детей и подростков в Волгоградской области.

ГЛАВА 4. Изучение центральной и периферической гемодинамики у детей с сахарным диабетом 1 типа и оценка эффективности применения различных видов инсулина.

4.1. Изучение центральной и периферической гемодинамики у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

4.2. Роль аналогов инсулина в коррекции гемодинамичес-ких нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом

1 типа. 85 4.3. Оценка эффективности применения аналогов инсулина в соответствии с требованиями доказательной медицины 101 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 106 ВЫВОДЫ 120 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 121 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СД - сахарный диабет АД - артериальное давление

АДср. гемодинамическое - среднее гемодинамическое артериальное давление АТ - артериолярный тонус АТ кр. — артериальный тонус БГ - базальная гликекйая ВД - венозное давление ВТ - венозный тонус

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИН - индекс напряжения

КИГ - кардиоинтервалография

КНЛж - коэффициент нагрузки левого желудочка

МОК - минутный объем крови

ОПС - общее периферическое сопротивление

ОСК - объем скорости кровотока

ГТГ - постпрандиальная гликемия

САД - систолическое артериальное давление

УО - ударный объем

АР - абсолютный риск

САР - снижение абсолютного риска

СОР - снижение относительного риска

ОШ - отношение шансов

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Харламов, Сергей Александрович, автореферат

Актуальность проблемы.

Сахарный диабет ( СД ) является одной из наиболее актуальных медико - социальных проблем современного общества. Это связано с прогрессирующим увеличением числа больных, угрозой ранней инвалидизации и снижением общей продолжительности жизни в связи с развитием тяжелых сосудистых осложнений. В то же время особенностью СД 1 типа у детей и подростков является относительная обратимость диабетических осложнений, что объясняется большей пластичностью всех функциональных систем детского организма ( Касаткина Э.П., 1996 ).

Основной причиной смерти больных СД до применения инсулина были коматозные состояния (47,7%), затем следовали сосудистые поражения (22,6%). Инсулинотерапия изменила это соотношение, в результате чего на первое место вышли поздние осложнения диабета - в основном микро - и макроангиопатии. При использовании современных методов лечения смертность детей при СД 1 типа составляет 0,3 - 0,4 на 100 тыс. населения.

При диабетической микроангиопатии ( МИАП ) в патологический процесс вовлекаются все звенья микроциркуляции: артериолы, капилляры, венулы, межсосудистые анастомозы.

Большинство больных СД погибают от сердечно-сосудистых осложнений; при этом ишемическая болезнь сердца ( ИБС ) занимает среди причин смерти лидирующие позиции, поэтому информация о состоянии сосудистого русла чрезвычайно важна, а поиск методов улучшения гемодинамики не теряет своей актуальности.

После завершения клинического исследования БССТ стало очевидно, что компенсация углеводного обмена является одним из основных способов профилактики осложнений СД. В БССТ снижение уровня НВА1с с 9% до 7% привело к снижению риска развития ретинопатии на 63%, нефропатии - на 54%, нейропатии - на 60%.

Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (АДА ) терапевтическая цель для пациентов с СД - снижение HBAlc < 7,5%. Более жесткие терапевтические цели предложены European Diabetes Policy Group ( 1998 ) для пациентов с СД 1 типа: HBAlc - 6,1-7,5%; гликемия натощак -5,1- 6,5 ммоль/л; через 2 часа после еды - 7,6 - 9,0 ммоль/л, перед сном 6,0 -7,5 ммоль/л.

Одним из способов достижения данных рекомендаций является создание и внедрение в клиническую практику новых препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими свойствами. За последнее время стали использоваться аналоги инсулина ультракороткого действия (хумалог, новорапид), действие которых приближено к физиологическому действию гормона. В настоящее время в лечении детей и подростков с СД 1 типа стал широко использоваться инсулин - гларгин ( лантус, « Авентис » ), который является аналогом инсулина длительного действия, не дающий пиков в течение 24 ч и позволяющий максимально имитировать физиологическую базальную w секрецию инсулина, что значительно снижает риск гипогликемии и вариабельность концентрации глюкозы в течение суток по сравнению с препаратами человеческого инсулина среднего и длительного действия.

Цель исследования: На основании изучения центральной и периферической гемодинамики у детей и подростков с СД 1 типа оценить эффективность применения современных видов инсулина для ранней профилактики сердечно - сосудистых осложнений.

Задачи исследования:

1. Изучить заболеваемость и распространенность СД 1 типа г. Волгограда и Волгоградской области за последние 10 лет.

2. Оценить клинические особенности СД 1 типа у детей и подростков в зависимости от длительности заболевания и компенсации углеводного обмена.

3. Изучить состояние центральной, периферической и региональной гемодинамики у детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от его длительности и компенсации обменных процессов.

4. Провести сравнительную характеристику эффективности действия различных видов инсулина на течение сахарного диабета у детей.

Научная новизна.

Впервые проведена оценка эпидемиологии сахарного диабета 1 типа в г. Волгограде и области за последние 10 лет. Изучены клинические особенности течения СД у детей и подростков.

Впервые проведено исследование состояния сосудистого тонуса, центральной, периферической и региональной гемодинамики, в зависимости от длительности заболевания, компенсации углеводного обмена и использования различных видов инсулина.

С позиций доказательной медицины показаны эффективность использования аналогов инсулина в лечении СД 1 типа у детей и их значимость в профилактике сосудистых осложнений.

Практическая значимость.

Полученные данные расширяют представления об особенностях течения сахарного диабета 1 типа у детей. Показатели сосудистого тонуса, центральной и периферической гемодинамики могут быть критериями эффективности использования различных видов инсулина.

Положения, выносимые на защиту.

За последние 10 лет отмечается рост сахарного диабета у детей в г. Волгограде и области; увеличивается число детей младшего возраста, страдающих СД 1 типа.

У детей с СД 1 типа отмечаются изменения показателей центральной и периферической гемодинамики, сосудистого тонуса в виде повышения МОК, УО, ВТ при снижении АТ, АТ кр,КНЛж, зависящие от длительности заболевания.

Применение аналогов инсулина ультракороткого и длительного действия приводит к нормализации показателей гемодинамики, что является профилактикой макрососудистых осложнений у детей с СД 1 типа.

Внедрение результатов исследования в практику .

Методы исследования и рекомендации по диагностике и лечению детей с СД 1 типа используются в детском эндокринологическом отделении и консультативной поликлинике ОДКБ. Результаты исследования могут быть рекомендованы к внедрению в практику детских медицинских учреждений.

Материалы диссертации включены в лекционный курс и практические занятия для студентов 5-6-х курсов педиатрического факультета; используются при обучении интернов и ординаторов СГМУ. По теме диссертации опубликовано 8 работ, которые отражают положения диссертационной работы.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на проблемной комиссии педиатрии СГМУ; третьем Всероссийском диабетологическом конгрессе, г. Москва, 2004г.; Всероссийской научно - практической конференции "Достижение науки в практику детского эндокринолога", г.Москва, 2005г.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 141 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 34 таблицами, 11 диаграммами. Список литературы включает в себя 209 источников, из них 69 отечественных и 140 иностранных.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Сахарный диабет I типа у детей: эпидемиология, гемодинамика, новые подходы к лечению"

выводы

1. Распространенность СД 1 типа в Волгоградской области составила 63,8 на 100 тыс. детского населения, что в 1,95 раза больше, чем в 1993 году. За прошедшие 10 лет данный показатель в Волгоградской области был выше Республиканского, за исключением 1997 и 1998 г.г.

Заболеваемость СД 1 типа за последние 10 лет увеличилась в 1,58 раза и составила 11,6 на 100 тыс. детского населения против 9,7 в 1993 г.

2. Наибольший рост манифестации сахарного диабета зарегистрирован в младшей возрастной группе от 0 до 4 лет с 1999 г.

3. В период манифестации СД превалировала типичная симптоматика заболевания в виде жажды, полиурии, прогрессирующего снижения массы тела.

В структуре осложнений СД 1 типа у детей первое место занимает диабетическая нейропатия (79,2%), меньший процент - нефропатия (5,6%), ретинопатия (4,2%) и диабетическая катаракта (1,4%).

4. У детей с СД 1 типа отмечаются нарушения центральной гемодинамики в виде повышения МОК (3,0л±0,1/мин), УО (38,3±1,9мл), ВД(10,2±1,9мм рт.ст.), ВТ(17,4±1,5ед.) и снижения ОПС(1891±169,4ед.), УПС(26,6±3,1ед), АТ кр.(254±29,3ед), АТ(724±68,9ед), КНЛж.(74,7±16ед), зависящие от компенсации и длительности заболевания. По мере увеличения длительности заболевания отмечается ухудшение показателей РВГ нижних конечностей.

5. Применение аналогов инсулина у детей и подростков привело к значительному улучшению показателей углеводного обмена, КИГ, центральной региональной гемодинамики и плотности показателей внутрисистемной корреляционной связи, что является ранней профилактикой осложнений СД.

6. Риск нарушений сосудистого тонуса и периферической гемодинамики в группе детей, получающих аналоги инсулина, снизился на 45-49%. При расчете отношений шансов наблюдалось уменьшение риска развития гемодинамических нарушений в группе детей, получающих аналоги инсулина, в 2,96-3,2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.У больных с сахарным диабетом 1 типа следует оценивать изменения состояния центральной и периферической гемодинамики, определяющих патогенетические механизмы развития изменений в сердечно - сосудистой системе.

2.В детском возрасте показано широкое применения аналогов инсулина с целью ранней профилактики сосудистых осложнений.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Харламов, Сергей Александрович

1. Алексеев Л.П. Генетические маркеры инсулинзависимого сахарного диабета: история проблемы, настоящее, перспективы / Алексеев Л.П., Дедов И.И., Яздовский ВВ // Клиническая медицина.-1992.-№9-10.-С.5-10.

2. Аронов Д.М. Реабилитация больных сердечно сосудистыми заболеваниями в Росси / Аронов Д.М. // Врач.- М.,1996.-№ 1.99-101 с.

3. Балаболкин М.И. Диабетология./ Балаболкин М.И // М., 2000. -С. 52-53.

4. Балаболкин М.И. Внезапная смерть у больных сахарным диабетом./ Балаболкин М.И // Медицина.-М., 2002.- 96-98 с.

5. Балаболкин М.И. Сахарный диабет./ Балаболкин М.И // Медицина.М., 1994.-384с.

6. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом./ Балаболкин М.И // Проблемы эндокринологии.М., 1997. — Т.43, №6.-3-9 е.

7. Балаболкин М.И. Эпидемиология сахарного диабета 1 типа / Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М.// Сахарный диабет.-1999.-№1 -С.2-8.

8. Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний./ Балаболкин М.И. // М.,2002.- 435-436 с.

9. Балаболкин М.И Лечение сахарного диабета и его осложнений./ Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М .// М.,2005. С.359-362.

10. Ю.Барсель В.А. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезни сердца / Барсель В.А., Щедрина И.С. // Кардиология.-1998.- № 5.- С. 18-20

11. П.Белоконь H.A. Болезни сердца и сосудов у детей./Белоконь H.A. // М., Медицина.- 1987.-Т.2. -190с.

12. Белозеров Ю.М. Клинические симптомы и синдромы в кардиологии детского возраста./ Белозеров Ю.М.// Казань, 1994.-111с.

13. Ващенко A.B. Новые подходы к оценке вегетативного гомеостазау детей/ Ващенко A.B. // Детская кардиология.- 2000. Мат.Конгр.-М., 102-104 с.

14. Вахрушева JI.JI. Факторы риска пргрессирования тяжести инсулинзависимого сахарного диабета у детей и подростков и методы терапевтической коррекции: Автореферат дис. .канд.мед.наук.-М,1989.-23с.

15. Волчанский Е.И. Способ измерения артериального тонуса: A.c. №1163842 (СССР).- Волгоград, 1984.

16. Волчанский Е.И. Критерии дифференциальной диагностики ранней стадии гипертонической болезни и нейроциркуляторной дистонии у детей и подростков, аспекты адекватной фармакотерапии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Волчанский Е.И.- Волгоград, 1984.- 35с.

17. Воропай Т.И. Годичный опыт применения базис-болюсного метода введения инсулина / Воропай Т.И., Ведяева JI.B., Трофимова И.В. // Проблемы эндокринологии.-1992. № 4.-С.49.

18. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения//Сахарный диабет.-1998.-№ 1 .-С.7-21.

19. Дедов И.И. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы./Дедов ИИ., Смирнова О.М., Анциферов М.Б. M., 1995.-С.256

20. Дедов И.И. Введение в диабетологию./ Дедов И.И., Фадеев B.B. М., 1998.-С. 187-189.

21. Дедов И.И. Макрососудистые осложнения сахарного диабета/ Дедов И.И.//Сахарный диабет. 1988.-№1 -С.7-21.

22. Дедов И.И. О регистре сахарного диабета / Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.А. // Проблемы эндокринологии.-М.,1995. №3.-С. 4-7.

23. Дедов И.И. Эпидемиология инсулинзависимого сахарного диабета / Дедов И.И., Сунцов Ю.И.,Кудрякова C.B., // Проблемы эндокринологии — M, 1998.-№ 3.-С.45-49.

24. Дедов И.И. Классификация, диагностика, лечение сахарного диабета и его осложнений./ Дедов И.И., Балаболкин М.И., Петеркова В.А.// Методические рекомендации.-М.,2002-С.54.

25. Дедов И.И. Кардиальная автономная нейропатия в диагностике ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа1 / Дедов И.И., Бондаренко И.И., Ахматова Ф.Д // Сахарный диабет,- 2003.-№ 4.-С. 2-7.

26. Диабетическая хайропатия / Денисов JI.H. Кураева Т.Л., Мач Э.С // Новости медицины и фармации.-М., 1994. № 2. С.53-54.

27. Доронеева Е.Ф. Влияние алиментарных факторов на некоторые патогенетические механизмы сахарного диабета: Автореферат дис. . канд.мед.наук./Доронеева Е.Ф.-М., 1994.- 15с.

28. Древаль A.B. Индуцирование и поддержка ремиссии инсулинзависимого сахарного диабета диетой и минимальными гликемическими индексами. / Древаль A.B., Бабичев М.Г. // Тезисы докладов 11 Всероссийского съезда эндокринологов.- Челябинск.-1991.

29. Древаль A.B. Диетотерапия сахарного диабета / Древаль A.B. // Проблемы эндокринологии -М.,1993.-№ 4.-С.28-31.

30. Ежов М.В., Лякишев A.A., Покровский С.Н. Липопротеид(а)-независимый фактор риска атеросклероза // Тер.арх.-2001.-№ 9.- С. 128130.

31. Ефимов A.C. Диабетические ангиопатии./ Ефимов A.C. М., 1989.-С.95-97.

32. Ефимов A.C. К патогенезу диабетических ангиопатий // Пробл. эндокринологии. М.,- 1985. №5.- С.55 - 59.

33. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей./ Касаткина Э.П. -М.1996.- С. 224-236.

34. Касаткина Э.П. Современные тенденции в инсулинотерапии сахарного диабета 1 типа / Касаткина Э.П.// Фармококинетика. М., 2003.-№ 16 -С.48-51.

35. Касаткина Э.П. Современные аспекты лечения инсулинзависимого сахарного диабета / Касаткина Э.П., Соколовская В.Н., Троицкая Л.К. // Проблемы эндокринологии. М.,1992.-№ 4.-С.42.

36. Касаткина.Э.П. Оптимизация диетотерапии у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом / Касаткина.Э.П., Одуд Е.А. // Проблемы эндокринологии. М.,1993.-№ ;.-С.15-16.

37. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена / Кендыш И.Н. // М. Медицина. -1989.-288с.

38. Князев Ю.А. Эпидемиология сахарного диабета у детей в СССР./ Князев Ю.А. // Педиатрия.-1991 .-№ 2.-С. 7-9.

39. Корпачев В.В. Инсулин и инсулинотерапия./ Корпачев В.В. // Киев, РИА «Триумф», 2001.-453с.

40. Котов C.B. Диабетическая нейропатия./ Котов C.B., Калинин А.П., Рудакова ИТ.// М., МОНИКИ, 2000.-С. 1-12.

41. Кудрякова С.В Смертность среди больных сахарным диабетом по данным территориального регистра./ Кудрякова C.B., Сунцов Ю.И. // Сахарный диабет.- № 2 С. 57-59.

42. Куприянов В.В. Ангиогенез / Куприянов В.В., Миронов В.А., Миронов А.А .-M., 1993.-С-.54-56

43. Кураева Т.Л. Медико-генетическое консультирование и прогнозирование развития инсулинзависимого сахарного диабета / Кураева Т.Л., Ремезов О.В., Дедов И.И. // Проблемы эндокринологии.-1996.-№ 6. -С.3-8.

44. Куренева Т.С. Опыт лечения диабетических ангиопатий при сахарном диабете / Курнева Т.С. // Пробл.эндокринологии. 1992.-№4.-С.49-50.

45. Лебедев Н.Б. Лечение инсулинзависимого сахарного диабета: состояние проблемы / Лебедев Н.Б.// Д-р Лэндинг.М., 1995.-№ 4.- С.38-40.

46. Максимова В.П. Самоконтроль сахарного диабета / Максимова В.П.// Проблемы эндокринологии.-1992.-№4.- 44с.

47. Нелаева A.A. Перикисное окисление липидов и гемостаз у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / Нелаева A.A., Постышевский А.Ш. // Проблемы эндокринологии.- 1997.-№ 5. -С. 10-14.

48. Пальцев М.А. Патологическая анатомия и молекулярная биология./ Пальцев М.А. М., 1999.-25с.

49. Петеркова В.А. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы./ Петеркова В.А., Бурая Т.И., Кузнецова Э.С. -М.,1995.-256 с.

50. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия./ Пальцев М.А., Иванов А.А М., 1995.-43с.

51. Редькин Ю.А. Диабетическая нейропатия: диагностика, лечение, профилактика / Редькин Ю.А., Богомолов В.В., Бахарев И.В. //, Качество жизни. Медицина. 2003. - № 1. - С. 42-47.

52. Рехтер М.Д. // Арх. патол. -1991.-№2. С.44-48.

53. Салтыков Б.Б., Беликов В.К. // Арх. патол. 2000. - №2. - С.5-9.

54. Серов В.В. Соединительная ткань./ Серов В.В., Шехтер А.Б. М., 1981.-54с.

55. Сивоус Г.И. Диабетическая полинейропатия у детей и подростков: клиника, диагностика / Сивоус Г.И., Строков И.А., Галлеев И.В. // Проблемы эндокринологоии,-2003.-№ 6.-С. 3-8.

56. Соколов Е.И. Система гемостаза в течении диабетической ретинопатии./ Соколов Е.И., Балаболкин М.И. // Сов.мед.-1985.-№ 11. С. 13-16.

57. Соколов Е.И. Диабетическое серце./ Соколов Е.И. // М., Медицина, 2002. —415 с.

58. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз./ Соколов Е.И.// М.,1996.-278с.

59. Спелинг М.А.// Педиатрия / Под ред. Бергмана P.E., Вогана В.К.: Перевод с англ.-М.,1994.-Кн.6.-С282.

60. Торицина JI.K. Современные подходы к инсулинотерапии инсулинзависимого сахарного диабета./ Торицина Л.К. Волкова Т.Н. // Проблемы эндокринологии.-1991.-№ 5.-С.43-44.

61. Чернух A.M. Особенности периферического кровообращения у детей / Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В./ Микроциркуляция.-М., 1984.-С. 98-102.

62. Ширина Л.И. Роль белков коровьева молока в развитии инсулинзависимого сахарного диабета у детей./ Ширина Л.И., Мазо В.К., Высоцкая В.В. // Проблемы эндокринологии.-1992.-№ 4.-С.46-47.

63. Шустов С.Б. Диабетическая нейропатия / Шустов С.Б., Баранов В.Л., Халимов Ю.Ш // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. — 2002.-№2.-С. 23-31.

64. Харкевич Д.А.: Фармакология: учебник для вузов, издание 7-е, иерераб. и доп.-М.: Гэотар-Мед, 2002, с. 433-443.

65. Эпидемиология семейного инсулинзависимого сахарного диабета; стандартизация для проекта DIAMOND // Бюл. ВОЗ, 1991, № 6.-е. 102-111.

66. Эпидемиологические вспышки заболеваемости инсулинзависимог сахарного диабета / Лебедев Н.Б., Губанов Н.В., Смирнова В.А. и др // Проблемы эндокринологии.-1993.-№ 5.-С.4-6.

67. Эрдманис Д.Ф. Диабетические макроангиопатии нижних конечностей // Арх. Патол.-1986.- № 11- С. 26-27.

68. Abboud Н.Е.// Kidney Int. 1993.-Vol.43.-p.252-267.

69. AdlerS.//Amer. J.Path.- 1992.-Vol.15.-p.571.578.

70. American Diabetes Association: Clinical practice recommendations 1998. Diabetes Care (Suppl) 21:1 .-p. 1975-1976.

71. American Diabetes Association: Diabetes mellitus and exercise: Position statement. 1997. Diabetes Care 20:1908-1912.

72. American Diabetes Association: Medical Management of Insulin-dependent (type I) Diabetes Mellitus, and ed. Santiago J, Editor-in-Chief, Alexandria, VA, 1994.

73. American Diabetes Association: Medical Management of Non-insulin-dependent (type II) Diabetes Mellitus, 3d ed. Raskin P, Editor-in-Chief, Alexandria, VA, 1994.

74. Amos A., Me Carty D., Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010// Diabetic medicine.-1997.-№14.-P. 7-85.

75. Austin A, Janoski J, Warty V, Arslanian S: The relationship of physical fitness to lipid and lipoprotein(a) levels in adolescents with IDDM. Diabetes Care 16:421-425, 1993.

76. Bell D, Clements R, Perentesis G, Roddam R, Wagennecht L (1991) Dosage accuracy of self-mixed versus premixed insulin. Arch Int Med 151: 2265-2269

77. Boulton A. J. M., Malik R. A., Diabetic neuropathy //medical Clinics of North America. 1998. - Vol.82. - P.909-929.

78. Berne C, Eriksson G, Lundgren P 1986. How accurate are insulin mixtures prepared by the patients? Diabetes Care 9' 23-26.

79. Berger, M., H. J. Cuppers, H. Hegner, V. Jorgens, P Berchtold: Absorption kinetics and biologic effects of subcutaneously injected insulin preparations. Diabetes Care 5: 77-91 1982.

80. Binder, C.: Absorption of injected insulin. Acta Pharmac. Tox. 27(Suppl. 2): 187.1989.

81. Brange, J., U. Ribel, J. F Hansen, Aa. Velund: The significance of insulin self-association for the absorption of dissolved, insulin. Diabetes Research and Clinical Practice 5 (Suppi. 1):S609., 1988.

82. Brange, J., K. Drejer, J. F. Hansen, S. Havelund, N. C. Kaar-sholm, S. C. Melberg, A. R. Serensen: Proceedings from workshop on "Advances in Protein Design", Gesellschaft f. Biotechnologischc Forschung, Braunschweig, 12-14 September, 1988

83. Buckingham B, Bluck B, Wilson DM: Intensive diabetes management in pediatric patients. Curr Diab Rep. 2001 Aug;l(l):l 1-8. gM

84. Burger W, Hovener G, Dusterhus R: Prevalence and development of retinopathy in children and adolescents with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. A longitudinal study. Diabetologia 1986 Jan;29(l): 17-22.

85. CareyD.J.//Annu.Rev. Phisiol. -1991. Vol.53. - p.161-177.

86. Chiarelli F, Mohn A, Tumini S, Trotta D, Verrotti A: Screening for vascular complications in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. 2002;57 Suppl 1:113-6.

87. Chiarelli F, Mohn A.: Angiopathy in children with diabetes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1991;229(l):24-32.

88. Chiarelli F, Pomilio M, De Luca FA, Vecchiet J, Verrotti A: Plasma prorenin levels may predict persistent microalbuminuria in children with diabetes. Pediatr Nephrol. 2001 Feb; 16(2): 116-20.

89. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et. al.// Blood.- 1998.-Vol.9L-p.3527-3560.

90. Coerper S., Wagner S., Witte M. et. al. // Zentralbl. Chir. 1999. -Vol.124, suppl.l.-p.78-80. $

91. Corcoran J, Yudkin J 1985 How inaccurate is insulin mixing? Patient variability and syringe dead space effect. 1985 Diabet Med 2-131-133

92. Cucinotta D, Mannino D, Lasco A, Di Cesare E, Musolino C, Alessi R Premixed insulin at ratio 3/7 and regular + isophane insulins at mixing ratios from 2/8 to 4/6 achieve the same metabolic control. 1991. Diabetes Metab 17: 49-54

93. Dahl-Jorgensen K. Diabetic microangiopathy, Acta Paediatr Suppl. 1998 Oct;425:31-4. Review.

94. Danne T, Kordonouri O, Enders I: Monitoring for retinopathy in children and adolescents with type 1 diabetes, Acta Paediatr Suppl 1998 Oct;425:35-41

95. Danne T, Kordonouri O, Hovener G, Weber B: Diabetic angiopathy in children. Diabet Med. 1997 Dec;14(12):1012-25.

96. Diabetes and Cardiovascular disease: Time to act. International Diabetes Federation, 2001. - 90 P.

97. DinarelloC.A.//Curr.Opin.lmmunol.- 1991. Vol.3. - p.941-948.

98. Dorchy H. Insulin regimens and insulin adjustments in diabetic children, adolescents and young adults: personal experience. Diabetes Metab. 2000 Dec;26(6):500-7.

99. Doubell A.F. Managing the asymptomatic diabetic patient with silent myocardial ischaemia. // Cardiovasc. J. S. Afr. 2002. - Vol. - 13. - P. 189193 .A.F.

100. Eisenstein R. // Pharmoc. Ther. 1991. - Vol.49. - p.l -19.

101. Elliott TG, Cockcroft JR, Groop PH, Viberti GC, Ritter JM. Inhibition of nitric oxide synthesis in forearm vasculature of insulin-dependent diabetic patients: blunted vasoconstriction in patients with microalbuminuria. Clin Sci. 1993;85:687-693.

102. Ewald U, Kobbah M, Tuvemo T.: Vascular reactivity and platelet aggregability during the first five years of insulin-dependent diabetes in children. Acta Paediatr Suppl. 1997 Feb;418:15-20. |

103. Grant D.S.// Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990.-Vol.588.-p.61.72.

104. Guerci B, Jeandidier N, Lassmann-Vague V, Renard E, Hanaire-Broutin H: How should we use the short-acting insulin analog Lys-Pro in external continuous subcutaneous pumps? Diabetes Metab. 2000 Dec;26(6):513-9.

105. Haumont D, Dorchy H, Pelc, S: EEG abnormalities in diabetic children: influence of hypoglycemia and vascular complications, Clin Pediatr (Phila) 1979 Dec;18(12):750-3.

106. Heldin C.H., Westmark B. // Cell. Regulat. 1990. - Vol.8. - p.555-566.

107. Heinemann L, Kapitza C, Starke AAR, Heise T. Time-action profile of the insulin analogue B28Asp. Diabet Med 1996., 13: 683-684.

108. Heine RJ, Bilo HJ, Fonk T, Van der Veen EA, Van der Meer J: Absorption kinetics and action profiles of mixtures of short- and intermediate-acting insulins. Diabetologia 1984, 27:558-562.

109. Hirsch IB, Farkas-Hirsch R, Skyler JS: Intensive insulin therapy for treatment of type I diabetes. Diabetes Care. 1990 Dec;13(12):1265-83.

110. Hockel M.//J. Cell. Phisiol. 1987.-Vol.133.-p.l-13.

111. Home PD, Lindholm A, Hylleberg B, Round P for the UK Insulin Aspart Study Group. Improved glycemic control with insulin aspart: a multicenter randomized double-blind crossover trial in type 1 diabetic patients. Diabetes Care 1998., 21:1904-1909.

112. Howey DC, Bowsher RR, Brunelle RL, Woodworth JR. Lys (B28),Pro (B29).-human insulin. A rapidly absorbed analogue of human insulin. Diabetes 1994;43:396-402. i*

113. Hu J, Wallensteen M, Gennser G.: Increased stiffiiess of the aorta in children and adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus. Ultrasound Med -Biol. 1996;22(5):537-43.

114. Humalog package literature. Eli Lilly and Company; June 1996. ¡§,

115. Johnstone MT, Creager SJ, Scales KM, Cusco JA, Lee BK, Creager MA. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation. 1993;88:2510-2516.

116. Kaas Ibsen K, Rotne H, Hougaard P.: Blood pressure in children with diabetes mellitus. Acta Paediatr Scand. 1983 Mar;72(2):191-6.

117. Klagsbrun M.,D'AmoreP.A.//Annu. Rev. Phisiol.-1991.-Vol.53.-p.217-239.

118. Klemen UM, Freyler H, Schober E: Diagnosis of retinal vascular changes in diabetic children by means of fluorescein-angiography, Monatsschr Kinderheilkd 1980 Jul;128(7):502-5.

119. Kobbah AM, Ewald U, Tuvemo T.: Impaired vascular reactivity during the first two years of diabetes mellitus after initial restoration. Diabetes Res. 1988 Jul;8(3):101-9.

120. Lawlor MT, Laffel LM: New technologies and therapeutic approaches for the management of pediatric diabetes. Curr Diab Rep. 2001 Aug;l(l):56-66.

121. LeRoith D, Adamo M, Werner H, Roberts CT Jr. Insulin-like growth factors, and their receptors as growth regulators in normal physiology and pathological states. Trends Endocrinol Metab 1991.;2:134-9.

122. LeRoith D, Werner H, Beitner-Johnson D, Roberts CT Jr. Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor I receptor. Endocr Rev 1995.;16:143-63. *

123. LeRoith D, Clemmons D, Nissley P, Rechler MM. Insulin-like growth factors in health and disease. Ann Intern Med 1992.;116:854-62. |

124. LeRoith D, Baserga R, Helman L, Roberts CT Jr. Insulin-like growth factors and cancer. Ann Intern Med 1995; 122:54-9. p.

125. Letiexhe MR, et al. Lys(B28, Pro(B29). human insulin: Patients treated with Lyspro vs human regular insulin: Quality of life assessment [abstract]. Diabetologia. 1994.; 37(suppl 1):A168.

126. Lowe WL Jr, Roberts CT Jr, LeRoith D, et al. Insulin-like growth factor-II in nonisler cell tumors associated with hypoglycemia: increased levels of messenger ribonucleic acid. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:1153-9.

127. Ludvigsson J, Bolli GB.: Intensive insulin treatment in diabetic children. Diabetes Nutr Metab. 2001. Oct; 14(5):292-304.

128. Markussen. J. P. Hougaard, U. Ribel, A. R. Sorensen. E. Soren-sen: Soluble, prolonged-acting insulin derivatives. 1997. Degree of protraction and ciystallizability of insulins substituted in the termini of the B-chain. Protein Engineering 1:205-213.

129. Malone JI, Van Cader TC, Edwards WC: Diabetic vascular changes in children. Diabetes. 1977 Jul;26(7):673-9.

130. Mandell F., Berenberg W.: Mauriac syndrome. Am. J. Dis. Child. 127: 900902,1984.

131. Massin MM, Derkenne B, Tallsund M, Rocour-Brumioul D, Ernould C, Lebrethon MC, Bourguignon JP: Cardiac autonomic dysfunction in diabetic children. Diabetes Care. 2000 Jul;23(7): 1044-5.

132. Mathieson P.W. // J. Pediat. Endocrinol. 1996. - Vol.9, suppl.l. -p.133-138.

133. Matyka K., Crawford C., Wiggs L, Stores G., Dunger D.B.: High prevalence of nocturnal hypoglycaemia in children wiih insulin dependent diabetes mellitus: analysis of sleep physiology./ Pediatr. EndocrinoL Metab. 10: 7-7, 1997.

134. Matyka K., Wigg L., Pramming S., Dunger D.B.: Cognitive function and mood after profound nocturnal hypoglycaemia in prepubertal children with conventional insulin treatment for diabetes. Arch. Dis. Child. 81: 138142,1999.

135. Matsuura N: Treatment of childhood diabetes. Nippon Rinsho. 1997 Nov;55 Suppl:538-43.

136. Nordfeldt S., Ludvigsson J.: Severe hypoglycaemia in children with IDDM: a prospective population study 1992-1994. Diabetes Care 20: 497-502, 1997.

137. Pein M., Hinselmann C., Pfutzner A., Dreyer M.: Catheter disconnection in type 1 diabetic patients treated with CSII: comparison of insulin lispro and human regular insulin. Diabetologia 39: A223, 1996.

138. Pieber T., Eugene-Jolchine I., Derobert E., for the European Study Group of HOE 901 in type 1 diabetes: Efficacy and safety of HOE 901 patients with type I diabetes: a four week randomised, NPH insulin-controlled trial. Diabetes Care 23: 157-162,2000.

139. Pinhas-Hamiel O, Dolan LM, Daniels SR, et al: Increased incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus among adolescents. J Pediatr 128:608615,1996.

140. Quin JD, Fisher BM, Paterson KR, Inoue A, Beastall GH, MacCuish AC. Acute response to recombinant insulin-like growth factor I in a patient with Mendenhall's syndrome. N Engl J Med 1990.;323:1425-6.

141. Ravnik-Oblak M, Mrevlje F 1995. Insulin versus a combination of insulin and sulphonylurea in the treatment of NIDDM patients with secondary oral failure. Diabetes Res Clin Pract 30: 27-35

142. Riddle M 1992. Combined therapy for diabetes. Postgrad Med 92: 89-102.

143. Riddle M, Hart J, Bingham P, Garrison C, McDaniel P 1992. Combined therapy for obese type 2 diabetes: suppertime mixed insulin with daytime sulphonylurea. Am J Med Sci 303: 151-156

144. Riddle M, Hart J, Bingham P, Garrison C, McDaniel P 1992. Combined therapy for obese type 2 diabetes: suppertime mixed insulin with daytime sulphonylurea. Am J Med Sci 303: 151-156

145. Ruderman A., Williamson N., Brownlee M. // FASEB 1992. - Vol.16. -p.2905.

146. Saha ME, Huuppone T, Mikael K, Juuti M, Komulainen J.: Continuous subcutaneous insulin infusion in the treatment of children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002 Jul-Aug; 15(7): 1005-10.

147. SatoY.,RifkinD.B.//J.Cell.Biol.- 1988. Vol.107. - p.l 199-1205.

148. Shore AC, Price KJ, Sandeman DD, Green EM, Tripp JH, Tooke JE: Impaired microvascular hyperaemic response in children with diabetes mellitus. DiabetMed. 1991 Aug-Sep;8(7):619-23.

149. Singh TP, Groehn H, Kazmers A. Vascular function and carotid intimal-medial thickness in children with insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol. 2003 Feb 19;41(4):661-5.

150. Skyler J.S., Cefalu W.T., Kourides I.A. Landschulz W.H. Balagtas C.C., Cheng S.L., Gelfand R.A.: Efficacy of inhaled human insulin in type 1 diabetes mellitus: a randomised proof-of-concept study. Lancet 357: 331-335,2001.

151. Smits P, Kapma J, Jacobs M, Lutterman J, Thien T. Endothelium-dependent vascular relaxation in patients with type I diabetes. Diabetes. 1993;42:148-153.

152. Steel M, Nolan C, Nankervis A, Kiers L, Kilpatrick C, Lichtenstein M, O'Dea K, Larkins R. Forearm arterial vascular responsiveness in insulin-dependent diabetic subjects. Diabetes Res Clin Pract. 1993;21:127-136.

153. Tarn AC, Druiy PL: Blood pressure in children, adolescents and young adults with type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986 May;29(5):275-81.

154. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependen: diabetes mellitus. N Engi J Med. 529(I4):977-6,1993.

155. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. EngL J. Med. 329: 978-986, 1993.

156. Theochari MA, Vyssoulis GP, Toutouzas PK, Bartsocas CS : Arterial blood pressure changes in children and adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus. J Pediatr. 1996 Nov; 129(5):667-70.

157. Timmis A.D. Diabetes // Br. Med. Bull. 2001. - Vol. 59. - P. 159-172.

158. Torlone E, et al Postprandial glycemic control in: IDDM- after s.c: LysPro insulin analogue or human regular insulin, alone or mixed with NPH abstract. Diabetes. 1995;44(suppl): 71A. 1

159. Tubiana-Rufi N, Priollet P, Levy-Marchal C, Czernichow P: Detection by nailfold capillary microscopy of early morphologic capillary changes in children with insulin dependent diabetes mellitus. Diabete Metab. 1989 May-Jun;15(3):l 18-22. <

160. UK Prospective Diabetes Study Group 1998. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352: 837-854

161. Verougstraete C, Toussaint D, De Schepper J: First microangiography abnormalities in childhood diabetes—types of lesions, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1991;229(l):24-32.

162. Verrotti A, Trotta D, Salladini C, Laura M, Chiarelli F: Preventing microvascular diabetic complications in children and adolescents: looking beyond glycaemic control. Expert Opin Pharmacother. 2003 Apr;4(4):525-32.

163. Vignati L, et al. Efficacy of (Lys(B28) Pro(B29). human insulin in a one year global randomized clinical trial abstract]. Diabetes. 1994;43(suppl 1):78A.

164. Vignati L et al. Improvement of glycemic control with the rapidly absorbed lispro insulin analog in type I diabetes abstract. Diabetologia. 1994;37(suppl D-A78.

165. Vignati L, et al. Treatment of 722 patients with type II diabetes with insulin lispro in a 6 month crossover study abstract. Diabetes. 1995;44(suppl 1):229A.

166. Vinik A. I., Holland M. T., Le Beau J. M. et al. Diabetic neuropathies //Diabetes Care. 1992. - Vol. 15. - P.1926-1975.

167. Vlassara H., Bucala R., Striker L. // Lab. Invest. 1994. - Vol.10, -p.138-151.

168. Weber B, Burger W, Hartmann R: Risk factors for the development of retinopathy in children and adolescents with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1986 Jan;29(l):23-9.

169. Witek P. Silent myocardial ischemia. // Przegl. Lek. 2001. - Vol. - 58. - P. 127-130.

170. Woodworth J, Rowe H, Howey D, Compton J, Bowsher R, Cerimele B, Brunelle R.1994. Comparative pharmacokinetics and glucodynamics of 2 human insulin mixtures. Diabetes Care 17: 366-371

171. Zapf J. Role of insulin-like growtnfactor (IGF) II and IGF binding proteins in extrapancreatic tumour hypoglycaemia. J Intern Med 1993.; 234:543-52.

172. Zatz R, Brenner BM. Pathogenesis of diabetic microangiopathy. Am J Med. 1986;80:443-453.

173. Ziegler D., Gris F. A. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral and cardiac autonomic neuropathy. //Diabetes. 1997. - Vol. 46 9Suppl.2). -S62-S66.

174. Zinman B, Tildesley H, Chiasson J, Tsui E, Strack T.- 1997. Insulin lispro in CSII: results of a double-blind crossover study. Diabetes 46: 440-443