Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Интраоперационная химиоэмболизация в хирургическом лечении больных раком головки поджелудочной железы

На правах рукописи

ХОДАТЕЛЕВ КОНСТАНТИН АВЕНИРОВИЧ

ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ХИМИОЭМБОЛИЗАЦИЯ В ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.27 - хирургия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008

003457809

Работа выполнена в Российской медицинской академии последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Шабунин Алексей Васильевич Борисов Василий Иванович

Дюжева Татьяна Геннадьевна

Чхиквадзе Владимир Давидович ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Защита диссертации состоится 2008 г. в

часов на заседании диссертационного совета Д. 208.071.05 при Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава по адресу: 123995 г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан «_ // 2008г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

С. М. Чудных.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы.

Ежегодно в мире раком поджелудочной железы (ПЖ) заболевают около 185000 человек [Jemal A, Murray Т, Samuels А, Ghafoor A, Ward Е, Thun MJ. 2003]. При этом более чем в 60% случаев опухоль локализуется в головке ПЖ. Статистика последних лет свидетельствует о неуклонном росте заболеваемости и смертности от рака головки ПЖ. За последние годы в индустриально развитых странах заболеваемость выросла более чем в 3 раза и достигла уровня 9,0 заболевших на 100000 населения. В структуре онкологических заболеваний рак ПЖ занимает 9-е место, а среди опухолей желудочно-кишечного тракта находится на 3-м месте [Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2005г.].

Основным методом лечения больных с заболеваниями периампулярной области (ПАО) служит хирургическая операция, результаты которой остаются до настоящего времени крайне неудовлетворительными. Медиана жизни после выполнения паллиативных операций составляет 7-9 месяцев (Evans DB,

Tandon A, Murray CJ, Lauer JA. 2001г.; Howe HL Wingo PA, Thun MJ, Ries LA et al. 2001 г). Радикальная хирургическая операция -панкреатогастродуоденальная резекция (ПГДР), несмотря на большую травматичность, позволяет достоверно увеличить продолжительность жизни больных с опухолями ПАО, но результаты ее не могут считаться удовлетворительными. Трехлетняя выживаемость после выполнения радикальных операций достигает 20-28%, а пятилетняя выживаемость составляет 0-5% [Conlon К.С, Klimstra D.S, Brennan MF. 1996г.; Ignashov AM, Kokhanenko N.I., Lisochkin B.G, Savrasov V.M. et al 2001г].

Неудовлетворительные результаты как паллиативных, так и радикальных операций наглядно показывают недостаточность только лишь хирургического лечения данной категории больных. [Шалимов A.A. 1996г.; Путов Н.В., Артемьева H.H., Коханенко Н.Ю.2005г.; Данилов М.В., Федоров В.Д 2005г.]. При аденокарциноме поджелудочной железы быстро происходит ранняя перивазальная и периневральная инвазия, гематогенная и лимфогенная диссеминация. [Кубышкин В.А., Кочатков A.B., Щеголев А.И., Збровская И.Б. 2004г; Кочатков A.B. 2005г.;].

Клинический опыт показывает, что комбинированное лечение больных со злокачественными опухолями периампулярной зоны с использованием адьювантной химиотерапии имеет лучшие результаты по сравнению с только хирургическим лечением [Muchmore J.H. 1996г.; Котляров П.М. 1999г.; Коханенко Н.Ю., Гершанович M.JL, Игнатов A.M. и др. 2000г.; Коханенко Н.Ю., Амосов В.И., Игнатов A.M. и др. 2001г.; Bruttocao A, De Santis L., Militello С., Martella В, Terranova О. 2003г.]. К сожалению, применение химиотерапии зачастую сопровождается явлениями системной токсичности. При этом часто развиваются токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и костного мозга. Кроме того, в ряде случаев отмечена низкая эффективность проводимой химиотерапии.

В экспериментальных исследованиях на культуре ткани убедительно показана возможность преодоления устойчивости рака поджелудочной железы к химиопрепаратам при повышении их концентрации и увеличении экспозиции воздействия. Воспроизведение подобных условий в клинической практике возможно при селективном и регионарном введении химиопрепаратов. [Andersen H., Pihl H., Tjalve Е, Burcharth F. 1994.; Гранов Д.А., Павловский A.B. 2004.;]. Логично предположить, что, оказывая эффективное и длительное регионарное воздействие на первичную опухоль, можно ожидать улучшения показателей продолжительности жизни как после паллиативных, так и после радикальных операций (Таразов П.Г., Павловский A.B., Гранов Д.А. 2001.). Применение способа регионарной химиоперфузии путем эндоваскулярного введения химиопрепаратов не дало достоверного увеличения продолжительности жизни оперированных пациентов вследствие кратковременности селективного воздействия на опухолевую ткань [Clouse M., Perry L., Stuart К. 1994.; Fiorentini G., Campanini A., Dazzi С., Davitti В., Graziani G., Priori T., Ricci Bitti R., Angelini L., 1994.; Takahashi S., Ogata Y., Miyazaki H., Maeda D. et al. 1995. Cantore M., Pederzoli P., Cornalba G., Fiorentini G. et al. 2000.; Gupta S., Yao JC, Ahrar K, Wallace MJ. 2003. Nieveen van Dijkum E.J., Romijn M.G. 2003.].

Вместе с тем, применение современных диагностических методик выявления опухолевых клеток в крови показало, что патологические клеточные комплексы, не выявленные до операции у

больных раком поджелудочной железы, обнаруживаются в 62% случаев после операции. Это подтверждает известный клинический факт, что хирургическая агрессия сопровождается освобождением и отрывом раковых комплексов в ответ на механическое воздействие при операции. Опухолевые клетки начинают обнаруживаться практически во всех кровеносных сосудах, костном мозге, печени и т. д., хотя это и не свидетельствует о генерализации заболевания [Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Абгарян М.Г. 2004г.; Homma Н., Doi Т., Mezawa S., Takada К. et al. 2004г.]. Указанное обстоятельство позволяет предположить целесообразность применения регионарной химиоэмболизации во время операции, когда препарат не только доставляется в опухолевые ткани, но и остается в них достаточно длительное время. По данным ряда авторов [Ngan Н., Lai C.L., Fan S.T., Lai Е.С., Yuen W.K., Tso W.K. 1993.; Гранов ДА., Павловский A.B. 2004.; Evans D.B. 2005.] эффективность хирургического лечения таких больных повышается.

Тем не менее, до настоящего времени методика интраоперационной химиоэмболизации не разработана. Принимая во внимание неуклонный рост числа больных раком головки поджелудочной железы, неудовлетворительные результаты паллиативных и радикальных операций, не всегда эффективную системную и региональную химиотерапию необходимо дальнейшее усовершенствование и развитие комбинированных методов лечения этой категории больных путем разработки и применения методики интраоперационной химиоэмболизации (ИХЭ).

Цель исследования.

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов радикального хирургического лечения больных злокачественными новообразованиями головки поджелудочной железы.

Задачи исследования.

1. Разработать методику ИХЭ в комбинированном лечении больных раком головки поджелудочной железы.

2. Определить показания к ИХЭ в комбинированном лечении больных раком головки поджелудочной железы.

3. Провести анализ непосредственных результатов комбинированного хирургического лечения больных раком головки поджелудочной железы с использованием ИХЭ.

4. Определить эффективность ИХЭ в течении отдаленного периода после радикального хирургического лечения у больных раком головки поджелудочной железы.

Научная новизна.

Разработана и апробирована методика ИХЭ, как составной части комбинированного лечения больных раком головки ПЖ, позволяющая проводить селективное подведение химиопрепарата к опухолевым тканям - мишеням. Исследовано распределение химиофармпрепарата в опухолевых тканях головки поджелудочной железы и региональных лимфоузлах. Доказан феномен селективного введения химиопрепарата и эмболизации сосудов в опухолевой ткани головки поджелудочной железы и лимфатических узлах у больных раком ПЖ. Впервые доказана эффективность радикального комбинированного лечения больных раком головки ПЖ с использованием ИХЭ за счет улучшения результатов хирургического лечения и увеличения продолжительности жизни.

Практическая значимость работы.

Впервые в клинике применена методика ИХЭ, позволяющая селективно вводить химиофармпрепараты в артерии питающие злокачественную опухоль головки ПЖ. Доказан феномен химиоэмболизации злокачественной опухоли ПЖ. Препараты, вводимые в артериальные сосуды головки поджелудочной железы, сохраняются в опухоли и региональных лимфатических узлах в течение 1-1,5 месяцев. Определены показания к проведению ИХЭ опухоли головки поджелудочной железы в процессе радикального хирургического лечения. На основании анализа непосредственных и отдаленных результатов применения ИХЭ обоснована целесообразность радикального комбинированного лечения больных раком головки ПЖ.

Материал и методы исследования

Настоящая работа выполнена по результатам обследования 88 больных опухолями головки поджелудочной железы, лечившихся в

хирургических отделениях городской клинической больницы им. С.П. Боткина, г. Москва (59 пациентов) и Кузбасского областного гепатологического центра г. Кемерово (КОГЦ) (29 больных) в 2003 -2006 годах.

Материалом для клинического исследования послужили данные историй болезни, результаты ультразвуковой и эндоскопической диагностики, компьютерные томограммы опухолей головки поджелудочной железы, результаты магнитно-резонансной холангиопанкреатография (МРХПГ), данные лабораторных исследований. Сведения заносились в разработанную карту обследования больного и в последующем обрабатывались на персональном компьютере.

В работе применялись клинический, рентгенологический, ультросонографический, эндоскопический, магниторезонансный методы исследования.

Статистическая обработка информации проводилась на персональном компьютере с помощью лицензионных компьютерных программ "Microsoft Excel 2000" и "Statistica 5.5" фирмы StatSoft Inc. (США).

Всем исследуемым больным проводилось стандартное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование, необходимое для больных ОПАО [Данилов М.В., Федоров В.Д., 1995].

С целью радикального удаления опухоли больным проводилась стандартная панкреатогастродуоденальная резекция (ПГДР). Резекционный этап, так же выполнялся в объеме стандартной ПГДР (55.365.). В ходе реконструктивного этапа применены методики Cattel и Child.

Апробация материалов диссертации

Апробация материалов диссертации состоялась на совместной научной конференции кафедры общей, лазерной и эндоскопической хирургии, с курсом гепатобилиарной хирургии РМАПО и врачей-хирургов ГКБ им. С.П. Боткина 14 декабря 2007 г. (протокол № 8).

Материалы исследования доложены на XIII международной конференции хирургов - гепатологов России, стран СНГ и ближнего зарубежья. (Алматы 2006г.).

По результатам исследования опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых ВАК научных журналах. Опубликована медицинская разработка (научный отчет) «Способ комбинированного лечения больных злокачественными опухолями головки поджелудочной железы» утвержденная ученым советом РМАПО (протокол № 5 от 15 мая 2007 года).

Получен патент РФ на изобретение № 2276613 от 17 марта 2005г. «Способ лечения злокачественных опухолей головки поджелудочной железы».

Связь с планом научной работы ГОУ ДПО РМАПО Росздрава

Диссертация выполнена в соответствии с планом научной работы ГОУ ДПО РМАПО Росздрава по отраслевой научно-исследовательской программе № 01200216501 «Последипломное образование медицинских кадров».

Реализация результатов работы

Разработанные метод и способ лечения больных со злокачественными новообразованиями головки поджелудочной железы внедрены в практическую работу и используются в хирургических отделениях ГКБ им. С. П. Боткина г. Москвы; ГКБ № 31 г. Москвы; 3-й ГКБ им. М. А. Подгорбунского г. Кемерово.

Материалы научной работы используются для проведения теоретических и практических занятий с курсантами из различных регионов России и стран СНГ на циклах общего усовершенствования по хирургии на кафедре общей, лазерной и эндоскопической хирургии с курсом гепатопанкреатобилиарной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 171 источник, в том числе зарубежных - 133. Работа изложена на 117 страницах

машинописного текста, содержит 8 таблиц, 21 рисунок и 13 диаграмм.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Известно, что хирургическое лечение ряда онкологических заболеваний сопровождается освобождением и отрывом раковых комплексов в ответ на механическое воздействие при операции, значительно ухудшая результаты оперативного лечения. В связи с этим, целесообразно комбинированное хирургическое лечение онкологических заболеваний с применением интраоперационной химиоэмболизации, как обеспечивающее улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения.

2. Предложенный способ комбинированного лечения рака головки поджелудочной железы с применением интраоперационной артериальной масляной химиоэмболизации в составе панкреатогастродуоденальной резекции в настоящее время следует считать наиболее оптимальным, так как он позволяет улучшать непосредственные и отдаленные результаты радикального хирургического лечения за счет уменьшения осложнений и снижения послеоперационной летальности и увеличения продолжительности жизни больных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

В исследовании проведен анализ результатов хирургического лечения 88 больных раком головки поджелудочной железы за период 2003 - 2006 гг., находившихся на лечении в ГКБ им. С. П. Боткина г. Москвы (59 больных) и Кузбасском областном гепатологическом центре г. Кемерово (КОГЦ) - (29 больных). 59 больных находилось на лечении в хирургической клинике ГКБ им. С.П. Боткина. Всем 59 пациентам, находившимся на лечении в ГКБ им. С.П. Боткина, выполнено комбинированное лечение с использованием разработанной методики ИХЭ. У 31 из 59 больных был диагностирован местно распространенный опухолевый процесс. В связи с этим выполнено паллиативное комбинированное лечение в объеме ИХЭ и гепатикоеюностомия (ГЕА) с выключенным по Ру сегментом тощей кишки, у 28 из 59 больных выполнено радикальное комбинированное лечение в объеме ИХЭ и ПГДР. В связи с относительно небольшим количеством выполняемых радикальных

операций и необходимостью проведения достоверного сравнительного анализа эффективности комбинированного и только хирургического способов лечения, был проведен анализ результатов лечения у 29 больных, находившихся на лечении в КОГЦ, которым выполнено стандартное радикальное хирургическое лечение - ПГДР.

С целью определения эффективности ИХЭ у больных раком головки ПЖ, мы сочли необходимым распределить пациентов на группы в зависимости от способов (паллиативного или радикального) хирургического лечения.

1 группу составил 31 пациент с местно распространенным опухолевым процессом. Соотношение мужчин и женщин было 3:1, средний возраст составил 53,9 ± 2,1 года, стадийность заболевания -Т2-4 Nj М0,+. Средний уровень билирубинемии - 212 ±4,3 мкмоль/л. Всем больным этой группы выполнено комбинированное паллиативное лечение, включающее ИХЭ и ГЕА с выключенным сегментом тощей кишки.

2 группу составили 28 больных, которым выполнено комбинированное лечение, включающее ИХЭ и ПГДР. Соотношение мужчин и женщин составило 3:1, средний возраст - 55,2 ± 2,3 года, стадийность заболеваний - Т2_з N0.i М0. Средний уровень билирубинемии - 198 ± 3,1 мкмоль/л.

3 группу составили 29 больных, которым выполнено только радикальное хирургическое лечение - ПГДР. Соотношение мужчин и женщин составило 4:1, средний возраст - 56,2 ± 3,5 года, стадийность заболевания - Т2_з N0_i М0. Средний уровень билирубинемии - 203 ± 3,7 мкмоль/л.

Всем больным применялась единая тактика двухэтапного лечения на фоне комплексной консервативной терапии, позволяющей купировать печеночную недостаточность. В качестве первого этапа выполнялась декомпрессия желчевыводящих путей, резекционный этап выполнялся по единым принципам и подходам в объеме стандартной ПГДР (методики Cattel и Child).

1 группа больных (ИХЭ+ГЕА) не потребовала проведения сравнительного анализа, вследствие очевидности результатов комбинированного паллиативного лечения больных раком ПЖ. Группы 2 (ИХЭ+ПГДР) и группы 3 (ПГДР) сравнимы по всем статистическим показателям. Единственным отличием служит применение методики ИХЭ в комбинированном лечении.

Методика ИХЭ (Патент РФ № 2276613) разработана в хирургической клинике ГКБ им. С. П. Боткина. У пациентов группы 2 после проведения ревизии органов брюшной полости и выделения магистральных сосудов на предрезекционном этапе производилось выделение, вскрытие a. Gastroduodenalis в 10-15 мм от места отхождения ее от печеночной артерии (Рис 1). В дистальный отдел а. Gastroduodenalis устанавливался венозный катетер диаметром G14-18 по методике Сельдингера (Рис 2). Проксимальный участок артерии лигировался. Для достижения селективности проникновения химиопрепарата только в ткань головки поджелудочной железы и уменьшения его токсического воздействия на соседние органы, антральный отдел желудка и часть большого сальника с проходящими в них сосудами эластично сдавливался кишечным жомом на время проведения ИХЭ (3-5 минут) (Рис.3.). В установленный катетер вводили растворенный в 5 мл. рентгенконтрастного масла - Липиодоле*, 500 мг/м2 химиопрепарата Гемцитабина** и 30 мг. Саматулина*** со скоростью 6 мл/мин. Затем катетер удалялся, дистальный отрезок a. Gastroduodenalis лигировался и продолжалось выполнение операции.

Рис. 1. Выделение a.Gstroduodenalis.

*- Разрешен к применению - № П. 008677/06-2006. **- Разрешен к применению - № П. 013405/01-2001. ***- Разрешен к применению - № П 010212/01-2005.

1

I

Результаты исследования и их обсуждение.

Разработка и обоснование методики ИХЭ проводилось нами по нескольким направлениям. Начиная от выбора препаратов для проведения химиоэмболизации и заканчивая обоснованием селективности введения, подтверждением феномена эмболизации и сохранения химиопрепаратов в опухолевых тканях головки ПЖ в течение 1-1,5 месяцев.

Выбор препаратов для проведения ИХЭ основан на доказанных фармакологических свойствах гемцитабина, липиодола и соматулина и воздействии их на окружающие ткани. Введение 5 мл. масляного раствора липиодола значительно снижает скорость кровотока в

Рис. 2. Катетеризация а.Озйчх^оскпаНз.

Рис.3.Временное пережатие коллатералей

артериях опухолевой ткани головки поджелудочной железы. Гемцитабин (500 мг/м2) считается наиболее эффективным химиопрепаратом в лечении рака ПЖ. Соматулин (30 мг.), являясь пролонгированным соматостатином, позволяет усилить эффект эмболизации опухолевой ткани и уменьшить количество осложнений, связанных с пострезекционным панкреатитом.

Селективность введения препаратов обоснована при помощи использования 1 % водного раствора метиленового синего. Для этого, после проведения подготовительных мероприятий и установки катетера в гастродуоденальную артерию, производилось введение приготовленного раствора. Первоначально констатировалось окрашивание, помимо опухолевых тканей головки ПЖ, ткани антрального отдела желудка и части большого сальника. Это было обусловлено сбросом метиленового синего в ветви желудочно-сальниковой артерии. С целью достижения селективного введения препаратов только в опухолевые ткани головки ПЖ проводили кратковременное, не более 3-5 минут, пережатие антрального отдела желудка и части большого сальника эластичным кишечным жомом. Повторное введение метиленового синего наглядно демонстрировало селективность введения препарата в опухолевые ткани головки ПЖ и региональные лимфатические узлы (Рис. 4, 5).

Рис.4. Распределение препарата в головке поджелудочной железы.

Рис. 5. Накопление препарата в парапанкреатических лимфатических узлах.

Феномен эмболизации и сохранения введенных препаратов в опухолевых тканях в течение длительного времени доказан при помощи использования масспектрального анализа. В связи с тем, что резекционный этап проводится через 1-1,5 часа после проведения ИХЭ мы провели исследование экстракта резецированной опухоли головки ПЖ (Рис. 6).

Найэ Эрес^ги» 03/01/06 1?;20;00 * 0:11 Ба.рЬ: ЕХТИЙСТ Сопйз.:

Темр: 0 Оед. С

100.0

55

Вага: 17392 »11 СаII: 060316 «1

137 165

I,19?, гг{

¡Ы да, ..1,11.44.

Вазе ж/г: 55 Я1С: 2313340.

(263)

Рис. 6. Масспектрограмма экстракта опухоли головки ПЖ.

Во всех исследованных образцах были обнаружены пики накопления вещества с молекулярной массой 263 г/моль, соответствующие значениям гемцитабина, что подтверждает наличие препарата в удаляемом при операции органокомплексе через ! - 1,5 часа после произведения ИХЭ.

Длительность нахождения химиоэмболизата в опухолевых тканях головки ПЖ и региональных лимфатических узлах доказана на основании эффекта контрастирования головки ПЖ липиодолом в процессе динамического нативного КТ исследования. Всем больным 1 и 2 групп выполнялась КТ на 7, 14, 21, 30, 45 и 57 дни после проведения комбинированного лечения. В процессе выполнения динамического КТ у больных 1 группы (ИХЭ+ГЕА) отмечено интенсивное контрастирование опухолевых тканей головки поджелудочной железы на 7-30 сутки, которое постепенно снижалось к 45 суткам. (Рис. 7-8).

Рис.7. Контрастирование опухолевых тканей головки ПЖ на 7 сутки после выполнения ИХЭ+ГЕА.

Рис.8. Контрастирование опухолевых тканей головки ПЖ на 45 сутки после выполнения ИХЭ+ГЕА.

При выполнении томографического исследования в динамике у больных 2 группы (ИАМХЭ+ПГДР) констатировано накопление контрастного вещества в регионарных лимфатических узлах в течение 30 суток (Рис. 9-10).

Н3рйе<3 А БсйМпбкауаОКВМозсо»*

Ех 12328 ЕИМОУА А Р

080У Р Р.С\' 5Н

&е 10/2 Асс

1т: 19/82 2005МауЗС

Ах 102.0 14:1-2)12

512x512 5ТО+

Мад1 Ох

120.0 кУ 130 0 тА.. 5 0 тт/0.0:Т"*~~ ТШ 0.0 |

102 Ц.

и I 1и

ОРОУ 38 0x38 Осп-.

Рис. 9. Контрастирование регионарных лимфатических узлов на 7 сутки после выполнения ИХЭ + ПГДР.

Рис.10. Контрастирование регионарных лимфатических узлов на 45 сутки после выполнения ИХЭ + ПГДР.

Таким образом, проведенные исследования позволили обосновать методику ИХЭ по всем указанным направлениям.

Селективность поступления препаратов доказывается окрашиванием введенного 1% водного раствора метиленового синего только опухоли головки ПЖ и региональных лимфатических узлов. Использование масспектрального анализа, подтверждающего наличие основного компонента химиоэмболизирующего раствора -гемцитабина в экстракте резецированной опухоли головки ПЖ, доказывает осуществление эмболизации и сохранение введенных препаратов в опухолевых тканях. Длительность взаимодействия химиофармпрепаратов с опухолевыми тканями ПЖ и региональными лимфатическими узлами определена при помощи динамической КТ, наглядно демонстрирующей сохранение препаратов в течение 1-1,5 месяцев. (Таблица 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика длительности сохранения химиоэмболизата в опухоли головки ПЖ и регионарных лимфатических узлах у больных 1 и 2 групп (N=59). ____

Сутки 7 14 21 30 45 57

1 группа. (ИХЭ+ ГЕА) п=31 31 (100%) 29 (93,5%) 14 (45,1%) 9 (29%) 3 (9,6%) 0

2 группа. (ИХЭ+ ПГДР) п=28 28 (100%) 27 (96,4%) 20 (71,4%) 11 (39,2%) 6 (21,4%) 2 (7,1%)

р<0,05

Как видно из представленной таблицы, в первые 7-14 суток после ИХЭ содержание эмболизата удовлетворительное в обеих группах больных, но с течением времени наличие препарата в тканях головки ПЖ и окружающих лимфоузлах уменьшается, и к 30 - 45 суткам снижается да 9,6% и полностью исчезает к 57 суткам в 1 группе, тогда как в группе 2 в 7,1% препарат сохраняется до 57 суток.

Клиническая эффективность ИХЭ в составе комбинированного лечения больных раком головки ПЖ, анализировалась на основании изучения непосредственных и отдаленных результатов. Непосредственные результаты оценивались по характеру специфических осложнений применения ИХЭ. Принимая во внимание очевидность исхода у пациентов с нерезектабельным процессом (1 группа), проводить оценку отдаленных результатов у этой категории нецелесообразно. Отдавая себе отчет в том, что сравнение результатов лечения больных обеих групп, с местно распространенным (1 группа) и операбельным (2 группа) раком головки ПЖ не может быть достоверным, мы провели сравнительный анализ только специфических осложнений (Таблица 2).

Таблица 2.

Сравнительная характеристика специфических осложнений у больных 1 и 2 групп (N=59). __

Осложнения 1 группа (ИХЭ+ГЕА) 2 группа (ИХЭ+ПГДР)

п=31 п=28

Транзиторная 4(12,9%) 2(7,1%)

гиперамилаземия

Острый панкреатит 5(16,1%) 1(3,6%)

Очаговый головчатый 2(6,5%) -

панкреонекроз

Постнекротическое 3(9,6%) -

жидкостное скопление

Наружный 1(3,2%) 1(3,6%)

панкреатический свищ

Нагноение п/о раны 2(6,5%) 1(3,6%)

ИТОГО 17(54,8%) 5 (17,9%)

р <0,05

Наибольшее количество осложнений констатировано после применения ИХЭ в составе комбинированного паллиативного лечения больных раком головки ПЖ. Вместе с тем, 54,8% специфических послеоперационных осложнений у больных 1 группы, наглядно демонстрирует избирательность воздействия ИХЭ на опухолевые ткани головки ПЖ, и позволяют предположить противоопухолевую активность. Послеоперационные осложнения сказались на результатах комбинированного паллиативного лечения. Послеоперационная летальность констатирована в 3 случаях и составила 9,6%. Результаты применения ИХЭ в лечении больных 1 группы расценены нами как неудовлетворительные. На основании проведенного исследования считаем, что применение ИХЭ в сочетании с паллиативными операциями у больных с местно распространенным раком ПЖ не может служить операцией выбора. Применение ИХЭ в комбинированном лечении больных 2 группы сопровождалось значительно меньшим количеством осложнений.

С целью проведения достоверного сравнения результатов комбинированного и только хирургического лечения больных раком головки ПЖ были проанализированы осложнения и непосредственные результаты лечения у больных после радикального хирургического лечения 2 и 3 групп (Таблица 3).

Таблица 3.

Сравнительная характеристика послеоперационных осложнений у больных 2 группы и 3 группы (N=57)._

2 группа (ИХЭ+ПГДР) п=28 3 группа (ПГДР) п=29

Нагноение п/о раны 1(3,6%) -

Транзиторная 2(7,1%) 1(3,4%)

гиперамилаземия

Острый панкреатит 1(3,6%) 2(6,8%)

Постнекротическое - 1(3,4%)

жидкостное скопление

Наружный 1(3,6%) 1(3,4%)

панкреатическии свищ

Несостоятельность - 1(3,4%)

ПЕА

ИТОГО 5(17,9%) 6(20,4%)

р<0,05

Количество послеоперационных осложнений у больных 2 группы незначительно, но достоверно меньше в сравнении с количеством осложнений у пациентов 3 группы. Относительно небольшая травматичность операции за счет применения ИХЭ у больных 2 группы и достоверное уменьшение количества осложнений, позволяют сделать вывод о том, что ИХЭ положительно влияет на непосредственные результаты радикального хирургического лечения (таблица 4).

Таблица 4. Сравнительная

характеристика непосредственных результатов

2 группа (ИХЭ+ПГДР) п=28 3 группа (ПГДР) п=29

Осложнения 5(17,9%) 6(20,4%)

Летальность 1(3,6%) 2 (6,8%)

Средний послеоперационный койко-день 14,3 16,1

р<0,05

Послеоперационная летальность среди больных 2 группы отмечена в 3,5%. В 3 группе послеоперационная летальность составила 6,8%. Длительность пребывания в обоих стационарах после операций сравнима между собой.

После выполнения ПГДР во 2 группе у 27 пациентов средняя продолжительность жизни составила 22,9±7,8 месяцев. Показатели одно-, двух и трехлетней выживаемости составили 89,6%, 71,8%, 44,4% соответственно. Максимальная продолжительность наблюдения за больными после проведения ПГДР в сочетании с ИХЭ составила 37 месяцев, при этом 1 летальный исход наступил от острой сердечной недостаточности в результате инфаркта миокарда. Остальные пациенты - 12 человек были живы. Наблюдение за ними продолжается. В 3 группе у 27 пациентов средняя продолжительность жизни составила 18,8±8,4 месяцев. Показатели одно-, двух- и трехлетней выживаемости составили 61,6%, 41,9%, 7,4% соответственно. Максимальный срок наблюдения составил 37 месяцев - 2 пациента были живы, после чего связь ними была потеряна. (Рис. 11).

- Вторая группа

-Третья группа

Послеоперационная продолжительность жизни (мес) -завершенное наблюдение -е- незавершенное наблюдение

Рис. 11. График времени жизни и кумулятивной доли выживших пациентов сравниваемых групп (N=57) [Метод Сар1ап-Ме1ег].

На представленном графике отчетливо видно увеличение продолжительности жизни больных в группе 2.

Различия показателей отделенной выживаемости в анализируемых группах были статистически значимыми (при оценке по методу Гехана-Уилкоксона 2=4,0136; р=0,00006, р<0,01; при оценке по методу Кокса р=0,004, р<0,01; при оценке по методу Кокса-Мантеля р=0,018, р<0,01; по данным логолинейного анализа р=0,00048, р<0,01).

Таким образом, необходимо отметить статистически значимо лучшие показатели ближайших и отделенных результатов лечения больных раком головки ПЖ, которым выполнялась ПГДР в сочетании с ИХЭ, по сравнению с пациентами, которым была проведена стандартная ПГДР.

ВЫВОДЫ

1. Интраоперационная химиоэмболизация, вызывая замедление скорости кровотока в сосудах пораженного опухолевым процессом органа, способствует воздействию химиофармпрепарата непосредственно на опухолевую ткань и региональные метастатические очаги. При раке головки поджелудочной железы наиболее эффективно селективное введение 500 мг/м . гемцитабина и 30 мг. соматулина, растворенных в 5,0 мл. липиодола, введенных со скоростью 6 мл/мин в сосуды головки железы.

2. Интраоперационная химиоэмболизация обеспечивает пролонгированное взаимодействие между химиофармпрепаратами и опухолевыми тканями в течение 1-1,5 месяцев и показана к применению в составе комбинированного радикального лечения больных раком головки ПЖ.

3. Наиболее целесообразно комбинированное лечение рака головки поджелудочной железы с применением интраоперационной артериальной масляной химиоэмболизации в составе панкреатогастродуоденальной резекции, так как позволяет улучшить непосредственные результаты радикального хирургического лечения больных злокачественными опухолями головки поджелудочной железы за счет уменьшения послеоперационных осложнений с 20,4% до 17,9% и снижения послеоперационной летальности с 6,8% до 3,6%.

4. Интраоперационная артериальная масляная химиоэмболизация в составе комбинированного радикального

лечения больных раком головки ПЖ, позволяет увеличить продолжительность жизни с 18,8±8,4 месяцев до 22,9+7,8 месяцев.

5. При местно распространенном раке поджелудочной железы применение интраоперационной артериальной масляной химиоэмболизации в сочетании с паллиативной операцией не дает удовлетворительных результатов вследствие большого количества послеоперационных осложнений и, таким образом, не может служить операцией выбора

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении злокачественных новообразований головки поджелудочной железы целесообразно комбинированное лечение.

2. При проведении ИХЭ производится выделение а. ОавтэсКюёепаНв, канюлируется ее дистальный отрезок интравенозным катетером диаметром в 14 - 18, и после эластичного пережатия антрального отдела желудка и части большого сальника с проходящими в них сосудами вводится эмболизат со скоростью 6 мл./мин.

3. При проведении интраоперационной артериальной масляной химиоэмболизации достаточно введения в а. Оа81го<1иос1епа118 500 мг/м2. Гемцитабина и 30 мг. Соматулина растворенных в 5,0 мл. Липиодола.

4. После проведения интраоперационной артериальной масляной химиоэмболизации при комбинированном лечении больных опухолями головки поджелудочной железы целесообразно проведение системной химиотерапии через 1 - 1,5 месяца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИ

1. А. В. Шабунин, В. В. Бедин, И. Н. Лебединский, 3. А. Багателия, М. М. Тавобилов, И. П. Шин, К. А. Ходателев. Комплексное хирургическое лечение больных с опухолями периампулярной зоны // Анн. Хир. Гепатологии. 2005. Том. 10. № 2. С. 154- 155.

2. А. В. Шабунин, И. Н. Лебединский, М. М. Тавобилов, 3. А. Багателия, К. А. Ходателев. Пути повышения эффективности панкреатоеюноанастомоза при выполнении панкреатодуоденальной резекции// Анн. Хир. Гепатологии. 2006. Том 11. № 3. С. 237- 238.

3. А. В. Шабунин, В. В. Бедин, М. М. Тавобилов, И. Н. Лебединский, К. А. Ходателев, 3. А. Багателия. Пути улучшения результатов панкреатодуоденальной резекции у больных с опухолями периампулярной зоны // Анн. Хир. Гепатологии. 2006. Том 11. №4. С. 69-76.

4. А. В. Шабунин, И. Н. Лебединский, М. М. Тавобилов, 3. А. Багателия, М. 3. Эминов, Д. В. Шиков, К. А. Ходателев, Г. Э. Шустрова, Г. Б. Куценко. Алгоритм обследования больных с механической желтухой// Сб.: Неотложная медицина в мегаполисе. М. 2006. С. 131.

5. А. В. Шабунин, И. Н. Лебединский, М. М. Тавобилов, 3. А. Багателия, М. 3. Эминов, К. А. Ходателев. Принципы предоперационной подготовки больных с опухолями периампулярной зоны // Сб.: Неотложная медицина в мегаполисе. М. 2006. С. 132.

6. А. В. Шабунин, И. Н. Лебединский, М. М. Тавобилов, 3. А. Багателия, М. 3. Эминов, Д. В. Шиков, К. А. Ходателев, Г. Э. Шустрова, Г. Б. Куценко. Современный протокол диагностики больных с механической желтухой // Сб.: Пятая Московская ассамблея «Здоровье Столицы». М. 2006. С. 199.

7. А. В. Шабунин, И. Н. Лебединский, К. А. Ходателев, 3. А. Багателия, М. М. Тавобилов. Комбинированный способ лечения больных раком головки поджелудочной железы // Сб.: Альманах института хирургии им. А. В. Вишневского. М. 2006. С. 134 - 135.

8. А. В. Шабунин, И. Н. Лебединский, К. А. Ходателев,

3. А. Багателия, М. М. Тавобилов. «Дренажная трубка. Варианты.» Патент РФ № 2269365 // Бюллетень изобретений и полезных моделей № 4. М. 2006.

9. А. В. Шабунин, И. Н. Лебединский, К. А. Ходателев,

3. А. Багателия. «Способ лечения злокачественных опухолей головки поджелудочной железы.» Патент РФ № 2276613 // Бюллетень изобретений и полезных моделей № 14. М. 2006.

10. А. В. Шабунин, И. Н. Лебединский, К. А. Ходателев, М. М. Тавобилов. Способ формирования панкреатоеюноанастомоза // Мед. технология., М. 2006. 24 с.

11. А. В. Шабунин, К. А. Ходателев, И. Н. Лебединский, 3. А. Багателия, М. М. Тавобилов. Способ комбинированного лечения больных злокачественными опухолями головки поджелудочной железы// Мед. разработка (научный отчет). М. 2007. 25 с.

Список условных сокращений

ГЕА - гепатикоеюноанастомоз ГКБ - городская клиническая больница; ИХЭ - интраоперационная химиоэмболизация; КОГЦ - Кузбасский Областной гепатологический центр; КТ - компьютерная томография; МРХПГ - магнитно-резонансная холангиопанкреатография; ОПАО - опухоли периампулярной области ПАО - периампулярная область; ПЕА - панкреатоеюноанастомоз; ПГДР - панкреатогастродуоденальная резекция; ПЖ - поджелудочная железа; ЭРХПГ - эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография;

Подписано в печать 12.11.2008. Формат 60x90x16. Бумага офсетная 1,0 п.л. Тираж 120 экз. Заказ № 1997.

Я—вамоскииики! и I ииУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лицензия на издательскую деятельность ЛР Л? 062Н09 Код издательства 5X7(03)

Отпечатано в типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД N° 53-305

119991 Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ; тел. (495) 236-97-80; факс (495) 956-90-40