Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Ростовые и метаболические эффекты терапии рекомбинантным гормоном роста и половыми стероидами у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера

На правах рукописи

Панкратова Мария Станиславовна

Ростовые и метаболические эффекты терапии рекомбинантным гормоном роста и половыми стероидами у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера

14.00.03 - Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 9 АПР

Москва-2009

003466457

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН И.И.ДЕДОВ)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Безлепкина Ольга Борисовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Марова Евгения Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Уварова Елена Витальевна

Ведущая организация: Научный центр здоровья детей

Российской Академии Медицинских наук

Защита состоится " » /-'Ц7 2009 г. в 14 часов на заседании

Диссертационного совета Д. 208.126.01 в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий по адресу: Москва, ул. Дм.Ульянова, дом 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий

Автореферат разослан « » ^ е ^Т 2009 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Е.А. Трошина

Актуальность исследования

Синдром Шерешевского-Тернера (СШТ) встречается с частотой 1 случай на 2000-2500 новорожденных девочек, характеризуется частичной (мозаичной) или полной Х-моносомией и является наиболее распространенной хромосомной аномалией, приводящей к низкорослости и гипергонадотропному гипогонадизму.

Исследования последних 15 лет свидетельствуют, что применение препаратов рекомбинантного гормона роста (рГР) значительно увеличивает конечный рост детей с синдромом Шерешевского-Тернера, что приводит к улучшению качества жизни и социальной адаптации этих пациентов (Carel J, 1998; Betts Р, 1999; Ranke М, 2002; Bondy С, 2007).

При своевременно начатом лечении препаратами гормона роста и использовании оптимизированной эстрогенотерапии удается достоверно увеличить конечный рост (Chernausek S, 2000; Quigley Н, 2002). Вариабельность ростового ответа у девочек с СШТ зависит от множества факторов, таких как генетически детерминированный рост, степень задержки роста, возраст начала терапии, длительность лечения (Ranke М, 2000; Donaldson М, 2006). В последние годы широко обсуждается роль влияния делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста на эффективность терапии рГР (Binder G, 2005; Buzi F, 2007; Geffner P, 2007).

Ввиду того, что у детей с СШТ возможно возникновение нарушения углеводного и липидного обменов, обосновано проведение длительного комплексного мониторинга при терапии рГР с учетом особенностей данной патологии (SaengerP, 2001; Bakalov V, 2004; Gravholt С, 2004).

В последние годы вопрос о сроках назначения заместительной терапии эстрогенами у данных пациенток на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста является широко обсуждаемым (Chernausek S, 2002; Sybert V, 2004; Ro senfield R, 2005). В настоящее время применяются различные схемы индукции пубертата в сочетании с ростстимулирующей терапией, однако вопрос об оптимальной схеме терапии, которая способствовала бы достижению оптимально роста остается открытым.

Цель исследования: изучить ростовые и метаболические эффекты применения гормона роста у девочек с СШТ и определить оптимальную схему индукции пубертата.

Задачи исследования:

1. Изучить основные антропометрические показатели у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера до и на фоне терапии рГР

2. Оценить показатели ИФР-1 и ИФРСБ-3 как маркеров эффективности применения гормона роста при синдроме Шерешевского-Тернера.

3. Исследовать делеционный полиморфизм гена рецептора гормона роста в оценке эффективности ростстимулирующей терапии и анализе ростового прогноза.

4. Исследовать метаболические эффекты применения рГР при синдроме Шерешевского-Тернера на основании изменения показателей липидного спектра, углеводного обмена, минеральной плотности костной ткани на фоне ростстимулирующей терапии.

5. Разработать оптимальный алгоритм инициации пубертата при синдроме Шерешевского-Тернера.

Научная новизна:

В настоящей работе впервые в Российской Федерации на когорте российских девочек представлены данные о клинических, ростовых и метаболических аспектах применения гормона роста при СШТ. В результате проведенного исследования получены достоверные данные об эффективности ростстимулирующей терапии рГР у детей с СШТ и улучшении ростового прогноза. Установлена прямая корреляционная зависимость между ростовым фактором ИФР-1 и скоростью роста на лечении рГР. Выявлена взаимосвязь делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста с эффективностью терапии рГР у девочек с СШТ. Показано протективное влияние терапии рГР на липидный обмен и состояние костной ткани, а также отсутствие неблагоприятных эффектов терапии рГР в отношении углеводного обмена Определено, что ранняя индукция пубертата низкими дозами эстрогенов у девочек с СШТ оптимизирует ростовой прогноз. Практическая значимость:

Полученные в работе данные свидетельствуют о том, что применение гормона роста увеличивает скорость роста и улучшает ростовой прогноз, а также оказывает протективное влияние на липидный обмен и состояние костной ткани у девочек с 4

СШТ. При этом отмечено отсутствие неблагоприятных эффектов терапии рГР на углеводный обмен, что позволяет рекомендовать применение гормона роста при лечении низкорослости у девочек с СШТ как эффективное и безопасное лечение. Разработаны схемы терапии препаратами рекомбинантного гормона роста в сочетании с препаратами половых стероидов для своевременной индукции пубертата и оптимизации ростового прогноза у девочек с СШТ. Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены в виде устных докладов на Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов (Москва, апрель 2007 г), на заседании Московской Ассоциации Эндокринологов (Москва, октябрь 2007 г), на Всероссийском конгрессе молодых ученых (Москва, октябрь 2008 г). Результаты работы внедрены в практику отделения патологии пола и развития Института детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий; используются в сертификационных курсах повышения квалификации педиатров-эндокринологов РФ на кафедре детской эндокринологии с курсами эндокринологии и диабетологии факультета послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова Росздрава. Диссертация апробирована на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (25 ноября 2008 года). Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 статья в журнале,

рецензируемом ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, главы собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 12 отечественных и 183 зарубежных источника. Работа содержит 25 таблиц и 17 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В Эндокринологическом научном центре Росмедтехнологий на базе НИИ детской эндокринологии (директор - проф. В.А.Петеркова) за 2005-2008 гг было обследовано 92 девочки с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте от 2,5 до 15,5 лет (средний

возраст 9,4±2,7 лет). У всех девочек диагноз был подтвержден результатами кариотипирования. Критериями, включающими в исследование, являлись: рост ниже 5-й перцентили и/или скорость роста ниже 10-й перцентили для популяции здоровых девочек, отсутствие ранее терапии рГР, половое развитие по Таннеру - 1, открытые эпифизарные зоны роста, эутиреоз (без или под контролем соответствующей терапии). Критерием исключения являлось наличие тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации.

Также был проведен ретроспективный анализ историй болезни 23 девочек с СШТ (средний возраст 14,4±1,2 лет), не получавших терапию рекомбинантным гормоном роста и находившихся на заместительной терапии половыми стероидами. Клинический осмотр девочек с синдромом Шерешевского-Тернера и оценка параметров физического и полового развития, забор крови для определения ростовых факторов, гормонального и биохимического исследования крови проводились во время скринингового визита, непосредственно перед началом терапии рГР, затем через каждые 6 месяцев терапии.

Оценка физического развития проводилась на основании результатов антропометрических показателей - длины и массы тела. Рост пациенток измерялся с помощью механического стадиометра (Harpender stadiometer, Holtain Ltd, UK) с точностью до 0,1 см. Для оценки степени отклонения роста пациентов от среднего роста в популяции рассчитывался коэффициент стандартного отклонения SDS роста по следующей формуле: SDS = X - X'/SD, где X - рост пациента, X' - средний рост для данного хронологического возраста и пола, SD - стандартное отклонение для данного хронологического возраста и пола. SDS роста для девочек с СШТ рассчитывался с использованием возрастных нормативов роста и SD для девочек с СШТ. SDS роста отца и матери рассчитывался по вышеуказанной формуле. SDS среднего роста родителей рассчитывался по формуле: SDS среднего роста родителей = (SDS отца + SDS матери)/1,61 (Ranke М, 1996). Для оценки отклонения скорости роста пациентки от средней скорости роста в популяции рассчитывался коэффициент стандартного отклонения SDS скорости роста по следующей формуле: SDS скорости роста = (Y - Y') / SD, где Y - скорость роста за период между хронологическим возрастом 1 и хронологическим возрастом 2, Y' - средняя скорость роста для данного пола и среднего хронологического возраста, SD - стандартное отклонение роста для 6

данного пола и среднего хронологического возраста. Прогнозируемая скорость роста для детей с СШТ на терапии рГР рассчитывалась по методу Ranke М (1996). Расчет прогнозируемого конечного роста для оценки потенциально возможного роста проводился двумя методами. У пациенток с СШТ до лечения и на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста прогнозируемый конечный рост рассчитывался по методу Lion А. (1968). У пациенток с СШТ на фоне терапии половыми стероидами прогнозируемый конечный рост рассчитывался по таблицам Bayley N, Pinneau S (1982). Вес измерялся на напольных калиброванных весах в килограммах. Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ = вес (кг)/рост (м2). SDS веса и ИМТ рассчитывались как X - X'/SD, где X - lg веса и ИМТ пациента, X' - lg среднего веса и ИМТ для данного хронологического возраста и пола, SD — lg стандартного отклонения веса и ИМТ для данного хронологического возраста и пола. SDS длины тела и веса при рождении рассчитывали по вышеуказанным формулам. При рассчете SDS весоростовых показателей пациенток и их родителей использовались популяционные данные, используемые в базе KIGS: SDS роста пациенток, родителей, SDS скорости роста - данные Tanner J, Whitehouse Н (1966, 1976), SDS роста и скорости роста для СШТ - Ranke М. (1987), SDS веса и ИМТ - данные Freeman J, Cole Т (1995), SDS длины тела и веса при рождении - данные Niklasson А. (1991). Оценка полового развития осуществлялась согласно классификации Tanner (1968). Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (рук. - проф. Н.П. Гончаров). Образцы венозной крови забирались натощак в утренние часы. Определение концентрации эстрадиола (Е2), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) проводилось при помощи автоматизированной системы "Vitrus" фирмы "Johnson and Johnson company" методом усиленной люминисценции. Уровень сывороточного ИРФ-1 измерялся при помощи радиоиммунного анализа с использованием коммерческого набора IGF-1 RIA. Уровень ИФРСБ-3 определялся в центральной лаборатории MDS Pharma Service Central Lab в г. Гамбурге (Германия), при помощи иммуноферментного анализа с использованием коммерческого DSL - 10-6600 ACTIVE™ IGFBP3 ELISA производства DSL, Sinsheim, Германия. SDS ИФР-1 и SDS ИФРСБ-3 рассчитывались как X -X'/SD, где X - lg значений ИФР-1 и ИФРСБ-3 пациента, X' - lg средних значений ИФР-1 и ИФРСБ-3 для данного хронологического возраста и пола, SD - lg

стандартного отклонения ИФР-1 и ИФРСБ-3 для данного хронологического возраста и пола по референсным данным Lofqvist С (2001, 2004).

Биохимические исследования проводились в биохимической лаборатории ФГУ ЭНЦ (рук. - A.B. Ильин) при помощи анализатора Hitachi 912 по стандартной методике. Определение концентрации глюкозы, общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов, щелочной фосфатазы, кальция, фосфора в сыворотке периферической крови проводилось при использовании стандартных наборов фирмы Roche (Швейцария). Расчет индекса атерогенности сыворотки производился по формуле: (общий холестерин - ЛПВП)/ЛПНП. Определение гликированного гемоглобина (HbAlc) проводилось на анализаторе «ДСА 2000+» фирмы «Bayer» (Германия) методом ингибирования реакции латекс-агглютинации.

Рентгенография кистей с лучезапястными суставами осуществлялась в отделении рентгенологии ФГУ ЭНЦ (рук. - д.м.н. Ремизов О.В.). Костный возраст пациентов определялся в соответствии с методикой, представленной в «Рентгенологическом атласе развития скелета руки и запястья». Greulich W, Pyle S, (второе издание, 1959). Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась в отделении МР-томографии ФГУ ЭНЦ (рук. - д.м.н. A.B. Воронцов) на томографе фирмы Siemens (Erlangen, Германия) с напряженностью магнитного поля 1 Тесла. Для получения сагиттальных, фронтальных и аксиальных изображений применялись параметры TR/TE/FA = 330/12/70 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо», взвешенные по Т1) и 5000.119.186 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо», взвешенные по Т2). Толщина среза составляла 3 мм для сагиттальных и фронтальных изображений и 4 мм для аксиальных изображений. Исследование осуществлялось без предварительной подготовки в положении лежа на спине. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось в отделении функциональной диагностики ФГУ ЭНЦ (рук. - Т.В. Солдатова) на ультразвуковых аппаратах Hewlett Packard Image Point (США), Agilent Sonos 4500 (США) с использованием линейного трансабдоминального датчика с частотой 3,5МГц по общепринятой методике.

Денситометрическое исследование проводилось в отделении функциональной диагностики ФГУ ЭНЦ (рук. - Т.В. Солдатова) врачом к.м.н. Н.И. Сазоновой. Содержание МПКТ определяли на денситометре фирмы "Lunar" (США) методом 8

двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Исследование проводилось в поясничном отделе позвоночника (совокупная минеральная плотность кости в регионе Ь2-Ь4). Результаты исследования выражались в абсолютном содержании (в граммах) костной ткани и сравнивались с референсной базой данных, представленной фирмой производителем. Полученные значения минеральной плотности кости выражались в г/см2. Для оценки полученных показателей использовался 2-критерий для данного хронологического и возраста и пола. Показатели денситометрии оценивались и в пересчете на костный возраст пациентки. Значения Z-кpитepия <-2,5 расценивались как остеопороз, а при его снижении от -1,0 до -2,5 ББ как остеопения. Молекулярно-генетический анализ. Исследование гена рецептора гормона роста (ёЗ-ОНК) проводилось в лаборатории молекулярной генетики человека отдела молекулярной биологии и генетики НИИФХМ Росздрава (зав. лабораторией к.б.н. Генерозов Э.В.). Выделение геномной ДНК из цельной венозной крови проводили, используя набор реактивов ОЫА РгерЮО (П1ЛЦ)т™) по методике, рекомендованной изготовителем. Изучение делеционного полиморфизма с13-СН1{ осуществлялось с использованием метода ПЦР-амплификации с последующим разделением и анализом фрагментов в агарозном геле. Для анализа наличия/отсутствия делеции 3 экзона йНН были подобраны специфичные комплементарные праймеры. Прямой праймер 01 лежал в консервативном участке, не затронутом делецией и не далеко от ее начала. Два обратных праймера были подобраны особым образом:

- 02 был комплементарен консервативной области, находящейся непосредственно после границ делеции. В норме расстояние между 01 и 02 составляет 3248 пар оснований, а при делеции 3 экзона области, комплементарные праймерам, сближаются и расстояние составляет 532 пары оснований.

- йЗ был комплементарен области, затрагиваемой делецией. В норме расстояние между 01 и вЗ составляло 935 пар оснований. В случае делеции, ПЦР с использованием данного праймера оказывалась невозможной.

Объем проведенных лабораторно-инструментальных исследований. Уровень ИФР-1 определялся у 92 пациенток до начала терапии рГР и через 1 год терапии, у 72 пациенток через 2 года терапии и у 44 пациенток через 3 года терапии рГР. Уровень ИФРСБ-3 определялся у 30 пациенток до начала терапии рГР и у 29 в течение 2-х лет терапии с интервалом в 6 месяцев. Уровни ЛГ и ФСГ определялись у 68 пациенток

различных возрастных групп без терапии половыми стероидами, уровни ЛГ, ФСГ и эстрадиола определялись у 17 пациенток на фоне заместительной терапии эстрогенами в течение 1 года. Определение уровней общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов, HbAlc, тощаковой глюкозы, щелочной фосфатазы, общего кальция и фосфора проводилось у 52 пациенток в течение 1 года терапии рГР с интервалом в 6 месяцев, у 29 пациенток в течение 2-х лет терапии рГР с интервалом в 6 месяцев. МРТ головного мозга проводилось у 65 пациенток с СШТ до начала терапии рГР. Денситометрия поясничного отдела позвоночника проводилась у 28 пациенток (13 получали терапию рГР в течение 1 года, 15 не получали ростстимулирующую и половую терапию). Рентгенография кистей рук проводилась у 92 пациентов до начала терапии рГР и через 1 год терапии, у 72 пациенток через 2 года терапии и у 44 пациенток через 3 года терапии рГР. УЗИ органов малого таза проводилось у 17 пациенток на фоне заместительной терапии эстрогенами в течение 1 года. Молекулярно-генетический анализ делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста проводился у 76 пациенток, получавших терапию рГР в течение 1 года. Терапия рГР. Пациентки получали терапию рекомбинантным гормоном роста, 92 девочки - в течение одного года, 72 девочки - в течение двух лет, 44 девочки - в течение трех лет. Препараты генноинженерного гормона роста (Сайзен®, Нордитропин Нордилет®, Растан®, Нутропин®, Хумагроп®) вводились ежедневно, подкожно, в вечерние часы, в рекомендованных дозах: 0,05 мг/кг/день. Терапия половыми стероидами. У 17 пациенток (средний возраст 13,2 ±0,9 лет) после 1 года терапии рекомбинантным гормоном роста проводилась инициация пубертата низкими дозами эстрогенов. Препараты половых стероидов (натуральные эстрогены - Эстрофем®, Эстримакс®, Прогинова®) принимались ежедневно, перорально, в дозе 0,2 мг в сутки в течение 6 месяцев, затем в дозе 0,25 мг в сутки в течение 6 месяцев, всего пациентки наблюдались в течение 1 года. Для сравнительной характеристики различных схем инициации пубертата проведена ретроспективная оценка данных о росте 23 пациенток (средний возраст 14,4 ±1,2 лет), не получавших терапию рекомбинантным гормоном роста и получавших препараты натуральных эстрогенов (Эстрофем®) в дозе 0,5-1 мг в сутки в течение 1 года. Статистическая обработка полученных результатов производилась с помощью стандартных методов статистического анализа с использованием программного 10

обеспечения для персонального компьютера: Microsoft Excel и Statistica 6.0. Для представления полученных данных использовались методы описательной статистики. Результаты представлены как среднее значение ± SD, при необходимости указан минимум-максимум. Количественные данные в группах проверялись на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка, затем проверялась гипотеза о равенстве дисперсий с помощью теста Левена, при подтверждении истинности этих двух гипотез данные анализировались с помощью параметрических методов статистики, а в обратном случае использовались их непараметрические аналоги. Для проверки статистических гипотез при анализе количественных признаков с параметрическим распределением использовался Т-тест, в случае непараметрического распределения были использованы следующие критерии: критерий Вилкоксона для анализа различий данных для связанных групп; критерий Манна-Уитни для анализа различий данных для несвязанных групп; при множественных сравнениях применялся критерий Крускала-Уоллиса. Выявление меры линейной связи между параметрами проводилось с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия принимались как статистически значимые при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Клиническая и антропометрическая характеристика обследованных больных

Результаты работы основаны на данных обследования 92 девочек с синдромом Шерешевского-Тернера, возраст которых на момент первичного обследования составлял от 2,5 до 15,5 лет (средний возраст — 9,4±2,7 лет). Половое развитие на момент первичного обследования соответствовало Таннер 1.

Моносомный вариант кариотипа - 45X0 - отмечался у 62% пациенток, различные варианты мозаицизма, связанные с Х-хромосомой в 25% случаев (мозаичный вариант 45ХО/46ХХ - у 14% пациенток, 45X0 /46Х, i(Xq) - у 6%, 45XO/46X,del[Xp] - у 3%, 45ХО/46Х, (Хг) - у 2% пациенток), 46Х, i(Xq) - у 8%, мозаицизм, связанный с У-хромосомой отмечался у 2% пациенток. У 3 % пациенток присутствовали редкие формы кариотипа (1%- 46 X, r(X), 1 % - 45 ХО/47 XXX, 1%-45 ХО/46ХХ/47ХХХ) (рис. 1).

□ 45X0

^Мозаицизм, связанный сХ-хромосомой

I

I П46Х,

62% □ Редкие формы

■ Мозаицизм, связанный с У-хромосомой

Рис.1. Варианты кариотипов у девочек с СШТ.

Средний возраст постановки диагноза «Синдром Шерешевского-Тернера» составил 8,7±3,5 года. У 22,8% пациенток диагноз был поставлен на первом году жизни, у 13,1% - в дошкольном возрасте (1-6 лет), у 16,3% - в младшем школьном возрасте (7-9 лет), у 43,5% - в среднем школьном возрасте (10-13 лет), у 4,3% - в подростковом возрасте (14-15 лет). Наблюдалось два возрастных пика постановки диагноза - первый год жизни, когда основными проявлениями синдрома являются выраженный лимфостаз, характерные стигмы дисэмбриогенеза и пороки развития органов, и пубертатный период, когда основными проблемами являются выраженная задержка роста и отсутствие полового развития. Распределение пациенток по возрасту на момент постановки диагноза представлено на рисунке 2.

25

* 20

0 н

1 15

го

о 10 с; о 5

У 5 0

Рис.2. Распределение пациенток по возрасту на момент постановки диагноза.

Для синдрома Шерешевского-Тернера характерно наличие различных пороков развития органов и систем органов, а также сопутствующих заболеваний. Частота

21

1 17

Ш \ 12

Возраст, лет

встречаемости сопутствующей патологии у обследованных девочек (п = 92) представлена в таблице 2. У 52,7% пациенток отмечалось наличие двух и более пороков развития.

Таблица 2.

Частота встречаемости сопутствующей патологии у девочек с СШТ (п = 92).

Сопутствующая патология Количество пациенток %

Патология сердечно-сосудистой системы (коарктация аорты, 43 47%

бикуспидальный аортальтный клапан, дефекты межжелудочковой

перегородки, открытое овальное окно, дополнительные хорды левого

желудочка, пролапс митрального клапана)

Патология мочевыводящей системы (подковообразная почка, 52 56%

одностороннее удвоение чашечно-лоханочной системы, патология

мочеточников, гидронефроз)

Патология лимфатической системы (лимфатический отек 28 30%

конечностей, крыловидные складки шеи, дисплазия ногтевых

пластинок)

Патология костной системы (готическое небо, микрогнатия, широкая 76 82%

грудная клетка, вальгусная деформация локтевых суставов,

деформация Маделунга)

Патология органов слуха (аденоидные вегетации, кондуктивная 19 21%

тугоухость, хронические отиты)

Патология органов зрения (эпикант, птоз, альтернирующее косоглазие, 26 28%

нистагм, астигматизм)

Гастродуоденальные нарушения (хронический гастродуоденит, 5 6%

синдром мальабсорбции)

Хронический аутоиммунный тиреоидит 34 37%

Многочисленные невусы 29 32%

Данные антропометрических показателей при рождении, а также показатели роста родителей приведены в таблице 3. Показатели 508 роста родителей и целевого роста девочек с СШТ соответствовали нормативам для здоровой популяции, что свидетельствует об отсутствии отягощенной наследственности по низкорослости. Вес и рост при рождении по группе соответствовал среднепопуляционным нормативам, однако БОБ веса был на нижней границе нормы: -0,95±1,33, что характерно для пациенток с наличием СШТ.

Таблица Э.

Основные антропометрические характеристики пациенток с СШТ при _рождении и ростовые показатели родителей._

Показатель Значение

Вес при рождении, г 2688,7±580,6 (1700-4750)

SDS веса при рождении -0,95±1,33 (-3,33-2,76)

Длина тела при рождении, см 48,7±3,4 (40 - 56)

SDS длины тела при рождении 0,12±1,45 (-2,76 -3,44)

Неделя гестации 38,1±2,2(32-40)

Рост отца, см 174,5±6,8 (164- 190)

SDS роста отца -0,35±1,36 (-1,61-2,3)

Рост матери, см 164,4±5Д (152-176)

SDS роста матери 0,08±0,98 (-1,67-2,13)

Целевой рост пациенток, см 163,0±5,1 (152,5- 174)

SDS целевого роста 0,16±0,83 (-1,59 - 2,33)

При анализе ростовых показателей до лечения у детей допубертатного (до 9 лет, п = 40) и пубертатного возраста (старше 9 лет, п = 52) отмечается выраженное снижение роста и скорости роста уже в допубертатном возрасте. В среднем SDS роста в допубертатном и пубертатном возрасте составили -2,32±0,65 и -3,54±0,77 соответственно, что ниже 5-й перцентили для популяции здоровых девочек. SDS скорости роста в допубертатном и пубертатном возрасте составили -2,11±0,42 и -3,79±0,86 соответственно. Данный факт свидетельствует о наличии выраженной задержки роста с раннего возраста, прогрессирующей со временем и требующей корекции.

Динамика ростовых показателей у девочек с СШТ на фоне терапии рГР

Девочки с СШТ в течение трех лет получали ростстимулирующую терапию препаратами рГР. У девочек с СШТ до лечения наблюдалось прогрессирующее снижение темпов роста, а также отставание костного возраста от паспортного. В среднем SDS роста и скорости роста составили -3,11±0,63 и -2,46±1,52 соответственно, что ниже 5-й перцентили для популяции здоровых девочек и являлось показанием для начала терапии рГР. Средняя скорость роста составила 3,15±1,12 см/год, что также ниже 5-й перцентили для популяции здоровых девочек. 14

808 роста для популяции девочек с СШТ составил -0,41±0,83, что указывало на отсутствие сопутствующих факторов, угнетающих ростовые процессы. Данные пациенток до и на фоне лечения представлены в таблице 4 в виде среднее ± 8Б (минимум + максимум).

Таблица 4.

Показатель, единицы измерения До лечения (1) (п=92) 12 месяцев лечения (2) (п=92) 24 месяца лечения (3) (п=72) 36 месяцев лечения (4) (п=44) Р

ХВ, годы 9,4±2,7 (2,5 - 15,5) 10,3±2,7 (3,5 + 16,5) 11,2±2,1 (4,6+15,9) 12,1±2,3 (7,5 + 15,3)

КВ, годы 6,9±1,1 (2 + 11,5) 7,9±1,80 (3+11,5) 8,6±1,5 (4 + 12) 9,5±1,5 (7-11,5)

КВ/ХВ 0,72±0,13 (0,56 + 0,92) 0,73±0,12 (0,59 + 0,94) 0,81±0,13 (0,63 + 1,0) 0,78±0,12 (0,59 + 1,0) р,-2=0,072 Р:-з=0,046 р„=0,068

ЗОБ веса -1,57±1,07 (-3,77 + 0,31) -1,07±1,07 (-2,77 + 0,51) -0,63±0,83 (-2,28 + 0,83) -0,42±0,80 (-2,14+1,17) рЬ2=0,0012 р,. з=0,0041 Ры=0,017

вБв ИМТ 0,07±0,61 (-1,39+1,43) 0,05±0,62 (-1,72+ 1,20) 0,04±0,87 (-2,01 + 1,56) 0,06±0,94 (-1,81 + 1,76) Р1-2=0,49 Р2-З=0,78 Рм=0,64

Рост, см 114,9±9,7 (89,7+ 133,8) 123,5±8,8 (102,1 + 138,3) 130,7±5,8 (109,3 + 142,6) 136,3±4,2 (123,9+145,6) р,.2=0,0023 р,.з=0,0012 р2.з=0,0067 р,.1=0,0002 р„=0,0031

БЭв роста -3,11 ±0,63 (-4,5+ -1,78) -2,39±0,87 (-3,85+ -0,82) -2,06±0,47 (-3,03+ -1,02) -1,72±0,29 (-2,23+ -1,12) Рь2=0,000012 р,.з=0,000067 р2 з=0.0014 рм=0,000054 Рз_1=0,0067

вОв роста (СШТ) -0,41 ±0,43 (-1,35+1,19) 0,26±0,54 (-0,63 + 1,38) 0,72±0,53 (-0,40+ 1,22) 1,32±0,31 (0,57+ 1,86) р,.2=0,000014 р,.з=0,000007 р2-з=0,000012 р,4=0,000003 Рз^О,000016

Скорость роста, см/год 3,15±1,12 (1,8 + 6,4) 8,93±1,59 (5,2+12) 7,10±1,02 (5,9 + 9,0) 5,21±0,84 (4,4 + 6,8) р,.2=0,000002 ри=0,000015 ры=0,000002

81)8 скорости роста -2,46±1,52 (-4,3+ -1,61) 3,89±1,61 (1,5 + 6,2) 1,97±1,27 (-1,16 + 4,52) 1,34±1,67 (-2,35 + 5,95) р,.2=0,000001 р,_з=0,00013 р,,,=0,0004

ПКР, см 145,6±6,15 (131 + 157) 149,8±6,12 (137+ 161) 152±5,9 (141+164) 154±5,8 (143,5+ 167) р,.2=0,014 р, _з=0,007 Рз_2=0,012 ры=0,001 р„=0,021

Скорость роста на фоне 12 месяцев терапии рГР составила 8,93±1,59 см/год,

что в 2,8 раза выше скорости роста до лечения. На втором году терапии скорость

роста составила 7,1±1,02 см/год. На третьем году лечения скорость роста

15

приближается к средним показателям нормальной скорости роста в популяции -5,2±0,84 см/год. Прогнозируемый конечный рост, рассчитанный по методу Lion и соавт. (1986 г) статистически значимо нарастал на протяжении 3-х лет. Прогнозируемая скорость роста на первом году терапии рГР составила 8,78±1,64 см/год, и статистически не отличалась от фактической скорости роста - 8,93±1,59 см/год (р=0,069), что свидетельствует о высокой эффективности терапии рГР. Таким образом, статистически значимое увеличение основных антропометрических показателей у девочек с СШТ на фоне терапии рГР в течение трех лет свидетельствует об эффективности ростстимулирующей терапии.

Переносимость препарата рГР пациентками, родителями и лечащим врачом по пятибалльной шкале (очень плохая, плохая, удовлетворительная, хорошая и очень хорошая) оценивалась как очень хорошая в 73,3% случаев и хорошая в 26,7% случаев. У 9% пациенток отмечались преходящие лимфатические отеки конечностей, не требовавшие снижения дозировки или отмены препарата. У 3,2% пациенток отмечались случаи местной реакции в месте введения препарата.

Динамика уровней ИФР-1 и ИФРСБ-3 на фоне терапии рГР

У всех девочек с СШТ определялись уровни ИФР-1 и ИФРСБ-3 как составляющих ростовой оси ГР - ИФР-1 - ИФРСБ-3, отражающих активность ростового процесса. Ввиду выраженной вариабельности уровня показателей в зависимости от возраста, абсолютные данные были трансформированы в показатели SDS. Мы наблюдали статистически значимое возрастание показателей SDS ИФР-1 по сравнению с базальньши показателями (р<0,001) в течение всего периода терапии. Также отмечалось статистически значимое возрастание ИФРСБ-3 (табл. 5,6).

Таблица 5.

SPS ИФР-1 на фоне терапии рГР у девочек с СШТ. _

Показател ь До лечения (п=92) 6 месяцев лечения (п=90) 12 месяца лечения (п=92) 18 месяцев лечения (п=68) 24 месяца лечения (п=72) 36 месяцев лечения (п=44)

SDS ИФР-1 -0,55±1,33 1,69±1,08 * 2,25±1,76 * ** г 2,43±1,41 * ** * 2,59±1,42 * ** » 2,76±1,53 * ** г

* -р<0,001 - по сравнению с данными, полученными до лечения.

**-р<0,05 - по сравнению сданными, полученными при предыдущем измерении.

Таблица 6.

SPS ИФРСБ-3 на фоне терапии рГР у девочек с СШТ. __

Показатель До лечения (п=30) 6 месяцев лечения (п=29) 12 месяца лечения (п=29) 18 месяцев лечения (п=29) 24 месяца лечения (п=29)

SDS ИФРСБ-3 -1,04±2,05 0,21 ±1,85 * 0,10±1,47 * 0,72±1,07 * ** 0,50±1,19 *

* -р<0,001 - по сравнению с данными, полученными до лечения.

** -р<0,05 - по сравнению с данными, полученными при предыдущем измерении.

Необходимо отметить, что уровни абсолютных показателей ИФР-1 и ИФРСБ-3 не превышали допустимых верхних значений нормы для данных показателей, что свидетельствует о безопасности ростстимулирующей терапии.

Для определения предикторной роли ИФР-1 и ИФРСБ-3 в отношении ростового ответа на фоне терапии рГР мы провели корреляционный анализ по Спирмену. Выявлена статистически значимая прямая корреляционная взаимосвязь ЗЭЭ скорости роста и БОБ ИФР-1 (г = 0,61, р = 0,000000) и взаимосвязь ЯЭЗ роста и

ИФР-1 (г = 0,37, р = 0,0023), рис. 3. Статистически значимой корреляции для ИФРСБ-3, БЭЭ роста и ЗББ скорости роста выявлено не было.

Рис.3. Корреляционная взаимосвязь 8Б8 ИФР-1 с 808 скорости роста и 808 роста через 12 месяцев терапии рГР у девочек с СШТ (п = 92).

Таким образом, нарастание уровня ЗОБ ИФР-1 и ИФРСБ-3 на фоне терапии рГР у девочек с СШТ в сочетании с прямой корреляционной связью БОБ ИФР-1 с БЭЗ роста и скорости роста на первом году терапии свидетельствует о взаимосвязи эффективности ростстимулирующей терапии и изменении уровня ИФР-1.

Исследование делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста (¿й-СНЯ) и его влияние на ростовой ответ.

Обследовано 76 девочек с СШТ в возрасте от 5 до 15,2 лет (средний возраст 11,1 ±2,6 лет), половое развитие у всех девочек соответствовало Таннер 1. Общая частота аллельных вариантов гена рецептора гормона роста (¿З-СНК) составила: А^А («дикий» тип) - 63%, сША (гетерозиготная деления экзона 3) - 28%, йЗ/йЗ (гомозиготная делеция экзона 3) - 9 %. Данные представлены на рисунке 4.

9%

Ш fl/fl (п = 48) D d3/fl (п = 21) □ d3/d3 (п = 7)

Рис.4. Частота распределения вариантов делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста у девочек с СШТ.

Через 1 год терапии рГР у девочек с СШТ, имеющих гомозиготную делецию экзона 3 (d3/d3) гена рецептора гормона роста (GHR), показатели SDS роста и скорости роста были статистически значимо выше, чем у пациенток, имеющих другие аллельные варианты делеционного полиморфизма GHR (табл. 6).

Таблица 6.

Ростовые показатели у девочек с СШТ на фоне терапии рГР в зависимости от

вариантов делеционного полиморфизма генаоецептора гормона роста.

Показатель, единицы измерения fl/fl (п=48) (1) d3/fl (п=21) (2) d3/d3 (п=7) (3) P

вОв роста до начала терапии -2,80 ± 0,74 -2,90 ± 0,83 -3,01 ±0,71 рм=0,023

808 роста через 1 год терапии -2,51 ±0,60 -2,42 ± 0,72 -2,31 ±0,47 р 1-3=0,042

Скорость роста до терапии, си/год 3,10 ±0,61 3,21 ±0,74 2,92 ±0,62

Скорость роста через 1 год, см/год 6,20 ±1,81 7,14 ±1,45 8,50 ±1,10 * р,-з=0,0013

Через 1 год терапии БОБ роста у пациенток с гомозиготной делецией экзона 3 (<13/с13) СНЯ был статистически значимо выше, чему пациенток с «диким» типом гена (АА) йНЯ и составил -2,31±0,47 и -2,51±0,60, соответственно (р<0,05). Скорость

роста через 1 год терапии у девочек с гомозиготной делецией 3 экзона (d3/d3) GHR была выше, чем у пациенток с «диким» типом (fl/fl) GHR и гетерозиготной делецией 3 экзона (d3/ß) GHR и составила 8,50±1,10 см/год. SDS скорости роста через 1 год терапии у пациенток с гомозиготной делецией экзона 3 (d3/d3') GHR был статистически значимо выше, чем у пациенток с «диким» типом гена (fl/fl') GHR и составил 3,44±2,18 и 1,61±2,52, соответственно (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют в пользу взаимосвязи наличия гомозиготной делеции экзона 3 (d3/d3) гена рецептора гормона роста (GHR) у девочек с СШТ с эффективностью ростстимулирущей терапии рГР.

Метаболические эффекты применения рГР при СШТ

Девочки с СШТ относятся к группе риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний ввиду частого наличия пороков сердечно-сосудистой системы, склонности к гиперлипидемии, артериальной гипертензии. На сегодняшний день описано л и политическое действие рГР (снижение общего холестерина, фракции ЛПНП, индекса атерогенности, увеличение фракции ЛПВП) при лечении соматотропной недостаточности. Нами проводилось изучение динамики основных показателей липидного спектра на фоне терапии рГР.

Таблица 8.

Показатели липидного спектра у девочек с СШТ на фоне терапии рГР.

Показатель, единицы измерения До лечения (п=52) 6 месяцев лечения (п=50) 12 месяцев лечения (п=52) 18 месяцев лечения (п=29) 24 месяцев лечения (п=29)

ОХ, ммоль/л 4,71±1,04 4,4810,79* 4,48±0,81* 4,49±0,52* 4,45±1,06*

(0,0-5,17)

ТГ, ммоль/л 0,80±0,27 1,22±0,77 0,92±0,37 0,97±0,64 1,02±0,62

(0,0-2,25)

ЛПВП, ммоль/л 1,48±0,32 1,4510,32 1,42±0,42 1,42±0,32 1,49±0,39

(0,91-2,5)

ЛПНП, ммоль/л 3,01±0,89 2,7610,65* 2,80±0,75* 2,56±0,52* 2,77±1,03*

(1,36-3,34)

ИА (<4) 2,26±0,85 2,1810,78 2,26±1,00 2,14±0,84 2,13±0,95

* - р<0,05 с данными, полученными до лечения

Данные средних показателей по группе у девочек СШТ приведены в таблице 8. Отмечалось статистически значимое снижение уровня общего холестерина и фракции ЛПНП после одного года лечения, сохранившееся после двух лет лечения, что подтверждает клинически значимое благоприятное влияние терапии рГР на липидный обмен. Статистически значимых изменений уровней триглицеридов, ЛПВП и индекса атерогенности в течение двух лет терапии выявлено не было.

При исследовании уровней гликозилированного гемоглобина и тощаковой глюкозы до лечения и на фоне применения рГР в течение 2-х лет у девочек с СШТ не было выявлено статистически значимых изменений среднего уровня НЬ]Аси глюкозы а также колебаний данного параметра выше верхней границы нормы Наблюдаемый факт свидетельствует о безопасности проводимой терапии.

Для оценки влияния терапии рГР на минерализацию скелета у девочек с СШТ мы проводили исследование МПКТ поясничного отдела у 28 девочек с СШТ. Из них 15 пациенток в возрасте от 8,5 до 12,9 лет (средний возраст 11,0±1,4 лет) получали терапию рГР в течение 1 года, 13 девочек в возрасте от 7,8 до 13,1 лет (средний возраст 10,8±1,7 лет) терапию рГР не получали. Данные пациенток с СШТ на фоне терапии рГР и без лечения представлены в таблице 9.

Таблица 9.

Антропометрические данные и показатели состояния МПКТ у пациенток с СШТ

Показатель, единицы измерения Пациентки, получавшие рГР (п=15) Пациентки без лечения (п=13)

ХВ, годы 11,0±1,4(8,5- 12,9) 10,8±1,7 (7,8-13,1)

Рост, см 126,8±5,8 (116,9-135,2) 118,9±7,8 (105,5 - 132,2)*

808 роста -2,4±0,7(-3,8--1,1) -3,2±0,9 (-4,5--1,1) *

КВ, годы 9,1±1,5 (7-11,5) 8,3±1,7 (5-11)

МПКТ и.ы (г/см2) 0,80±0,13 (0,62 - 1,02) 0,70±0,07 (0,56 - 0,80) *

^критерий (хв) -0,79±0,13 (-1,7 - 0,8) -1,44±1,2 (-2,9--0,8) *

г-критерий (кв) -0,13±0,84 (-1,5 - 1,1) -0,7±0,80 (-2,4- 0,5) *

* - различия между группами при р<0,05.

При сравнительном анализе, девочки, получавшие и не получавшие терапию рГР сопоставимы по возрасту и костному возрасту. У девочек, получавших терапию, снижения МПКТ выявлено не было ^-критерий = -0,79±0,13), среди девочек, не получавших терапию, отмечалось наличие остеопении ^-критерий = -1,44±1,2).

Между группами девочек на фоне терапии рГР и без нее выявлены статистически значимые различия абсолютных показателей МПКТ (р=0,011), г-критерия для хронологического возраста (р=0,023) и 2-критерия для костного возраста (р=0,028). Процентное состояние МПКТ в пересчете на хронологический и костный возраст представлено на рисунке 5.

г норма 1 остеопекия

I норма

востеопения

оосипороз

МПКТ у пациенток с СШТ, получавш их терапию ГР

100% 80% 60% 40% 20% П

МПКТ(ХВ) МПКТ (КВ)

МПКТ у пациенток с СШТ, не получавших терапиюГР

МПКТ (ХВ) МПКТ(КВ)

Рис. 5. МПКТ поясничного отдела позвоночника у девочек с СШТ без и на фоне терапии рГР.

При анализе процентного распределения состояния МПКТ у девочек, получавших лечение рГР, отмечалось наличие остеопении у 40% по паспортному и у 13% по костному возрасту. У девочек, не получавших терапию рГР, отмечалось наличие остеопении (у 28% по хронологическому и у 42% по костному возрасту) и остеопороза (у 31% по хронологическому и у 8% по костному возрасту). Наличие остеопороза и остеопении у нелеченых девочек с СШТ по сравнению с умеренной остеопенией у леченых, а также статистически значимые различия у данных пациенток между показателями МПКТ, 7-критерия для хронологического и костного возраста свидетельствуют в пользу благоприятного влияния терапии рГР на минерализацию костной ткани.

Индукция полового развития у девочек с СШТ

Для оценки целесообразности инициации пубертата низкими дозами половых стероидов с целью оптимизации ростового прогноза, у 17 девочек с СШТ (средний возраст 13,2±0,9 лет) через 1 год применения рГР проводилась индукция пубертата

низкими дозами натуральных эстрогенов. Антропометрические данные пациенток приведены в таблице 10

Таблица 10.

Антропометрические данные девочек с СШТ до терапии, на фоне терапии рГР и

на < »оне применения эстрогенов в сочетании рГР.

Показатель До лечения (п=17) (1) 12 мес. рГР (п=17) (2) 24 мес. рГР и 12 мес. эстрогены (п=17) (3) Р

ХВ, лет 12,2 ±0,9 13,2 ±0,9 14,2 ±1,0

КВ, лет 10,5 ±0,5 11,0 ±0,5 11,5 ±0,5

Рост, см 131,2 ±3,4 137,1 ±2,4 142,4 ±1,7 р,.2=0,004 Р 1-3=0,007 Р2-3=0,001

808 роста -2,77 ±0,9 -2,82 ±0,9 -2,86±0,89

Скорость роста, см/год 2,90 ±0,92 5,92 ±0,95 5,2 ±0,84 р,.2=0,002 р,.з=0,0034

Прогнозируемый конечный рост, см 145,9±4,9 149,3±5,1 154,6±4,1 р,.г=0,012 р„=0,023 р,.3=0,006

Стадия пубертата Таннер 1 Таннер 1 Таннер 2

На фоне комбинированной терапии эстрогенами и гормоном роста отмечалось

увеличение скорости роста по сравнению с данными до лечения рГР и половыми стероидами, при этом темпы роста были сопоставимы с темпами на монотерапии рГР. При терапии эстрогенами не наблюдалось ускорения дифференцировки скелета и отмечалось развитие вторичных половых признаков. Кроме того, отмечалось улучшение ростового прогноза по данным прогнозируемого конечного роста, рассчитанного по таблицам Вау1еу К, Ртпеаи Б (1982). Необходимо отметить, что на фоне терапии эстрогенами в низких дозах было отмечено статистически значимое снижение уровня гонадотропинов и увеличение уровня эстрадиола. Существенных изменений размеров матки выявлено не было.

Сравнительный анализ эффективности различных схем лечения препаратами рГР и половых стероидов у пациенток с СШТ.

Нами был проведен ретроспективный анализ данных пациенток, которые не

лечились рГР, а получали только терапию эстрогенами в дозе 0,5-1 мг в сутки в 22

течение 1 года. В группу вошло 23 девочки, средний возраст которых составил 14,4±1,2 лет. Сравнительные данные с пациентками, получавшими терапию рГР и эстрогенами, представлены в табл. 11.

Таблица 11.

Сравнительные данные девочек с СШТ на фоне терапии рГР и эстрогенами или _монотерапии эстрогенами.__

Показатель, единицы измерения Терапия рГР и эстрогенами (п=17) Монотерапия эстрогенами (п=23) Р

ХВ, лет 14,2 ±1,0 14,4 ±1,2

Рост, см 142,4 ±1,7 138,1 ±2,4 р=0,032

КВ, лет 11 ± 0,5 13 ±0,5 р=0,01

вБв роста -2,87±0,89 -3,39±0,6 р=0,001

Прогнозируемый конечный рост, см 154,6±4,1 143,7±2,1 р=0,003

Стадия пубертата Таннер 2 Таннер 2-3

У девочек на монотерапии эстрогенами отмечалась ускоренная дифференцировка костной ткани, что обуславливало ухудшение ростового прогноза. Таким образом, индукция пубертата низкими дозами эстрогенов в сочетании с рГР способствует оптимизации ростового прогноза.

ВЫВОДЫ:

1. Средний возраст постановки диагноза у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в российской популяции составляет 8,7±3,5 лет. Отмечаются два возрастных пика постановки диагноза - первый год жизни (22,8%) и пубертатный период (43,5%). При синдроме Шерешевского-Тернера наблюдается снижение роста и темпов роста с допубертатного периода, прогрессирующее с возрастом. Применение рГР для лечения низкорослости у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера приводит к значимому увеличению показателей роста и улучшению ростового прогноза.

2. Уровень ИФР-1 служит маркером эффективности ростстимулирующей терапии гормоном роста при синдроме Шерешевского-Тернера. На фоне применения рГР отмечалось значимое возрастание ИФР-1 и ИФРСБ-3. Отмечена прямая корреляционная взаимосвязь ИФР-1 и скорости роста на первом году терапии.

3. Общая частота аплельных вариантов гена рецептора гормона роста (d3-GHR) у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в российской популяции составила: fl/fl («дикий» тип) - 63%, d3/fl (гетерозиготная делеция экзона 3) - 28%, d3/d3 (гомозиготная делеция экзона 3) - 9 % что сопоставимо с общепопуляционными данными. У пациенток с гомозиготной делецией d3/d3-GHR отмечен максимальный ответ на ростстимулирующую терапию рГР.

4. Отмечается протективный эффект терапии рГР в отношении показателей липидного спектра и минеральной плотности костной ткани у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера При этом значимых изменений углеводного обмена, а также серьезных побочных эффектов выявлено не было.

5. Индукция пубертата низкими дозами половых стероидов у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в сочетании с терапией рГР приводит к улучшению ростового прогноза по сравнению с монотерапией половыми стероидами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Девочкам с СШТ при задержке роста и/или снижении темпов роста показано лечение гормоном роста с целью улучшения ростового прогноза

Рекомендовано исследование уровня ИФР-1 для оценки эффективности терапии гормоном роста у девочек с СШТ.

При достижении возраста физиологического пубертата (12 лет) рекомендована индукция пубертата низкими дозами препаратов натуральных эстрогенов (0,2-0,25 мг в сутки) в сочетании с гормоном роста, способствующая оптимизации ростового прогноза и своевременному половому созреванию.

По теме диссертации опубликованы следующие научные работы:

1. «Эффективность применения рекомбинантного препарата гормона роста у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера» // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки в практику детского эндокринолога», 23 - 24 мая • 2005 г., с. 46. (в соавторстве с Ивановым A.B., Безлепкиной О.Б., Нагаевой Е.В., Петерковой В.А., Орловой Е.М., Семичевой Т.В.).

2. «Редкое сочетание сахарного диабета 1 типа с синдромом Шерешевского-Тернера у 17-летней девочки (клинический случай)» // Материалы 24

Всероссийской научно-практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье», Уфа, 3-4 июня, 2008 г., с. 3-10. (в соавторстве с Ширяевой Т.Ю., Александровой И.И.).

3. «Взаимосвязь между ростовыми факторами ИФР-1 и ИФРСБ-3 и показателями углеводного и липидного обмена на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста в течение 1 месяца у допубертатных девочек с синдромом Шерешевского-Тернера». // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье», Уфа, 3-4 июня, 2008 г., с. 84. (в соавторстве с Ширяевой Т.Ю.).

4. «Влияние терапии рекомбинантным гормоном роста на минеральную плотность костной ткани у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в допубертатном возрасте» //Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье», Уфа, 3-4 июня, 2008 г, стр.85, (в соавторстве с Волеводз H.H. Сазоновой H.H.).

5. «Полиморфизм гена рецептора гормона роста и эффективность терапии рекомбинантным гормоном роста у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера» // Материалы Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии», Москва. 14 октября 2008 г., стр. 80. (в соавторстве с Генерозовым Э.В., Чоговадзе А.Г., Петерковой В.А.).

6. «Исследование минеральной плотности костной ткани у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в допубертатном возрасте и влияние терапии рекомбинантным гормоном роста на минерализацию скелета», журнал «Остеопороз и остеопатии», 2009 г., №1, стр. 17-22 (в соавторстве с Волеводз H.H., Сазоновой Н.И.).

7. Fofanova О, Pankratova M, Shirjaeva Т. Turner syndrome in monozygotic twins: a unique case of familial short stature. Abstract, 45th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology. Rotterdam, The Netherlands, June 30 - July 3,2006. Hormone Research 2006; 65 (Suppl. 4

Список сокращений

рГР - рекомбинантный гормон роста

СШТ- синдром Шерешевского - Тернера

ХВ - хронологический возраст

KB - костный возраст

ИМТ - индекс массы тела

ПКР- прогнозируемый конечный рост

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста-1

ИФРСБ-3 - инсулиноподобного фактора роста связывающий белок-3

ЛГ-лютеинизирующий гормон

ФСГ-фолликулостимулирующий гормон

НЬ А1с - гликозилированный гемоглобин А]с

ОХ - общий холестерин

ТГ - триглицериды

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

МПКТ- минеральная плотность костной ткани

УЗИ - ультразвуковое исследование

ИА - индекс атерогенности

ПЦР - полимеразная цепная реакция

SD - standart deviation (стандартное отклонение)

SDS - standart deviation score (коэффициент стандартного отклонения)

dЗ-GHR-дeлeция 3 экзона гена рецептора гормона роста

fl/fl - «дикий» тип

fl/d3 - гетерозиготная делеция экзона 3 d3/d3 - гомозиготная делеция экзона 3 KIGS - Международная База Данных Роста

Бумага для множительных аппаратов. Печать офсетная.

Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Подписано в печать 27.03.09. Заказ №891

Типография ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96

Актуальность исследования

Синдром Шерешевского-Тернера (СШТ) встречается с частотой 1 случай на 2000-2500 новорожденных девочек, характеризуется частичной (мозаичной) или полной Х-моносомией и является наиболее распространенной хромосомной аномалией, приводящей к низкорослости и гипергонадотропному гипогонадизму.

Исследования последних 15 лет свидетельствуют, что применение препаратов рекомбинантного гормона роста (рГР) значительно увеличивает конечный рост детей с синдромом Шерешевского-Тернера, что приводит к улучшению качества жизни и социальной адаптации этих пациентов (Carel J, 1998; Betts Р, 1999; Ranke М, 2002; Bondy С, 2007).

При своевременно начатом лечении препаратами гормона роста и использовании оптимизированной эстрогенотерапии удается достоверно увеличить конечный рост (Chernausek S, 2000; Quigley Н, 2002). Вариабельность ростового ответа у девочек с СШТ зависит от множества факторов, таких как генетически детерминированный рост, степень задержки роста, возраст начала терапии, длительность лечения (Ranke М, 2000; Donaldson М, 2006). В последние годы широко обсуждается роль влияния делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста на эффективность терапии рГР (Binder G, 2005; Buzi F, 2007; Geffner P, 2007).

Ввиду того, что у детей с СШТ возможно возникновение нарушения углеводного и липидного обменов, обосновано проведение длительного комплексного мониторинга при терапии рГР с учетом особенностей данной патологии (Saenger Р, 2001; Bakalov V, 2004; Gravholt С, 2004).

В последние годы вопрос о сроках назначения заместительной терапии эстрогенами у данных пациенток на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста является широко обсуждаемым (Chernausek S, 2002; Sybert V, 2004; Rosenfield R, 2005). В настоящее время применяются различные схемы индукции пубертата в сочетании с ростстимулирующей терапией, однако вопрос об оптимальной схеме терапии, которая способствовала бы достижению оптимально роста остается открытым.

Цель исследования: изучить ростовые и метаболические эффекты применения гормона роста у девочек с СШТ и определить оптимальную схему индукции пубертата.

Задачи исследования:

1. Изучить основные антропометрические показатели у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера до и на фоне терапии рГР

2. Оценить показатели ИФР-1 и ИФРСБ-3 как маркеров эффективности применения гормона роста при синдроме Шерешевского-Тернера.

3. Исследовать делеционный полиморфизм гена рецептора гормона роста в оценке эффективности ростстимулирующей терапии и анализе ростового прогноза.

4. Исследовать метаболические эффекты применения рГР при синдроме Шерешевского-Тернера на основании изменения показателей липидного спектра, углеводного обмена, минеральной плотности костной ткани на фоне ростстимулирующей терапии.

5. Разработать оптимальный алгоритм инициации пубертата при синдроме Шерешевского-Тернера.

Научная новизна:

В настоящей работе впервые в Российской Федерации на когорте российских девочек представлены данные о клинических, ростовых и метаболических эффектах применения гормона роста при СШТ. В результате проведенного исследования получены достоверные данные об эффективности ростстимулирующей терапии рГР у детей с СШТ и улучшении ростового прогноза. Установлена прямая корреляционная зависимость между ростовым фактором ИФР-1 и скоростью роста на лечении рГР. Выявлена взаимосвязь делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста с эффективностью терапии рГР у девочек с СШТ. Показано протективное влияние терапии рГР на липидный обмен и состояние костной ткани, а также отсутствие неблагоприятных эффектов терапии рГР в отношении углеводного обмена. Определено, что ранняя индукция пубертата низкими дозами эстрогенов у девочек с СШТ оптимизирует ростовой прогноз.

Практическая значимость:

Полученные в работе данные свидетельствуют о том, что применение гормона роста увеличивает скорость роста и улучшает ростовой прогноз, а также оказывает протективное влияние на липидный обмен и состояние костной ткани у девочек с СШТ. При этом отмечено отсутствие неблагоприятных эффектов терапии рГР на углеводный обмен, что позволяет рекомендовать применение гормона роста при лечении низкорослости у девочек с СШТ как эффективное и безопасное лечение. Разработаны схемы терапии препаратами рекомбинантного гормона роста в сочетании с препаратами половых стероидов для своевременной индукции пубертата и оптимизации ростового прогноза у девочек с СШТ.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены в виде устных докладов на Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов (Москва, апрель 2007 г), на заседании Московской Ассоциации Эндокринологов (Москва, октябрь 2007 г), на Всероссийском конгрессе молодых ученых (Москва, октябрь 2008 г), в виде постерного доклада на Европейском конгрессе педиатров-эндокринологов (Роттердам, Нидерланды, июнь 2006 г). Результаты работы внедрены в практику отделения патологии пола и развития Института детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ; используются в сертификационных курсах повышения квалификации педиатров-эндокринологов РФ на кафедре детской эндокринологии с курсами эндокринологии и диабетологии факультета послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова Росздрава. Диссертация апробирована на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (25 ноября 2008 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 статья в журнале, рецензируемом ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, главы собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 12 отечественных и 183 зарубежных источника. Работа содержит 25 таблиц и 17 рисунков.

ВЫВОДЫ:

1. Средний возраст постановки диагноза у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в российской популяции составляет 8,7±3,5 лет. Отмечаются два возрастных пика постановки диагноза - первый год жизни (22,8%) и пубертатный период (43,5%). При синдроме Шерешевского-Тернера наблюдается снижение роста и темпов роста с допубертатного периода, прогрессирующее с возрастом. Применение рГР для лечения низкорослости у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера приводит к значимому увеличению показателей роста и улучшению ростового прогноза.

2. Уровень ИФР-1 служит маркером эффективности ростстимулирующей терапии гормоном роста при синдроме Шерешевского-Тернера. На фоне применения рГР отмечалось значимое возрастание ИФР-1 и ИФРСБ-3. Отмечена прямая корреляционная взаимосвязь ИФР-1 и скорости роста на первом году терапии.

3. Общая частота аллельных вариантов гена рецептора гормона роста (d3-GHR) у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в российской популяции составила: fl/fl («дикий» тип) - 63%, d3/fl (гетерозиготная делеция экзона 3) — 28%, d3/d3 (гомозиготная делеция экзона 3) - 9 %, что сопоставимо с общепопуляционными данными. У пациенток с гомозиготной делецией d3/d3-GHR отмечен максимальный ответ на ростстимулирующую терапию рГР.

4. Отмечается протективный эффект терапии рГР в отношении показателей липидного спектра и минеральной плотности костной ткани у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера. При этом значимых изменений углеводного обмена, а также серьезных побочных эффектов выявлено не было.

5. Индукция пубертата низкими дозами половых стероидов у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в сочетании с терапией рГР приводит к улучшению ростового прогноза по сравнению с монотерапией половыми стероидами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Девочкам с СШТ при задержке роста и/или снижении темпов роста показано лечение гормоном роста с целью улучшения ростового прогноза.

Рекомендовано исследование уровня ИФР-1 для оценки эффективности терапии гормоном роста у девочек с СШТ.

При достижении возраста физиологического пубертата (12 лет) рекомендована индукция пубертата низкими дозами препаратов натуральных эстрогенов (0,2-0,25 мг в сутки) в сочетании с гормоном роста, способствующая оптимизации ростового прогноза и своевременному половому созреванию