Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Роль циркулирующих цитокинов в оценке эффективности проводимой антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией

ЛАЗАРЕВА НАТАЛЬЯ БОРИСОВНА

Роль циркулирующих цитокинов в ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОВОДИМОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ

14.00.25- фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова

Научные руководители:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.Г. Кукес Кандидат медицинских наук А.А. Игонин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Леонова М.В. доктор медицинских наук, профессор Смоленский B.C.

Ведущая организация

Московский государственный медико-стоматологический университет им. Н.А. Семашко

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов на заседании Диссертационного

совета Д 208.040.13 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (119992, Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2, стр. 3).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (Москва, 117998 Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат медицинских наук Д 208.040.13 Архипов Владимир Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Пневмония является одной из наиболее часто встречающихся форм инфекций нижних дыхательных путей с ежегодной заболеваемостью по данным разных авторов от 650 тысяч до нескольких миллионов человек (Woodhead М., 1998; Ewig S., 2000; А.Г. Чучалин, 2002). На протяжении последних лет летальность пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, госпитализированных в ОИТ остается на уровне 40-50% (Hiram NA и соавт., 1997).

В ряде клинических исследований (Barlett J., Dowell S.) была подтверждена важность раннего (в течение первых 8 часов) назначения адекватной эмпирической антибактериальной терапии с целью снижения летальности при внебольничной пневмони. У больных тяжелой ВП летальность не превышает 10%, если эмпирическая антибактериальная терапия адекватна, а пациенты демонстрируют положительный ответ на лечение в течение первых 72 часов (Leroy О., 1995). Однако Halm и соавт. в 1998 году высказали предположение о том, что у больных тяжелой пневмонией 48-72 часов недостаточно для изменения клинических параметров и, соответственно, определения эффективности проводимой эмпирической антибактериальной терапии. Кроме того, Гиссенс И. и соавт. (2001) указывали, что получение пригодных для микробиологического анализа образцов мокроты возможно, как правило, менее чем в 50% случаев, а значения клинических параметров не конкретизированы и не подтверждены данными рандомизированных клинических исследований. В связи с этим крайне важной представляется проблема ранней оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии. Таким образом, требует решения вопрос о поиске новых более информативных маркеров эффективности эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией. В некоторых исследованиях показана зависимость между концентрацией маркеров воспаления (интерлейкинами (ИЛ)-6, 10 и С-реактивным белком (СРБ)) в плазме и тяжестью пневмонии (Glynn и соавт.,1999, Antunes и соавт.,2002). Использование бронхо-альвеолярного лаважа при пневмонии позволило выявить высокую концентрацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и фактор некроза опухоли (ФНО-а)) в лаважной жидкости. При этом выраженность местной воспалительной реакции преобладала над системным образованием медиаторов (Monton et al. 1997). В то время как van der Poll et al. (1997) подчеркивали, что преобладание системной концентрации провоспалительных цитокинов над местной (ИЛ-6 и ФНО-а) ассоциируется с неблагоприятным исходом при сепсисе. Однако накопленные материалы исследований,

изучавших цитокины плазмы при пневмонии,

применения в качестве маркеров эффективности терапии при пневмонии. Особую актуальность при этом приобретает изучение динамики циркулирующих про- и противовоспалительных маркеров на фоне проведения этиотропной терапии и решение вопроса о возможности их использования в ранней оценке эффективности эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией.

Цель исследования: изучить динамику концентрации циркулирующих медиаторов воспаления (ИЛ-6,8,10, ФНО-а и СРБ) и их роль в оценке эффективности эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией, сопровождающейся синдромом системного воспалительного ответа (ССВО).

Задачи исследования

1. Охарактеризовать системную воспалительную реакцию у больных внебольничной пневмонией (ВП), сопровождающейся ССВО, на основании уровня циркулирующих провоспалительных (ИЛ-6, 8, ФНО-а, СРБ) и противовоспалительных (ИЛ-10) маркеров.

2. Сопоставить концентрацию про-и противовоспалительных маркеров (ИЛ-6, 8, 10,

и СРБ) со значением таких клинических параметров, как температура, частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений и число лейкоцитов, отражающих тяжесть состояния больных ВП.

3. Изучить влияние антибактериальной терапии на концентрацию медиаторов (ИЛ-6, 8, 10, и СРБ) системного воспалительного ответа у больных ВП.

4. Изучить прогностическую ценность количественного измерения циркулирующих маркеров воспаления (ИЛ-6, 8, 10, и СРБ) с целью ранней оценки эффективности проводимой эмпирической антибактериальной терапии.

5. Разработать клинические рекомендации по использованию циркулирующих маркеров воспаления для оценки тяжести состояния больных ВП, сопровождающейся ССВО, и эффективности эмпирической антибактериальной терапии.

Научно-практическая значимость работы

Впервые исследовано влияние антибактериальной терапии на выраженность системного воспаления у больных тяжелой внебольничной пневмонией, сопровождающейся ССВО. Показана связь между концентрацией провоспалительных цитокинов стяжестью течения пневмонии.

Обоснована необходимость проведения мониторинга эффективности антибактериальной терапии у больных тяжелой ВП через 72 часа от ее начала, используя динамическую оценку концентрации ИЛ-6 и отношения ИЛ-6/ИЛ-10.

Впервые доказано, что возможность ранней оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии у больных тяжелой ВП позволит уменьшить число случаев нерационального использования и необоснованной смены антибактериальной терапии.

Внедрение результатов в практику

Использованные методики и результаты работы внедрены в практическую деятельность пульмонологического и терапевтических отделений ГКБ №23 им.«Медсантруд». Основные положения работы излагаются при чтении лекций и проведении практических занятий, семинаров и элективных курсов. со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных тяжелой ВП, сопровождающейся ССВО, на момент госпитализации уровень циркулирующих маркеров воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, СРБ) достоверно выше, чем у больных нетяжелой пневмонией.

2. Степень выраженности синдрома системного воспалительного ответа, оцениваемая при помощи измерения концентрации маркеров воспаления в плазме крови, коррелирует с тяжестью состояния больных ВП, оцениваемой на основании клинических критериев.

3. В первые 48-72 часа ИЛ-6 и отношение ИЛ-6/ИЛ-10 обладают высокой прогностической ценностью в отношении оценки клинического ответа на проведение эмпирической антибактериальной пневмонии у больных тяжелой ВП по сравнению с общепринятыми клиническими параметрами.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3- в иностранных журналах. Апробация работы

Основные результаты, полученные в ходе исследования, доложены на конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова и лаборатории фармакокинетшси НИЦ ММА им. И.М. Сеченова (Москва 2003) и ХШ European Respiratory Society Annual Congress (Вена, Австрия, сентябрь 2003), на 3 международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств»

(Москва, 2003), на X и XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2003,2004).

Структура и объем работы

Основной текст диссертации изложен на 120 страницах машинописи и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждение, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 15 рисунками. Библиография включает 40 отечественных и 118 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБ ОТЫ Материалы и методы исследования

Обследование больных и анализ лабораторных показателей проводились на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова, одной из баз которой является пульмонологическое отделение ГКБ №23 им.«Медсантруд». Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ГКБ №23. Перед включением в исследование каждым пациентом (или близким родственником) было подписано информированное согласие на участие- в данном научном исследовании.

У всех включенных больных диагноз пневмонии верифицировался при сочетании вновь возникших инфильтративных изменений на рентгенограмме легких и, по крайней мере, двух из нижеперечисленных клинических признаков (Johanson, 1972; Torres, 1997): а) кашель; б) гнойный или слизисто-гнойный характер мокроты (в мазках мокроты, окрашенных по Граму, количество эпителиальных клеток не превышало 10 в поле зрения, а количество полиморфноядерных лейкоцитов превышало 25 в поле зрения, при 100-кратном увеличении); в)хрипы при аускультации или признаки уплотнения легочной ткани (притупление перкуторного звука, бронхиальное дыхание);г) одышка или тахипноэ; д) лейкоциты периферической крови> 10000 или <4500 в мл или >10% палочкоядерных нейтрофилов.

В исследование была включена основная группа (больные ВП с признаками ССВО) и контрольная группа (больные ВП без признаков ССВО). В основную группу вошли больные с пневмонией, клиническая картина которых соответствовала критериям ССВО (два или более признака; American college of chest physician/Society of critical care medicine(ACCP\SCCM),1992): а) температура >38°С или <36°С; б) ЧСС >90/мин; с) ЧД > 20/мин или РаСОг<32 мм рт ст.; д) лейкоциты >12000 или <4000 в мл, или палочко-

ядерные >10%. К критериям исключения из исследования относились: нозокомиальная пневмония, наличие тяжелой сопутствующей патологии (онкологические заболевания, ВИЧ-инфекция; иммунодефицитные состояния), иммуносупрессивная терапия, нейтропения (менее 500 нейтрофилов в мл). Если ССВО развивался на фоне пневмонии, то данное состояние трактовалось как сепсис (ACCP\SCCM, 1992). Септический шок определялся как артериальная гипотензия (уровень систолического АД<90мм.рт.ст.), сохраняющаяся, несмотря на адекватную инфузию растворов, сочетающаяся с нарушением перфузии (диурез<30 мм/час, острое нарушение сознания (< 15 баллов по шкале Глазго).

Оценка тяжести состояния на момент поступления проводилась на основании модифицированной шкалы тяжести пневмонии British Thoracic Society (BTS,2001). Ключевыми признаками тяжести ВП являлись уровень мочевины > 7.0ммоль/л, артериальное давление < 90/60мм.рт.ст., частота дыхания >30/мин, нарушение сознания. Дополнительными признаками- уровень сатурации капиллярной крови Sa02<92%, билатеральный или мультилобарный характер инфильтрации при рентгенографии органов грудной клетки. В зависимости от тяжести состояния больные были разделены на 2 группы. Наличие 2 ключевых симптомов или сочетание 1 ключевого +1 дополнительного признаков являлось критерием для диагностики тяжелого течения пневмонии и включения пациентов в группу 1. Пациенты, не отвечавшие вышеперечисленным критериям, были классифицированы как имевшие нетяжелую пневмонию, и отнесены, соответственно, во 2 группу. Контрольную группу составили пациенты с диагнозом внебольничной пневмонии без признаков ССВО.

Дополнительно тяжесть состояния всех пациентов оценивалась с использованием шкалы SAPS П. Всем пациентам в стационаре была назначена эмпирическая антибактериальная терапия. Решение о выборе схемы эмпирической антибактериальной терапии принималось лечащим врачом, с учетом рекомендаций BTS (2001) и степени тяжести заболевания.

Оценка эффективности проводимой антибактериальной терапии производилась через 72 часа от ее начала с учетом клинической картины: выраженности температурной реакции, частоты дыхания и сердечного ритма, количества лейкоцитов. (ESOCAP, 1998; M.Ioanas и соавт., 2001 и 2003). Критериями неэффективности эмпирической антибактериальной терапии считачись (М. Ioanas et al, 2003): а) сохранение температурной реакции (>38,3°С) или гипотермия (<35.5°С) при наличии гнойного характера мокроты; б) увеличение площади воспалительного инфильтрата по данным рентгенографии в сочетании с ухудшением оксигенации крови (по данным

пульсоксиметрии);в) динамическое ухудшение состояния, связанное с развитием септического шока или СПОД.

В случае назначения неэффективной антибактериальной терапии ее режим менялся с учетом результатов микробиологического анализа мокроты, полученной до начала проведения антибактериальной терапии. На этом основании через 72 часа из больных, включенных в исследование, были выделены пациенты, показавшие положительный и отрицательный клинический ответ на эмпирическую антибактериальную терапию.

Результаты анализа лабораторных показателей, полученные в ходе настоящего исследования не влияли на стратегию терапии и выбор лекарственных средств. Значения лабораторных и клинических показателей, изучаемых у всех больных на 1,3,5,7 и 10 сутки, сравнивались между 1, 2 и контрольной группами (таблица 1). Оценивалась динамика показателей и достоверность различий между указанными группами. Для изучения эффективности эмпирической антибактериальной терапии различия в изучаемых показателях и их статистическая достоверность в 1 и 3 дни исследования оценив&тись также в подгруппах больных с положительным и отрицательным клиническим ответом на проведение эмпирической антибактериальной терапии.

СРБ определялся в системном кровотоке иммунотурбидометрическим методом (R.Greiner, Flacht, Germany) анализатором Hitachi 917. Уровень ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в плазме крови измерялся количественным ELISA тестом с использованием наборов фирмы Diagnostic Products Corporation (Los-Angeles, USA).

Дополнительно оценка антибактериальной фармакотерапии проводилась с учетом стоимостных показателей. Расчет стоимости лечения препаратами из группы антибактериальных средств (прямые затраты) у больных основной и контрольной групп проводился на основании оптовой рублевой стоимости препаратов, указанной в прайс-листе ЦВ «Протек», действующем на территории г. Москвы в январе 2004 года.

Статистическая достоверность оценивалась с помощью непараметрического метода Манна-Уитни U теста. При сравнение более чем двух групп применялся непараметрический тест Крускала - Воллиса. Для корреляционного анализа использовался коэффициент Спирмена. Данные в работе представлены в виде медианы и 5 и 95 процентили, заключенных в скобки. Анализ чувствительности и специфичности изучаемых показателей проводился с использованием характеристической (ROC) кривой. Статистический анализ проводился с помощью GraphPadPrism 4 (GraphPad Software, Inc 2003).

Таблица 1. Порядок проведения обследований

Процедуры Период наблюдения (дни исследования)

1 3 5 7 10

Информированное согласие +

Критерии включения/исключения +

Клиническое обследование (ЧСС, АД, ЧД, термометрия) + + + + +

Общий клинический анализ крови + + + + +

Биохимический анализ крови + + + + +

Оценка тяжести пневмонии по шкале BTS, стратификация больных на 2 группы +

Оценка тяжести состояния по шкале SAPS II + + + + +

Микробиологическое исследование мокроты + + + + +

Посев крови +

Определение концентрации цитокинов (ИЛ-6,8,10, ФНО-а) и СРБ + + + + +

Регистрация проводимой антибактериальной терапии + + + + +

Оценка эффективности эмпирической антибактериальной терапии +

Результаты исследования и их обсуждение

Характеристика больных, включенных в исследование

В соответствии с вышеперечисленными критериями в исследование было включено 92 пациента С учетом критериев тяжести BTS в первую группу вошли пациенты с тяжелым течением заболевания. Вторую группу составили пациенты с нетяжелой

пневмонией. Контрольную группу составили больные пневмонией без признаков ССВО. Средний возраст больных группы 1 (п=31) составил 47±15 лет (17 мужчин /14 женщин). В группе 2 (п=31) средний возраст соответствовал 48.5±14 годам (16 мужчин/15 женщин). Среди больных контрольной группы (п=30) средний возраст равнялся 57±10 годам(17 мужчин/13 женщин). Клиническая характеристика, отражающая степень тяжести состояния пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 2. Таблица 2. Характеристика тяжести состояния пациентов

Клинические параметры Группа 1 Группа 2 Контрольная группа

Степень тяжести пневмонии по критериям ВТв Тяжелая Нетяжелая Нетяжелая

Оценка тяжести состояния по шкале БАРвН (%, вероятность смерти-день 1) 5.25** 0.5-15.29 1.52** 0.46-9.67

ССВО 100%(31/31) 100%(31/31) -

Потребность в госпитализации в ОИТ 35.5%(11/31)

Потребность в ИВЛ 22.6%(7/31)* - -

Потребность в дополнительной оксигепотерапии 54.9%(17/31)* 22.6%(7/31)*

Летальные исходы 9.7%(3/31) - -

Длительность госпитализации, сут. 22 9-28 17.5 9-30 13.5 8-25

р < 0.05; р< 0.001

После оценки тяжести состояния пациентов по шкале SAPS П были выявлены достоверные отличия между сформированными группами. Так для лиц с тяжелой пневмонией вероятность летального исхода на момент госпитализации составила 5.25% (0.5%-15.29%), в то время как для пациентов с нетяжелой пневмонией данный показатель составил 1.52% (0.46%-9.67%; р<0.001). Около трети больных тяжелой пневмонией (35.5%) потребовали госпитализации в ОИТ, из них 63.6% потребовалось проведение ИВЛ. Среди пациентов, включенных в группу 1, зарегистрировано три случая летального исхода, зафиксированные после окончания периода десятидневного наблюдения. Непосредственной причиной смерти в одном случае явилось развитие

септического шока. В двух других случаях причиной смерти стало развитие СПОД, патогенетически связанное с основным заболеванием.

При проведении анализа тяжести состояния по шкале SAPS II были выявлены следующие изменения: максимальные значения вероятности смерти по шкале SAPS II были отмечены в 1 день госпитализации: в первой группе данный показатель составил 5.25% (0.5-15.29), во второй- 1.52% (0.46-9.67), рО.0001. В группе больных тяжелой пневмонией максимальное снижение медианы риска смертности произошло к 3 дню с 5.25% (0.5-15.29%) до 2.9%(0.5-9%), значение р=0.04. В группе пациентов с нетяжелой пневмонией не произошло статистически значимых колебаний данного показателя на протяжении всего периода наблюдения. Одним из вероятных объяснений более высокого значения вероятности смерти на основании шкалы SAPS II в группе 1(5.25% по сравнению с 1.52% во 2 группе, рО.0001) может являться преобладание в структуре заболеваемости гнойно-деструктивного поражения легких, а также среди выделенных возбудителей высоко вирулентных антибиотикорезистентных штаммов грамотрицательных бактерий (P. aeraginosa, К. рпешпошае). С другой стороны, необходимо отметить, что на момент госпитализации и протяжении последующих 7 дней существовали достоверные различия по количеству критериев ССВО, встречающихся у больных 1 и 2 групп. При поступлении состояние пациентов 1 группы соответствовало всем 4 критериям ССВО, а 2 группы - только 3 критериям (р<0.0001). В течение первых 5 суток состояние больных 1 группы отвечало определению сепсиса (ACCP/SCCM, 1992) на основании сочетания 2 и более критериев ССВО при наличии доказанного очага инфекции. У больных 2 группы подобная картина наблюдалась только в первые сутки госпитализации. Таким образом, было показано, что степень выраженности ССВО отражает степень тяжести состояния больных ВП.

Осложненное. течение пневмонии в равной степени наблюдалось у больных тяжелой 54.8%(17/31) и нетяжелой пневмонией 48.4% (15/31). В равных количествах (по 6.5%) тяжелое течение пневмонии в 1 группе сопровождалось развитием острой недостаточности мозгового кровообращения (ОНМК), острой почечной недостаточности, желудочно-кишечного кровотечения. 22.6% (7/31) больных 1 группы соответствовали определению тяжелого сепсиса, что достоверно отличало их от 2 группы (р=0.01). Развитие септического шока было отмечено в равном проценте случаев у больных 1 и 2 групп (по 3.2% случаев, соответственно). В группе больных тяжелой пневмонией у 2 пациентов было отмечено развитие синдрома полиорганной недостаточности (СПОН), закончившихся летальным исходом на 11 и 14 сутки с момента госпитализации.

Возбудитель пневмонии был установлен у 45.6 % обследованных больных(41/92) (таблица 3).

Таблица 3. Результаты микробиологического исследования мокроты.

Возбудитель Количество пациентов

Группа 1 Группа 2 Контрольная группа

S. pneumoniae 3/31 4/31 10/31

SPRP (пенициллин-резистентный пневмококк) 4/31 3/31 1/31

S. pyogenes 3/31 - -

S.aureus - 2/31 -

Proteus mirabilis - 2/31 -

Acinetobacter spp. 3/31 - -

P. aeruginosa 2/31 - -

К. pneumoniae 2/31 3/31 -

Антибиотикотерапия

Средняя длительность проводимой в стационаре антибактериальной терапии достоверно не отличалась в 1 и 2 группах и составила 16 (9-28) дней в группе больных тяжелой пневмонией и 14 (8-29) дней в группе больных нетяжелой пневмонией. У больных контрольной группы данный показатель равнялся 9(7-14) дням, что оказалось достоверно меньше чем у больных 1 и 2 групп (р<0.05). Среди больных первой (12.9%), второй (19.4%) и контрольной групп (6.7%) были пациенты, получавшие антибактериальную терапию в амбулаторных условиях. В группе больных тяжелой пневмонией монотерапия, включавшая полусинтетические пенициллины (ампициллин), уреидопенициллины (пиперациллин/тазобактам) и макролиды (эритромицин) была назначена 16.1% больным. В группе больных нетяжелой пневмонией монотерапия назначалась в 51.6% случаев и включала, преимущественно, полусинтетические пенициллины, а также цефалоспорины 3 поколения (цефтриаксон) и макролиды (эритромицин). Больным контрольной группы монотерапия назначалась в 80% случаев и включала полусинтетические пенициллины и макролиды. Комбинация из двух антибактериальных препаратов была назначена 83.9% пациентов 1 группы и 51.6% пациентов 2 группы, соответственно. В группе больных тяжелой пневмонией среди назначений преобладала комбинация цефалоспоринов 3 поколения с макролидами(54.8%).

Также имело место назначение комбинации фторхинолонов с полусинтетическими пенициллинами (16.1% больных), а также полусинтетических пенициллинов с макролидами (9.7%). Через 72 часа с учетом клинической картины и данных микробиологического анализа мокроты антибактериальная терапия была модифицирована у 30 больных: 18 (58%) человек в 1 группе и 12 (38.7%) человек во 2 группе. В контрольной группе изменений антибактериальной терапии не последовало. В качестве монотерапии у больных тяжелой пневмонией фигурировали только цефалоспорины 3 и 4 поколений. Макролиды, фторхинолоны, пенициллины исчезли из структуры монотерапии. Подавляющее же число больных этой группы продолжали получать комбнированную антибактериальную терапию, структура которой на 4 сутки выглядела следующим образом: цефалоспорины 3 поколения+макролиды, цефалоспорины 3 поколения+метронидазол, сочетание полусинтетических пенициллинов с макролидами, а также появившиеся в этой группе сочетания цефалоспоринов 3 поколения с фторхинолонами, фторхинолонов с аминогликозидами.

Средняя стоимость 1 дня эмпирической антибактериальной терапии достоверно различалась у больных 1, 2 и контрольной групп (р<0.0001). Затраты на проведение эмпирической антибактериальной терапии больных 1 группы составили 346 (290-346) рублей в сутки. Данный показатель достоверно превышал стоимость эмпирической терапии у больных второй (113;29-346рублей; р=0.002) и контрольной группы (29;29-233 рублей; р<0.0001).После смены стоимость антибактериальной терапии в первой группе составила в среднем 346 (113-1500)рублей. Во второй группе было отмечено достоверное возрастание стоимости проводимой антибактериальной терапии до 317(113-346) рублей в сутки (р<0.0001). Затраты на эмпирическую антибактериальную терапию не различались внутри каждой из групп (р>0.05). У больных тяжелой пневмонией, не показавших клинического ответа, произошло достоверное возрастание стоимости суточных затрат на антибактериальную терапию с 289.5 (29-353) рублей до 510.5; 206-1500; р=0.04. Основной причиной увеличения стоимости терапии послужило назначение цефалоспоринов 4 поколения (цефепим). Ежедневная стоимость антибактериальной терапии тяжелых больных с положительным клиническим ответом составила 346 (113-353)рубля. У больных второй группы была выявлена сходная тенденция роста финансовых затрат при смене антибактериальной терапии. Стоимость одних суток эмпирической антибактериальной терапии (прямые затраты) составила в группе с отрицательным клиническим ответом 121.5 (29-346) рубль, возрастая до 233 (120-346) рублей на четвертые сутки (р=0. 1). Ежедневная стоимость антибактериальной терапии больных второй группы с положительным клиническим ответом составила 123 (29-346) рубля.

Воспалительные маркеры

Интерлейкин - 6

У всех пациентов 1 и 2 групп, включенных в исследование, обнаружен повышенный по сравнению с референтным интервалом уровень циркулирующего ИЛ-6 (таблица 4). В контрольной группе значение ИЛ-6 в первый день составило 26(3-59) pg/ml, что соответствовало референтному интервалу. При этом забор материала для анализа производился в течение первых суток нахождения в стационаре до введения первой дозы антибиотика. Наибольшая концентрация цитокина в группе 1 (743.5 (115.3-42452) pg/ml) и в группе 2 (64.5 (62.1-454) pg/ml) обнаружена в первый день исследования (р<0.0001).

Таблица 4.Концентрация ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 за период исследования.

День исследован ия ИЛ-6 (р^т!) ИЛ-8 (р^т!) ИЛ-10 (р^щ|)

Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2

1 743.5 5.3-42452 64.56 2.1-454 283 27-3684 59 13- 730 82 8-882 12 4-155

3 111.4 29- 928 24 12-501 61 23-1000 48 24-760 30 5-132 10 4-151

5 76 4-561 17.80 0.2-497 73 32-1000 53 15-252 28.5 6-66 7 3-15

7 73.2 0.23-1452 7.86 1.2-46 91 33-599 63,5 9-163 20.5 3-371 8 5-17

10 12.9 1.2-980 5.74 0.23-242 99 23-1915 155 27-272 14 3- 77 Т 3-15

На фоне проводимого лечения концентрация ИЛ-6 за период наблюдения снизилась у всех больных тяжелой и нетяжелой пневмонией и на 10 день достигла своего минимального значения. Концентрация ИЛ-6 у пациентов контрольной группы на протяжении всего исследования оставалась в пределах референтного интервала. Первая и вторая группы достоверно различались между собой по уровню ИЛ-6 на протяжении всего периода исследования. На рисунке 1 показано, что к третьему дню отмечалось статистически значимое падение концентрации ИЛ-6 в группе 1 (р<0.001) и группе 2 (р=0.03). В группе больных тяжелой пневмонией в период с 1 по 10 день произошло достоверное снижение концентрации ИЛ-6 с 743.5(115.3-42452) pg/ml до 12.94(1.2-980)

pg/ml, p=0.0001. Аналогачное снижение концентрации ИЛ-6 наблюдалось и в группе пациентов с нетяжелой пневмонией (р О.0001).

Концентрация ИЛ-6 достоверно снижалась в 1 и 2 группах на третьи сутки. В группе больных тяжелой пневмонией к пятому дню было отмечено дальнейшее существенное падение концентрации данного цитокина по сравнению с третьим днем исследования. Во второй группе заметное снижение концентрации ИЛ-6 произошло на 7 сутки лечения.

Рисунок 1. Изменение концентрации ИЛ-6 в 1 и 2 группах на протяжении исследования

5000.0 500 0 50.0 50

ДМЬ

Интерлейкин -10

В первый день исследования наибольший показатель отмечен в группе 1 (82 (8 -882) pg/ml) по сравнению со второй группой (12 (4 -155) pg/ml), а также с больными, составившими контрольную группу (3 (3 -70) pg/ml, p=0.002). В течение всего времени наблюдения, включая день госпитализации, во второй и контрольной группах колебания концентрации данного интерлейкина происходило в пределах значений референтного интервала. Снижение концентрации ИЛ-10 с минимальным уровнем на 10 день исследования отмечалось в 1 группе больных (р=0.006). Максимальное же падение концентрации ИЛ-10 было отмечено к 3 дню с уровня 82 (8 -882) pg/ml до 30 (5-132) pg/ml, ф=0.002).

Отношение ИЛ-6/ИЛ-10

Степень активации провоспалительного и, как следствие, противовоспалительного звеньев цитокинового ответа в рамках ССВО может быть охарактеризована показателем

отношения ИЛ-6/ИЛ-10, где ИЛ-6 является маркером воспалительного звена, а ИЛ-10, соответственно, противовоспалительного. На рисунке 2 показано, что максимальные значения данного показателя были зарегистрированы как в 1 (23.36 (6.77-80.16)), так и во 2 группах (21.37 (0.64-185.6)) в первый день исследования. Достоверных различий в день поступления между основными группами зарегистрировано не было (р>0.05). В контрольной группе величина данного показателя была достоверно ниже и составила 3.5 (0.5-10), р<0.05. К третьему дню в 1 и 2 группах происходит достоверное снижение показателя (р^уппа^ 01; Р2группа~0 01) . Медианы значений в группе 1 и группе 2 составили 14.16 (1.09-28.32) и 2.92 (0 36-31.81; р=0.015). Достоверная тенденция к снижению величины отношения ИЛ-6/ИЛ-10 наблюдалась на протяжении всего периода исследования в 1 и 2 группах с выраженной разницей в показателе на 7 день (р<0.05). Среди больных контрольной группы статистически значимых колебаний отношения ИЛ-6/ИЛ-10 на протяжении исследования зафиксировано не было.

Рисунок 2. Изменение отношения ИЛ-6/ИЛ-10 в 1 и 2 группах на протяжении исследования.

С - реактивный протеин

Максимальный уровень СРБ на первый день исследования был выявлен у пациентов 1 группы (231 pg/ml (27.4-496 pg/ml)) по сравнению со второй группой (137(30 -599.9) pg/ml) и контрольной группами (20 (4-31.4) pg/ml), p<0,05. К третьему дню медиана СРБ достоверно снизилась до 176 (27.4-496^/т1 в 1 группе, р=0.009. Аналогичная тенденция была отмечена и для 2 группы (р=0.002). К 10 дню наблюдения, когда значение СРБ значительно снизилось в каждой группе достоверной

разницы в уровне изучаемого протеина у больных сравниваемых групп не отмечалось.

Интерлейкин - 8

Повышенная концентрация ИЛ-8 обнаружена у всех больных, включенных в основную группу. Значение данного показателя группы 1 в первый день исследования (283 (27-3684) рк/ш1) достоверно превышало концентрацию во 2 группе (59 (13-730) pg/m1, р=0.03) и контрольной группе (30 (14-42) рк/ш, р=0.01). В группе больных нетяжелой пневмонией также не было отмечено диагностически значимых колебаний концентрации ИЛ-8 за весь период наблюдения (р=0.80). Концентрация ИЛ-8 в контрольной группе находилась в пределах референтного интервала на протяжении 10 дней исследования.

Выявленные изменения показали, что, несмотря на тот факт, что все больные основной группы на момент госпитализации отвечали критериям ССВО, системный воспалительный ответ был значительно более выражен у больных тяжелой пневмонией. Отличительной особенностью нашего исследования являлся десятидневный мониторинг концентрации лабораторных маркеров ССВО.

Концентрация маркеров воспаления и клинический ответ на эмпирическую антибактериальную терапию

Оценка клинического ответа на проводимую антибактериальную терапию

После проведения оценки эффективности назначенного лечения 18 пациентов из группы 1 и 12 пациентов из группы 2 не показали положительного клинического ответа на проводимую эмпирическую антибактериальную терапию. Достоверное снижение температуры с 38.30С (37.3-40°С) ДО 37.3°С (36.7-39.20С) (р<0.0001), частоты дыхательных движений с 22 (18-32) до 18 (16-22) в минуту (р=0.0002) и сердечного ритма с 103 (90-130) до 95 (80-120) ударов в минуту(р=0,0005) произошло среди пациентов 2 группы, положительно ответивших на терапию. Такая же закономерность для температуры и ЧДД была выявлена и у пациентов 1 группы с положительным ответом на проводимую эмпирическую терапию. Температура снизилась с 39° С (38-39.6° С ) до 37.7°С (37.4-38°С) (р=0.02), ЧДД с 28 (24-34) до 24(18-30) в минуту (р=0.02), ЧСС с 115( 105-160) до 100 (90120) в минуту (р=0.06). У больных 1 группы с отрицательным ответом не было отмечено достоверного снижения ни одного из вышеперечисленных параметров (р >0.05). Характер температурной реакции, в данном случае, являлся ключевым параметром для оценки клинического эффекта проводимой антибактериальной терапии. Во второй группе, несмотря на отсутствие значимой динамики температурной реакции, у всех пациентов было отмечено снижение ЧДД и ЧСС. Ни в одной из исследуемых групп не произошло

статистически значимых изменений количества лейкоцитов и их палочкоядерных форм. Все больные контрольной группы показали положительный клинический ответ на проводимую эмпирическую антибактериальную терапию. Изменения вышеперечисленных клинических параметров носили статистически недостоверный характер (р>0.05).

Среди больных 1 группы с отрицательным клиническим ответом было зарегистрировано достоверное снижение медианы концентрации ИЛ-6 с 921(130.1-42452) pg/ml до 217(29-928) pg/ml, p=0.0002. У больных этой группы, положительно ответивших на терапию была выявлена аналогичная тенденция (р=0.02). Во второй группе среди больных с положительным клиническим ответом выявлено, достоверное снижение медианы концентрации ИЛ-6 с 84.8 (2.1-454^^ до 24(1.2-501^^^ p=0.006. В подгруппе с отрицательным клиническим ответом подобной закономерности выявлено не было (р=0.95) (рисунок 3,4).

Рисунок 3. а) изменение концентрации ИЛ-6 у больных 1 группы с отрицательным клиническим ответом, б) изменение концентрации ИЛ-6 у больных 1 группы с положительным клиническим ответом.

100000

10000

1 1000 * : ■ т

2 100

10

I--

! юоооо 1 I I

При оценке изменений величины отношения ИЛ-6/ИЛ-10 у больных пневмонией с признаками ССВО были выявлены следующие особенности. У больных тяжелой пневмонией, не показавших клинического ответа было отмечено достоверное снижение данного показателя к третьему дню с 26.5(6.7-80.16) до 14.16 (1.09-26), р=Ч).О2. В подгруппе с положительным ответом данная тенденция носила статистически недостоверный характер (р=0.38). У больных нетяжелой пневмонией, напротив, в подгруппе с положительным ответом было отмечено достоверное уменьшение отношения

ИЛ-6/ИЛ-10 с 32.2 (0.64-185.6) до 2.92 (0.36-31.31), р=0.01. У больных этой группы, не показавших ответа на терапию, колебания значений отношения ИЛ-6/ИЛ-10 имели статистически недостоверный характер.

Рисунок 4. а) изменение концентрации ИЛ-6 у больных 2 группы с отрицательным клиническим ответом, б) изменение концентрации ИЛ-6 у больных 2 группы с положительным клиническим ответом.

Причиной уменьшения степени выраженности системного воспалительного ответа через 72 часа антибактериальной терапии, возможно, является уменьшение степени микробной нагрузки, как триггера, запускающего каскад синтеза медиаторов ССВО. С другой стороны, среди литературных данных последних лет фигурируют сведения о предполагаемой иммуномодулирующей роли ряда антибактериальных препаратов, в частности, в отношении ФНО-а и ИЛ-6 (Scaglione et al.,1998; Schultz et al.,1998). По-видимому, эффективная антимикробная терапия способствовала уменьшению выраженности системного воспалительного ответа в течение 72 часов, которых оказалось недостаточно для изменения общеизвестных клинических параметров.

Взаимосвязь уровня интерлейкинов и клинических параметров

При анализе изучаемых параметров была отмечена высокая степень достоверной корреляции между ИЛ-6 и СРБ на протяжении всего периода исследования г(критерий Спирмена)= 0.60, ИЛ-6 и ИЛ-10 r=0.55, а также между ИЛ-10 и ИЛ-8, r=0.53. В настоящее время роль индуктора синтеза белков острой фазы (в т.ч. СРБ) в течении воспалительного процесса отводится ИЛ-6. Выявленная в нашем исследовании высокая степень корреляции с ИЛ-6 (r=0.60) указывает на связь синтеза СРБ с ИЛ-6.

Высокая степень прямой корреляции между ИЛ-6 и ИЛ-10 (г=0.55) подтверждает выдвинутую в последние годы гипотезу о существовании противовоспалительной реакции организма, противодействующей и ослабляющей эффекты воспаления. ИЛ-6 показал максимальный уровень корреляции с тяжестью состояния пациентов на протяжении 10 дней исследования, г=0.50. Для ИЛ-10 данное значение несколько меньше и составляет 0.45. Среди всех изучаемых маркеров воспаления только для ИЛ-6 на протяжении всего периода исследования была выявлена корреляция с клиническими параметрами. Наиболее высокая степень корреляции существовала между уровнем ИЛ-6 и ЧДД(г=0.69, рО.0001) и ЧСС (г=0.57, р<0.0001). Высокий уровень корреляции также отмечен между уровнем ИЛ-6 и количеством критериев ССВО с 1 по 10 день исследования (г=0.57, рО.0001). Данная взаимосвязь подтверждает гипотезу о том, что продукция провоспалительных цитокинов в течении септического процесса пропорциональна степени воспалительного ответа и ,как следствие, тяжести течения заболевания, определяемой на основании клинической картины.

Коэффициент корреляции, характеризующий связь ИЛ-6 с выраженностью температурной реакции, составил р<0.0001). Аналогичная картина отмечена и для

уровня лейкоцитов крови (г=0.32,р=0.01).

Анализ прогностической ценности маркеров в отношении клинического эффекта

Для каждого изучаемого показателя был проведен анализ чувствительности и специфичности для разделения пациентов на группы с положительным и отрицательным клиническим ответом- Расчет AUC (площади под кривой) при построении характеристической кривой позволил выявить показатели, обладающие максимальной эффективностью различать пациентов с положительным и отрицательным клиническим ответом (общая точность теста). Максимальное значение AUC (0.77, р<0.001) в 1 день исследования было выявлено для отношения ИЛ-6/ИЛ-10. Также достаточно высокой прогностической ценностью обладала величина ИЛ-6 (AUC=0.73, p=0.03). Чувствительность и специфичность для концентрации ИЛ-6, равной 1000 pg/ml на 1 день исследования составили 88% и 54%, соответственно. Таким образом, у пациентов с концентрацией данного интерлейкина на момент госпитализации ниже 1000 pg/ml более вероятно развитие положительного клинического ответа на антибактериальную терапию по сравнению с больными, у которых уровень концентрации ИЛ-6 превышает 1000 pg/ml 1 (рисунок 5). Значения других параметров в 1 сутки исследования не обладали должным уровнем чувствительности и специфичности в отношении возможного прогноза

клинического ответа на проведение антибактериальной терапии. Для СРБ значение AUC составило 0.67 (р=0.008). Такие лабораторные показатели, как ИЛ-10 и ИЛ-8, обладали низкой прогностической ценностью. Выявленные закономерности позволяют сделать заключение, что измерение степени выраженности про- и противовоспалительного звеньев иммунитета у больных внебольничной пневмонией, сопровождающейся ССВО, имеет прогностическую ценность в отношении определения степени тяжести заболевания и эффективности эмпирической антибактериальной терапии. Однако, если в более ранних работах в качестве чувствительного и раннего маркера фигурировал СРБ, наше исследование показало, что для ранней оценки эффективности антибактериальной терапии целесообразнее использовать ИЛ-6, который, являясь индуктором синтеза белков острой фазы, обладает более высокой чувствительностью и специфичностью. Другие же клинические и лабораторные показатели не обладают такой способностью для больных тяжелой внебольничной пневмонией, сопровождающейся ССВО.

Рисунок 5. Характеристическая кривая, отражающая способность изучаемых интерлейкинов, исследованных в первый день, судить об эффективности эмпирической терапии

1 ■

0,9 ■

„ 0,8-ё 0,71 0,6 £ 0,5 -1

е °'4-'

в л £

ф---о---□-.-а I

□•■•□•••а-.-а

□

-о- ИЛ-6/ИЛ-10

-о- ИЛ8 ИЛ-6

0 А—А-1-■-1-1-1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 I - специфичность

Выводы

1. Назначение эмпирической антибактериальной терапии сопровождается снижением концентрации ИЛ-6, ИЛ-10, СРБ и отношения ИЛ-6/ИЛ-10, вне зависимости от характера клинического ответа, через 72 часа лечения, что указывает на способность антибиотиков модулировать выраженность системной воспалительной реакции у больных тяжелой внебольничной пневмонией.

2. ИЛ-6, определяемый в плазме, и отношение ИЛ-6/ИЛ-10 демонстрируют высокую прогностическую ценность в отношении клинического ответа, оцениваемого на 3 сутки с момента назначения этиотропных средств, что позволяет использовать данные параметры для раннего определения эффективности эмпирической антибиотикотерапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией с признаками

ссво.

3. У больных внебольничной пневмонией, сопровождающейся ССВО, отмечается выраженная системная воспалительная реакция, ассоциирующаяся с тяжелым течением заболевания, которую отражает высокий уровень циркулирующих провоспалительных (ИЛ-6,8, СРБ) и противовоспалительных (ИЛ-10) маркеров.

4. Повышенная концентрация ИЛ-10 и высокая степень корреляции с циркулирующим ИЛ-6 свидетельствует об индукции эндогенной реакции, направленной на поддержание баланса между про- и противовоспалительными звеньями иммунного ответа организма.

5. Сравнительное изучение про- и противовоспалительных маркеров показало, что динамическое исследование концентрации ИЛ-6 отражает связь с клиническими параметрами (ЧСС, ЧД) и тяжестью состояния больных (по шкале SAPS II, BTS) на протяжении всего периода исследования. ИЛ-6 может являться дополнительным маркером в оценке тяжести состояния больных ВП, сопровождающейся ССВО.

Практические рекомендации

1. Для оценки тяжести внебольничной пневмонии и выделения группы больных ВП с выраженной системной воспалительной реакцией, рекомендуется использование критериев BTS и динамическое измерение концентрации ИЛ-6 в плазме.

2. При назначении эмпирической антибактериальной терапии тяжелой внебольничной пневмонии, сопровождающейся развитием ССВО, рекомендуется проводить

определение концентрации ИЛ-6 до начала терапии и через 72 часа с целью оценки ее эффективности.

3. Для больных тяжелой ВП, сопровождающейся развитием ССВО и имеющих на момент госпитализации в стационар концентрацию ИЛ-6>1000рк/ш1 характерна высокая вероятность отрицательного клинического ответа при проведении эмпирической антибактериальной терапии, оцениваемого по традиционным клиническим параметрам через 72 часа.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Effects of empirical antibacterial therapy on the degree of systemic inflammatory response in patients with severe community-acquired pneumonia (SCAP)7/ European Respiratory Journal- 13 ERS Annual Congress, Volume 22, Supplement 45, September 2003.-P.2. (Соавторы A.A.Igonin, V.W.Armstrong, M.Shipkova, V.Kukes, MOellerich).

2. Down-regulation of pro-inflammatory response genes of circulating leukocytes in ICU patients with severe pneumonia meeting criteria of systemic inflammatory response syndrome (SIRS).//European Respiratory Journal- Volume 22, Supplement 45, September 2003,-P.543. (Соавторы A.A.Igonin, V.WArmstrong, E.Wieland, R.V. Archvadze, M.Oellerich).

3. Перспективы фармакологического воздействия на систему гемостаза у больных сепсисомУ/ Клиническая фармакология и терапия.-2003.-№2.-С.22-27. (Соавторы Игонин А.А., Кукес В.Г.).

4. Неантибактериальная фармакотерапия тяжелой пневмонииУ/Фармация.-2003.-№5.-С.43-46. (Соавторы Игонин А.А., Кукес В.Г.).

5. Circulating cytokines as in severe community-acquired рпешпоша.//0 Bioch-2004.-Vol.37.-№3. -P.204-209. (Соавторы AAIgonin, V.W.Armstrong, MShipkova, V.Kukes, M.Oellerich).

11-67

Напечатаю с готового оригвнал-шхета

Издпешспо ООО "МАКС Пресс" Лшвгом ИДЫ 00510 OT01.12.99 Г. Подписано к ocurra 25.03.2004 г. Форм «т 60x90 1/16. Усилии. 1,5. Тараж 80 на. Зшв 127. Теп. 939-3890,939-3891,928-1042. Tol/ФПС 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ляопале горы, МГУ им. МЛ. Ломоносова, 2-Я учебный корпус, 627 к.

Актуальность темы.

Пневмония является одной из наиболее часто встречающихся форм инфекций нижних дыхательных путей с ежегодной заболеваемостью по данным разных авторов от 650 тысяч до нескольких миллионов человек (Woodhead М., 1998; Ewig S., 2000; А.Г. Чучалин, 2002). На протяжении последних лет летальность пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, госпитализированных в ОИТ остается на уровне 40-50% (HiraniNA исоавт., 1997).

В ряде клинических исследований (Barlett J., Dowell S.) была подтверждена важность раннего (в течение первых 8 часов) назначения адекватной эмпирической антибактериальной терапии с целью снижения летальности при внебольничной пневмони. У больных тяжелой ВП летальность не превышает 10%, если эмпирическая антибактериальная терапия адекватна, а пациенты демонстрируют положительный ответ на лечение в течение первых 72 часов (Leroy О., 1995). Однако Halm и соавт. в 1998 году высказали предположение о том, что у больных тяжелой пневмонией 48-72 часов недостаточно для изменения клинических параметров и, соответственно, определения эффективности проводимой эмпирической антибактериальной терапии. Кроме того, Гиссенс И. и соавт. (2001) указывали, что получение пригодных для микробиологического анализа образцов мокроты возможно, как правило, менее чем в 50% случаев, а значения клинических параметров не конкретизированы и не подтверждены данными рандомизированных клинических исследований. В связи с этим крайне важной представляется проблема ранней оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии. Таким образом, требует решения вопрос о поиске новых более информативных маркеров эффективности эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией. В некоторых исследованиях показана зависимость между концентрацией маркеров воспаления (интерлейкинами (ИЛ)-6, 10 и С-реактивным белком (СРБ)) в плазме и тяжестью пневмонии (Glynn и соавт.,1999, Antunes и соавт.,2002). Использование бронхо-альвеолярного лаважа при пневмонии позволило выявить высокую концентрацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и фактор некроза опухоли (ФНО-а)) в лаважной жидкости. При этом выраженность местной воспалительной реакции преобладала над системным образованием медиаторов (Monton et al. 1997). В то время как van der Poll et al. (1997) подчеркивали, что преобладание системной концентрации провоспалительных цитокинов над местной (ИЛ-6 и ФНО-а) ассоциируется с неблагоприятным исходом при сепсисе. Однако накопленные материалы исследований, изучавших цитокины плазмы при пневмонии, не отражают аспекты их клинического применения в качестве маркеров эффективности терапии при пневмонии. Особую актуальность при этом приобретает изучение динамики циркулирующих про- и противовоспалительных маркеров на фоне проведения этиотропной терапии и решение вопроса о возможности их использования в ранней оценке эффективности эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией.

Цель исследования: изучить динамику концентрации циркулирующих медиаторов воспаления (ИЛ-6,8,10, ФНО-а и СРБ) и их роль в оценке эффективности эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией, сопровождающейся синдромом системного воспалительного ответа (ССВО).

Задачи исследования

1. Охарактеризовать системную воспалительную реакцию у больных внебольничной пневмонией (ВП), сопровождающейся ССВО, на основании уровня циркулирующих провоспалительных (ИЛ-6, 8, ФНО-а, СРБ) и противовоспалительных (ИЛ-10) маркеров.

2. Сопоставить концентрацию про-и противовоспалительных маркеров (ИЛ-6, 8, 10, ФНО-а и СРБ) со значением таких клинических параметров, как температура, частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений и число лейкоцитов, отражающих тяжесть состояния больных ВП.

3. Изучить влияние антибактериальной терапии на концентрацию медиаторов (ИЛ-6, 8, 10, ФНО-а и СРБ) системного воспалительного ответа у больных ВП.

4. Изучить прогностическую ценность количественного измерения циркулирующих маркеров воспаления (ИЛ-6, 8, 10, ФНО-а и СРБ) с целью ранней оценки эффективности проводимой эмпирической антибактериальной терапии.

5. Разработать клинические рекомендации по использованию циркулирующих маркеров воспаления для оценки тяжести состояния больных ВП, сопровождающейся ССВО, и эффективности эмпирической антибактериальной терапии.

Научно-практическая значимость работы

Впервые исследовано влияние антибактериальной терапии на выраженность системного воспаления у больных тяжелой внебольничной пневмонией, сопровождающейся ССВО. Показана связь между концентрацией провоспалительных цитокинов с тяжестью течения пневмонии.

Обоснована необходимость проведения мониторинга эффективности антибактериальной терапии у больных тяжелой ВП через 72 часа от ее начала, используя динамическую оценку концентрации ИЛ-6 и отношения ИЛ-6/ИЛ-10.

Впервые доказано, что возможность ранней оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии у больных тяжелой ВП позволит уменьшить число случаев нерационального использования и необоснованной смены антибактериальной терапии.

Внедрение результатов в практику

Использованные методики и результаты работы внедрены в практическую деятельность пульмонологического и терапевтических отделений ГКБ №23 им. Медсантруд. Основные положения работы излагаются при чтении лекций и проведении практических занятий, семинаров и элективных курсов со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных тяжелой ВП, сопровождающейся ССВО, на момент госпитализации уровень циркулирующих маркеров воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, СРБ) достоверно выше, чем у больных нетяжелой пневмонией.

2. Степень выраженности синдрома системного воспалительного ответа, оцениваемая при помощи измерения концентрации маркеров воспаления в плазме крови, коррелирует с тяжестью состояния больных ВП, оцениваемой на основании клинических критериев.

3. В первые 48-72 часа ИЛ-6 и отношение ИЛ-6/ИЛ-10 обладают высокой прогностической ценностью в отношении ранней оценки клинического ответа на проведение эмпирической антибактериальной пневмонии у больных тяжелой ВП по сравнению с общепринятыми клиническими параметрами.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3- в иностранных журналах.

Апробация работы

Основные результаты, полученные в ходе исследования, доложены на конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова и лаборатории фармакокинетики НИЦ ММА им. И.М. Сеченова (Москва 2003) и XIII European Respiratory Society Annual Congress (Вена, Австрия, сентябрь 2003), на 3 международной конференции «Клинические исследования JIC» (Москва, 2003), на X и XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2003, 2004).

Структура и объем работы

ВЫВОДЫ

1. Назначение эмпирической антибактериальной терапии сопровождается снижением концентрации ИЛ-6, ИЛ-10, СРБ и отношения ИЛ-6/ИЛ-10, вне зависимости от характера клинического ответа, через 72 часа лечения, что указывает на способность антибиотиков модулировать выраженность системной воспалительной реакции у больных тяжелой внебольничной пневмонией.

2. ИЛ-6, определяемый в плазме, и отношение ИЛ-6/ИЛ-10 демонстрируют высокую прогностическую ценность в отношении клинического ответа, оцениваемого на 3 сутки с момента назначения этиотропных средств, что позволяет использовать данные параметры для раннего определения эффективности эмпирической антибиотикотерапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией с признаками ССВО.

3. У больных внебольничной пневмонией, сопровождающейся ССВО, отмечается выраженная системная воспалительная реакция, ассоциирующаяся с тяжелым течением заболевания, которую отражает высокий уровень циркулирующих провоспалительных (ИЛ-6, 8, СРБ) и противовоспалительных (ИЛ-10) маркеров.

4. Повышенная концентрация ИЛ-10 и высокая степень корреляции с циркулирующим ИЛ-6 свидетельствует об индукции эндогенной реакции, направленной на поддержание баланса между про- и противовоспалительными звеньями иммунного ответа организма.

5. Сравнительное изучение про- и противовоспалительных маркеров показало, что динамическое исследование концентрации ИЛ-6 отражает связь с клиническими параметрами (ЧСС, ЧД) и тяжестью состояния больных (по шкале SAPS II, BTS) на протяжении всего периода исследования. ИЛ-6 может являться дополнительным маркером в оценке тяжести состояния больных ВП, сопровождающейся ССВО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести внебольничной пневмонии и выделения группы больных ВП с выраженной системной воспалительной реакцией, рекомендуется использование критериев BTS и динамическое измерение концентрации ИЛ-6 в плазме.

2. При назначении эмпирической антибактериальной терапии тяжелой внебольничной пневмонии, сопровождающейся развитием ССВО, рекомендуется проводить определение концентрации ИЛ-6 до начала терапии и через 72 часа с целью оценки ее эффективности.

3. Для больных тяжелой ВП, сопровождающейся развитием ССВО и имеющих на момент госпитализации в стационар концентрацию ИЛ-6> 1000pg/ml характерна высокая вероятность отрицательного клинического ответа при проведении эмпирической антибактериальной терапии, оцениваемого по традиционным клиническим параметрам через 72 часа.