Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Рольлейковорина в современной химиотерапии некоторых солидных опухолей

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ОИКС^рГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР им. Н.Н.Блохина

А* ДО

На правах рукописи

МАНЗЮК Людмила Валентиновна

Роль лейковорина в современно» химиотерапии некоторых

солидных опухолей

{ Онкология • 14.00.14 )

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -1996

Работа выполнена в Онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина Российской Академии Медицинских наук (директор - академик Н.Н.Трапезников)

Официальные оппонешы: д.м.н., профессор И.В.Поддубная

д.м.н., профессор В.П.Летяпш д.м.н., профессор Э.К.Возный

Ведущие учреждения : Московски! научно-исследовательский

Онкологический шютитут им. П.А.Герцена МЗ России

Защита диссертации состоится " ^^" 1996г. в

"_" часов на Заседании Специализированного совета

(Д.001.17.01) Онкологического научного центра РАМН (115478, Москва, Каширское ш. 24)

Автореферат разослан " —^ " 1996г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук Ю.В.Шишкин.

Аотуалыюсть проблемы

В последние десятилетия химиотерапия заняла прочное место в комплексном лечении больных злокачественными новообразованиями. В первую очередь это связано с созданием новых активных противоопухолевых препаратов и с их рациональным использованием в оптимальных режимах и сочетаниях (Астрахан В.И., 1971; БлохинН.Н., 1979; Переводчикова Н.И.,1976). Однако результаты лечения многих опухолевых заболеваний до сих пор остаются неудовлетворительными. Одним из методов повышения эффективности является изменение режимов, доз и путей введения цитосгатиков, хотя их высокая токсичность зачастую не позволяет вводить полные лечебные дозы, что в конечном итоге отражается на результатах химиотерапии.

В связи с этим, одним из путей пре доления лекарственной резистентности и повышения эффективности лечения является использование препаратов - модификаторов биохимического действия цнтоста-тнков, а также введение высоких доз препаратов, например метотрек-сата, с антидотом для предупреждения токсических осложнений и защиты нормальных тканей.

Лейковорнн (фолинат кальция, цитроворум фактор, калыдиумфоли-нат) - кальциевая соль птеронл -Ь-глутаминой кислоты. Не явлйясь цитостатиком, этот перпарат, благодаря определенным биохимическим свойствам, применяется в современной химиотерапии ряда злокачественны" опухолей. В частности, лейковорнн является антидотом мегот-рексата и применяется при высокодозной терапии для лечения остео-генной саркомы, в ряде режимов комбинированной химиотерапии некоторых солидных опухолей, а также при лечении острых лейкозов у детей.

Остеогенная саркома составляет 60-70% всех костных сарком и поражает лиц молодого возраста. С целью предупреждения гематогенного метастазирования разработаны режимы агрессивной неоадъювант-

ной и адъювантной химиотерапии, дополняющей радикальное хирургическое лечение первичной опухоли и направленной на подавление клинически невыявляемых метастазов, что позволило реально улучшить отдаленные результаты лечения больных (Трапезников H.H. с соавт., 1981, 1982,1983,1984; Jameson M. et al., 1995). Важной проблемой остается лечение метастазов остеогенной саркомы, а также тактика лечения первично генерализованной остеогенной саркомы. Она предполагает использование агрессивной химиотерапии, в которой широко применяется методика высокодозной терапии метотрексатом под защитой лейковорином (Rosen G., Huvos A., MosendeC. et al., 1978; Rosen G., Sumansirikul S., Know С. et al., 1974; Tabone M., Kaüfa С., Roday Ch., 1994).

Не менее ва5кной в современной онколоши является проблема лечения больных с диссеминированными формами рака желудочно-кишечного тракта. Часто заболевание диагностируется в III-IY. стадии, когда единственным вариантом возможного лечения является химиотерапия. К сожалению, отдаленные результаты у радикально оперированных больных раком желудка и колоректальным раком на сегодняшний день неудовлетворительны. Существенного прогресса в этой проблеме не достигнуто ни в нашей стране, ни за рубежом.

Цитостатики из группы антнметоболнтов - производные фторпирн-мндина - 5-фторурацил (5-ФУ) и фторафур (ФТ) являются стандартными препаратами дня лечения диссеминированного рака желудочно-кишечного тракта, их эффективность в монотерапии не превышает 20% (Heidelberger С., 1975; Mortel С.G., 1978).

Механизм цнтостатического действия 5-фторурацила заключается в ннгибировании фермента тимидилатсинтетазы. Чтобы активный метаболит 5-фторурацила • фтордезоксиуридинионофосфат связался с тими-дилатсинтетазой и образовался устойчивый комплекс, необходим кофак-

тор - 5, Ю-метилснтетрапщрофолат. Введение экзогенных фолатов, п частности лейковорина, усиливает ингибированне тимидилатсинтета-зы и повышает чувствительность клеток к 5ФУ, т.к. при введении высоких доз лейковорина главным метаболитом является 5-метилтетраги-дрофолат, который стабилизирует тройной комплекс, состоящий из фтордезоксиуридипмонофосфата, тимндилатеннтетазы н метилтетрагнд-рофолата (Danenberg P.V., Danenberg K.D., 1978; LockshinA., Danenberg P.V., 1981 ; Park J.G., Collins J.M., Garder A.F. et al., 1988). В этом заключается модификация цитотоксического действия 5-фторурацила лейковорнном. Исследования выполненные за рубежом подтверждают возможность усиления противоопухолевого эффекта 5-фторурацила с помощью лейковорина при опухолях желудочно-кишечного тракта (Doroshow J.H., 1987; ErlichmanC. et al., 1988; O'Connell M., 1988; Grem L. et al., 1987). Отечественный препарат фторафур (ФТ) обладает такой же, как 5-ФУ противоопухолевой активностью, меньшей гематологической токсичностью, но более удобен в связи с возможностью пероралъного применения (Блохнна Н.Г., 1983). Исследование возможности повышения его противоопухолевой активности с помощью лейковорина и создание оптимальных терапевтических режимов имеет особое значение в связи с высокой заболеваемостью раком желудочно-кишечного тракта и большим числом больных, нуждающихся в химиотерапии.

В связи с вышесказанным, изучение и разработка методов преодоления лекарственной резистентности с применением биохимической модификации цитотоксического действия фторпроизводных пиримидина, а также использование высокодозной химиотерапии представляется актуальным исследованием и предполагает возможность повышения эффективности лекарственного лечения онкологических больных.

Цель и задачи исследования

Основной целью настоящего исследования является разработка новых и усовершенствование существующих методов лечения ряда наиболее резистентных к цитостатикам злокачественных новообразований с использованием лейковорина как антидота метотрексата и модификатора цитотоксического действия фторпроизводных пиримидина.

В связи с этим в работе поставлены следующие задачи:

I. Оценка роли лейковорина (ЛВ) как модификатора цитотоксического действия фторпроизводных пиримидина:

1) разработка режимов клинического использования комбинации 5-ФУ и ФТ с JIB, оценка их токсичности и эффективности;

2) оценка результатов I фазы изучения комбинации ФТ с JIB при приеме внутрь у больных днссемщшрованнымколоректальным раком; анализ уровней внеклеточных фолатов и ингнбировання TS (пшпдилат-синтетазы) при лечении комбинацией ФТ с JIB;

3) оценка эффективности и токсичности комбинации ФТ с ЛВ и одного ФТ у больных диссеминированным колорекгальным раком (рандомизированное сравнительное исследование), анализ отдаленных результатов лечения;

4) разработка режимов комбинированного применешш 5ФУ и ЛВ с другими цитостатиками (цисплатин, вепезид) при раке желудка; анализ отдаленных результатов лечения;

5) оценка комбинированного применения цнсплатина, 5-ФУ и ЛВ с лучевой терапией, а также цнсплатина с длительной ннфузией 5ФУ и ЛВ при опухолях головы и шеи III-IV стадии.

II. Оценка роли ЛВ как анпщота при лечении высокими дозами Mtx с использованием препаратов отечественного и зарубежного производства:

I) разработка методики предоперационного введения высоких доз

Mtx (8-12 г/квлО при локализованной остеогенной саркоме, оценка эффективности и токсичности лечения высокими и повышенными дозами Mtx (300 мг/кв.м - 8 r/кв.м) метастазов остеогенной саркомы;

2) разработка методики введения повышенных доз метотрексата с лейковорином, не требующей обязательного фармакокинетического контроля, для использования в широкой клинической практике.

III. Изучение фармакинетнки 5-ФУ, ФТ и JIB и продуктов их ме-таЬолизма при различных uyimx и режимах бвсдс;;;;я.

Научная нопизна

Впервые в России разработаны методологические подходы к клиническому применению леиковорина как биохимического модификатора цнтотоксического действия фторпрои водных пиримидина.

Впервые в мире разработан режим комбинированного использования отечественного препарата фторафур с лейковорином при приеме внутрь у больных днссеминррованным колоректальным раком, который эффективен у 26% больных и может быть использован амбулаторно. Впервые в нашей стране проведен анализ уровнен внутриклеточных фо-латов при лечении комбинацией фторафур с лейковорином больных колоректальным раком и показано, что ингибирование фермента - тимидм-латсинтетазы отмечается у больных с выраженным противоопухолевым эффектом.

Впервые проведено рандомизированное сравнительное изучение эффективности одного фторафура и его комбинации с лейковорином при диссеминированнои колоректальном раке и показана большая непосредственная эффективность комбинации (24%) по сравнению с одним фторафуром (12%). Впервые показано, что с использованием современных строгих критериев оценки, эффективность монохимиотерапии фто-

рафуром значительно ниже. чем было принято считать на основании

исследований, проведенных 15-20 лет назад.

Впервые в стране проведено исследование по изучению непрерывных 120-часовых внутривенных ннфузий фторафура в высоких, суточных дозах (1-2 гр/кв.м;, показана высокая нейротокснчность этого режима и нецелесообразность его практического применения, так же как нецелесообразность клинического использования 120-часовой инфузин комбинации фторафура с лейковорнном ввиду ее неэффективности.

Впервые проведено изучение фармакокинетнкн фторафура, 5-ФУ, лейковорнна и продуктов их метаболизма при различных путях и режимах введения у больных опухолями желудочно-кишечного тракта. При этом показано преимущество длительных внутривенных ннфузий 5-ФУ по сравнению со струйным введением, и преимущество приема внутрь фторафура и лейкрворина дробными дозами по сравнению с внутривенным или инфузионньш введением.

Разработан режим комбинированной химиотерапии с включением 5-фторурацнла, лейковорина и цисплатина при диссеминнрованном раке желудка обладающий умеренной эффективностью (24,5%), однако при оценке отдаленных результатов выявлено достоверное увеличение выживаемости больных леченных с эффектом и стабилизацией процесса, по сравнению с больными, леченными без эффекта. Такая же закономерность наблюдается при диссеминнрованном колорекгалыюм раке.

Проведенное исследование по комбинированному применению химиотерапии, включающей цисплатнн, 5-фторурацнл и лейковорин с лучевой терапией у больных раком гортани III стадии показало высокую эффективность этой методики при 5-летней выживаемости 100% больных с сохраненной гортанью.

Впервые в нашей стране использован метод высокодозиой терапии ыетслрексатом под защитой лейковорнном, при этом показано, что лечение хорошо переносится больными при соблюдении разработанной ме-

тодшси введения метотрексата и лейковорина. Эффективность монохи-мнотерапип днссемшшровашюй остеогенпой саркомы составляет 18,7% полных и частичных регрессий и зависит ог характера предшест-ующе-го лечения и степени распространенности процесса.

Таким образом, проведенная работа позволяет оценить скромную, но необходимую роль лейковорина в современной химиотерапии злокачественных опухолей.

практической лшчемис полученных рс-зультлтсп

Диссертация выполнена согласно плана научных исследований ОНЦ РАМН и соответствует государственной программе по комплексной проблеме "Злокачественные новообразования".

Разработанные схемы комбинированной химиотерапии с включением фторпирнмидинов и лейковорина внедрены в практику отделений ОНЦ РАМН и применяются в ряде лечебных учреждений страны и стран СНГ у больных с диссеминированнымн опухолями желудочно-кишечного тракта, так как дают возможность улучшить результаты лечения и качество жизни больных.

Разработанная методика введения повышенных доз метотрексата с лейковорином, не требующая обязательного фармакокннетического контроля, позволяет использовать этот метод лечения в широкой клинической практике.

' В процессе выполнения работы впервые апробированы отечественные препараты лейковорнн и метотрексат для использования в высоких дозах.

Внедпение в клиническую практику высоких доз метотрексата, а также лейковорина в комбинации с фторпнримндинами, способствует решению основных задач онкологии - лечению злокачественных опухолей.

На основании результатов проведенной работы Фармакологический

комитет МЗ РФ рекомендовал для практического применения в стране 'следующие препараты: метотрексат фирмы ЕВЕ\УЕ (Австрия) и отечественный метотрексат в высоких и повышенных дозах; кальциумфолинат (лейковор.ин) фирмы ЕВЕWE (Австрия) и отечественный фолинат кальция (лейковорин) для использования в качестве антидота при высокодоз-ной терапии и при случайной передозировке метотрексата, а также в качестве биохимического модификатора цитотоксического действия фторпроизводных пиримидина. Составлены и утверждены ФК МЗ РФ инструкции по клиническому применению этих препаратов. Составлены и утверждены методические рекомендации по лечению злокачественных опухолей высокими дозами метотрексата под защитой лейковорином.

Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции отделения клинического изучения противоопухолевых препаратов с дневным стационаром амбулаторной химиотерапии, отделением химиотерапии, клинической фармакологии, комбинированных методов лечения, опухолей опорнодвигательного аппарата, торакальной онкологии, проктологии, абдоминальной онкологии, опухолей головы и шеи и отделения верхних дыхательно-пищеварительных путей 26 декабря 1995 г.

Материалы диссертации доложены на 5 и 6 Международном конгрессе по противоопухолевой терапии (Париж 1995, 1996 гг.). По материалам диссертации опубликовано 13 работ, из них 6 - за рубежом.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, описания материалов и методов, гаавы обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на_страницах машинописи, содержит 55 таблиц, 18 рисунков, два приложения. Библиография включает отечественных и <¿/6 иностранных авторов.

Матерналы и методы

В исследование включены 325 больных, получавших лечение в ОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохнна в периоде 1986 по 1995гг. Мужчин - 180,женщин - 145, возраст больных от 11 до 76 лет.

Распределение больных в зависимости от локализации процесса было следующим:

- рак желудка - 109 больных (33,5%);

- рак ободочной кишки - 80 больных (24,6%); .

- рак прямой кишки - 41 больной (12,6%);

- остеогенная саркома - 56 больных (17,3%);

- рак головы и шеи - 20 больных (6,2%);

- другие-локализации - 19 больных (5,8%).

Другие локализации включали: хориокарцинома матки - 10 больных; саркома Юинга - 4 больных; рак яичников - 2; рак легкого - 2; опухолевый плеврит без выявленного первичного очага - 1 пациент.

Таким образом, в исследовании преобладали больные с опухолями желудочно-кишечного тракта -230 (70,7%), в том числе у 121 больного был диссемнинрованный колоректальный рак. Из 109 больных раком желудка у 99 был диссеминированный процесс, у 10 больных -местнораспространенный процесс (кардноэзофагеальный рак, т.е. рак проксимального отдела желудка с переходом на пищевод).

Всеиэ 325 больных получили 757 курсов химиотерапии, в среднем каждый больной получил 2-3 курса. Лечение с включением лейковорина проведено 277 больным (85,2%), без лейковорина - 48 больным (14,8%). Л ейковорнн как модификатор цитотоксического действия фто-рпнримндинов вводился 2Ó7 больным. Как антидот при высокодозной химиотерапии метотрексатом лейковорнн вводился 70 больным.

Все исследования осуществлялись по протоколам, отражающим це-

mi изучения и методику лечения больных.

ICpirrepmi включения больных в исследование:

- возраст не'старше 75 лег;

- в относительно удовлетворительном общем состоянии "0-1-2-3" по шкале ВОЗ;

- с морфологической верификацией диагноза;

- с измеряемыми очагами поражения;

- с числом лейкоцитов не менее 3500 и тромбоцитов не менее 120000 в I мм куб. периферической крови;

- с нормальной функцией почек - креатиннн <112 мкмоль/л; мочевина <8,5 ммоль/л;

- с прогнозом жизни не менее 3-х месяцев;

- без признаков кишечной непроходимости.

В исследование не включались больные, у которых не соответствовал хотя бы один из критериев включения, а также больные с метастазами в головной мозг, в состоянии кахексии. -

Оценка результатов химиотерапии проводилась в соответствии с критериями ВОЗ по стандартизации результатов лечения онкологических больных (Гарин A.M., Трапезников Н.Н., 1978):

1. Полный эффект - исчезновение всех опухолевых образований, определяемое дважды» на срок не менее четырех недель.

2. Частичный эффект» уменьшение всех измеряемых опухолей на 50% или более, определяемое на срфс не менее, чем четыре недели. При этом не должно отмечаться появление новых опухолевых очагов.

3. Без эффекта - к этой категорий относятся больные, у кото-

t

рых отмечается уменьшение опухолей мс..ее, чем на 50% или увеличение, менее, чем на 25%. При этом Не должно отмечаться появление новых опухолевых очагов.

4. Прмресснрование - увеличение размеров опухолей на 25% или

более, появление новых опухолевых очагов.

Для определения минимальной чувствительности опухоли мы выделяли также частичную регрессию опухоли менее 50% и стабилизацию процесса (уменьшение опухоли менее, чем на 25% или увеличение менее, чем на 25%). Счшгаем ото целесообразным при определении эффективности новых лекарственных комбинаций, особенно у больных с малочувствительными опухолями, например опухоли желудочно-кишечного тракта.

Оценка токсичности лечения производилась согласно рекомендациям ВОЗ (Miller A.B. et al., 1981) (см. приложение I).

Оценка общего состояния больных также производилась согласно рекомендациям ВОЗ (Hoogstraten В., 1988).

В процессе работы применялся от, чеспзенный лейковорин (фодинат кальция) d таблетках по 15-30 мг и в ампулах по 3 и 30 мг; лейковорин (кальцнумфолннат) фирмы EBEWE (Австрия) в капсулах по 15-100 мг и в ампулах по 30-100 мг; лейковорин фирмы LBDERLE (США) в таблетках по 15 мг и в ампулах по 100 мг.

Для высокодозной терапии применялся отечественный метотрексат в ампулах по 500 и 1000 мг, метотрексат фирмы EBEWE в ампулах по 1000 мг и флаконах по 5000 мг.

Операции после химиотерапии осуществлялись в соответствующих подразделениях ОНЦ: при остеогенной саркоме - в отделении опухолей опорио-двигательного аппарата (руководитель - академик РАМН Н .Н.Трапезников); при раке желудка - в отделении торакальной онкологии (руководитель - профессор М.И Давыдов).

Исследования уровня раковоэмбрионального антигена (РЭА) проводилось в лаборатории радиоизотопной диагностики ОНЦ РАМН радиоиммунологическим методом (руководитель - к.м.н, С.В.Ширяев),

Исследование активности фермента-тнмндилатсннтетазы и опухолевой тканн проводилось радиометрическим методом в лаборатории клеточного метаболизма ОНЦ РАМН (руководитель- д.м.и. Г.К.Герасимова).

Изучение фармакокинетикн фторафура, 5-фторурацила, лейково-рина, метотрексата осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) по методикам, разработанным в группе клинической фармакокинетикн ОНЦ РАМН (руководитель - д.б.н. A.C. Сннгин).

Материал был обработан в лаборатории мегшцинской кибернетики ОНЦ РАМН совместно с научным сотрудником Ротобельскон Л.Е. с помощью программ медикобиолотческон статистики "ACTA" на ПЭВМ. В комплекс исследования входили: I) программа многомерной статистики; 2) выживаемость онкологических больных в зависимости от различных признаков при малом числе наблюдений прозоднлось по методу Каплан -Мейера. Сравнение кривых выживаемости - по методу Wilcoxon. Доверительные интервалы вычислялись с помощью биноминального распределения.

Тесгы Х-квадрат и точный критерий Фишера использовались для проверки достоверности различий значений признаков в группах.

Достоверность различий в нашем исследовании определялась с Помощью доверительного коэффициента Т (критерий Стыодента). Различия считались статистически достоверными при t>2,0, т.е. с уровнем значимости Р < 0,05 (95% точности).

Результаты собственных исследований

1. Голь лейковорина как биохимического модификатора цитотоксического дсйстаип фторпнрнмндшюи

При проведении первоначального клинического изучения лейково-рнна как модификатора цитотоксического действия фторпиримидинов было использовано 6 режимов химиотерапии у 25 больных.

I режим:

Лейковорин 300 мг ш^чривсннал 2-*-;ассг;ал ;;;;фуз::л -1,2,3,4,5 дни

5-фторурацил 1 гр вну1ривенно струйно через 1 час после начала инфузии лейковорина -1,2,3,4,5 дни

II режим;

Лейковорин 100-120 мг/кв.м (180-210 мг) внутр1шенная 2-часовая ннфузия - 1,2,3,4 дни.

5-фторурацил - 300-450 мг/кв.м (500-750мг) внутривенно струйно через I час после начала инфузии лейковорина - 1.2,3,4 дни.

III режим:

Лейковорин - 500 мг/кв.м (в среднем 800 мг) внутривенная 2-часовая ннфузия 1 раз в недегао, в течение 6 недель'.

5-фторурацил - 600 мг/кв.м (1г) внутривенно через 1 час после начала инфузии лейковорина 1 раз в неделю в течение 6 недель.

IV режим:

Лейковорин - 200 мг внутривенная 2-часовая ннфузия ежедневно с 1 по 21 дни

Фгорафур - 1200 мг вну|рь через 1 час после начала инфузии лейковорина, ежедневно с 1 по 21 дни.

V ражим:

Лейковории - 400 мг/кв.м (700 мг) внутривенная 2-часовая нп-.фузия 2 раза в неделю, в течение 6 недель

Фторафур - 2000 мг внутрь через 1 час после начала нифузни лейковорина, 2 раза в неделю в течение 6 недель

VI режим:

Лейковории - по 300 мг внутрь (суточная доза делалась на три приема) ежедневно в течение »1 дня

Фторафур - по 1600 мг внутрь (суточная доза делилась па три приема) ежедневно, в течение 21 дня.

При изучении шести лекарственных режимов 25 больных получили 43 курса химиотерапии. Сводные данные по токсичности этих режимов представлены' в таблице 1.

Наиболее частыми проявлениями токсичности были тошнота (27.9%) и диарея (25.6%). Рвота и стоматит наблюдались значительно реже: 7,0% и 4,6% соответственно. Лейкопения II степени отмечена только при использовании I'режима, который','как указывалось выше, был наиболее токсичным.

Вторым по токсичности оказался режим IV, при.котором диарея отмечена при проведении 4 курсов из 12, в том числе диарея II и III степени. Менее токсичными оказались режимы II, V, III и VI.

Сводные данные по эффективности шести лекарственных комбннацш в зависимости от локализации опухоли представлены в таблице 2.

Таким образом, полной регрессии опухоли не получено ни у одного больного. Частичная регрессия опухоли достигнута у 24% больных, в том числе при раке прямой, ободочной кишки, желудка и яичников. Минимальная регрессии опухоли отмечена при раке ободоч-

Таблица 1.

Токсичность 6 лекарственных рехииоо, пкличапчих лейковорин и ©торпроизводные пиримидина.

Побочные реакции РЕ1ИНН ЛЕЧЕНИЯ Общее кол-во курсов 43 (%)

I У курса II 13 курс III 4 курса 1и 151 курс и 5 курс. III 4 курса

Тоинота гЬи7а Диарея Стоматит Конъюнктивит Гиперпигментация КОХИ Лейкопения 2 (II) I (III) 3 (II) 2 ; 1 (I) 2 (II) 1 (I) 1 I 3 4 (III) 3 2 4 2 (III) 12 27.9 3 7.0 1125.6 2 4.6 1 2.3 1 2.3 3 7.0

Таблица 2.

Эффективнее™ 6 лекарственных рехимов, вклпчащих лейковорин и фторпроизводные пиримидина

Кол-во Стаби- Прогрес

Локализация больных ПР ЧР 43 лизация сирова-

процесса Ш Г/.-) (И) т ние Ш

Ободочная кивка 16 > - 1 2 5 8

Пряная кивка В - 3 1 2

Рак хелудка 1 - 1 - - -

Рак яичников 2 - 1 - - 1

ВСЕГО 25 - Б (24.0) 3 (12.0) 7 (28.0)' 9 (36.0) \

ной и прямой кишкн. Эффективность 6 лекарственных режимов с учетом

I

минимальной регрессии опухоли составила 36%.

В соответствии с результатами первоначальных исследований нами было продолжено изучение режима (5-ФУ + ЛВ) при днссемшшрован-ном раке желудка, в котором лейковорнн вводился 2-часовой внутривенной инфузией. Эффективность этой комбинации по результатам лечения 18 больных составила 16,7% частичных регрессий, а с учетом минимальных регрессий опухоли 38,9%. Средняя длительность ремиссий - 9,1 мес.

Большую непосредственную активность показала комбинация ДДП + 5ФУ + Л В - 24,5% частичных регрессий по опыту лечения 53 больных.

Препараты вводились в следующих позах;

ДДП-- 60-80 мг/кв.м в 1 день.

5-ФУ - 450-500 мг/кв.м 2, 3, 4,5 дни через I час после начала инфузин лейковорина,

Л В - 100-120 мг/кв.м 2-час. внутривенная инфузия 23.4,5 дни.

Стабилизация процесса наблюдалась у 21 больного (39,6%), причем у 9 из них отмечена минимальная регрессия опухоли. Среднее время до прогрессирования болезни у леченных с эффектом и стабилизацией процесса составило 8,2+0,96 мес.

Анализ отдаленных результатов лечения 53 больных по схеме ДДП+ 5-ФУ + ЛВ показал достоверное увеличение выживаемости в группе леченных с эффектом (ш= 18,5+1,1 мес) и со стабилизацией процесса (ш=6,640,3 мес) по сравнению с больными, леченными без эффекта (ш=3,2±0,6 мес) р < 0,01 (рис I) Медиана выживаемости всей группы (М) = 7,1+0,6 мес.

Комбинация ЭЛФ (лейковорнн - 300 мг/кв.м 10 мин л/в инфузия 1,2,3 дни; вепезид - 120 мг/кв.м 50-минутная в/в инфузия 1,2,3 дни; 5-ФУ - 500 мг/кв.м в/в 1, 2,3 дни), популярная за рубежом,

Выживаемость больных раком желудка в зависимости от эффективности печения (ДЦП+ 5ФУ+ ЛВ) N=53 .

о

Рис. 1

ЗФШШ-

Стабилизация а Прогрессиробоние

М = 18.5+1.1 ь/ст= 6,6+0,3 Мпр= 3,2+0,6

Р < 0.01

-г

3 в 9 12 18 24 > 24 Вреия наблюдения (ке&яцы)

Таблица 3.

Результат лечения больных раком хелудка тремя лекарственными комбинациями

Схеми лечения

Количество больных

ПР

ЧР >50*

ЧР <502

Стабилизация

Прогрессировав.

5-ФЫ + ЛВ Вепезид+ 5-ФУ , ЛВ

ДДП+5-ФУ+ЛВ

18 20 53

3 5

13

3 5 12

8

19

ВСЕГО

91 100%

21

23,1+4,4

16

1?,6±4,0

20

22,0+4,3

34

37,4±5,0

7

нспользована у 13 больных с днссемшшрованным раком желудка (эффективность - 15,4% частичных регрессий) и у 7 больных с кардноэзо-фагеальным раком в качестве предоперационной химиотерапии. В целом ее эффективность составила 25% по опыту лечения 20 больных.

Результаты химиотерапии рака желудка представлены в таблице

3.

Как видно из таблицы, эффективность трех лекарственных комбинаций у 91 больного раком желудка в наших наблюдениях составляет 23,1% частичных регрессий. Отмечена чувствительность к химиотерапии со стороны первичной опухоли в желудке, метастазов в печень, легкие и лимфоузлы, а также уменьшение асцита и скорости его накопления. У больных, леченных с эффектом или длительной стабилизацией, как правило, улучшается общее состояние, уменьшаются боли и другие симпггомы связанные с болезнью, наблюдается стабилизация или увеличение веса, т.е. улучшается "качество жизни". Таким образом, достигнутые нами результаты не подтверждают высокую эффективность комбинаций, включающих 5-ФУ и ЛВ ( до 43%) при раке желудка, которая обмечалась зарубежными исследователями несколько лет назад (АгЬиск Б. е1а!., 1987; ОюПге Р. е1 а1., 1987; МасЬоуег О.« а1., 1986). Вероятно здесь в первую очередь сказывается степень распространенности опухолевого процесса. Большинство наших больных имели выраженную диссеминацию с большими массами опухолей, с поражением двух и более органов. В такой ситуации надеяться на достижение полного клинического эффекта очень трудно. В то же время дозы 5-ФУ в наших схемах были умеренными - от 300 до 500 мг/кв.м, дозы лейковорина также были средними - 100-120 мг/кв.м, за исключением схемы ЭЛ Ф, где доза Л В была 300 мг/кв.м. В большинстве за рубежных публикации дозы препаратов выше, особенно дозы Л В (500 мг/кв.м), но как правило, выше и токсичность лечения.

Основными побочными проявлениями лекарственных комбинаций,

вклгочающих 5-ФУ и ЛВ, являются диарея, стоматит и лейкопения, в наших наблюдениях они были умеренными. Ни один из наших больных не З^иер от осложнений химиотерапии, в то время как в литераг-ре встречаются указания на смерть больных в процессе лечения вследствие токсических реакций.

Полагаем, что полученные нами данные, указывающие на эффективность комбинированной химиотерапии в пределах 20-25%, достаточно объективно отражает современные шхзмижшлли лекарственного лс-'

чения больных раком желудка с выраженной днссеминацией опухолевого

. 1 \

процесса. По-видимому, эффективность монотерапии 5-фторурацилом значительно ниже тех 20%, которые были опубликованы на основании исследований проведенных 25-30 лет назад, когда использовались другие критерии оценки эффекта.

Комбинация 5-ФУ с ЛВ в последние годы является стандартным лечением больных диссвминированным колорекгальным раком. В отличие от 5-фторурацнла фтора фур обладает активностью при применении внутрь и может быть назначен амбулаторным больным в виде пролонгированного режима, при котором поддерживается достаточно высокий уровень препарата в плазме и нет необходимости проводить внутривенные ннфузии. Комбинация оральной формы фторафура с оральной формой лейковорина основана на следующих предпосылках:

1) фторафур в тканях превращается в 5-фторурацил и активизируется л клетках, содержащих высокие уровни пирнмидинфосфорилазы, в частности, в опухолях толстой кишки человека;

2) выделившийся из фторафура 5-фторурацил может превращаться

в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат (Р<ШМР) - потенциальный ингибитор тимидилатсинтетазы (<1ТМР-5);

3) после введения лейковорина его ыстаболит - 5-10-метиленте-трагидрофолат стабилизирует связывание РсИЖР с <ГГМР-5 увеличивая

Фармакокинетические кривые фторафура и его метаболита - 5-ФУ после введения внутрь фторафура в дозе 3800 мг

Рис. 2

Фармакокинетические кривые с1,1-лейковорина и его метаболита — метилтетрагидро— фолата при приеме внутрь в режиме:

Рис. 3

дшггеяыюсть подавления ДНК;

4) в присутствии редуцированных.фолатов (метаболит лейковорн-на) следует ожидать более выраженное подавление тимнднлатсннтета-зы.

Проведенные нами фармакинетическне исследования показали преимущество дробного пероралъного введения фторафура, также как лей-коворина. Причем при приеме внутрь всасывается в основном активный Ь леГ'У^принл. что поепполагает большую акпгеность препара-

та. (рисунок 2,3).

Проведенная I фаза клинического испытания комбинации фторафура с лейковорином при приеме внутрь у 20 больных диссемннированным колоректалъным раком оказалась эффективной в 25% случаев. У 5 больных одновременно определялся уровень активности тнмидилатснн-тетазы (Тй) в ткани опухоли. При этом у 1 больного с регрессией опухоли более 50% отмечено полное ингибнрованнс фермента-мишснн, у второго больного со стабилизацией процесса - частичное подавление ТЗ (рисунок 4).

Действие комбинации фторафура с лейковорином на уровень сГГМР-З в ткани опухоли

НМОАЬ/МГ

2.

I.

0

Уровень (ИМР-Б рвд до лечения___

щд Уровень сИМР-Б после лечения

1 г з * 5

Прогрессировали« Стабилизация Регрессия „„_

опухоли >50%

" Рис. 4

Результаты I фазы изучения ФТ с ЛВ подтолкнули нас на проведение рандомизированного исследования с целью уточнения эффективности этого режима по сравнению с монотерапией фторафуром.

Все больные рандомизированы на две группы по 33 человек в каждой. Использовался метод блоковой рандомизации. I группа больных получала лечение фторафуром; II группа - комбинацией фторафура с лейковорином.

Схемы лечения:

I - фторафур по 1600 мг внутрь ежедневно в течение 21 дня. Суточная доза фторафура делилась на 2 приема по 800 мг в 9 часов и в 21 час. Интервалы между курсами 3-4 недели.

II -фторафур по 1600 мг внутрь ежедневно в течение 21 дня (суточная доза фторафура делилась на три приема в 9 часов - 800 мг; в 15 час - 400 ко-; в 21 час - 400 мг). М '500 ■** г * сутни.

Результаты рандомизированного исследования выявили большую непосредственную эффективность комбинации фторафура с лейковорином (24,2%) по сравненю с одам фторафуром (12,1%)у больных дсссмнни-рованным колоректальным раком (р < 0,05). Таблица 4. Таким образом, наш опыт лечения 33 больных не подтверждает встречающиеся в литературе ссылки на более высокую активность фторафура (около 30%). Полных противоопухолевых эффектов при монотерапии фторцфурох! не отмечено ни у одного больного. При использовании комбинации ФТ с ЛВ наблюдался один полный эффект у больной с солшарным метастазом рака сИГмовидной кишки в печень. Эффективность лечения не зависела от курсовой дозы фторафура в обеих группах.

Таблица 4.

Эффективность фторафура и фторафура с леАковорином и больных диссемннированним колоректалышм ракой

РЕЗУЛЬТАТЫ 1гр. Фторафур Игр.Фторафур + Лейковорин

А.бс.(* ± ш ) Абс.(2 1 ■ )

Регрессия опухоли: полная частичная 4(12.1+ 3.8) Р 1 7 8(24.2± 4.0) 0.05

Стабилизация ' 8(24.2± 4.0) Р 11(33.3± 4.7) 0.1

Прогрессирование 21(63.7+ 8.3) Р 14(42.5± 7.6) 0.05

ВСЕГО 33 100.0 33 100.0

Таблица 5.

СХЕМА лечения Улучшение обврго состояния (%) Повышение веса на 5% или более (%) Уменьшение симптомов. связанных с болезнью Ш

I грдппа ОТ II группа ФТ + ЛВ В/33 18.2+ 6.7 Р < 0.05 12/33 36.3± 8.3 4/33 12.1+ 5.7 8/33 24,2+ 7.4 7/33 21.2± 7.1 р < 0.05 13/33 39.3+ 8.5

Выживаемость больных диссеминированным колоректальным раком в зависимости от вида химиотерапии

120

Рис. 5

в в 12 18 24 < 24

Вре^я наблюдения (месяцы)

» Фто£в$2р____ —|— Фторафур+

Лейковории М=7.25+0.4шес М=7.5+0.5шес

При оценке "качества жизни" больных распространенным колоректальным раком в процессе химиотерапии фторафуром и фторафуром с лейковорином мы наблюдали следующую динамику: улучшение общего состояния (performance stat'is), увеличение веса, уменьшение симптомов, вызванных болезнью. Улучшение этих показателей отмечалось при объективном противоопухолевом эффекте шш длительной стабилизации процесса (таблица 5).

Несмотря на разницу в непосредственных результатах химиотерапии в двух группах, выживаемость больных была одинаковой, как у леченных фторафуром (ш=7,25+0,1 мес), так и у получавших комбинацию ФТ с JIB (m=7,5+0,5 мес.) (рисунок 5).

3 обеих группах выживаемость пациентов, леченных с эфектом или стабилизацией процесса достоверно выше выживаемости больных, леченных без эффекта: I группа - Мэф - 18+2,4 мес; Мст- 12+2,4

мес^Мпрог- 5,1+0,9 мес; II группа - Мэф - 18±3,0мес;Мст-10,5±2,1 мес; Мпрог - 3,2+1,1 мес (р < 0.05).

При проведении рандомизированного исследования основными проявлениями токсичности были стоматит, диарея и тошнота, которые встречались значительно чаще в группе больных лечившихся комбинацией ФТ с ЛВ. Побочные реакции, независимо от степени их выраженности и длительности, были обратимыми во всех случаях .(та блица 6)

Токсичность фторадра и фторащра с лейковорином С Си

ПОБОЧНЫЕ реакции I гр. : ЮТРПФЯР 87 курсов Игр.: ФТОРПФУР + ЛЕИК0В0РИН 89 курсов

ВСЕГО 1 2 ВСЕГО I 2 3 4

Стоматит Диарея 1ошюта Рвота Боли в втоте Кардиалгия Головная боль Лллерг.дерыатит Лейкопения Тромбацитопешы 5 (5.? ±2.68) 7 (0.0 + 3.1) 2 (2.2 +1.73) 1 (1.1 ±1.18) 2 (2^2 ±1.73) 2 (2.2 +1.73) 1 (1.1 ±1.18) Г (1.1 +1.18) 2 4 1 1 1 3 3 1 37 (41.6+5.57) 19 (21.3±4.76) 8 ( 9.0+3.35) 4 ( 4.5+2.44) 7 ( 7.3±3,16) 4 ( 4.5±2.44) 5 ( 5.6+2.70) 3 ( 3.4+2.12) 4 ( 4.5±3.44) 3 ( 3.4+2.12) 18 8 5 4 3 2 12 Ч 3 1 4 4 3 3

Лаза стает из 20-25% Курс лечения прерван на 2-4днз Курс лечения прекращен раньие в связи с токсич 2 (2.2 ±1,73) 4 (4.6 ±2.40) 10 (11.5±3.65) 5 (5.6 +2.70) 12 (13.4+4.00) 56 (62.9+5.12)

Для более четкого представления об эффективности комбинации фтора-фура с лейковорнном у больных диссеминированным колорекгальным раком мы решили объединить 20 больных, включенных в I фазу исследования и 33 больных, получавших лечение этой комбинацией, вошедших в рандомизированное исследование.

Эффективность комбинации фторафура с лейковорином по опыту лечения 53 больных диссеминированным колоректальным раком составила 26,4%+б,0 полных и частичных регрессий опухоли. Выявлена большая чувствительность к лечению рака прямой кишки - 35%±6,0 по сравнению с опухолями ободочной кишки - 21 >2%±5,0 (р < 0.05) (Таблица 7).

Таблица 7.

Эффективность комбинации фторафур + лейковорин у 53 больных диссеминированным колоректальным раком

Результаты лечения Ободочная кивка Прямая киака ВСЕГО

йбс. С/. ± ж ) йбс. (X + ■ ) йбс. Г/. ± 1 )

Есть эффект Нет эффекта 7 Ш.2± 5.0) Р 26 (78.8+ 5.0) 7 (35.0+ 6.0) 0.05 13 <65.0+ 6.0) 14 (26.4± 6.0) 39 (73.6+ 6.0)

Всего 33 100.0 20 100.0 53 100.0

В группу "Нет эффекта" включены больные со

стабилизацией и прогрессированием болезни.

Медиана выживаемости всей группы из 53 пациентов распространенным колоректальным раком составила 8,5+0,5 месяцев. Медиана выживаемости практически одинакова при раке прямой (8,3+1,0 мес) и ободочной кишки (8,8+1,2 мес).

Таким образом, мы рекомендуем комбинацию фторзфура с лейково-римом для лечения больных диссеминированным колоректальным раком. Преимущество этого лечебного режима заключается в том, что его можно проводить амбулаторно. С учетом токсичности режима для практического использования рекомендуется более короткие лечебные курсы - 14-19 дней.

Необходимо обязательно предупреждать больных о возможных побочных реакциях и при первых признаках стоматита и даже при однок- . ратном жидком стуле курс лечения должен быть прерван на 3-4 дня или прекращен совсем в зависимости от длительности и выраженности токсических проявлений.

Учитывая эффективность и умеренную токсичность комбинации

ДДП+5-ФУ+ЛВ при диссеминнрованном раке желудка, мы сочли возможным включать в нее митомнцин-С. По предварительным результатам схема митомицнн-С +ДДП+5ФУ+ЛВ позволила получить 3 частичные и 2 минимальные регрессш, опухоли у 10 больных распространенным раком желудка и колоректальным раком. Токсичность режима умеренная. Считаем целесообразным продолжить изучение его у иелеченных больных опухолями желудочно-кишечного тракта.

В последние годы химиотерапия, наряду с традиционным лучевым методом, приобрела важную роль влечении тяжелогокотишеша больньк-с распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи. Со-четаиное применение лучевой и химиотерапии ведет к синнергизму их цитотоксического действия и имеет целью усилить местный контроль за опухолью и увеличить выживаемость больных. Для лечения обычно используется комбинация цнсплатина с инфузией 5-ФУ и ЛВ. Последовательное применение хнмио- и лучевой терапии предпочтительней, тле. легче переносится пациентами (21с1ап,1. е1 а1., 1995).

При изучении комбинации цисплатин + 5-фторурацил + лейковорин (ДДП+5-ФУ+ЛВ) у 20 больных плоскоклеточным раком головы и шеи III-IV стадии мы получили неодназначные результаты.

Высокоэффективным оказалось использование комбинированного химио-лучевого метода лечения у 12 больных раком гортани III стадии.

Полная резорбция опухоли достигнута у всех больных (100%), что позволило сохранить гортань и улучшить качество жизни больных. Все больные живы 5 лет.

При изучении этой комбинации с использованием 120-часовых внутривенных инфузий 5-ФУ и ЛВ у больных раком полости рта Ш-1У стадии частичная регрессия опухоли достигнута только у 2 больных.

По-виднмому, этот режим не имеет преимуществ по сравненшо с другими, описанными в литературе.

2. Роль лейковорина как антидота при применении высоких доз метотрексата

Цитостатнк из группы антиметаболитов - метотрексат является ингибитором фермента дилщрофолатредуктазы (DHFR). Ингибирование DHFR считается основной причиной цитотоксического действия mtx, так как приводит к снижению или блокированию синтеза тимиднлата и пуринов с последующим нароушением синтеза ДНК и РНК. Резистентность опухоли к mtx может быть обусловлена нарушением проникновения препарата в клетку или связана с увеличением выброса его из клетки Р-гликопротеином, белком, опосредующим множественную лекарственную устойчивость (Goldman I., 1971,1985; Arkin Н., 1989). Считается, что преодолеть эти формы резистентности опухолевых клеток к mtx можно, резко увеличив концентрацию цитостатика в сьшоро-тке крови. В этом случае препарат может проникать в клетки не только по специфическим транспортным системам, но и пассивной диффузией, а также связываясь с низкоспецнфичнымн переносчиками (Frei etal., 1975). Для снижения токсического действия высоких доз метотрексата на нормальные ткани используют антитодные свойства фо-линиевой кислоты, которую вводят несколько часов спустя после mtx. Структурные формулы mtx и фолнниевой кислоты во многом схожи, что обуславливает их конкурентные взаимоотношения в организме. Препарат лейковорин. благодаря сходству структурных формул, обладает теми же свойствами, что и фолиниевая кислота и применяется в клинике как антидот при лечении больных высокими дозами метотрексата.

Лечение повышенными и высокими дозами метотрексата проведено 70 больным, в том числе 56 больным остеогенной саркомой, 4 больным

саркомой Юинга и 10 больным хориокарциномой матки.

ВI группу вошли 8 больных остеогенной саркомой с неудаленной первичной опух'опыо возрасте от 15 до 25 лет; мужчин - 5, женщин -3. Локализованный процесс был у 6 больных, им проводилась нео-адыовантная химиотерапия перед операцией. У двух больных с неудаленной первичней опухолью имелись множественные метастазы в легкие.

Схема лечения: метотрексат (фирмы "EBEWE") в разовой дозе 8-12 г/кв.м (14-20г) разведенный в 800 мл 5% раствора глюкозы вводился внутривенно в виде 4-часовой инфузии. В качестве предупредительных мер для уменьшения почечной токсичности использовалась методика гнперпщратацни (до 1,2 л физиологического раствора) и ощелачивания для поддержания рН мочи на уровне 7,4 и выше.

В качестве антидота вводился лейковорин в разовых дозах 10-20 мг/кв.м (15-30 мг) внутривенно, внутримышечно или внутрь. Введение лейковорина начиналось через 6-12 часов после окончания инфузии метотрексата и проводилось каждые 6 часов (иногда чаще - каждые 3 часа). Больные обычно получали 10-12 доз лейковорина.

Интервалы между повторными введениями метотрексата составили 2-3 недели. 6 больных получили по 2 введения, 2 больных - по 3 введения. Суммарные дозы метотрексата составили 28-60 гр.

Через 3-4 недели после завершения химиотерапии больных оперировали, в том числе и больных с метастазами в легкие^ В 2 случаях удалось выполнить сохранные операции в объеме широкой резекции поряженного отдела кости, остальным 6 больным из-за обширного местного распространения процесса была выполнена ампутация.

Непосредственный аффект химиотерапии оценивался клинически, рентгенологически, методом компьютерной томографии (ЮГ) и по данным морфологического исследования, в последнем случае испояьзова-

лась схема A.G.Huvos (1977): I степень - незначительное или полное отсутсвие эффекта; II степень -' около 50% ткани опухоли некротнэн-ровано; III степень - более 90% опухоли некротизнровано; IV степень-Полное отсутсвие жизнеспособной опухолевой ткани. Нео-адъювантная химиотерапия считается эффективной, если степень повреждения опухоли превышает 90% (III-IV степень).

Морфологическое исследование послеоперационного материала выявило III степень опухолевого патоморфоза только в 1 случае из 8. В 4 случаях наблюдалась I степень патоморфоза, а еще в 3 случаях -II степень патоморфоза опухоли, то есть у 7 больных лечение мета-трексатом было не эффективно. У 2 больных с метастазами в легкие отмечена I степень патоморфоза первичной опухоли, метастазы в легких оставались без динамики у одной больной, у второго больного отмечено увеличение метастазов.

Адыовантная послеоперационная химиотерапия проводилась 5 больным адриамицином, также как больным с метастазами в легкие. Одному больному с III степенью опухолевого патоморфоза профилактическое лечение после операции проводилось метотрексатом в дозе 8 гр/кв.м (14гр). До операции этот больной получил 3 введения метат-рексата (по 20г), после операции еще 3 цикла. Суммарная доза мета-трексата: 6 циклов высокодозной химиотерапии составила 102гр.

Отдаленные результаты в этой группе проанализированы у б больных.

Метастазы в легких были выявлены у 3 больных в следующие сроки от начала лечения: 3,5 и II месяцев. У одного больного после резекции проксимального отдела бедренной кости рецидив опухоли выявлен через 16 месяцев после начала лечения, а метастазы в легкие - через 22 месяца. Без каких-либо признаков заболевания наблюдают-

ся двое больных, в том числе один больной, у которого лечение метатрек-сатом было эффективно. Они прослежены в сроки 60+ и 72+ месяца.

II группу наблюдений составили 48 больных с метастазами осте-огенной саркомы.

Метотрексат фирмы "ЕВЕУ/Б" вводился в разовых дозах от 2,5 до

8 гр/кв.м (4-12 гр) с интервалом 2-3 недели. Лечение получили 20 больных. Количество курсов лечения зависело от его эффективности: по \:гтотр?кс?.Г! пппуштм 0 больных, лва введения -

9 больных, три введения - 2 больных. Суммарные дозы метотрексата составили 8-20 гр. Всего проведено 33 курса лечения.

Отечественных метотрексат вводился в меньших разовых дозах -от 300 мг/кв.м до 3,5 гр/кв.м (500 мг - 5 гр). Курс лечения состоял из двух введений препарата с интервалом в одну неделю. Курсовые дозы отечественного метотрексата составили от 1 гр до 10 гр. Лечение проведено 28 больным. По одному курсу лечения получили 18 больных, два курса -8 больных, три курса - два больных. 28 больным проведено 40 курсов лечения отечественным метотрексатом.

Метотрексат вводился в виде 2-4-часовой внутривенной инфузии по той же методике, что и при проведении предоперационной химиотерапии. Однако при меньших разовых дозах метотрексата уменьшалось общее количество-вводимой жидкости до 1-1,2 л.

Лейковорин вводился в разовой дозе отЗ.до 30 мгвнугрыши В11утримышечно с интервалом 6 часов не ранее, чем через 6-20 часов после окончания инфузии метотрексата. Всего 48 больных с днссемн-нированным процессом получили 73 курса химиотерапии.

Эффективность лечения высокими дозами метотрексата под защитой лейковорином при днссемннированной остеогенной саркоме оценена у всех 48 больных (таблица 8)

Таблица 0.

Результаты лечения высокими дозами метотрексата метастазов остеогенной саркома

Кол-во.. больных Эффективность!^)

- ПР ЧР > 50% ЧР < 502 Стабилиз. Прогресс.

48 5 10.4±4.4 4 8.3±4.0 4 8.3+4.0 6 12.5+4.8 29 00.4±7.1

Полные эффекты были достигнуты только у больных с единичными метастазами в легкие, то есть успех лечения зависел от степени выраженности диссемннации опухолевого процесса. Полная регрессия отмечена у одной больной через 3 недели после однократного введения 4гр (2,5гр/кв.м) метотрексата. В дальнейшем она получила еще 2 введения метотрексата в той же дозе и отказалась от продолжения химиотераг ш. Продолжительность ремиссии выданном наблюдении 31 месяц. Кроме того, полная регрессия метастазов в легких достигнута у больных при следующих разовых дозах метотрексата: 8г (5г/кв.м); 4г (2,5г/кв.м); Зг(2г/кв.м); 600мг (400мг/кв.м). У последнего больного полный эффект зарегистрирован после 2-х введений метотрексата (один курс) при курсовой дозе 1.2гр. Длительность полных регрессий чаще всего была кратковременной: 2 мес; 3 мес; 4,5 мес; 6,5 месяцев.

Частичная регрессия опухоли (> 50%) наблюдалась у 3-х больных

с единичными метастазами в легкие ну I больного с, метастазами в мягкие ткани правого плеча. При этом разовые дозы метотрексата составили: Югр (бгр/кв.м) - 3 больных; 8г(5г/кв.м)- I больной. Длительность частичных регрессий составила 2, 3,5и5мес. У I больного длительность частичной ремиссии не оценена, так как после первого введения метотрексата (10г) он отказался от продолжения химиотерапии и был переведен па лучевую терапшо.

Время до прогрессирования болезни оценивалось у 10 больных леченных с минимальным эффектом и со стабилизацией процесса; среднее время до прогрессирования болезни составило 3,7 мес. ( от 2 до 5 месяцев).

Анализ эффективности лечения высокими дозами метотрексата в зависимости от предшествующей химиотерапии приведен в таблице 9.

Таблица 9.

Значение предиествуючей химиотерапии для эффективности лечения високиии дозами метотрексата

Предшествующее лечение ЭФФЕКТИВНОСТЬ

ПР + ЧР +НР Стабилизация Прогрессиро-вание

Адриамиции КПП (Пдр+ЛДП|Ц0) . Ифосфаиид 11 1 1 1 14 11 . 2

Химиотерапия не проводилась 1 4 2

Объективные эффекты достигнуты как у больных получавших австрийский метотрексат. -так и отечественный препарат.

Таким образом, эффективность химиотерапии высокими дозами метотрексата метастазов остеогеннои саркомы составила 27,0% с учетом

минимальной регрессии опухоли. Эффективность лечения зависит от степени диссеминации опухолевого процесса и от характера предшествующего лечения. У больных, получавших ранее химиотерапию с включением цисплатнна, трудно расчитывать на успешное применение высоких доз метотрексата даже при минимальной распространенности процесса.

Токсические проявления при лечении высокими дозами метотрексата проанализированы у 56 больных остеогенной саркомой. Результаты представлены в таблице 10.

Наиболее частыми побочными проявлениями были: повышение тран-саминаз (41%), тошнота (34%), повышение температуры тела (28%), головные боли (25%), рвота (23%) и анемия (20%).

Таким образом, лечение 56 больных остеогенной саркомой высокими дозами метотрексата сопровождалось умеренными побочными реакциями, во всех случаях введение лейковорина защищало от развития опасных для жизни больных осложнений.

Концентрация препарата в сыворотке крови контролировалась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (19).

Для получения фармакокинетической кривой пробы крови (2-3 мл) брали из вены в интервале времени: 5 мин, 4,24,48,72 и 96 час. после инфузии и проводили количественное определение метотрексата в сыворотке указанным выше методом. На рисунке 6 представлены результаты апроксимации больной 3., которой было введено 1 Огр метотрексата, н рассчнтаны фармакокинетическне параметры.

Таблица 10. Побочные проявления химиотерапии высокими дозами метотрексат'а

коли .ество наблюдений Обцео

Характер токсических с различной степенью количество

проявлений токсичности случаев

I II III Абс. Отн.

ЖК лаД(ГЧН0-КИБЕЧ1ШЕ:

Товиота 13 5 1 19 34.0

Рвота 0 5 2 13 23.0

Пооиаение трансаминаз 12 11 - 23 41.0

Повивенне билирубина 3 - - 3 5.0

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ:

Лейкопения ? 3 - 10 18.0

Пиемия 5 6 - 11 20.0

Троибоцитопениа 3 2 5 9.0

ПРОЧИЕ:

/ Пооыиение температдрц 9 7 - 10 28.0

Головине боли 12 14 25.0

Конъюнктивит 5 I б 11.0

Стоматит 13 - - 13 23.0

Фармакокинетическая кривая метотрексата (Больной 3.)

Периоды биологического полувыведения, соответствующие быстрой о(-фазе- 1,22 ч, медленнои^-фазе - 14,81ч, площадь под фармакоки-нетической кривой АУС = 2,06 мг/мл * 1ч, Метотрексат быстро выводится из организма. Почечный клиренс равен 3398 мл/мин. Концентрация метотрексата в сыворотке крови быстро снижается: через 5 мин после инфузии она равнялась 0,4 мг/мл, через 24 ч - 0,03 мг/мл, т.е. снизилась примерно в 13 раз. Уменьшение концентрации метотрексата в интервале времени 5 мин - 24 ч в 10 раз н снижение ее до уровня 0,01 -0,03 мг/мл принято за норму. В случаях, когда концентрация метотрексата была выше, вводили дополнительно лейковорнн с целью ускоренного выведения метотрексата из организма и снижения общей токсичности.

Фармакокинетические исследования были проведены у 47 больных с применением различных доз метотрексата. Анализ фармакокинетичес-

ких параметров показьшает индивидуальность поведения фармалокнйе-тическнх кривых у различных больных, что, по-видимому, обусловлено как индивидуальной особенностью каждого больного, так и степенью выраженности опухолевого процесса. Максимальные колебания периода биологического полувыведения, соответствующего обфазе от I до 5,6 ч, JJ- фазе - от 5,3 до 20,2 ч. Это обстоятельство является главным и должно обязательно учитываться при лечении высокими до-чпмп метотрексата, что обуславливает необходимость проведения фар-макокинетических исследований при химиотерапии высокими дозами препарата.

При изучении отечественного лейковорина (фолннат кальция) как антидота при терапии высокими дозами метотрексата, препарат (JIB) применен у 49 больных: у 35 больных с остеогенной саркомой, у 4 больных с саркомой Юинга н у 10 больных с хорнокарцнномой матки.

Дозы и режимы парентерального введения отечественного лейковорина в зависимости от дозы метотрексата (mtx) представлены в таблице 11.

• Таблица 11.

Дози и режимы введения ФК в зависимости от вводимой дозы метотрексата (Mtx)

Разовая доза Кол-во Разовая доза Число доз Суммарная доза

atx (г) болышх ЛВ (мг) ЛВ за 1 курс ЛВ за 1курс(мг)

1-3 г 4 30 2-3 60-90

о • 30 5-6 150-160

8 3 8-10 24-3Q

4-5 г 3 3 10 30

4 5 10 60

4 Э 10 90

0 15 10 150

.3 30 • 5 150

. 10-20 г 2 , 15 10 150

5 30 10-12 300-360

Следует указать, что использование высокой разовой дозы ЛВ (30мг) при введении сравнительно невысоких доз mtx (1-Згр) было вызвано не необходимостью, а определялось фасовкой имевшегося в нашем распоряжении препарата. Ни в одном случае побочных проявлений при введении лейковорина не отмечено. Во всех случаях введение лейковорина защищало при лечении средними и высокими дозами метот-рексата.

Таблетированная форма от чественного лейковорина как антидота •апробирована у 5 больных остеогенной саркомой, которые получили по 2 курса лечения. В нашем распоряжении были таблетки, содержащие I5 мг и 30 мг лейковорина. Первая доза антидота вводилась внутримышечно через 10-18 часов после инфузин метотрексата. Затем лейковорин вводили внутрь в дозах 15-30 мг с интервалом 6 часов.

Во всех случаях использование таблетнрованной формы антидота защищало пациентов при лечении повышенными и высокими дозами метотрексата.

В соответствии с представленными данными мы рекомендуем следующие дозы лейковорина как антидота: при дозе mtx от 1 до 5 гр

леиховорин вводится в разовой дозе от 3 до 10 мг/кв.м; при более

v

высокой дозе mtx (10-20 мг) разовая доза лейковорина увеличивается до 10-20 мг/кв.м. Антидот вводится через 6-18 .часов, самое позднее через 24 часа после инфузии метотрексата, последующие дозы лейковорина вводятся с интервалом 6 часов в течение 48-72 часов (10-12 доз на курс лечения). При выраженной рвоте и гипертермии антидот следует вводить внутривенно с интервалом 3 часа, увеличив разовую дозу лейковорина в 2 - 3 раза.

Напомним, что фармакокинетические исследования с целью определения уровня mtx в сыворотке крови проведены 47 больным. Лечение метотрексатом в повышенных дозах до 3 гр/кв.м (5гр) проведено 23

больным без фармакокннетического контроля. В обоих случаях необходимо строгое соблюдение методики лечения.

Практический рекомендации: до инфузии метотрексата внутривенно капельно вводится 400-800 мл физиологического раствора, в который добавлено 80-100 мл 4,2% раствора пщрокарбоната натрия до рН мочи > 7,4; затем вводится метотрексат в виде 2-4 часовой внутривенной инфузии, разведенный в 400-800 мл 5% раствора глюкозы с до-GawicmicM 40 4,2% расторг. г:'^рс::арбс:!2П н?.трня Пг>сл<» инфузии mtx опять вводится 400-800 мл физиологического раствора шш 5% раствора ппокозы с добавлением 80-100 мл 4,2% раствора гидрокарбоната натрия.

РН мочи определяется до-, во время ; и после инфузии mtx в течение 24 часов, она должна быть не менее 7,4.

На следующий день после введения mtx больному обязательно делается клинический анализ крови с определением уровня мочевины, креатиннна, билирубина, трансамнназ (АЛТ, ACT), щелочной фосфата-зы, ЛДГ. Опасными являются следующие симптомы: снижение РН мочи в первые сутки до 6,0; повышение креатиннна до 50% или более от первоначального уровня; возобновление рвоты через 2-3 дня после введения mtx; недостаточное снижение уровня mtx в сыворотке крови. В этих случаях необходимо увеличить разовую дозу лейковорнна в 2-3 раза, вводить антидот внутривенно с интервалом 3 часа, продолжить дезннтоксикацнонную терапию в последующие дни.

На основании нашего опыта мы считаем возможным применение метотрексата в Дозах до 3 гр/кв.м без фармакокннетического контроля при строгом соблюдении методики введения mtx и Л В.

ВЫВОДЫ

1. Лейковорин (ЛВ), не являющийся цитостатнком, используется

в химиотерапии злокачественных опухолей в качестве антидота метот-рексата и модификатора цитотоксического действия фторпиримидинов способствуя ингибнрованию фермента - тимиднлатсинтетазы (TS).

Изучение уровня активности тимидилатсннтетазы в ткани опухоли больных лечившихся комбинацией фторафура с лейковорином показало корреляцию между степенью ее ингибировашм и выраженностью терапевтического эффекта.

2. Разработка терапевтических режимов осуществлялась на основе фармакокинетических исследований показавших, что

- 5-ФУ при внутривенном струйном введении быстро выводится из организма (период полувыведения = 10 мин.), что обуславливает необходимость его применения путем длительных внутривенных инфузий;

- фторафур подвергается в организме быстрым метаболическим превращениям с образованием главного активного метаболита - 5-ФУ; биодоступность фторафура при приеме внутрь практически равна 100%; чероральное применение ФТ дробными дозами более целесообразно по сравнению с внутривенным введением, так как при этом метаболит 5-ФУ значительно дольше задерживается в системном кровотоке;

- при приеме лейковорина внутрь преимущественно всасывается его активный L-изомер, который превращается в активный метаболит -метилтетрагидрофолат. Предпочтительно дробное введение ЛВ внутрь, так как происходит кумуляция метилгетрагидрофолата в сыворотке крови.

3. В процессе разработки терапевтических режимов с использованием фторпронзводных пиримидина (5-ФУ, ФТ) с лейковорином показана перспективность использования фторафура с лейковорином

внугрь.

При диссеминироваином колоректалыюм раке в рандомизированном исследовании, показана достоверно большая эффективность этой комбинации ФТ + ЛВ - 24,2%+4,0 по сравнению с одним фторафуром -12,1%±3,8 (р < 0,05).

Выявлена большая чувствительность к химиотерапии фторафуром с лейковорином рака прямой кишки по сравненшо с опухолями ободочной кишки.

4. Эффективность режимов полихимиотерапин, включающих 5-ФУ + лейковорнн, у больных диссеминированным раком желудка в среднем составляет 25%.

5. При диссеминироваином раке желудка и колоректальном раке выживаемость больных, леченных с эффектом и стабилизацией процес-

. са, достоверно выше выживаемости больных леченных без эффекта.

6. Основными дозолнмитирующимн и дозозависнмымн побочными проявлениями лекарственных режимов, включающих фторпиримндины с лейковорином, являются стоматит и диарея. Увеличивая противоопухолевую активность фторафура, лейковорнн одновременно увеличивает и его токсичность.

7. При плоскоклеточном раке головы и шеи лекарственный режим, включающий ДДП + 5-ФУ + ЛВ, дает неоднозначные результаты: в комбинации с лучевой терапией эффективность лечения составляет 100% полных регрессий опухоли у больных раком гортани III ст. при 100-процентной 5-летней выживаемости пациентов с сохраненной гортанью; у больных раком полости рта III-IV ст. применение комбинации ДДП со 120-часовой внутривенной инфузней 5-ФУ с Л В малоэффективно.

8. Монохимиотерапия повышенными и высокими дозами метотрексата (mix) под защитой лейковорином хорошо' переносится и эффективна

у 18,7% больных с метастазами остеогенной саркомы при 10,4% полных регрессий опухоли. Эффект лечения зависит от степени диссеминацни опухолевого процесса и характера предшествующей химиотерапии.

Использование высоких доз mix требует обязательного фармако-кинетитеского контроля. Разработанный режим повышенных доз метотрексата (до Зг/кв.м) при строгом соблюдении методики введения может быть использован без обязательного фармакокннетического контроля.

9. Проведенные клинические испытания отечественного лейково-рина (фолннат калия) показали, что он полностью соответствует зарубежным аналогам и может применяться как антидот при высокодозной терапии метотрексатом, хорошо защищая нормальные ткани.

Список печатных работ по теме диссертации

1. Манзюк J1.B., Переводчикова Н.И., Горбунова ВА. Предварительные результаты применения фторпроизводных пиримидина, 5-фтору-рацила и фторафура, с модификатором биологических реакций лейково-рнном у больных с диссеминированными формами рака желудочно-кишеч' ного тракта. В сб."Современные методы диагностики и лечения злокачественных опухолей молочных желез и желудочно-кишечного тракта",. Рига, 1990, с.53.

2. Манзюк J1.B., Переводчикова Н.И., Сингин A.C., Молдованова

Л .К. Предварительные клинические результаты использования лейково-рина (фолината кальция) как модификатора биохимического действия фторпроизводных пиримидина. В сб. "Модификация лекарственной терапии опухолей"., Москва, 1991. с.41 -51.

3. Манзюк Л.В., Переводчикова H.H., Горбунова ВА., Еремина

Л Л., Сннкжов ПА. Применение высоких доз метотрексата при лечении

остеогенной саркомы. Вестник ВОНЦ АМН СССР,NI, 1990, с.34-37.

4. Манзюк JI.B., Еремина Л.А., Синюков ПА., Феденко А.Н. Лечение больных с метастазами остеогенной саркомы. Тезисы докладов Юбилейной научной конференции, баку, 1991, с.74-76.

5. Манзюк Л.В., Переводчикова Н.И., Еремина Л А., Синюков ПА., Феденко А.Н. Результаты применения высоких доз метотрексата при лечении остеогенной саркомы. Вопросы онкологии, т.36, N6, 1990, с. 667-671.

6. Манзюк Л.В., Трапезников Н.Н., Еремина Л А., Амирасланов А.Т., Синюков ПА., Феденко А.Н. Химиотерапия в лечении первичных злокачественных опухолей костей. Терапевтический архив, T.IX, N9, 1988, М, Медицина, с. 132-136.

7. Манзюк Л.В., Переводчикова Н.И., Черкес BJI. Химиотерапия диссемннированного' колоректального рака, Конгресс "Человек и лекарство", Москва, 1996, с. 15-16.

8. Manzuik L.V., Perevodchikova N.I., Gorbunova VA., Singin A.S., Gerasimova G.C., Bychkov M.B. Initial Clinical Experience with oral Ftorafur (FT) and oral GRS-Leucovorin (LV) in Advanced Colorectal Carcinoma, Proc. ASCO, v.l I, 1992.abs.297

9. Manzuik L.V., Perevodchikova N.I., Gorbunova1 VA., Abramova V A. Ftorafur (FT) + Leucovorin (LV)(CaIciumfolinat) in advanced colorectal cancer, Prog, and Abstr. 5-th Biennial Conference on chemotherapy of infections diseases and malignancies, Salzburg, 1994, abs.73.

10. Manzuik L.V., Gorbunova VA., Ratiani M.S., Joksts RA., Pudane J. Phase II Study of the Combination fluorourcil, leucovorin and cisplatin in advanced gastric cancer, Abs. book I -st Baltic Congress of Oncology and Radiology, Tallinn, 1994, abs. 18.

11. Manzuik L.V., Singin A.S., Perevodchikova N.I. Pharmacokinetic study of oral Ftorafur and oral 6-R, S-leucovorin in advanced colorectal

carcinoma. Fifth Inter.Congress on anti-cancer chemotherapy, Paris, 1995, abs.180.

12. Manzuik L.V., Ratiani M., Gorbunova VA. Kimijterapija ar cisplatir 5-fIuoruracilu un leikovorin u disemineta kunga veza gadijuma, Latvijas arsts, N11,1995,15-16.

13. Manzuik L.V., Perevodchikova M.I., Gorbunova VA.,Abramova N A., Lukyanchenko A.B. Ftorafur (FT) + Leucovorin (LV) and Ftorafur(FT) i advanced colorectal cancer (randomized study). Sixth Inter. Congress on anticancer chemotherapy, Paris, 1996, abs.319.

Участок множительной техники ОНЦ РАМН

Подп. к печати Заказ Jb

Тираж H 00 экз