Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Роль цитокиновой и эндокринной систем в регуляции метаболических проявлений бактериальных осложнений острого лейкоза

РГб Ой

27

,„,;). На правах рукописи

к л и м к о

Николай Николаевич

РОЛЬ ЦИТОКИНОВОЙ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМ В РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.00.05 - внутренние болезни

14.00.29 - гематология и переливание крови

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Военно-медицинской академии.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор В.И.Мазуров. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Б.В.Афанасьев, доктор медицинских наук, профессор Ю.Ю.Бонитенко, доктор медицинских наук, профессор А.А. Крылов.

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова.

Защита диссертации состоится "■''•Г' ы^-о-мА \д% г Е АЛ часов на заседании диссертационного совета Д. 106.03.04 при Военно-медицинской академии (194175, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной биб-лио-теке Военно-медицинской академии.

Автореферат разослан '

1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.А.Новицкий

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Актуальность изучения острых лейкозов (OJ1) обусловлена тяжестью и распространенностью этого заболевания [Воробьев А.И. и соавт., 1985; Henderson E.S. et al., 1990]. В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении OJI, обусловленные внедрением в лечебную практику новых интенсивных методов полихимиогерапии (ПХТ) и трансплантации костного мозга [Савченко В.Г. и соавт., 1992; Cartwright R.A. et al., 1992]. Основным препятствием в проведении современных методов лечения, позволяющих реально продлить жизнь больного OJI, являются инфекционные осложнения [Bow EJ. et al., 1994; Zinner S.H. et al., 1990]. Среди инфекционных осложнений OJI основное место занимают бактериальные инфекции (БИ) [Meunder F., 1990; Scheinberg D.A. et al., 1994]. Именно БИ являются основной причиной летальных исходов у больных ОЛ [Агеев А.К., 1983; Rogers T.R.F., 1994; Wade J.C., 1993].

Клинические проявления бактериальных осложнений OJ1 отли-таюгся ярко выраженным своеобразием, которое требует особых под-адов к их профилактике, диагностике и лечению [Karp J.E., 1990; Pizzo P.A., 1993]. Причины клинического своеобразия бактериальных осложнений OJI изучены недостаточно [Bodey G.P., 199L'rLich-;man М.А., 1991]. В последние годы достигнуты значительные„успехи з изучении патогенеза БИ у гематологически здоровых людей." Выяс-талось, что в патогенезе БИ важнейшую роль играют метаболичес-сие проявления, которые в некоторых случаях определяют ^слини-гескую картину и исход заболевания [Beisel W.R., 1987; Cerra F.B., L993]. Установлено, что ведущую роль в регуляции метаболических гроявлений БИ играют цитокиновая и эндокринная системы [Кет-шнский С .А. и соавт., 1993; Dinarello С.А., 1993; Waage A. et al., 1993]. / гематологически здоровых людей изучение регуляции метаболи-lecKux проявлений БИ позволило резко повысить эффективность их щагностики, прогнозирования и лечения [Border J.R. et al., 1990; Essen э., 1991]. Метаболические проявления бактериальных осложнений DJ1 изучены недостаточно, не определены их патогенетическая, ди-1гностическая и прогностическая значимость. Роль цитокиновой и »ндокринной систем в регуляции метаболических проявлений бакте-

риальных осложнений ОЛ не исследована. Кроме того, не изучена регуляция выраженных метаболических изменений, характерных для ОЛ и ПТ.

Понимание роли провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1Ь и ИЛ-6 в патогенезе БИ у гематологически здоровых людей привело к созданию и внедрению в клиническую практику новых методов профилактики и лечения [СоЬед X, 1993; БтагеИо С.А., 1993]. Возможность применения медикаментов, влияющих на систему цитокинов, для профилактики и лечения бактериальных осложнений у больных ОЛ так-же не изучена.

Таким образом, проблема исследования роли цитокиновой и эндокринной систем в регуляции метаболических проявлений бактериальных осложнений ОЛ представляется актуальной.

Цель исследования: Определить роль эндокринной и цитокиновой систем в регуляции метаболических проявлений бактериальных осложнений ОЛ.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту возникновения и структуру бактериальных осложнений у больных ОЛ, определить основные факторы, влияющие на их исход. На примере бактериального сепсиса изучить клинические особенности бактериальных осложнений ОЛ.

2. Изучить показатели белкового, углеводного, жирового и минерального обменов у больных ОЛ на разных стадиях заболевания и в динамике проведения ПХТ.

3. Определить роль эндокринной и цитокиновой систем в регуляции метаболических изменений, возникающих при ОЛ и в ходе ПХТ.

4. Сравнить изменения показателей белкового, углеводного, жирового и минерального обменов у больных ОЛ на разных стадиях заболевания в динамике бактериальных осложнений с метаболическими проявлениями БИ у гематологических здоровых людей. Охарактеризовать метаболические проявления различных вариантов бактериальных осложнений у больных ОЛ.

5. Исследовать эндокринную и цитокиновую регуляцию метаболических проявлений бактериальных осложнений у больных ОЛ.

6. Определить роль метаболической, эндокринной и цитокиновой реакции в формировании клинического своеобразия бактериальных осложнений у больных ОЛ.

7. Определить диагностическую и прогностическую значимость

метаболических показателей при БИ у больных ОЛ, а также разработать методы ранней дифференциальной диагностики и прогнозирования исхода бактериальных осложнений у больных ОЛ. Профилактики бактериальных осложнений у больных ОЛ.

Научная новизна. Впервые на основе современных критериев количественно определено клиническое своеобразие бактериального :епсиса у больных ОЛ. Выявлены изменения показателей белкового, углеводного, жирового и минерального обменов, закономерно возникающие у больных ОЛ на разных стадиях заболевания и в разные :роки ПХТ. Определена роль эндокринной и цитокиновой регуляции в формировании этих изменений. Установлены изменения показателей белкового, углеводного, жирового и минерального обменов, закономерно возникающие при развитии БИ у больных ОЛ на разных стадиях заболевания. Определена роль эндокринной и цитокиновой регуляции в формировании этих изменений. Определены различия метаболических проявлений БИ и их регуляции у больных ЭЛ и гематологически здоровых людей. Выявлены особенности метаболической, эндокринной и цитокиной реакции, характерные для различных вариантов бактериальных осложнений у больных ОЛ. Установлена патогенетическая роль метаболической, эндокринной и цитокиной реакции в формировании клинического своеобразия бактериального сепсиса у больных ОЛ.

Разработан оригинальный алгоритм ранней дифференциальной 1иагностики бактериального сепсиса у больных ОЛ. Разработан оригинальный метод раннего прогнозирования исхода бактериальных эсложнений ОЛ. Проведены клинические испытания и показана эффективность применения препарата вобэнзим для профилактики эактериальных осложнений в периоде постцитостатического аграну-тоцитоза.

Практическая ценность исследования. Определены факторы, тозволяющие прогнозировать вероятность развития и исход бактериальных осложнений у больных ОЛ в различные периоды заболевания. Определены значения основных показателей белкового, углеводного, жирового и минерального обменов, характерные для разных стадий ОЛ и различных периодов общепринятых вариантов ПХТ. Впервые установлены значения показателей белкового, углеводного, кирового и минерального обменов, характерные для различных сроков основных вариантов БИ у больных ОЛ, а также для терминального периода бактериальных осложнений ОЛ.

Разработаны алгоритмы, позволяющие проводить раннюю дифференциальную диагностику и прогнозирование исхода бактериаль-

ных осложнений OJI. Показана практическая эффективность применения препарата вобэнзим для профилактики бактериальных осложнений в периоде постцитостатического агранулоцитоза.

Реализация результатов исследования. Разработанные методы ранней дифференциальной диагностики и прогнозирования исхода бактериальных осложнений у больных OJI используются в практической работе клиники гематологии и клинической иммунологии ВМедА. Результаты исследования широко применяются в учебном процессе кафедры гематологии и клинической иммунологии ВМедА. Материалы исследования использовались при создании оригинальной компьютерной программы "RESCARD - Автоматизированное рабочее место врача отделения интенсивной терапии", а также оригинальной компьютерной программы "BALANCE - Диагностика и лечение нарушений водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния". Компьютерные программы "RESCARD" и "BALANCE" внедрены в практическую работу клиники гематологии и клинической иммунологии ВМедА и отделения химиотерапии острых лейкозов и трансплантации костного мозга ГВКГ имени Н.Н.Бурденко.

Апробация. Материалы диссертации доложены на Международном симпозиуме "Modern Trends in Human Leukemia VI" (Санкт-Петербург, 1992), Всероссийской конференции по эндокринологии (Санкт-Петербург, 1993), Международной гематологической школе (Москва, 1993), заседании Санкт-Петербургской ассоциации врачей-гематологов (Санкт-Петербург, 1993), Международном симпозиуме "Modern trends in human leukemia IX. Neva-Wilsede Meeting III" (Санкт-Петербург, 1994), 5-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1995), Научной конференции ВМедА (Санкт-Петербург, 1995), Научно-практической конференции врачей, посвященной 160-летию со дня основания 442 окружного военного госпиталя имени З.П.Соловьева (Санкт-Петербург, 1995), Всеармейской научной конференции "Актуальные вопросы гематологии" (Санкт-Петербург, 1995), Научно-практической конференции "Актуальные проблемы клинической онкологии" (Москва, 1995), 2-й Международной конференции по системной энзимотерапии (Москва, 1996).

Публикации. Основной материал диссертации опубликован в 55 работах в виде научных статей и тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 408 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 140 таблицами и 21

рисунком. Список литературы содержит 626 литературных источников (95 отечественных и 531 иностранный).

Связь с планом основных научных работ ВМедА. Тема диссертации соответствует государственной научно-исследовательской тематике по проблемам №№ 5.94.066 №4, 5.96.197 №8, 36-95-№2.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Бактериальные осложнения развиваются у подавляющего большинства больных ОЛ, отличаются ярко выраженным клиническим своеобразием и являются основной причиной летальных исходов.

2. Бактериальные осложнения у больных ОЛ сопровождаются выраженными метаболическими изменениями, которые имеют существенные особенности по сравнению с гематологически здоровыми людьми.

3. Своеобразие метаболических проявлений бактериальных осложнений у больных ОЛ обусловлено аномальностью реакции эндокринной. и цитокиновой систем на инфекцию.

4. Метаболическая, эндокринная и цитокиновая реакция играют важную роль в патогенезе бактериальных осложнений ОЛ, формируя их клиническое своеобразие.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика наблюдений. Методы исследования

В данное исследование включено 146 больных ОЛ, находившихся на лечении в клинике гематологии и клинической иммунологии ВМедА с 1980 по 1995 годы. Возраст больных варьировал от 15 до 77 тет (медиана - 35.5 лет). Мужчин было 95, женщин - 51. Диагностику л определение стадии ОЛ проводили на основании классификации FAB [Bain B.J. et al., 1990]. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) типа L2 был диагностирован у 38 больных, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) - у 108 (МО - 6, М1 - 7, М2 - 41, МЗ - 9, М4 - 29, М5 - 14, Мб - 2). Из исследования были исключены больные с эндокринной татологией (сахарный диабет, диффузный токсический зоб), болез-1ями печени (цирроз, вирусный гепатит В и С) и почек (хроничес-сий гломерулонефрит, хронический пиелонефрит с почечной недостаточностью), а также с сопутствующими онкологическими заболе-$аниями. Поскольку больные наблюдались в динамике, всего было

изучено 194 случая ОЛ на разных стадиях заболевания (на стадии 1-й атаки обследовано 130 больных, 1-й ремиссии - 37, 2-й ремиссии -1, 1-го рецидива - 18, 2-го рецидива - 6, 3-го рецидива - 2).

Для определения влияния ПХТ на исследуемые показатели проанализировано 218 курсов ПХТ, которые проводились 98 больным (147 курсов для лечения ОМЛ, и 71 курс для лечения ОЛЛ). 82.6% обследованных курсов ПХТ проводились по общепринятым протоколам стандартной или высокодозной химиотерапии. Практически всем больным в ходе ПХТ назначались аллопуринол и противорвот-ные препараты, проводилась стандартная гидратирующая и мочегонная терапия. Коррекцию анемического и геморрагического синдромов проводили по общепринятой методике.

Продолжительность агранулоцитоза (содержание нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови менее 0.5' 109/л) у обследованных больных ОЛ варьировала от 2 до 59 дней и в среднем составила 13.1±0.9 дней. С целью профилактики инфекционных осложнений с первого дня ПХТ назначались препараты для селективной де-контаминации кишечника, а также проводились общепринятые мероприятия (изоляция больного в бокс с кондиционированием воздуха и его стерилизацией кварцевой лампой; гигиеническая обработка больного, палаты, нательного и постельного белья; дополнительная термическая обработка пищи; использование стерильного операционного белья и перчаток медперсоналом при посещении бокса и пр.).

Бактериальную инфекцию диагностировали при наличии локальных клинических признаков или, в период агранулоцитоза, при од-нократом повышении температуры тела более 38.5°С, а также повторном повышении более 38.0°С в течение 24 часов, необъяснимых течением основного заболевания и проводимым лечением [Hughes W.T. et al., 1990; Pizzo P.A., 1990]. Возобновление лихорадки на фоне агранулоцитоза после 4 дней нормальной температуры тела расценивали как отдельный случай БИ [Pizzo Р.А., 1990]. Из исследования были исключены случаи изолированных вирусных и грибковых осложнений, а также БИ, развившиеся у больных с распространенными микозами.

Бактериальные осложнения классифицировали как клинически или микробиологически идентифицированную локальную инфекцию (ЛИ), микробиологически подтвержденный бактериальный сепсис (БС), и неидентифицированную инфекцию (НИ) [Hughes W.T. et al., 1990; Pizzo P.A., 1990]. ЛИ диагностировали при наличии клинических или микробиологических ее признаков при отсутствии положительных результатов посевов крови [Hughes W.T. et al., 1990; Pizzo

P.A., 1990]. Диагноз БС устанавливали при сочетании бактериемии и клинических признаков системной воспалительной реакции на инфекцию (наличии у больного двух и более из следующих признаков: 1) температуры тела более 38.0°С или менее 36.0°С; 2) частоты сердечных сокращений более 90 в минуту; 3) тахипное более 20 дыханий в минуту или РаС02 менее 32 мм рт. ст. [Bone R.C. et al, 1992; Pizzo P.A., 1990]. Для диагностики септического шока, респираторного дистресс-синдрома (РДС), почечной недостаточности, печеночной недостаточности, полиорганной недостаточности (ПОН) пользовались критериями American College of Chest Physicians Society of Critical Care Medicine Consensus Conference [Bone R.C. et al, 1992]. НИ диагностировали при наличии симптомов системной реакции на инфекцию, необъяснимой течением основного заболевания и проводимым лечением, при отсутствии признаков ЛИ и БС [Hughes W.T. et al., 1990; Pizzo P.A., 1990].

Всего мы проанализировали 201 случай БИ, из которых ЛИ составили 120, БС - 50 и НИ - 31. Обследованные БИ развились у 114 больных ОЛ, 29 женщин и 85 мужчин, в возрасте от 16 до 77 лет (медиана - 34.5). У 36 больных был ОЛЛ, у 78 - ОМЛ. В 68.2% случаев БИ развились в стадии первой атаки ОЛ, в 14.8% - в стадии рецидива, в 17.0% - в стадии ремиссии. Стандартную или высокодозную ПХТ получали 73.4% больных с обследованными БИ. До начала ПХТ развился 31 эпизод БИ, на фоне ПХТ - 83, а после ПХТ - 87. Средняя продолжительность обследованных БИ составила 13.0±0.1 дней.

Из 120 обследованных ЛИ, развившихся у 85 больных ОЛ, в 58 случаях диагностирована пневмония, в 30 - различные варианты оро-фарингеальных инфекций, в 15 - абсцессы и флегмоны различной покализации, в 9 - бактериальные поражения желудочно-кишечного факта, в 8 - парапроктиты. Сочетания различных вариантов ЛИ отмечены в 30 случаях. Возбудители ЛИ микробиологически были идентифицированы в 72 случаях. Из них грамположительные (Гр+) воз-эудители определялись в 48 случаях, грамотрицательные (Гр-) - в 24. 50 случаев сепсиса развились у 43 больных ОЛ.

Грамположительные микроорганизмы были возбудителями 31 случая БС, из них Staph, epidermidis - 20. Грамотрицательная флора 5ыла причиной 15 случаев БС, их них Е. coli - 6. Сочетание Гр+ и Гр-юзбудителей определяли в 4 случаях БС. 31 обследованный случай НИ развился у 25 больных ОЛ.

Все больные ОЛ при развитии бактериальных осложнений полугали комплексное лечение (антибактериальная, инфузионная и де-шнтоксикационная терапия, парентеральное питание, трансфузия

компонентов крови, симптоматическая терапия, ИВЛ, методы экстракорпоральной дегоксикации и пр.). Эмпирическую антибактериальную терапию начинали при появлении первых клинических признаков инфекции в соответствии с общепринятой методикой [Klastersky J. et al., 1988]. После микробиологической идентификации БИ производилась коррекция антибактериальной терапии. При необходимости больным с ЛИ (аппендицит, парапроктит, абсцесс, флегмона) производилось хирургическое лечение. Полное или частичное парентеральное питание проводили при наличии показаний (невозможность энтерального питания, энтеропатия и пр.) в соответствии с общепринятыми методиками [Henderson E.S. et al., 1990].

В исследовании использовали две контрольные группы. Первую контрольную группу составили 58 практически здоровых людей, 12 женщин и 46 мужчин в возрасте от от 19 до 37 лет (медиана - 32.8 года). Вторую контрольную группу составили 50 гематологически здоровых людей с микробиологически подтвержденной бактериальной пневмонией, находившихся на лечении в пульмонологическом отделении 442-го окружного военного клинического госпиталя имени З.П.Соловьева. В этой группе было 11 женщин и 39 мужчин в возрасте от 18 до 42 лет (медиана - 35.3 года). Среди представитей этой группы не было больных с эндокринной патологией, а также больных и вирусоносителей гепатита В и С. Возбудителем пневмонии у 35 больных были грамположительные микроорганизмы (наиболее часто - пневмококк - 20), у 15% больных - грамотрицательные (наиболее часто - Е. coli - 8%). Средняя продолжительность пневмонии у больных этой группы составила 16.3±0.7 дней. Летальных исходов среди больных данной группы не было. Представители контрольных групп не отличались по полу и возрасту от общего контингента больных ОЛ.

Для выполнения поставленных задач использовались четыре группы показателей. Во-первых, проводилось изучение общепринятых в клинической практике показателей, характеризующих белковый, углеводный, жировой и минеральный обмены (содержание в сыворотке крови общего белка, альбумина, а,-, а2-, Ь- и g-глобулинов, мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, триглицеридов, холестерина, натрия, калия, кальция, железа, магния, фосфора, меди и цинка, которое определяли на биохимических анализаторах Technicon и Abbot Spectrum (США)).

Во-вторых, изучались показатели, характеризующие процессы, имеющие важное значение в патогенезе БИ у гематологически здоровых людей (содержание в сыворотке крови 18 аминокислот, галак-

тозамина и малонового диальдегида). Содержание в сыворотке крови аминокислот (аспарагиновой кислоты, треонина, серина, глутамино-вой кислоты, пролина, глицина, аланина, цистина, валина, метиони-на, изолейцина, лейцина, тирозина, фенилаланина, гистидина, лизина, аргинина, триптофана) и галактозамина в сыворотке крови определяли с помощью аминокислотного анализатора UCB-3201 (LKB - Швеция). Определение содержания малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови определяли по методу M.Uchiyana и соавт., 1978.

В-третьих, мы исследовали содержание в сыворотке крови кор-тизола и иммунореактивного инсулина (ИРИ), двух важнейших гормональных регуляторов метаболической реакции на БИ у гематологически здоровых людей. Содержание кортизола и ИРИ в сыворотке крови определяли сатурационным методом с использованием коммерческих наборов.

И, наконец, мы изучали содержание в сыворотке крови основных провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-6, имеющих важнейшее значение в регуляции метаболических и эндокринных проявлений и патогенезе БИ у гематологически здоровых людей. Содержание ИЛ1-Ь и ФНО-а в сыворотке крови определяли им-муноферментным методом с использованием моноклональных антител к ИЛ1-Ь и ФНО-а человека (ВНИИ ОЧБ, Санкт-Петербург). Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови определяли с помощью стандартного теста поддержания пролиферации ИЛ-6-зависимой гибридомы мыши В9 (ВНИИ ОЧБ, Санкт-Петербург) [Bataille R. et al., 1993]. Единицы биологической активности ИЛ-6 рассчитывали путем сравнения значения со стандартными препаратами ИЛ-6 ("Sigma").

Сыворотку крови обследованных больных получали натощак утром. Период между прекращением парентерального питания и получением сыворотки крови составлял не менее 4 часов.

Изучаемые показатели определяли при поступлении больных до начала ПХТ, в 1-2-е, 3-7-е, 8-14-е, 15-56-е сутки ПХТ, а также в 1-14-е сутки после завершения ПХТ. При развитии бактериальных осложнений показатели определяли в 1-2-е, 3-7-е, 8-14-е, 15-28-е сутки БИ, а также в 1-7-е сутки после их купирования и в терминальном периоде Б И. Терминальным периодом БИ считали последние 72 часа жизни больных.

Для обработки полученных данных использовали персональную ЭВМ DX2/66 AMD с применением прикладных программ Microsoft Excel 5.0 и BMDP. В процессе статистической обработки данных все обследованные больные были сгруппированы по следующим принципам:

1. Сравнивали показатели больных OJI в стадиях первой атаки, ремиссии и рецидива до проведения ПХТ и практически здоровых людей, составивших первую контрольную группу. Из групп сравнения были исключены больные с инфекционными осложнениями.

2. Сравнивали показатели больных ОЛ в стадиях первой атаки и ремиссии в исследуемых периодах ПХТ. Из групп сравнения были исключены больные с инфекционными осложнениями.

3. Сравнивали показатели больных ОЛ в стадиях первой атаки и ремиссии и гематологически здоровых людей, составивших вторую контрольную группу, в исследуемых периодах БИ.

4. Сравнивали показатели больных ОЛ в исследуемых периодах БИ в зависимости от варианта бактериального осложнения.

5. Сравнивали показатели больных ОЛ с Гр+ и Гр- сепсисом в исследуемых периодах БИ.

6. Сравнивали показатели больных ОЛ с сепсисом в исследуемых периодах БИ в зависимости от наличия или отсутствия шока.

7. Сравнивали показатели больных ОЛ с бактериальными осложнениями в исследуемых периодах БИ в зависимости от исхода.

Группы сравнения не различались по возрасту и полу. Информация о больных сопоставлялась как между указанными группами сравнения, так и каждой группы с контрольной.

Элементарная статистика (M, s2, m, процентное распределение и пр.) вычислялась с помощью программ Microsoft Excel 5.0 и BMDP1D и BMDP2D. Для оценки достоверности различия показателей между группами применялись программы Microsoft Excel 5.0 и BMDP3D и BMDP7D с вычислением t-критерия Стьюдента, а также критериев Фишера и Уэлша. Различие считали достоверным при значении р<0.05. Корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции для каждой пары признаков проводили с использованием программ Microsoft Excel 5.0 и BMDP8D. Для проведения автоматической классификации групп больных ОЛ использовался дискриминантный анализ (программа BMDP7M) с применением F-критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Проведенное исследование подтвердило актуальность исследования бактериальных осложнений у больных ОЛ. Бактериальные осложнения развились у 89.0% обследованных больных ОЛ и были основной причиной летальных исходов. Анализ бактериальных осложнений у обследованных больных ОЛ позволил выделить контингента больных ОЛ и периоды заболевания с наиболее высоким риском развития бактериальных осложнений. Установлено, что наиболее

высок риск развития БИ у больных OMJI в стадии первой атаки, у которых частота бактериальных осложнений составила 98.8%, а наименее высок - у больных ОЛЛ в стадии ремиссии (66.7%). Кроме этого, проведенное исследование позволило выделить контингента больных ОЛ и периоды заболевания с наиболее высоким риском развития тех или иных вариантов бактериальных осложнений. Установлено, что наиболее часто возникающим вариантом БИ у больных ОЛ являются ЛИ, составшие 59.7% всех бактериальных осложнений, в то время как БС (24.8%) и НИ (15.5%) развиваются реже. Выявлено, что риск развития ЛИ и БС наиболее велик у больных ОМЛ в стадии первой атаки, получающих стандартную или высокодозную ПХТ, а риск развития НИ - у больных ОЛЛ в стадии рецидива.

В ходе изучения спектра бактериальных осложнений у обследованных больных были выявлены наиболее распространенные их варианты. Установлено, что наиболее частым вариантом ЛИ у больных ОЛ является пневмония (48.3% от всех ЛИ), затем орофарингеаль-ные инфекции (25.0%), поражения кожи и подкожной клетчатки (12.5%), желудочно-кишечного тракта (7.5%) и парапроктиты (6.7%). Выявлено, что наиболее часто возбудителями БС у больных ОЛ являются Гр+ микроорганизмы (62%), из которых чаще других встречается Staph, epidermidis (40%). Гр- флора является причиной БС у больных ОЛ в 30% случаев, при этом наиболее часто определяется E.coli (12%). Сочетание Гр- и Гр+ возбудителей определяется в 8% случаев БС у больных ОЛ.

Проведенное исследование подтвердило наличие ярко выраженного клинического своеобразия БИ у больных ОЛ по сравнению с гематологически здоровыми людьми. Установлено, что при БС у больных ОЛ значительно реже, чем у гематологически здоровых людей, развиваются шок, РДС, печеночная, почечная и полиорганная недостаточность. Кроме того, у больных ОЛ, в отличие от гематологически здоровых людей, септический шок развивается относительно поздно. У больных ОЛ, по сравнению с гематологически здоровыми людьми, значительно меньше выражена разница клинических проявлений Гр+ и Гр- сепсиса.

В ходе исследования выявлено различие клинических проявлений исследуемых вариантов БИ у больных ОЛ. В начальном периоде единственными проявлениями БИ нередко были ухудшение общего самочувствия больного и повышение температуры тела. В этот период отличить БС от ЛИ и НИ на основании клинических признаков не представляется возможным. Однако по мере прогрессирования инфекции различия проявляются достаточно ярко. Установлено, что

при БС у больных ОЛ достоверно чаще, чем при других вариантах БИ, развиваются септический шок, печеночная и почечная недостаточность, РДС и ПОН. Кроме того, БС у больных ОЛ сопровождается более выраженными тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом, чем другие БИ.

Общая летальность при БИ у обследованных больных составила 31.9%. Бактериальные осложнения были причиной летальных исходов у 89.5% обследованных больных. В ходе анализа летальности при БИ у больных ОЛ определен ряд прогностически неблагоприятных факторов, которые характеризуют как основное заболевание, так и бактериальное осложнение (возникновение бактериальной инфекции до начала ПХТ, наличие бластов в периферической крови в момент развития инфекции, возраст больного более 40 лет, наличие геморрагического синдрома в момент возникновения инфекции, развитие шока, РДС, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности). Следует отметить, что, поскольку лечение БИ проводилось по стандартным методикам, анализ влияния различных вариантов лечения на исход осложнений не входил в задачу исследования.

Проведенное исследование позволило определить значения изучаемых метаболических показателей, характерные для разных стадий ОЛ, а также для 1-2-х, 3-7-х, 8-14-х, 15-56-х суток стандартных вариантов ПХТ и 1-14-х суток после ее завершения. Установлено, что бактериальные осложнения ОЛ развиваются на фоне выраженных метаболических нарушений, имеющих существенное значение в формировании противоинфекционной защиты. Выявлено, что ОЛ в стадии первой атаки и рецидива характеризуется достоверным снижением содержания в сыворотке крови альбумина и повышением концентрации глобулинов (за счет увеличения содержания всех фракций), мочевины и мочевой кислоты. При изучении содержания аминокислот в сыворотке крови обследованных больных установлено, что первая атака и рецидив ОЛ характеризуются достоверным снижением концентрации в сыворотке крови аспарагиновой кислоты, треонина, серина, глутаминовой кислоты, пролина, лейцина и аргинина. Показатели больных ОЛ в стадии ремиссии были в пределах нормальных величин и не отличались от данных здоровых людей, составивших контрольную группу. Согласно полученным данным, проведение ПХТ сопровождается выраженными изменениями исследуемых показателей. При этом установлено, что изменения при ПХТ у больных ОЛ в стадиях первой атаки и рецидива (достоверное снижение содержания общего белка, альбумина, всех фракций глобулинов, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови) были выраже-

ны значительно больше, чем у пациентов в стадии ремиссии. При проведении ПХТ сохраняется снижение концентрации аспарагино-вой кислоты, треонина, серина, глутаминовой кислоты, пролина, лейцина и аргинина, и, кроме того, уменьшается содержание алани-на и изолейцина. Полученные результаты могут иметь клиническое значение, поскольку гипоаминацидемия приводит к ряду отрицательных последствий, в частности, к нарушению некоторых механизмов противоинфекционной защиты. Так, выраженный дефицит глутаминовой кислоты способствует поражению слизистой желудочно-кишечного тракта и нарушению синтеза иммуноглобулинов [Souba W. et al, 1990; Ziegler T.R. et al., 1992], а дефицит аргинина и серина приводит к дисфункции лимфоцитов и фагоцитов, что оказывает прямой негативный эффект на функционирование компонентов противоинфекционной защиты [Reynolds J.V. et al., 1988].

Изучение показателей углеводного и жирового обменов у больных на разных стадиях OJT и в ходе ПХТ подтвердило результаты, полученные при исследовании показателей белкового обмена. Согласно полученным данным, ОЛ в стадиях первой атаки и рецидива характеризуется умеренно выраженным повышением уровня глюкозы в сыворотке крови, которое сохраняется в течение первой недели ПХТ. Установлено, что ОЛ и ПХТ не сопровождаются достоверным изменением концентрации галактозамина в сыворотке крови. Первая атака и рецидив ОЛ характеризуются гипохолестеринемией, а проведение ПХТ сопровождается достоверным снижением концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Выявлено, что ОЛ в стадиях первой атаки и рецидива, а также ПХТ сопровождаются достоверным повышением концентрации МДА в сыворотке крови, что свидетельствует об активации ПОЛ.

В результате исследования показателей минерального обмена установлено, что ОЛ в стадиях первой атаки и рецидива характеризуется достоверным снижением содержания в сыворотке крови калия, магния, меди и цинка, а также повышением концентрация железа. Для ремиссии ОЛ характерны гиперферремия и гипомагниемия. Следует отметить, на всех стадиях ОЛ определяется выраженная гипомагниемия, свидетельствующая о дефиците магния.

Проведение ПХТ сопровождается достоверным повышением содержания в сыворотке крови железа и фосфора, а также снижением натрия, магния и цинка.

У обследованных больных не выявлено случаев развития "синдрома лизиса опухоли", который характеризуется развитием выраженной гиперурикемии, гиперкалиемии, гиперфосфатемии, гипокальци-

емии и острой почечной недостаточностью в 1-2-е сутки ПХТ и является одной из причин летального исхода у больных OJ1 [Clarkson В., 1991]. Кроме того, мы не диагностировали возникающего вследствие побочных эффектов цитостатиков острого канальцевого некроза, который сопровождается острой почечной недостаточностью и развитием гипокалиемии, гипофосфатемии и гипокальциемии [Henderson E.S. et al., 1990]. Это свидетельствует о адекватности инфузионной терапии, а также применения аллопуринола и мочегонных препаратов во время ПХТ у обследованных больных.

При изучении эндокринных показателей установлено, что при ОЛ не возникает существенных изменений содержания ИРИ и кор-тизола в сыворотке крови. Выявлено, что проведение ПХТ сопровождается достоверным повышением концентрации ИРИ в сыворотке крови больных ОЛ в стадии первой атаки, которое сохранятся в течение первых двух недель химиотерапии. У больных ОЛ в стадии ремиссии отмечена такая же, только менее продолжительная реакция на ПХТ. Достоверных изменений содержания кортизола в сыворотке крови больных ОЛ при проведении ПХТ не выявлено.

В ходе исследования установлено, что для ОЛ в стадиях первой атаки и рецидива характерно достоверное повышение концентрации в сыворотке крови ФНО-а и ИЛ-6. При проведении корреляционного анализа не выявлено достоверной связи концентрации ФНО-а и ИЛ-6 с содержанием лейкоцитов в периферической крови, что свидетельствует о том, что основными продуцентами этих цитокинов у больных ОЛ являются нециркулируюцие клетки. Кроме того, установлена достоверная корреляционная связь содержания в сыворотке крови ФНО-а с концентрацией альбумина, мочевой кислоты, холестерина, МДА, магния и суммарным содержанием аминокислот. Выявлено, что проведение ПХТ сопровождается повышением концентрации ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови, которое сохраняется в 1-7-е сутки после завершения ПХТ. Установлена достоверная корреляционная связь содержания в сыворотке крови ФНО-а в течение ПХТ с концентрацией альбумина, глюкозы, триглицеридов, МДА, магния и суммарным содержанием аминокислот, а также с концентрацией ИРИ. Результаты исследования свидетельствуют о том, что в генезе метаболических расстройств, возникающих при ОЛ и в ходе ПХТ, важное значение имеет повышение концентрации провоспалитель-ных цитокинов, в частности, ФНО-а.

В результате проведенного исследования определены значения исследуемых метаболических показателей, закономерно возникающие в 1-2-е, 3-7-е, 8-14-е, 15-28-е сутки бактериальных осложнений

у больных ОЛ, а также в 1-7-е сутки после их купирования и в терминальном периоде. Установлено, что метаболические проявления бактериальных осложнений у больных ОЛ отличаются выраженным своеобразием по сравнению с гематологически здоровыми людьми.

У больных ОЛ развитие БИ сопровождается достоверным снижением концентрации в сыворотке крови общего белка, альбумина, треонина, серина, глутаминовой кислоты, пролина, глицина, изолей-цина, аланина, гистидина и аргинина. Следует отметить, что снижение концентрации указанных аминокислот в сыворотке крови в ответ на БИ у больных ОЛ происходит на фоне выраженной гипоами-нацидемии, обусловленной основным заболеванием и ПХТ (нарушением всасывания вследствие токсического поражения ЖКТ, анорек-сии и пр.). В этих условиях удовлетворение запросов в аминокислотах выполняется за счет эндогенных источников (белки скелетной мускулатуры, кишечника и кожи). Таким образом, БИ у больных ОЛ резко усугубляют катаболические эффекты основного заболевания и ПХТ, и способствуют еще большему развития белкового и энергетического голодания. У больных ОЛ в ходе БИ не было выявлено изменения содержания различных фракций глобулинов, что характерно для гематологически здоровых людей. Отсутствие достоверного увеличения концентрации а- и н-глобулинов в сыворотке крови больных ОЛ в ходе БИ может свидетельствовать о нарушении механизмов противобактериальной защиты, поскольку эти фракции глобулинов содержат осгрофазовые белки и иммуноглобулины, важная роль которых в инфекционном процессе хорошо известна.

Выявлено, что изменения показателей белкового, углеводного, жирового и минерального обменов (снижение содержания в сыворотке крови холестерина, триглицеридов, железа, калия, магния, фосфора, цинка, повышение - глюкозы и меди) при БИ у больных ОЛ развиваются позднее, длятся короче и выражены меньше, чем у гематологически здоровых людей. Установлено, что развитие бактериальных осложнений ОЛ не сопровождается повышением концентрации галактозамина в сыворотке крови. Кроме того, развитие БИ у больных ОЛ не сопровождается увеличением концентрации МДА в сыворотке крови, характерным для гематологически здоровых людей.

Сравнение метаболических показателей при развитии БИ у больных ОЛ в стадиях первой атаки и ремиссии позволяет ответить на вопрос, что же определяет выявленное своеобразие метаболических проявлений бактериальных осложнений ОЛ: основное заболевание или ПХТ? Установлено, что характер изменений показателей этих

групп больных сходен и существенно отличается по сравнению с гематологически здоровыми людьми. Это позволяет утверждать, что определяющую роль в формировании своеобразия метаболических проявлений бактериальных осложнений OJI играют нарушения регуляции метаболического ответа на инфекцию, возникающие в результате ПХТ. Поэтому теоретически возможно, что результаты наших исследований могут быть использованы в работе с различными кон-тингентами больных, которым проводится цитостатическая терапия.

Исследование содержания ИРИ и кортизола в сыворотке крови больных ОЛ при развитии бактериальных осложнений позволило выявить аномальную реакцию эндокринной системы на инфекцию. У больных OJI, в отличие от гематологически здоровых людей, бактериальные осложнения не сопровождаются достоверными изменениями концентрации ИРИ в сыворотке крови. Хотя содержание кортизола в сыворотке крови больных OJI при развитии БИ увеличивается, в отличие от группы контроля это увеличение достоверно только начиная с 3-7-х суток инфекции.

У гематологически здоровых людей, составивших контрольную группу, острая бактериальная пневмония сопровождалась выраженным повышением концентрации ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови, которое было максимальным в 1-2-е сутки БИ, снижалось в 3-7-е сутки, а затем переставало определяться. Проведенное исследование подтвердило определяющую роль провоспалительных цитокинов в формировании реакции белкового, углеводного, жирового и минерального обменов на БИ у гематологически здоровых людей [Akira S. et al., 1993; Dinarello C.A., 1994]. При проведении корреляционного анализа установлена достоверная связь содержания в сыворотке крови ФНО-а и ИЛ-6 с концентрацией альбумина, b-глобулинов, глюкозы, холестерина, триглицеридов, МДА, натрия, железа, цинка, меди и суммарным содержанием аминокислот. Кроме того, установлена достоверная корреляционная связь содержания в сыворотке крови ФНО-а и ИЛ-6 с концентрацией ИРИ и кортизола. Таким образом, именно реакция системы цитокинов, которая проявлялась в повышении концентрации ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови, определяла характер выявленных эндокринных и метаболических изменений при БИ у обследованных гематологически здоровых людей, составивших контрольную группу.

Проведенное исследование свидетельствует о аномальности ци-токинового ответа на БИ у больных ОЛ. У обследованных больных ОЛ не было выявлено достоверного увеличения концентрации ФНО-а в сыворотке крови при развитии БИ. Содержание ИЛ-6 в сыворот-

ке крови обследованных больных ОЛ в 1-2-е сутки БИ достоверно увеличивалось, но выраженность этого увеличения была меньше, чем у гематологически здоровых людей. Концентрация ИЛ-lb в сыворотке крови больных ОЛ при развитии БИ не увеличивалась, несмотря на тяжесть этих бактериальных осложнений. В ходе бактериальных осложнений установлена достоверная корреляционная связь содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных ОЛ с концентрацией альбумина, триглицеридов, МДА, железа, цинка, и суммарным содержанием аминокислот. Кроме того, установлена достоверная корреляционная связь содержания в сыворотке крови ФНО-а и ИЛ-6 с концентрацией ИРИ и кортизола. Таким образом, именно аномальность цитокинового ответа является причиной выявленного своеобразия эндокринной и метаболической реакции на БИ у больных ОЛ. Нарушение метаболического, эндокринного и цитокинового ответов на БИ свидетельствует о выраженных нарушениях противоинфекцион-ной защиты у больных ОЛ и способствует повышению частоты возникновения и тяжести проявлений бактериальных осложнений.

Проведенное исследование позволило выявить еще одну особенность метаболических проявлений бактериальных осложнений ОЛ. Установлено, что у больных ОЛ сепсис не сопровождается изменениями показателей белкового, углеводного, жирового и минерального обменов, характерных для гематологически здоровых людей (выраженный аминокислотный дисбаланс, патологическая гипё'рглике-мия и гипертриглицеридемия, резко выраженная гипохолестерине-мия) [Baue А.Е., 1991; Border J.R. et al., 1990]. У больных ОЛ не выявлено различий метаболических показателей при Гр- и Гр+ сепсисе. Своеобразие метаболических проявлений БС у больных ОЛ имеет несомненное патогенетическое значение и во многом определяет необычность клинических проявлений сепсиса у этих пациентов. У гематологически здоровых людей нарушения аминокислотного метаболизма при БС приводят к ряду клинических последствий (шок, энцефалопатия, РДС, почечная и печеночная недостаточность, ПОН), которые определяют высокую летальность при этом состоянии [Cerra F.B., 1992]. У больных ОЛ, в отличие от гематологически здоровых людей, сепсис не сопровождается развитием характерного аминокислотного дисбаланса, равно как и реже развивается септический шок, РДС и ПОН. У гематологически здоровых людей одним из характерных метаболических нарушений при БС, имеющих патогенетическое значение, является повышение содержания в сыворотке крови галак-тозамина, который вместе с ФНО-а участвует в развитии печеночной недостаточности [Libert С. et al., 1994]. У больных ОЛ увеличения

содержания галактозамина в сыворотке крови при развитии БС не выявлено. Возможно, что отсутствие повышения содержания галактозамина в сыворотке крови больных OJ1 при развитии БС является одной из причин того, что печеночная недостаточность при БС у больных ОЛ развивается реже, чем у гематологически здоровых людей, несмотря на то, что основное заболевание и ПХТ часто сопровождаются выраженным нарушением функции печени. В то время как у гематологически здоровых людей важную роль в патогенезе БС играет активация ПОЛ, что является одной из причин развития РДС, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности [Rackow Е.С., 1989], у больных ОЛ развитие сепсиса не сопровождается резкой активацией ПОЛ.

Результаты изучения эндокринного ответа на различные варианты бактериальных осложнений ОЛ подтверждают данные о необычности проявлений БС у этих пациентов. У больных ОЛ сепсис не сопровождается ранним, выраженным и длительным увеличением содержания ИРИ и кортизола в сыворотке крови, что характерно для гематологически здоровых людей [Schein R.M. et al., 1990], отсутствует различие этих показателей при Гр+ и Гр- сепсисе, а также при наличии или отсутствии шока.

Проведеннное исследование показало, что причиной метаболического и эндокринного своеобразия БС у больных ОЛ является отсутствие закономерной реакции системы цитокинов на генерализованную инфекцию. У гематологически здоровых людей в патогенезе БС вообще, и в формировании его эндокринных и метаболических проявлений, в частности, важнейшую роль играют ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-6 [Bone R.S., 1991]. У больных ОЛ, в отличие от гематологически здоровых людей, БС не сопровождается значительным повышением содержания ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-6 в сыворотке крови по сравнению с другими вариантами БИ, отсутствует различие этих показателей при Гр+ и Гр- сепсисе. У гематологически здоровых людей избыточная продукция ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-6 при сепсисе приводит к резкому увеличению содержанию ИРИ и кортизола в сыворотке крови [Soni А. et al., 1995]. Наши исследования доказывают, что отсутствие увеличения содержания этих гормонов в сыворотке крови больных ОЛ при развитии БС связано с аномальностью цитокиновой реакции. Известна важнейшая роль ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-6 в формировании всех основных метаболических проявлений БС [Bone R.S., 1991]. Понятно, что при отсутствии патологического увеличения содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ОЛ эти метаболические проявления БС не возникают.

Кроме того, изучение содержания ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-6 в сыворотке крови больных ОЛ при развитии БС позволяет объяснить выявленные клинические особенности сепсиса у этих пациентов. Например, у гематологически здоровых людей содержание провос-палительных цитокинов в сыворотке крови больных с септическим шоком значительно выше, чем при БС, не сопровождающимся шоком [Damas P. et al., 1992]. При изучении уровня ФНО-а в сыворотке крови больных ОЛ, осложнившимся БС, достоверных различий между показателями пациентов с септическим шоком и без него не установлено. Таким образом, своеобразие метаболических, эндокринных и цитокиновых проявлений БС у больных ОЛ имеет патогенетическое значение и во многом определяет необычность клинической симптоматики сепсиса у этих пациентов.

Сопоставление исследуемых показателей у выживших и умерших от БИ больных ОЛ позволило решить две задачи. Во-первых, был выявлен ряд показателей, имеющих прогностическое значение. Установлено, что уже в 1-7-е сутки инфекции некоторые метаболические показатели выживших и умерших больных достоверно различаются. Кроме того, выявлено, что при БИ с высокой летальностью достоверно чаще, чем при других бактериальных осложнениях, развивается печеночная, почечная и полиорганная недостаточность. Это явилось предпосылкой для разработки алгоритма раннего прогнозирования исхода БИ у больных ОЛ. Для того, чтобы такой алгоритм имел практическое значение, было решено использовать только общепринятые биохимические показатели.

В созданном алгоритме прогнозирование исхода бактериального осложнения у больного ОЛ в 1-7-е сутки БИ проводится путем вычисления дискриминантной суммы (Y) по формуле:

Y = 0.0052Х, - 0.005X2 + О.ОО7ЗХ3 - 0.4301Х4 - 0.071Х3 + 0.003Х6 - 0.255X7 - 9.926XS + 0.002

где: X, - содержание аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови (ед./л), Х2 - содержание аланинаминотрансферазы в сыворотке крови (ед./л), Х3 - содержание общего белка в сыворотке крови (г/ л), Х4 - содержание калия в сыворотке крови (ммоль/л), Х5 - содержание общего билирубина в сыворотке крови (мкмоль/л), Х6 - содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови (ед./л), Х7- содержание мочевины в сыворотке крови (ммоль/л), Х8 - содержание креати-нина в сыворотке крови (ммоль/л).

Значение Y<0 свидетельствует о высокой вероятности летального исхода бактериального осложнения у больного ОЛ. Точность дан-

ной прогностической модели - 81.5%.

Кроме того, впервые охарактеризованы метаболические проявления терминального периода бактериальных осложнений, что имеет несомненное значение при оценке тяжести состояния больных. Результаты исследования цитокиновых и эндокринных показателей в терминальном периоде бактериальных осложнений ОЛ подтвердили необычность проявлений БИ у этих больных. В отличие от гематологически здоровых людей, терминальный период БИ у больных ОЛ характеризу ется снижением концентрации в сыворотке крови кортизола, ИРИ и ФНО-а.

Особенности клинической симптоматики БИ у больных ОЛ существенно затрудняют проведение дифференциальной диагностики различных вариантов бактериальных осложений, что препятствует проведению адекватного лечения. При анализе клинических проявлений различных вариантов БИ у больных ОЛ не было выявлено критериев, позволяющих провести раннюю дифференциальную диагностику БС, ЛИ и НИ. Изучение метаболических проявлений бактериальных осложнений ОЛ и их регуляции позволило установить, что несмотря на отсутствие метаболических проявлений, характерных для гематологически здоровых людей, БС у больных ОЛ уже в 17-е сутки по ряду показателей достоверно отличается от ЛИ и НИ. Кроме того, было выявлено, что при БС достоверно чаще, чем при других вариантах бактериальных осложнений, развиваются печеночная и почечная недостаточность. Это явилось предпосылкой для разработки алгоритма ранней дифференциальной диагностики БС у больных ОЛ. Для того, чтобы такой алгоритм имел практическое значение, было решено использовать общепринятые биохимические показатели, несмотря на то, что такое ограничение отрицательно влияло на точность диагностической модели. С помощью дискриминан-того анализа создан диагностический алгоритм, позволяющий в 1-7-е сутки бактериальных осложнений достаточно точно провести их дифференциальную диагностику.

Для дифференциальной диагностики БИ у больных ОЛ в 1-7-е сутки бактериального осложнения вычисляется дискриминантная сумма (У) по формуле:

У = 0.0045Х, + 0.0017Х2 - 0.0024Х3 - 0.022Х, - 0.128Х5 - 0.114Х6 + 0.2798Х, + 0.053Х8 - 7.055

где: X, - содержание аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови (ед./л), X, - содержание аланинаминотрансферазы в сыворотке крови (ед./л), Х3 - содержание щелочной фосфатазы в сыворотке

крови (ед./л), Х4 - содержание общего билирубина в сыворотке крови (мкмодь/л), Х5 - содержание мочевины в сыворотке крови (ммоль/л), Х6 - содержание глюкозы в сыворотке крови (ммоль/л), X, - содержание калия в сыворотке крови (ммоль/л), Xg - содержание натрия в сыворотке крови (ммоль/л).

Значение У<0 свидетельствует о высокой вероятности БС у больного ОЛ. Точность данной диагностической модели - 68.0%. Объем биохимических исследований и простота математической обработки данных позволяют применять предложенные диагностический и прогностический алгоритмы в любых гематологических стационарах.

Таким образом, важнейшей особенностью бактериальных осложнений OJ1 является нарушение реакции системы цитокинов, характерной для гематологически здоровых людей. Причинами выявленной аномальности реакции системы цитокинов на БИ у больных OJ1 могут быть как обусловленное основным заболеванием и миелоток-сической ПХТ резкое снижение количества клеток-продуцентов про-воспалительных цитокинов, так и нарушение способности таких клеток к синтезу и выделению ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-б в ответ на инфекционные раздражители [Schonbohn Н. et al., 1995]. Последствия нарушения цитокинового ответа на инфекцию у больных ОЛ могут быть различны в зависимости от варианта бактериального осложнения. У гематологически здоровых людей избыточная продукция ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-6, возникающая при БС вследствие гиперреактивности организма или аномально большого количества активаторов клеток-продуцентов, приводит к формированию метаболической анархии и потенциально летальных осложнений [Bone R.S., 1991]. Соответственно, можно говорить о том, что у больных ОЛ последствия нарушения цитокинового ответа на инфекцию при развитии БС не всегда отрицательны. В отличие от сепсиса, при локальных бактериальных инфекций ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-6 выполняют роль медиаторов, обеспечивающих взаимодействие различных защитных противоинфекци-онных механизмов на уровне целостного организма и оказывают ярко выраженный защитный эффект [Кетлинский С.А. и соавт., 1992]. В этом смысле последствия нарушения цитокинового ответа на бактериальные осложнения у больных ОЛ безусловно негативны.

Соответственно, коррекция нарушений реакции системы цитокинов на бактериальные осложнения у больных ОЛ должна быть направлена на восстановление адекватного цитокинового ответа. Известно, что способностью индуцировать синтез провоспалительных цитокинов клетками-продуцентами in vivo обладают полиэнзимные препараты, в частности, вобэнзим [Desser L. et al., 1990]. В связи с

этим было проведено изучение влияния применения вобэнзима на частоту возникновения и характер бактериальных осложнений у больных гемобластозами в периоде постцитостатического агранулоцито-за. Препарат "Вобэнзим" (фирма Мукос Фарма, ФРГ) назначался с 1-го дня постцитостатического агранулоцитоза перорально в суточной дозе 24 таблетки (по 8 таблеток 3 раза в сутки) 11 больным гемобластозами, которым было проведено 15 курсов ПХТ по стандартным протоколам. В качестве контрольной группы использовали больных ОЛ, описанных ранее. На фоне приема вобэнзима в течение 15 периодов постцитостатического агранулоцитоза развилось 5 случаев БИ, т.е. частота развития БИ составила 33.3%. У 98 больных, составивших контрольную группу, в течение 218 периодов постцитостатического агранулоцитоза развилось 150 случаев БИ, и частота развития БИ составила 68.3%.

Полученные данные свидетельствуют о том, что применение вобэнзима в периоде постцитостатического агранулоцитоза достоверно снижает частоту развития БИ (р<0.001). При этом больные, получавшие препарат, достоверно не отличались от пациентов контрольной группы по полу и возрасту. Все лечились по сравнимым протоколам ПХТ, им проводились стандартные профилактические противоин-фекционные мероприятия. В ходе исследования не получено данных о влиянии вобэнзима на продолжительность миелотоксического агранулоцитоза. Все это позволяет думать, что профилактический эффект вобэнзима у больных ОЛ может быть обусловлен коррекцией нарушенного цитокинового ответа на микробную агрессию.

ВЫВОДЫ

1. Бактериальные инфекции являются частым осложнением острых лейкозов и развиваются у 89.0% больных. Наиболее часто они возникают при остром миелоидном лейкозе в стадии первой атаки (у 98.8% больных), наиболее редко - при остром лимфобластном лейкозе в стадии ремиссии (у 66.7% больных).

2. В структуре бактериальных осложнений острых лейкозов основное место занимают локальные инфекции (59.7%), в то время как бактериальный сепсис и неидентифицированная инфекция составляют соответственно 24.8% и 15.5%. Локальные инфекции и бактериальный сепсис чаще развиваются у больных острым миелоидным лейкозом в стадии первой атаки, получающих стандартную или вы-сокодозную полихимиотерапию, а неидентифицированная инфекция - у больных острым лимфобластным лейкозом в стадии рецидива.

3. Наиболее частым вариантом локальной бактериальной инфекции у больных острым лейкозом является пневмония (48.3%), реже развиваются орофарингеальные инфекции (25.0%), поражения кожи и подкожной клетчатки (12.5%), желудочно-кишечного тракта (7.5%) и парапроктиты (6.7%). Возбудителями сепсиса у больных острым лейкозом чаще являются грамположительные микроорганизмы (62%), грамотрицательная флора встречается реже (30%), а сочетание грамположительных и грамотрицательных возбудителей определяется лишь в 8% случаев.

4. При бактериальном сепсисе у больных острым лейкозом реже, чем у гематологически здоровых людей, развиваются шок, респираторный дистресс-синдром, печеночная, почечная и полиорганная недостаточность.

5. Бактериальные осложнения являются причиной летальных исходов у 89.5% больных острым лейкозом.

6. Бактериальные осложнения у больных острым лейкозом развиваются на фоне выраженных метаболических изменений, обусловленных основным заболеванием и проводимым лечением. В патогенезе этих изменений важную роль играют провоспалительные цито-кины - фактор некроза опухоли-а и интерлейкин-6.

7. Бактериальные осложнения у больных острым лейкозом сопровождаются множественными метаболическими изменениями, которые выражены в меньшей степени, развиваются позднее и длятся короче по сравнению с гематологически здоровыми людьми. Выявленные особенности метаболических проявлений бактериальных осложнений острого лейкоза обусловлены нарушением реакции эндокринной и цитокиновой систем на инфекцию.

8. У больных острым лейкозом отсутствуют многие метаболические и эндокринные проявления бактериального сепсиса, характерные для гематологически здоровых людей, что обусловлено отсутствием закономерной реакции системы цитокинов на генерализованную инфекцию. Своеобразие метаболических, эндокринных и цитокиновых проявлений бактериального сепсиса у больных острым лейкозом имеет патогенетическое значение и во многом определяет необычность клинической симптоматики сепсиса у этих пациентов.

9. Применение вобэнзима в комплексном лечении больных острым лейкозом позволяет значительно снизить частоту возникновения бактериальных осложнений в периоде постцитостатического аг-ранулоцитоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании и лечении больных острым лейкозом оценку результатов биохимических анализов рекомендуется проводить с использованием установленных значений метаболических показателей, характерных для разных стадий заболевания и различных сроков полихимиотерапии.

2. В ходе диагностики и лечения бактериальных осложнений у больных острым лейкозом следует учитывать метаболические показатели, изменение которых закономерно возникает на разных сроках, а также в терминальном периоде бактериальной инфекции.

3. При формировании тактики лечения больного ОЛ и разработке плана парентерального питания следует учитывать изменения белкового, углеводного, жирового и минерального обменов, закономерно развивающиеся на разных стадиях заболевания, а также при проведении полихимиотерапии и возникновении бактериальных осложнений (выраженная гипоальбуминемия, значительное снижение концентрации аспарагиновой кислоты, треонина, серина, глутами-новой кислоты, пролина, лейцина, аланина, изолейцина, аргинина, гистидина, холестерина и триглицеридов, а также калия, магния, фосфора, меди и цинка в сыворотке крови; выраженная активация перекисного окисления липидов).

4. При возникновении бактериальных осложнений у больных ОЛ следует учитывать прогностически неблагоприятные факторы (возникновение бактериальной инфекции до начала химиотерапии, наличие бластов в периферической крови в момент развития инфекции, возраст больного более 40 лет, наличие геморрагического синдрома в момент возникновения инфекции, развитие шока, респираторного дистресс-синдрома, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности).

5. При возникновении бактериальных осложнений у больных ОЛ целесообразно использовать разработанные алгоритмы, позволяющие на основе общепринятых биохимических анализов достаточно точно провести раннюю дифференциальную диагностику и прогнозирование исхода бактериальной инфекции.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Вторичная пневмония улиц, больных острым лейкозом // Врачебное дело. - 1992. - № 4. - С. 65-68 (соавт. Мазуров В.И., Богданов А.Н., Новик А.А., Довгань И.А.).

2. Метаболические особенности септического процесса у больных острым лейкозом // Межд. мед. обзоры.- 1993.- т. 1, № 1 - С.47-51. (со-авт. Мазуров В.И., Аленин В.В.).

3. О эндокринной регуляции метаболизма при сепсисе у больных острым лейкозом // Материалы Всероссийской конференции по эндокринологии.- СПб.- 1993,- С. 144-145. (соавт. Шляпников С.А., Богданов А.Н., Мельниченко В.Я.).

4. Клиническая гематология. Учебное пособие для курсантов факультетов подготовки врачей. ВМедА им. С.М.Кирова, СПб, 1993. - 200 с. (соавт. Мазуров В.И.).

5. Changes of blood serum TNF-a concentrations during bacterial infectious complications in patients with acute leukemia // 21st Annual Meeting of the EBMT and 11th Meeting of the Nurses Group, Switzeland, March 19-23. -Geneva, 1995. - P. 527. (соавт. Мазуров В.И., Богданов A.H., Мельниченко В .Я., Серебряная Н.Б., Семенов А.А., Максимов А. Г.).

6. Changes of blood serum TNF-a concentrations during bacterial infectious

complications in patients after ABMT // 21st Annual Meeting of the EBMT

and 11th Meeting of the Nurses Group, Switzeland, March 19-23. - Geneva, 1995. - 1995. - P. 52В. (соавт. Мазуров В.И., Богданов A.H., Мельниченко В.Я., Серебряная Н.Б., Тюрин Р.В.).

7. Blood serum TNF-a concentrations during chemotherapy in patients with acute leukemia // 21st Annual Meeting of the EBMT and 11th Meeting of the Nurses Group, Switzeland, March 19-23.- Geneva, 1995. - P. 529. (соавт. Мазуров В.И., Богданов A.H., Мельниченко В.Я., Серебряная Н.Б., Семенов А.А., Максимов А.Г.).

8. Диагностика поражений легких у больных гемобластозами // Материалы 5-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 1995. - № 262. (соавт. Мазуров В.И., Богданов А.Н., Мельниченко В.Я., Новик А.А., Максимов А.Г., Волошин С.В.).

9. Изменение содержания аминокислот в сыворотке крови больных острым лейкозом при развитии сепсиса // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции ВМА 23-24 марта 1995 г. - СПб, 1995. - С. 94 (соавт. Богданов А.Н., Максимов А.Г.).

10. Особенности гормональной регуляции метаболизма у больных острым лейкозом при развитии сепсиса // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции ВМА 23-24 марта 1995 г. - СПб, 1995. - С. 226 (соавт. Богданов А.Н., Максимов А.Г., Мельниченко В.Я.).

11. Изучение концентрации продуктов перекисного окисления липи-дов в сыворотке крови больных острым лейкозом при развитии бактериаль-

ных осложнений // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции BMA 23-24 марта 1995 г. -СПб, 1995. - С. 256 (соавт. Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

12. Изменение содержания интерлейкина-lb и фактора некроза опу-холи-а в сыворотке крови больных острым лейкозом при развитии сепсиса // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции BMA 23-24 марта 1995 г. - СПб, 1995. - С. 257 (соавт. Серебряная Н.Б., Максимов А.Г., Кузнецов И.А.).

13. Оптимизация результатов лечения острых лейкозов в условиях специализированного гематологического стационара // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции BMA 23-24 марта 1995 г. - СПб, 1995. - С. 341 (соавт. Мазуров В.И., Богданов А.Н., Мельниченко В.Я., Ляховская И.Г., Малахова С.Н., Петрова Т.Н.).

14. Исследование показателей системы перекисного окисления липи-дов при развитии бактериальных осложнений у больных острым лейкозом / / Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции BMA 23-24 марта 1995 г. - СПб, 1995. - С. 430 (соавт. Зюзгин И.С., Богданов А.Н., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

15. Изучение реакции системы перекисного окисления липидов на бактериальные инфекции у больных острым лейкозом и гематологически здоровых людей // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции BMA 23-24 марта 1995 г. -СПб, 1995. - С. 453 (соавт. Рысев A.B., Мельниченко В.Я., Семенов A.A., Зюзгин И.С., Богданов А.Н., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

16. Исследование показателей системы перекисного окисления липидов у больных острой бактериальной пневмонией // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции BMA 23-24 марта 1995 г. - СПб, 1995. - С. 504 (соавт. Зюзгин И.С., Рысев A.B., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

17. Исследование реакции системы перекисного окисления липидов у больных острым лейкозом на генерализованную бактериальную инфекцию // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции BMA 23-24 марта 1995 г. - СПб, 1995. - С. 505 (соавт. Семенов A.A. Зюзгин И.С., Богданов А.Н., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

18. Трансплантация аутологичного костного мозга при лечении гемоб-ластозов // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции BMA 23-24 марта 1995 г. - СПб,

1995. - С. 506 (соавт. Мазуров В.И., Богданов А.Н., Мельниченко В.Я., Петренко Г.И., Гусев С.В., Петрова Т.Н.).

19. Особенности реакции эндокринной системы на бактериальные осложнения у больных острым лейкозом // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции ВМА 23-24 марта 1995 г. - СПб, 1995. - С. 515 (соавт. Мазуров В.И., Богданов А.Н., Максимов А.Г., Мельниченко В.Я.).

20. Особенности реакции системы перекисного окисления липидов у больных острым нелимфобластным лейкозом лейкозом в период проведения полихимиотерапии // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции ВМА 23-24 марта 1995 г. - СПб, 1995. - С. 593 (соавт. Мельниченко В.Я., Семенов А.А., Зюзгин И.С., Богданов А.Н., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

21. TNF-a concentrations in blood serum during bacterial infectious complications in patients with acute leukemia // 4th European Congress of the ISBT, Italy, July 2-5, 1995. - Genoa, 1995. - P. 645. (соавт. Мазуров В.И., Богданов A.H., Мельниченко В.Я., Серебряная Н.Б., Семенов А.А., Максимов А. Г.).

22. TNF-a concentrations in blood serum during bacterial infectious complications in patients after ABMT //4th European Congress of the ISBT, Italy, July 2-5, 1995. - Genoa, 1995. - P. 646. (соавт. Мазуров В.И., Богданов A.H., Мельниченко В.Я., Серебряная Н.Б., Максимов А.Г.).

23. TNF-a concentrations in blood serum during chemotherapy in patients with acute leukemia // 4th European Congress of the ISBT, Italy, July 2-5, 1995. - Genoa, 1995. - P. 646. (соавт. Мазуров В.И., Богданов A.H., Мельниченко В.Я., Серебряная Н.Б., Семенов А.А., Максимов А.Г.).

24. Показатели системы перекисного окисления липидов при развитии бактериальных осложнений у больных острым лейкозом // Опыт оказания специализированной медицинской помощи в окружном госпитале. Материалы научно-практической конференции врачей, посвященной 160-летию со дня основания 442 окружного военного госпиталя им. З.П.Соловьева. - СПб, 1995. - С. 78 (соавт. Рысев А.В., Яворский А.Д., Зюзгин И.С., Богданов А.Н., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

25. Реакции системы перекисного окисления липидов на бактериальные инфекции у гематологически здоровых лиц и больных острым лейкозом // Опыт оказания специализированной медицинской помощи в окружном госпитале. Материалы научно-практической конференции врачей, посвященной 160-летию со дня основания 442 окружного военного госпиталя им.З.П.Соловьева. - СПб, 1995. - С. 78 (соавт. Яворский А.Д., Рысев А.В., Мельниченко В.Я., Семенов А.А., Зюзгин И.С., Богданов А.Н., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

26. Показатели системы перекисного окисления липидов у больных острой бактериальной пневмонией // Опыт оказания специализированной медицинской помощи в окружном госпитале. Материалы научно-практической конференции врачей, посвященной 160-летию со дня основания 442 окружного военного госпиталя им. З.П.Соловьева. - СПб, 1995. - С. 76 (со-авт. Алексеенко И.В., Зюзгин И.С., Рысев A.B., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

27. Реакция системы перекисного окисления липидов у больных острым лейкозом на генерализованную бактериальную инфекцию // Опыт оказания специализированной медицинской помощи в окружном госпитале. Материалы научно-практической конференции врачей, посвященной 160-летию со дня основания 442 окружного военного госпиталя им. З.П.Соловьева. - СПб, 1995. - С. 78 (соавт. Яворский А.Д., Рысев A.B., Семенов A.A. Зюзгин И.С., Богданов А.Н., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

28. Особенности реакции системы перекисного окисления липидов у больных острым нелимфобластным лейкозом лейкозом в период проведения полихимиотерапии // Опыт оказания специализированной медицинской помощи в окружном госпитале. Материалы научно-практической конференции врачей, посвященной 160-летию со дня основания 442 окружного военного госпиталя им. З.П.Соловьева. - СПб, 1995. - С.93 (соавт. Рысев A.B., Мельниченко В.Я., Семенов A.A., Зюзгин И.С., Богданов А.Н., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

29. Содержание фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) в сыворотке крови больных острым лейкозом при бактериальных осложнениях // Сборник тезисов докладов итоговой научной конференции слушателей I факультета BMA 27-28 апреля 1995 г. - СПб, 1995. - С. 52 (соавт. Зюзгин И.С., Максимов А.Г.).

30. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных острой бактериальной пневмонией // Сборник тезисов докладов итоговой научной конференции слушателей I факультета BMA 27-28 апреля 1995 г. - СПб, 1995. - С. 53 (соавт. Зюзгин И.С., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

31. Состояние системы перекисного окисления липидов при бактериальных инфекциях у больных острым лейкозом и гематологически здоровых лиц // Сборник тезисов докладов итоговой научной конференции слушателей I факультета BMA 27-28 апреля 1995 г. - СПб, 1995. - С. 54 (соавт. Мельниченко В.Я., Зюзгин И.С., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

32. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных острым нелимфобластным лейкозом лейкозом в период проведения полихимиотерапии // Сборник тезисов докладов итоговой научной конференции слушателей I факультета BMA 27-28 апреля 1995 г. - СПб, 1995. - С. 55 (соавт. Мельниченко В.Я., Зюзгин И.С., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

33. Содержание фактора некроза опухоли-a в сыворотке крови больных неходжкинскими лимфомами в различные фазы заболевания // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 29 (соавт. Новик A.A., Серебряная Н.Б., Волошин C.B., Богданов А.Н.).

34. Значение бронхологических методов в дифференциальной диагностике поражений легких у больных гемобластозами // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 64 (соавт. Новик A.A., Синопальни-ков Д.О., Богданов А.Н.).

35. Значение аутомиелотрансплантации в комплексном лечении гемобластозов // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 72 (соавт. Мазуров В.И., Богданов А.Н., Волошин C.B.).

36. Инфекционные осложнения у больных острыми лейкозами во время индукции ремиссии // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. - СПб, 1995. -С. 40 (соавт. Богданов А.Н., Волошин C.B., Максимов А.Г.).

37. Особенности реакции системы перекисного окисления липидов на бактериальные инфекции у больных острыми лейкозами и гематологически здоровых людей Ц Сборник тезисов докладов всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 44 (соавт. Зюзгин И.С., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

38. Содержание аминокислот в сыворотке крови больных острым лейкозом при развитии бактериального сепсиса // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 45 (соавт. Богданов А.Н., Волошин C.B., Семенов A.A.).

39. Клинические особенности бактериального сепсиса у больных острым лейкозом // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 46 (соавт. Богданов А.Н., Шаманский C.B., Мельниченко В.Я.).

40. Содержание инсулина и кортизола в сыворотке крови больных острым лейкозом при развитии бактериального сепсиса // Сборник тезисов

докладов Всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. -СПб, 1995. - С.47 (соавт. Богданов А.Н., Волошин C.B., Семенов A.A.).

41. Особенности реакции системы перекисного окисления липидов у больных острыми лейкозами на генерализованную бактериальную инфекцию // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 2627 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 48 (соавт. Зюзгин И.С., Антонов В.Г., Максимов А.Г., Голуб Д.Н.).

42. Особенности реакции системы перекисного окисления липидов на полихимиотерапию больных острым нелимфобластным лейкозом // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 49 (соавт. Зюзгин И.С., Антонов В.Г., Максимов

A.Г., Голуб Д.Н.).

43. Содержание фактора некроза опухоли-a и интерлейкина-1-b в сыворотке крови больных гемобластозами при развитии бактериальных осложнений // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 50. (соавт. Серебряная Н.Б., Волошин C.B., Богданов А.Н.).

44. Зависимость результатов лечения острых лейкозов от возраста больных // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 2627 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 52 (соавт. Мазуров В.И., Богданов А.Н., Волошин C.B.).

45. Аномальная реакция эндокринной системы на бактериальную инфекцию у больных острым лейкозом // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 53. (соавт. Мазуров В.И., Богданов А.Н., Волошин C.B.).

46. Особенности реакции цитокинов на генерализованную бактериальную инфекцию у больных острым лейкозом // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 54. (соавт. Серебряная Н.Б., Богданов А.Н., Волошин C.B.).

47. Самоорганизация лейкограммы в процессе химиотерапии у больных острым лейкозом // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 г. - СПб, 1995. - С. 55. (соавт. Мазуров

B.И., Максимов А.Г.).

48. Итоги двух с половиной лет работы Российского многоцентрового исследования по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых // Тер. архив. - 1995. - Т.67, №7. - С. 8-12. (соавт. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Клясова Г.А. и др.).

49. Частота и структура инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами во время индукции ремиссии // Актуальные проблемы клинической онкологии. Тезисы докладов научно-практической конференции

14 декабря 1995 года. - M., 1995. - С. 106-107. (соавт. Богданов А.Н., Мельниченко В.Я., Максимов А.Г., Волошин C.B.).

50. Исследование реакции цитокинов на генерализованную бактериальную инфекцию у больных острым лейкозом // Актуальные проблемы клинической онкологии. Тезисы докладов научно-практической конференции 14 декабря 1995 года. - М., 1995. - С. 96-96. (соавт. Богданов А.Н., Серебряная Н.Б., Максимов А.Г., Волошин C.B., Шаманский C.B.).

51. Особенности клинических проявлений бактериального сепсиса у больных острым лейкозом // Актуальные проблемы клинической онкологии. Тезисы докладов научно-практической конференции 14 декабря 1995 года. - М., 1995. - С. 107-108. (соавт. Богданов А.Н., Максимов А.Г., Волошин C.B., Шаманский C.B.).

52. Использование аутомиелотрансплантации в комплексном лечении гемобластозов // Актуальные проблемы клинической онкологии. Тезисы докладов научно-практической конференции 14 декабря 1995 года. - М., 1995. - С. 108-109. (соавт. Мазуров В.И., Богданов А.Н., Мельниченко В.Я., Максимов А.Г., Волошин C.B., Петренко Г.И., Гусев C.B., Тюрин Р.В.).

53. Влияние возраста больных на результаты лечения острых лейкозов // Актуальные проблемы клинической онкологии. Тезисы докладов научно-практической конференции 14 декабря 1995 года, М.: Б.и., 1995. - С.109-110. (соавт. Мазуров В.И., Богданов А.Н., Мельниченко В.Я., Максимов А.Г., Волошин C.B.).

54. Serum cytokine levels in patients with acute leukemia during chemotherapy // 24th Annual meeting of the international society for experimental hematology, Germany, August 27-31, 1995. - Dusseldorf, 1995. - P.668. (соавт. Мазуров В.И., Богданов A.H., Мельниченко В.Я., Серебряная H.Б., Максимов А.Г.).

55. Применение системной энзимотерапии в гематоонкологии // Материалы II Международной конференции по системной энзимотерапии. -Москва, 1996. - СПб, 1996. - С.65-72 (соавт. Мазуров В.И., Лила A.M., Шаманский C.B., Семенов A.A., Богданов А.Н., Мельниченко В.Я., Максимов А.Г., Волошин C.B.).