Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Рост и ростовые факторы у детей с хронической почечной недостаточностью



003492172

КВАРАЦХЕЛИЯ Малхази Викторович

/

На правах рукописи

РОСТ И РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.02 - Эндокринология 14.00.48 - Нефрология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 Ф53 ?г]1Г)

Москва - 2010

003492172

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический Научный Центр

Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Петеркова Валентина А лександровна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,, профессор

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава».

на заседании диссертационного Совета Д208.126.01

при ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий по адресу: 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий.

Автореферат разослан ((¡^ъ & 4 2010 г.

Ученый секретарь Совета, доктор медицинских наук,

Сергеева Тамара Васильевна; доктор медицинских наук Волеводз Наталья Никитична.

Защита состоится » О 2- 2010 г. в 1

часов

профессор

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Развитие хронической почечной недостаточности в детском возрасте оказывает негативный эффект на линейный рост костей и нередко приводит к выраженной задержке конечного роста у больных. Поэтому отставание в росте является частым осложнением хронической почечной недостаточности у детей. Так, по данным североамериканской группы по изучению почечной патологии почек у детей (North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies, 2005) задержка роста (ниже 3-й псрдентили) выявляется почти у 40% детей с хронической почечной недостаточностью. Согласно данным iL Andre et al. (2003) дефицит конечного роста (SDS <-2) отмечен у 45% больных из 60 (от 21 до 36 лет), у которых хроническая почечная недостаточность развилась до 16-летнего возраста. При хронической почечной недостаточности у детей, находящихся на заместительной почечной терапии (диализ, трансплантация), нарушение роста напрямую коррелирует с заболеваемостью и смертностью (Furth SL et al, 2002). Согласно исследованиям CS Wong et al. (2000) отставание в росте на 1 SDS у детей, получающих заместительную почечную терапию, соответствовало увеличению смертности на 14%. Выраженность задержки роста имеет тенденцию к пропорциональной зависимости от снижения скорости клубочковой фильтрации. Причем, ранний возраст развития хронической почечной недостаточности ассоциирован с более выраженным дефицитом, роста. Известно, что малые размеры ребенка мог>т нередко являться препятствием к трансплантации почки. Основной причиной задержки роста при хронической почечной недостаточности считается нарушение в системе гормон роста -инсулиноиодобный фактор роста-1. При хронической почечной недостаточности имеет место резистентность к гормону роста (ГР), а не его дефицит (Roelfsema V., Clark G., 2001; Mahesh S., Kaskel F., 2008). Уровень ГР в сыворотке у детей и у взрослых с хронической почечной недостаточностью нормальный или повышенный в зависимости от степени почечной недостаточности. Задержка роста у детей с хронической почечной недостаточностью частично является результатом ингибирования биологической активности

основного тканевого медиатора ГР, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИРФ-1), из-за избытка высокоаффинных ингибиторных белков, связывающих его. Лечение низкорослых детей с уремией препаратами рекомбинантного человеческого гормона роста в дозах, превышающих физиологическую секрецию гормона, увеличивает биоактивность сывороточного инсулиноподобного фактора роста-1, что, в основном, по-видимому, и обуславливает терапевтический эффект. (Tonshoff В. et al., 2005).

За последние 10 лет опубликованы результаты нескольких зарубежных исследований, посвященных лечению препаратами рекомбинантного человеческого гормона роста низкорослых детей па разных стадиях хронической почечной недостаточности, а также после трансплантации почки (Haffner D. et al., 2000; Hoklcen-Koclega A. et al., 2000; Ulinski T. et al., 2004; Fine RN., Stablein D., 2005; Kari JA., Rees L., 2005; Seikaly MG. et al., 2007). Следует отметить, что данных по изучению вопросов отставаний в роете и методов коррекции у детей с хронической почечной недостаточностью, в отечественной литературе не найдено. Также данные об эффективности применения препаратов гормона роста у детей в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, особенно находящихся на длительной диализной терапии, противоречивы. Представляет интерес изучение влияния препаратов гормона роста на темпы созревания скелета, на костный метаболизм на фоне ренальной остеодистрофии, а также углеводный обмен и функциональное состояние почек.

Все вышеизложенное определило целесообразность выполнения данного исследования.

Цель работы

Установить характер нарушения роста и определить возможности его коррекции у детей с хронической почечной недостаточностью.

Задачи исследования

1. Провести анализ особенностей физического развития у детей с хронической почечной недостаточностью в зависимости от стадии болезни и вида проводимой терапии.

2. Оценить степень влияния факторов, определяющих темпы роста у детей с хронической почечной недостаточностью (вторичный гиперпаратиреоз, анемия, метаболический ацидоз, инсу;Iиноподобный фактор роста-1).

3. Оценить эффективность и безопасность применения препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей с хронической почечной недостаточностью в зависимости от вида лечения (консервативное, диализ).

4. Исследовать влияние терапии препаратами гормона роста на течение вторичного гиперпаратиреоза у детей с хронической почечной недостаточностью.

5. Разработать алгоритм обследования, наблюдения и коррекции у детей с нарушением роста при хронической почечной недостаточности.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации у детей с хронической почечной недостаточностью, находящихся на различных видах терапии (консервативная, заместительная почечная терапия) проведена оценка нарушений физического развития в зависимости от нозологии и продолжительности течения почечной недостаточности с учетом факторов, влияющих на рост.

Впервые в Российской Федерации проведен анализ эффективности и безопасности применения препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей с хронической почечной недостаточностью.

Проведен сравнительный анализ эффективности применения препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей в зависимости от стадии почечной недостаточности и возраста. Показано, что использование препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей препубертатного возраста, находящихся на додиализной терапии хронической почечной

недостаточности, является более эффективным по сравнению с пациентами на диализе.

Изучено влияние сверхфизиологических доз (0,05 мг/кг в сутки) препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста на течение вторичного гиперпаратиреоза на фоне ренальной остеопатии у детей на разных стадиях хронической почечной недостаточности. Установлено отсутствие влияния лечения препаратами гормона роста на состояние углеводного обмена и показатели функционального состояния почек у детей с ХПН. Выявлено отсутствие ускорения скелетного созревания на фоне использования препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста. Оптимизирована схема сочетанного применения препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста и средств, влияющих на минеральный обмен кости у детей с хронической почечной недостаточностью.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования усовершенствован алгоритм ведения детей с нарушением роста при хронической почечной недостаточности.

Результаты исследования позволяют рекомендовать использование препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей на разных стадиях хронической почечной недостаточности при задержке роста на уровне или ниже 3-ей перцентили ростовой кривой.

Показана целесообразность раннего применения препаратов рекомбинантного гормона у детей с задержкой роста при хронической почечной недостаточности до наступления пубертатного периода.

Установлено преимущество лечения препаратами рекомбинантного гормона роста на додиализной стадии хронической почечной недостаточности.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на межотделенческой научно - практической конференции НИИ Детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 18.09.2009г.

Основные положения работы доложены и обсуждены на 10-международном заседании рабочей группы по современным вопросам в нефрологии (Венгрия, Пеке, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции детских эндокринологов по проблемам сахарного диабета и роста (Санкт-Петербург, 2008), на 7-м Российском конгрессе по современным технологиям в педиатрии и детской хирургии (Москва, 2008), на Всероссийском конгрессе по современным технологиям в эндокринологии (Москва, 2009).

Предложенный алгоритм диагностики и лечения детей с задержкой роста при хронической почечной недостаточности используется в практической деятельности НИИ Детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Центра гравитационной хирургии и гемодиализа ДГКБ св. Владимира г. Москвы.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, объема и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 84 рисунками и 4 таблицами. Список литературы включает 152 источника, из них 5 отечественных и 147 зарубежных.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 5 печатных, работ.

Объем и методы исследования

Работа выполнена на базе ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (директор, академик РАН и РАМН Дедов И.И.) в НИИ Детской эндокринологии (директор, доктор медицинских наук, профессор Петеркова В А.). При анализе материала использовались данные о больных, наблюдавшихся и получающих лечение в Центре гравитационной хирургии крови и гемодиализа (заведующий, кандидат медицинских наук, Зверев Д.В.) ДГКБ св. Владимира в г. Москве (главный врач Касьянов П.П.).

Для решения поставленных задач были проанализированы данные о 116 детях с хронической болезнью почек (ХБП) в стадии ХПН 2 - 5 в возрасте от 0,4 до 17 лет (медиана: 8 (2,5; 12,9) лет), наблюдавшихся в Центре гравитационной хирургии крови и гемодиализа ДГКБ св. Владимира в г. Москве, начиная с 1990г. В большинстве случаев (п=72; 62%) причиной ХБП являлась врожденная патология мочевой системы (МС): обструктивные уронатии, дисплазия/гипоплазия, рефлюкс-нефропатия, наследственные заболевания почек. Среди других этиологических факторов, приводящих к ХПН, была приобретенная патология почек: гломерулопатии, гемолитико-уремический синдром и интерстициальный нефрит (рис. 1).

Рис. 1 Этиологическая структура ХПН у де тей

На фоне динамического наблюдения к 2008г. только лишь 18 детей (15,5%) нуждались в консервативной терапии по поводу ХПН 2-4стадии. В большинстве случаев (п= 87; 75%) проводилась заместительная почечная терапия (ЗПТ). Из них 42 детям (36,2%) была произведена трансплантация почки (одному ребенку -трансплантация почки и печени), 36 детей (31%) находились на I перитонеальном диализе (ПД), 9 (7,8%) - на гемодиализе (ГД). Количество летальных исходов в тХПН составило 9,5% (п= 11) (рис. 2).

Трансплан- I Пернтонеаль-1

ХПН 2-4 ст.

15,5%

тация 36.2%

иыи диализ 31%

Легальный

Гемодиализ исход 7,8% 9,5%

Рис. 2. Исходы ХПН у детей (п=116) в течение 18 лет наблюдения

1 Проводился анализ показателей физического развития и ряда

| лабораторных данных, касающихся костного минерального обмена, среди обследуемых детей с ХИН (п =116). У значительной части детей с хронической почечной недостаточностью в начале наблюдения выявлена задержка физического развития. Также проведен сравнительный анализ показателей физического развития и лабораторных данных у детей с врожденной (п=72) и приобретенной патологией (п=44) МС, на консервативной терапии ХПН (п=48) и на диализе (п=68). Для анализа физических и лабораторных показателей общая группа пациентов была разделена I на 4 подгруппы по возрасту: 0-2 года (п=21), 2-6 лет (п=28), 6-12 лет (п=34) и старше 12 лет (п=33). Кроме того, оценена динамика роста у 18 детей после трансплантации почки.

У 19 пациентов (16,4%) с выраженной задержкой физического развития проводилась коррекция препаратами рекомбинантного человеческого гормона роста в дозе 0,05 мг/кг/ сут: Нордитропин-Нордилет (NovoNordisk, Дания), Сайзен (Serono, Швейцария), Генотропин (Pfiser, США), указанные препараты испоьзовались в виде ежедневных подкожных инъекций с помощью шприц-ручек. Продолжительность терапии составляла от 10 до 24 мес. (у 1 ребёнка - 10 мсс., у 5 - 12 мес. и у 12 - 24мес.).

Критериями включения на лечение препаратами гормона роста являлись:

• продолжительность хронической почечной недостаточности не менее 1 года при скорости клубочковой фильтрации <90 мл/минх1,73 м2;

• задержка роста на уровне или ниже 3-ей перцентили по хронологическому возрасту (SDS роста < -1,88 по хронологическому возрасту) либо скорости роста (SDS скорости роста < - 2);

в стадия пубертата по Таннеру 1-3;

• костный возраст менее 10 лет для девочек и менее 12 лет для мальчиков;

• нормальные показатели углеводного обмена, уровня гормонов щитовидной железы, кислотно-щелочного состояния;

• отсутствие клшшко-рештенологических признаков остсодистрофии;

• уровень паратгормона в сыворотке < 400 иг/мл для детей на консервативной терапии хронической почечной недостаточности и < 900 иг/мл для детей в терминальной стадии хронической почечной недостаточности.

Кроме стандартных клинико-лабораторных методов обследования, принятых у больных с ХПН, в данной группе больных проводились и специальные методы исследования. Измерение роста у детей старше 2-х лет проводилось стоя, на ростомере, у детей до 2-лет рост измерялся лёжа. Рассчитывали коэффициент стандартного отклонения (SDS) роста, скорость роста, SDS скорости роста и SDS массы по хронологическому возрасту. Расчет значений SDS для разных показателей физического развития производился с помощью калькуляторов, доступных в сети интернет (United States growth charts. National

Center for Health Statistics, Center for Disease Control, http: //-www.cdc.gov/nchs/about/major/nhanes/growthcharts/datafiles.htjn), либо с помощью формул:

SDS роста = (x-X)/SD,

где х - рост ребенка; X - средний рост для данного пола и хронологического возраста; SD - стандартное отклонение роста для данного пола и хронологического возраста. Значения хронологического возраста, X и SD определялись по специальной таблице.

Скорость роста (см/год) = (рост 2 - рост 1)/ (хронологический возраст 2 - хронологический возраст 1);

SDS скорости роста = (у - Y) / SD,

где у - скорость роста за период между хронологическим возрастом 1 и хронологическим возрастом 2; Y - средняя скорость роста для данного пола и среднего хронологического возраста между двумя измерениями.

Скорость клубочковой фильтрации оценивалась по формуле Шварца. Костный возраст определялся 1 раз в год. Степень изменения скелетного созревания оценивалась в виде соотношения разностей костного возраста и хронологического за одинаковые промежутки времени.

Также определялся уровень гликированного гемоглобина, иммунореактивного инсулина, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИРФ-1), паратгормона, тиреотропного гормона, свободного трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4) в сыворотке.

Определение ИРФ-1 в сыворотке осуществлялось каждые 3 месяца методом хемшпоминесценции (HL) на аналитической системе MMULITE (фирма DPC, США), референсные значения для разных возрастных групп (в нг/мл): 1 год: 55 - 327; 2 -6 лет: 50300; 7 лет: 57-317; 8 лет: 64-345; 9 лет: 74-348; 10 лет: 88-452.

Определение интактного паратгормона (ПТГ) в сыворотке производилось каждые 3 месяца методом

электрохемшпоминесценции (ECLIA) на аналитической системе Cobas (фирма Roche), референсные значения 15-65 пг/мл.

Определение и иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке производилось каждые 6 месяцев

и

электрохемилюминесденции (ECLIA) на аналитической системе Cobas (фирма Roche), референсные значения 2,6-24,9 мкЕд/мл.

Определение гликированного гемоглобина (HbAlc) в цельной крови производилось каждые 6 месяцев методом жидкостной ионообменной хроматографии высокого давления на анализаторе D-10 (фирма BIO-RAD).

Определение значений ТТГ, свободного ТЗ и Т4 в сыворотке производилось каждые 3 месяца методом хемшпоминесценции на аналитической системе ARCHITECT (фирма ABBOTT), референсные значения ТТГ: 0,25 - 3,5 мМЕ/л, ТЗ: 2,5 - 5,5 пмоль/л, Т4: 9 - 20 пмоль/л.

У всех детей в терминальной стадии ХПН диализ был адекватным (целевыми значениями Kt/V были: >1,6 для каждого сеанса у детей на ГД и >2,1 в неделю наПД).

При необходимости коррекции фосфорно-кальциевого обмена стандартная схема лечения включала карбонат кальция (стартовая доза 50мг/кг/сут) и препараты витамина D (стартовая доза 20-40 нг/кг/сут). Белково-энергетическая ценность питания у всех больных была адекватной. Всем больным поводилась коррекция нефрогенной анемии рекомбинантным человеческим эритропоэтином и препаратами железа при целевых значениях гемоглобина 110-130 г/л.

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 6.0) на персональном компьютере.

Результаты анализа физического развития и факторов, влияющих на рост, у детей с ХПН

Среднее значение SDS роста составило -1,68 (1,18), медиана SDS массы по возрасту составила -1,74 (-2,41;-1,03). Между SDS роста и SDS массы по возрасту отмечалась положительная корреляция. У 46% детей отмечалась значимая задержка физического развития (рост ниже 3-ей перцентили, или SDS роста< -1,88). Наиболее выраженным было отставание в росте у детей в возрасте 0-2 года и 6-12 лет. Распределение медиан значений SDS роста по возрастным группам 0-2 года, 2-6 лет, 6-12 лет и старше 12 лет составляло -

1,86(-2,68; 0,5), -1,73(-3,21; -0,4), -2,25(-4,34; -0,29) и -1,29(-4,78; 1,64), соответственно (рис. 3, 4).

Распределение медиан 808 роста по возрастным группам (в скобках указаны границы значений 808 роста)

Рис. 3 Диаграммы, демонстрирующие рост (в виде медиан 808 роста) в разных возрастных группах больных ХПН

1

Щ о

щ

•5

0-2 2-6 6-12 старше 12 Щ Границы

Возраст (годы)

Рис. 4 Характеристика распределения 808 роста по возрастным группам

У детей с врождённой патологией (п=72) МС отмечалось более выраженное отставание в росте (медиана 8Б8 роста = -1,96) по сравнению с детьми с приобретенной патологией (11=44) (медиана 81)8 роста = -1,34). Разница между группами была статистически

значимой. На консервативной терапии ХИН (п=48) и на диализе (п-68) доля детей с ростом ниже 3-ей перцентили (БОБ роста< -1,88) в начале наблюдения составила, соответственно, 52% и 41%.

При анализе сравнительной динамики роста у детей на диализе и на консервативной терапии ХПН, в целом, через разные сроки после диализа отмечалось ухудшение роста. Медиана 808 роста к началу диализа у 68 больных в возрасте от 5 месяцев до 17 лет составляла -1,45 (-2,04; -0,06). Продолжительность ЗПТ (диализа) составила о г 3-х до 68 месяцев, медиана - 14,5 (7; 36) месяцев. Через 1 год диализной терапии отмечалось незначительное усиление дефицита роста: медиана роста -1,53 (-2,1; -0,18). Разница между группами была статистически значимой. В среднем отставание в росте у 68 детей на диализе (ГД, ПД) составляло примерно -0,2 БОБ в год. В группу детей на консервативной терапии входило 48 детей в возрасте от 5 месяцев до 16,5 лет с ХПН в стадии 2-4. Через 1 год наблюдения отмечалось незначительное увеличение медианы 808 роста: от -1,56 (-3; -0,11) до -1,45 (-2,85; -0,3), разница между группами была статистически незначимой.

При анализе факторов, влияющих на рост, в общей группе детей с ХПН была выявлена отрицательная корреляция между продолжительностью хронической почечной недостаточности и 808 роста. Корреляции роста или БОБ роста со стадией ХПН в начале наблюдения не отмечалось. Корреляции между 808 роста и уровнями азотемии, а также СКФ, не наблюдалось.

Хронический метаболический ацидоз - хорошо известная причина нарушения роста у детей. Ацидоз тормозит анаболические эффекты гормона роста, подавляет синтез альбумина, способствует вымыванию кальция из костей и распаду белков. Метаболический ацидоз разной степени выраженности в начале наблюдения отмечался почти у всех пациентов в нашем исследовании. Степень метаболического ацидоза определялся по уровню дефицита оснований (ВЕ). При этом наблюдалась положительная корреляция между степенью задержки роста (БОБ роста) и выраженностью ацидоза как в общей группе (п= 116) больных, так и во всех 4-х подгруппах.

Такой возможный фактор влияния на физическое развитие детей как анемия в начале обращения отмечалась у 82 % детей. При этом корреляции БОБ роста или массы с показателями

гемоглобина в начале наблюдения не отмечалось, как в общей группе детей, так и при анализе разных возрастных групп.

Рост у детей с уремией можег быть нарушен вследствие развития ренальной остеодистрофии (РОД), одной из тяжелых осложнений хронической почечной недостаточности. Главные факторы развития РОД - нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза, метаболизма витамина Д и паратгормона, а также нарушения оси соматотропного гормона. РОД представлена диапазоном нарушений костного минерального обмена от метаболически активного варианта (1-ий тип), при вторичном гииерпаратиреозе, до остеомаляции и адинамического заболевания (2-ой тип) скелета (АЗС). Оптимальные значения ПТГ у детей на консервативной стадии ХПН и на диализе неизвестны. Согласно последним европейским рекомендациям (Klaus G. et al., 2006) значения П'ГГ в сыворотке следует поддерживать в пределах нормы у детей па консервативной терапии ХПН и в 1-3 раза выше верхней границы нормы в терминальной стадии ХПН, так как у детей на диализе низкие значения ПТГ ассоциированы с АЗС и плохим ростом. При анализе данных общей группы больных в нашем исследовании явления вторичного гиперпаратиреоза разной степени тяжести отмечались у 87% детей в начале наблюдения. Медиана значений ПТГ в сыворотке была более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы и составляла 186 (137, 354) пг/мл с границами 37-610 пг/мл. Корреляции уровней Г1ТГ с ростом или SDS роста не наблюдалось. Отмечалась положительная корреляция между значениями ПТГ и стадией пубертата. У 12% детей в общей группе (п=116) значения общего кальция в сыворотке были ниже нормы. У 19% детей из общей группы в начале наблюдения отмечалась гиперфосфатемия, медиана значений фосфора в сыворотке составляла 1,84(1,6;2,1) ммоль/л. Корреляции уровней ПТГ со значениями кальция и фосфора в сыворотке не наблюдалось. Уровни щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке у 79% детей в общей группе в начале наблюдения были в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы по возрасту; медиана значений ЩФ в сыворотке составляла 502 (289, 724) Ед/л, границы 58 - 1372 Ед/л. Корреляции уровней ЩФ с ростом или SDS роста не наблюдалось. Отмечалась положительная корреляция между уровнями ЩФ и скоростью роста. Корреляции между уровнями ПТГ и ЩФ в общей группе больных в начале наблюдения не отмечалось.

Нарушения оси соматотропного гормона и ИРФ-1 по современным представлениям играют ведущую роль в задержке роста при XIШ у детей. Соматотропное действие ГР главным образом опосредовано через ИРФ-1, который циркулирует в связанном со специфическими белками состоянии. Повышенные концентрации, связывающих белков, могут обуславливать снижение биологической активности ИРФ-1 и, как следствие, недостаточный рост, при XIÍH. В нашем наблюдении при обследовании 42 детей на разных стадиях ХПН с задержкой роста ниже 3-ей перцентили и не получавших препараты гормона роста, были выявлены низко - нормальные значения уровней ИРФ-1 в сыворотке: медиана - 117 (78, 180) нг/мл. Отмечалась положительная корреляция между значениями ИРФ-1 и возрастом, ростом и SDS роста. Отмечалась также положительная корреляция между уровнями ИРФ-1 и общего белка и альбумина в сыворотке.

Несмотря на оптимальную терапшо, после трансплантации почки дефицит роста не всегда компенсируется, хотя скорость роста часто увеличивается. Были прослежены данные о 18 больных в возрасте от 6,5 до 15,5 лет, после трансплантации почки. Медианы SDS роста в данной группе больных (п=18) до трансплантации и в разные сроки (от 1 года до 7 лет) после трансплантации были одинаковыми (-1,52). В нашем наблюдении у 3-х больных из 18 отмечалось ухудшение роста, у остальных 15 наблюдались улучшение или незначительные изменения SDS роста.

Анализ роста и факторов, влияющих на рост у детей, получающих лечение препаратами ГР

Под нашим наблюдением с 2002 по 2009 годы находились 19 детей на разных стадиях ХПН с отставанием роста, получающих лечение препаратами рекомбинантного человеческого ГР из них 14 мальчиков и 5 девочек. Возраст 19 детей на начало лечения гормоном роста - от 11 мес. до 15,2 лет. Средний хронологический возраст детей на начало наблюдения составлял 9,8 (4,2) лет (95% ДИ: 7,8 - 11,8 лет). Из них 2 детей - младшего возраста, 11 -препубертатного возраста (стадия 1 по Таннеру) и 6 -пубертатного возраста (стадия 2-3 по Таннеру). Условно были выделены 2 группы пациентов: на консервативной терапии ХПН (п=10) и на

диализе (ГД, ПД) (п=9). Средний возраст на начало лечения ГР у 10 детей на консервативной терапии ХПН составлял 9,5 (4,3) лет, у 9 детей на диализе - медиана возраста составляла 11лет (разница между группами статистически незначима). Средняя разность между хронологическим и костным возрастом до начала лечения препаратами ГР составляла 3,1 (0,9). У детей данной группы отмечалось заметное отставание в физическом развитии. Медиана роста составляла -3(-4,54; -2,07). Среднее значение массы по возрасту составляло -2,64 (0,56).

На фоне лечения препаратами рекомбинантного человеческого ГР отмечалась заметная стимуляция линейной скорости роста детей. В целом ростовые показатели были максимальными в течение первого года лечения. Так, за данный период в обеих группах отмечалось более чем 2-х кратное увеличение скорости роста, по сравнению с предыдущим годом до начала лечения. К концу второго года терапии скорость роста была несколько меньше, но также оставалась значительно выше исходной в обеих группах (табл. 1, рис. 5, 6). Прибавка ЯЭБ роста (ДБВБ роста) в группе у 19 больных через 1 год лечения ГР составила от 0,3 до 0,73 (медианы БОБ роста к началу лечения и через 1 год: -3 (-4,54; -2,07) и -2,51 (-4,12; -1,52), соответственно). Средняя разность (средняя Д8Б8 роста) за первый год лечения составила 0,53 (0,12) (95% ДИ: 0,47 - 0,58). Разница между группами до начала лечения и через 1 год лечения препаратами ГР была статистически значимой. Рост был несколько лучше у больных на консервативной терапии ХПН (п=10) по сравнению с больными на диализе (п=9): средняя прибавка роста (АЗББ роста)

составляла 0,61(0,11) (95% ДИ: 0,53 - 0,69) и 0,44(0,09) (95% ДИ: 0,38 - 0,51) соответственно; разница между группами была статистически значимой. Через 2 года лечения препаратами ГР у 12 больных прибавка БББ роста составила от 0,47 до 1,08 (медианы БББ роста к началу лечения и через 1 год: -3 (-4,54; -2,07) и -2,48 (3,89; -1,31), соответственно); средняя разность (ДБББ роста) за второй год лечения составляла 0,84 (0,17) (95% ДИ: 0,73 - 0,95). Разница между группами до начала лечения и через 2 года лечения препаратами ГР была статистически значимой. Рост был лучше у больных на консервативной терапии ХПН (п=6) по сравнению с больными на диализе (п=6) разница между группами была статистически значимой.

Таблица. 1 Динамика показателей роста на фоне лечения препаратами рекомбпнантыого человеческого гормона роста

Группы больных Показатели роста Исходные данные Через 1 г Через 21'

Общая группа больных роста -3 (-4,54; -2,07) (п=19) -2,51 (-4,12; -1,52) (п=19) (Р<0,001)* -2,48 (-3,89; -1,31) (п=12) (Р=0,002)*

Скорость роста (см/год) 3,5 (1,2) (п=19) 9,1 (2,3) (п=19) (Р<0,001)* 6,5(1) (п~12) (Р<0,001)*

вив скорости роста -435 (-5,2; -2,82) (п=19) 3^7 (1,29; 4,47) (п=19) (Р<0,001)* 2,8 (0,95; 3,5) (а=12) (Р<0,001)*

ХПН стадия 2-4 вОв роста -2,68 (-3,13; -2,07) (п=10) -2,07 (-2,56; -1,36) (п=10) (Р=0,005)* -1,89 (-2,73; -1,9) (п=6) (Р=0,03)*

Скорость роста (см/год) 4,0 (0,9) (п=10) 10,2 (1,8) (п=10) (Р<0,001)* 7,1 (1,1) (п=6) (Р<0,001)*

скорости роста -3,6 (1,7) (п=10) 3,7 (3,3) (п=10) (Р<0,001)* 1,98(1,9) (п=6) (Р<0,001)*

тХПН (диализ) вВв роста -4,54 (-4,78;-2,11) (а~9) -4,12 (-4,23; -1,59) (п=9) (Р=0,008)* -3,9 (-3,95; -1,34) (п=6) (Р=0,03)*

Скорость роста (см/год) 3,1 (1,2) (п=9) 8,2 (2,1) (п=9) (Р<0,001)* 6,3 (1,1) (п=6) (Р<0,001)*

вБв скорости роста -4,3 (1,7) (п=9) 3,08 (3,2) (п=9) (Р<0,001)* 1,77 (1,3) (п=б) (Р<0,001)*

В скобках указаны интерквартильные диапазоны (25% - 75%) для медиан или стандартные отклонения (ББ) для средних.

* Статистическая значимость различий показателей роста с исходными данными

-о Больные на консервативной терапии ХПН

Время наблюдения (мес)

Рис. 5 Динамика скорости роста у 10 детей на консервативной терапии ХПН и у 9 детей на диализе на фоне лечения Г'Р

Бремя наблюдения (мое)

Рис. 6 Динамика БОБ роста у 19 детей с ХПН (10 - на консервативной терапии ХПН и 9 - на диализе) на фоне лечения ГР

Концентрации ИРФ-1 в сыворотке в начале наблюдения были низко-нормальными: у 6 детей меньше нижней возрастной границы нормы, у остальных 13 в нормальных пределах. Значения ИРФ-1 были ниже у детей гхрепубертатного возраста (медиана: 77 (69, 84) нг/мл) по сравнению с детьми пубертатного возраста (медиана: 162 (134, 184)нг/мл). Среднее значение концентрации ИРФ-1 в сыворотке у 19 детей составляло 95 (40) нг/мл (95% ДИ: 75-114 нг/мл). Корреляции между значениями ИРФ-1 и роста к началу лечения не было. Уровни ИРФ-1 повышались у всех больных во время лечения препаратами ГР, особенно первые 6 месяцев,

оставаясь повышенными в течение всего периода наблюдения. К концу 1-го и 2-го года лечения медианы значений ИРФ-1 в сыворотке составляли 259 (208 - 368) и 192 (141 - 237) нг/мл, соответственно, разница с исходными значениями была статистически значимой для обеих групп. Кратность прироста значений ИРФ-1 через 6 месяцев наблюдения обратно коррелировала с возрастом в начале наблюдения (г—0,54; р=0,02). Отмечалась также отрицательная корреляция между кратностью прироста ИРФ-1 и степенью почечной недостаточности (г—-0,59; р^-0,007). Прирост ИРФ-1 преобладал в группе детей препубертатного возраста по сравнению с детьми пубертатного возраста, как к концу первого, так и второго года лечения. Средние значения кратности прироста составляли 3,7 (1,4) и 2,7 (1,1) против 1,6 (1,1) и 1,4 (0,9) соответственно, разница между группами была статистически значимой. Прирост значений ИРФ-1 был также более выражен в группе детей на консервативной терапии по сравнению с детьми на диализе. Средние значения кратности прироста ИРФ-1 составляли 3,2 (1,2) и 2,4 (1,1) к концу первого года и 2,1 (0,8) и 1,6 (1,0) к концу второго года лечения, соответственно, хотя разница между группами была статистически незначимой. Кратность прироста значений ИРФ-1 положительно коррелировала с прибавкой ЗПБ роста (АЗВБ роста) к концу 1-го наблюдения (г=0,62; р=0,005), к концу 2-го года корреляция была статистически незначимой (г=0,56; р=0,06).

На фоне лечения препаратами ГР отмечалось нарастание вторичного гиперпаратиреоза. Уровни ПТГ в течение всего периода наблюдения были в среднем до 4-х раз выше верхней границы нормы. Максимальные значения ПТГ отмечались к концу первого года лечения ГР - медиана 294 (135, 376) пг/мл, разница со значениями ПТГ до лечения - среднее 172(89) пг/мл - была статистически значимой. В последующем уровни ПТГ сохраняли такие же высокие значения до окончания периода наблюдения -медиана значений ПТГ к концу 2-го года - 288 (112, 372) пг/мл, разница со значениями до начала лечения препаратами ГР была статистически значимой. Значения ПТГ в сыворотке оказывались выше у детей на диализе по сравнению с детьми на консервативной терапии ХПН: медианы 346 пг/мл и 192 пг/мл соответственно к концу первого года (разница статистически значима) и 297 и 245пг/мл к концу 2-го года (разница статистически незначима).

Средний прирост значений ПТГ в группе детей пубертатного возраста был в 1,7 раза больше, чем у детей препубертатного возраста (различие было статистически значимым).

Оценка безопасности лечения препаратами ГР

Статистически значимых изменений СКФ на фоне лечения препаратами ГР как к концу первого, так и к концу второго года не отмечалось. Среднее исходных значений СКФ составляло 40,4 (13,7) мл/мин на 1,73 м2, к концу первого года - 39,8 (11,8) мл/мин па 1,73 м2, к концу второго - 39,3 (16,7) мл/мин на 1,73 м2. Разница между группами была статистически незначимой (через год р-0,5; через 2 года р=0,79).

К концу первого и второго года лечения препаратами ГР статистически значимого ускорения скелетного созревания не отмечалось. Медианы соотношений разностей костного и хронологического возраста (Акостного возраста/ Лхронологического возраста) в конце первого и второго года составляли соответственно 1,0 и 0,95. Разница между группами была статистически незначимой.

С целыо изучения влияния препаратов ГР на углеводный обмен помимо определения уровней гликемии каждые 3 месяца, производилось определение значений НЬА1 и ИРИ в начале и к концу первого и второго года лечения препаратами ГР. Гипергликсмии натощак ни у кого из детей не было выявлено. Статистически значимых изменений гликированного гемоглобина на фоне лечения препаратами ГР не наблюдалось. Медианы значений НЬА1е к началу лечения, через 1 год и через 2 года составляли: 5,1%, 5,0% и 5,2% соответственно, разница между группами была статистически незначимой. Значения ИРИ в сыворотке у всех детей натощак были в нормальных пределах как в начале, так и к концу 1 и 2 года лечения препаратами ГР, медианы значений ИРИ составили 12, 8,5 и 12,9 мкЕд/мл, соответственно.

Значения ТТГ, свободных ТЗ и Т4 в сыворотке у всех детей были в нормальных пределах как в начале, так и к концу 1 и 2 года лечения препаратами ГР.

выводы

1. У 46% детей с ХПН наблюдалась задержка роста Г^ОБ роста< -1,88); у 2/3 из них (68%) причиной ХПН была врожденная патология мочевыводящей системы. Наиболее выраженное отставание в росте выявлялось в группе детей раннего и препубертатного возраста.

2. Задержка роста более выражена у детей с ХПН, развившейся в дошкольном возрасте, и прогрессирует с увеличением длительности и нарастанием тяжести почечной недостаточности. В терминальной стадии ХПН на диализной терапии средняя ежегодная потеря роста составила 0,2 БОБ.

3. Среди факторов, влияющих отрицательно на рост детей с ХПН, наиболее значимым был метаболический ацидоз.

4. Лечение рекомбинантным человеческим гормоном роста в дозе 0,05 мг/'кг в сутки дает выраженное и стойкое увеличение скорости роста у низкорослых детей с ХПН. Темпы роста лучше среди детей препубертатного возраста, находящихся на консервативной (додиализной) терапии ХПН.

5. У большинства (87%) детей с ХПН отмечались явления вторичного гиперпаратиреоза. Во время лечения препаратами рекомбинантного человеческого ГР наблюдается умеренное нарастание явлений вторичного гиперпаратиреоза, которое корригируется гипофосфатемической диетой, фосфатсвязывающи-ми средствами и активными метаболитами витамина ДЗ.

6. На фоне лечения препаратами рекомбинантного человеческого ГР в течение 2-х лет нарушений углеводного обмена или ухудшения функции почек не отмечалось. Также не наблюдалось ускорения скелетного созревания, что позволяет думать о сохранности ростового потенциала у детей.

7. Раннее назначение препаратов рекомбинантного человеческого ГР при нарушении роста у детей с ХПН. экономически эффективно, так как требует более низких дозировок препарата и позволяет произвести трансплантацию почки в более ранние сроки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .• Лечение препаратами рекомбинантного человеческого гормона роста в дозе 0,05 мг/кг в сутки показано детям с задержкой роста на фоне хронической почечной недостаточностью с учетом предварительной коррекции факторов, влияющих отрицательно на физическое развитие (нутритивные, ренальная остеодистрофия, метаболический ацидоз).

2. У детей с ХПН при вторичном гиперпаратиреозе препараты ГР не следует назначать при значениях паратгормона >400пг/мл на 2- 4 стадии процесса и при показателях >900пг/мл у пациентов в терминальной стадии ХПН.

3. При задержке роста у детей с ХПН на уровне третьей перцентили ростовой кривой и ниже (SDS роста<-1,88) с целью максимального использования ростового потенциала препараты рекомбинантного человеческого ГР назначаются в ранние сроки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Growth and insulin-like growth factor-1 in children with chronic renal failure, receiving recombinant human growth hormone (RHGH) / N Bagirova, M. Kvaratskhelia, V. Peterkova, D. Zverev // 10-th International Workshop on Developmental Nephrology. - Pecs, Hungary, August 2007. - P. 80.

2. Рост, ростовые факторы и применение рекомбинантного человеческого гормона роста у детей с хронической почечной недостаточностью / М.В. Кварацхелия // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. - № 2. - С. 84-88.

3. Опыт лечения рекомбинанатным человеческим гормона роста низкорослых детей с ХПН / М.В Кварацхелия, Е.В. Нагаева, Д.В. Зверев, Н.И. Багирова, В.А. Петеркова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. - № 5. - С. 65-68.

4. Вопросы патогенеза и лечения низкорослости детей с хронической почечной недостаточностью / М.В. Кварацхелия, Д.В. Зверев, Е.В. Нагаева, Н.И. Багирова, В.А. Петеркова // Педиатрия (приложение к журналу Consilium Medicum). - 2008. -№ 2. - С. 115 - 120.

5. Гормон роста в лечении детей с хронической почечной недостаточностью / В.А. Петеркова, Е.В. Нагаева, М.В. Кварацхелия // Методические рекомендации №2008/2. - М., 2008.-С. 16.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЗС адинамическая болезнь скелета

ГД гемодиализ

IT гормон роста

ГУС гемолитико-уремический синдром

ИРИ иммунореактивный инсулин

ИРФ-1 инсулиноподобный фактор роста-1

МС мочевая система

ПД перитопеалышй диализ

ШТ паратгормон

РОД ренальная остеодистрофия

СКФ скорость клубочковой фильтрации

ТТГ тиреотропный гормон

ТЗ трийодтиронин

Т4 тироксин

ХБГ1 хроническая болезнь почек

ХПН хроническая почечная недостаточность

BE дефицит/избыток оснований

НвА1с гликированный гемоглобин

Kt/V показатель адекватности диализа, основанный на клиренсе мочевины

SDS коэффициент стандартного отклонения (standard deviation score)

Отпечатано в типографии ООО «ОРГСЕРВИС -2000» г. Москва ул. Орджоникидзе дом 3 Заказ №114 Тираж 100 штук

Актуальность работы

Развитие хронической почечной недостаточности в детском возрасте оказывает негативный эффект на линейный рост костей и нередко приводит к выраженной задержке конечного роста у больных. Поэтому отставание в росте является частым осложнением хронической почечной недостаточности у детей. Так, по данным североамериканской группы по изучению почечной патологии почек у детей (North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies, 2005) задержка роста (ниже 3-й перцентили) выявляется почти у 40% детей с хронической почечной недостаточностью. Согласно данным JL Andre et al. (2003) дефицит конечного роста (SDS <-2) отмечен у 45% больных из 60 (от 21 до 36 лет), у которых хроническая почечная недостаточность развилась до 16-летнего возраста. При хронической почечной недостаточности у детей, находящихся на заместительной почечной терапии (диализ, трансплантация), нарушение роста напрямую коррелирует с заболеваемостью и смертностью (Furth S.L. et al, 2002). Согласно исследованиям CS Wong et al. (2000) отставание в росте на 1 SDS у детей, получающих заместительную почечную терапию, соответствовало увеличению смертности на 14%. Выраженность задержки роста имеет тенденцию к пропорциональной зависимости от снижения скорости клубочковой фильтрации. Причем, ранний возраст развития хронической почечной недостаточности ассоциирован с более выраженным дефицитом роста. Известно, что малые размеры ребенка могут нередко являться препятствием к трансплантации почки. Основной причиной задержки роста при хронической почечной недостаточности считается нарушение в системе гормон роста — инсулиноподобный фактор роста-1. При хронической почечной недостаточности имеет место резистентность к гормону роста (ГР), а не его дефицит (Roelfsema V., Clark G., 2001; Mahesh S., Kaskel F., 2008).

Уровень ГР в сыворотке у детей и у взрослых с хронической почечной недостаточностью нормальный или повышенный в зависимости от степени почечной недостаточности. Задержка роста у детей с хронической почечной недостаточностью частично является результатом ингибирования биологической активности основного тканевого медиатора ГР, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИРФ-1), из-за избытка высокоаффинных ингибиторных белков, связывающих его. Лечение низкорослых детей с уремией препаратами рекомбинантного человеческого гормона роста в дозах, превышающих физиологическую секрецию гормона, увеличивает биоактивность сывороточного инсулиноподобного фактора роста-1, что, в основном, по-видимому, и обуславливает терапевтический эффект. (Tonshoff В. et al., 2005).

За последние 10 лет опубликованы результаты нескольких зарубежных исследований, посвященных лечению препаратами рекомбинантного человеческого гормона роста низкорослых детей на разных стадиях хронической почечной недостаточности, а также после трансплантации почки (Haffner D. et al., 2000; Hokken-Koelega A. et al., 2000; Ulinski T. et al., 2004; Fine RN., Stablein D., 2005; Kari JA., Rees L., 2005; Seikaly MG. et al., 2007). Следует отметить, что данных по изученью вопросов отставаний в росте и методов коррекции у детей с хронической почечной недостаточностью, в отечественной литературе не найдено. Также данные об эффективности применения препаратов гормона роста у детей в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, особенно находящихся на длительной диализной терапии, противоречивы. Представляет интерес изучение влияния препаратов гормона роста на темпы л созревания скелета, на костный метаболизм на фоне ренальной остеодистрофии, а также углеводный обмен и функциональное состояние почек.

Все вышеизложенное определило целесообразность выполнения данного исследования.

Цель исследования - установить характер нарушения роста и определить возможности его коррекции у детей с хронической почечной не до статочно стью.

Задачи исследования:

1. Провести анализ особенностей физического развития у детей с хронической почечной недостаточностью в зависимости от стадии болезни и вида проводимой терапии.

2. Оценить степень влияния факторов, определяющих темпы роста у детей с хронической почечной недостаточностью (вторичный гиперпаратиреоз, анемия, метаболический ацидоз, инсулиноподобный фактор роста-1).

3. Оценить эффективность и безопасность применения препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей с хронической почечной недостаточностью в зависимости от вида лечения (консервативное, диализ).

4. Исследовать влияние терапии препаратами гормона роста на течение вторичного гиперпаратиреоза у детей с хронической почечной недостаточностью.

5. Разработать алгоритм обследования, наблюдения и коррекции у детей с нарушением роста при хронической почечной недостаточности.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации у детей с хронической почечной недостаточностью, находящихся на различных видах терапии (консервативная, заместительная почечная терапия) проведена оценка нарушений физического развития в зависимости от нозологии и продолжительности течения почечной недостаточности с учетом состояния костного минерального обмена и факторов роста.

Впервые в Российской Федерации проведен анализ эффективности и безопасности применения препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей с хронической почечной недостаточностью.

Проведен сравнительный анализ эффективности применения препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей в зависимости от стадии почечной недостаточности и возраста. Показано, что использование препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей препубертатного возраста, находящихся на додиализной терапии хронической почечной недостаточности, является более эффективным по сравнению с пациентами на диализе.

Изучено влияние сверхфизиологических доз (0,05 мг/кг в сутки) препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста на течение вторичного гиперпаратиреоза на фоне ренальной остеопатии у детей на разных стадиях хронической почечной недостаточности. Установлено отсутствие влияния данного вида лечения на состояние углеводного обмена, функции щитовидой железы и показатели функционального состояния почек у детей с ХПН. Выявлено отсутствие ускорения скелетного созревания на фоне использования препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста. Оптимизирована схема сочетанного применения препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста и средств, влияющих на минеральный обмен кости у детей с хронической почечной недостаточностью.

Практическая ценность

На основании проведенного исследования усовершенствован алгоритм ведения детей с нарушением роста при хронической почечной недостаточности.

Результаты исследования позволяют рекомендовать использование препаратов рекомбинантного человеческого гормона роста у детей на разных стадиях хронической почечной недостаточности при задержке роста на уровне или ниже 3-ей перцентили ростовой кривой.

Показана целесообразность раннего применения препаратов рекомбинантного гормона у детей с задержкой роста при хронической почечной недостаточности до наступления пубертатного периода.

Установлено преимущество лечения препаратами рекомбинантного гормона роста на додиализной стадии хронической почечной недостаточности.

Внедрение в практику

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 10-м международном заседании рабочей группы по современным вопросам в нефрологии (Венгрия, Пеке, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции детских эндокринологов по проблемам сахарного диабета и роста (Санкт-Петербург, 2008), на 7-м Российском конгрессе по современным технологиям в педиатрии и детской хирургии (Москва, 2008), на Всероссийском конгрессе по современным технологиям в эндокринологии (Москва, 2009).

Предложенный алгоритм диагностики и лечения детей с задержкой роста при хронической почечной недостаточности используется в практической деятельности НИИ Детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Центра гравитационной хирургии и гемодиализа ДГКБ св. Владимира г. Москвы.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, объема и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 84 рисунками и 5 таблицами. Список литературы включает 152 источника, из них 5 отечественных и 147 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. У 46% детей с ХПН наблюдалась задержка роста (8Б8 роста< -1,88); у 2/3 из них (68%) причиной ХПН была врожденная патология мочевыводящей системы. Наиболее выраженное отставание в росте выявлялось в группе детей раннего и препубертатного возраста.

2. Задержка роста более выражена у детей с ХПН, развившейся в дошкольном возрасте, и прогрессирует с увеличением длительности и нарастанием тяжести почечной недостаточности. В терминальной стадии ХПН на диализной терапии средняя ежегодная потеря роста составила 0,2 8Б8.

3. Среди факторов, влияющих отрицательно на рост детей с ХПН, наиболее значимым был метаболический ацидоз.

4. Лечение рекомбинантным человеческим гормоном роста в дозе 0,05 мг/кг в сутки дает выраженное и стойкое увеличение скорости роста у низкорослых детей с ХПН. Темпы роста лучше среди детей препубертатного возраста, находящихся на консервативной (додиализной) терапии ХПН.

5. У большинства (87%) детей с ХПН отмечались явления вторичного гиперпаратиреоза. Во время лечения препаратами рекомбинантного человеческого ГР наблюдается умеренное нарастание явлений вторичного гиперпаратиреоза, которое корригируется гипофосфатемической диетой, фосфатсвязывающи-ми средствами и активными метаболитами витамина дз.

6. На фоне лечения препаратами рекомбинантного человеческого ГР в течение 2-х лет нарушений углеводного обмена или ухудшения функции почек не отмечалось. Также не наблюдалось ускорения скелетного созревания, что позволяет думать о сохранности ростового потенциала у детей.

7. Раннее назначение препаратов рекомбинантного человеческого ГР при нарушении роста у детей с ХПН экономически эффективно, так как требует более низких дозировок препарата и позволяет произвести трансплантацию почки в более ранние сроки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение препаратами рекомбинантного человеческого гормона роста в дозе 0,05 мг/кг в сутки показано детям с задержкой роста на фоне хронической почечной недостаточностью с учетом предварительной коррекции факторов, влияющих отрицательно на физическое развитие (нутритивные, ренальная остеодистрофия, метаболический ацидоз).

2. У детей с ХПН при вторичном гиперпаратиреозе препараты ГР не следует назначать при значениях паратгормона >400пг/мл на 2- 4 стадии процесса и при показателях >900пг/мл у пациентов в терминальной стадии ХПН.

3. При задержке роста у детей с ХПН на уровне третьей перцентили ростовой кривой и ниже ^ОБ роста<-1,88) с целью максимального использования ростового потенциала препараты рекомбинантного человеческого ГР назначаются в ранние сроки.