Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Роль тромбоксан-простациклиновой системы в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета. Ингибитор циклооксигеназы "Ибустрин" в лечении диабетических ангиопатий



о а

7 7 НпИ

С. I ы. ■' РПГ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МСДНЦНИСКНХ 11ЛУК ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

ВЫХРИСТЮК СЕРГЕЙ ГРИГОРЬЕВИЧ

РОЛЬ ТРОМБОКСАН-ПРОСТАЦИКЛИНОВОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА. ИНГИБИТОР ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ «ИБУСТРИН» В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКИХ АНГИОПАТИЙ.

(14.00.03 — эндокринология) (14.00.42 — клиническая фармакология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва —

1997

Работа выполнена в Эндокринологическом Научном Центре Российской Академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук М. В. Шестакова, член-корр. РАМН, профессор В. К. Лепахин.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. А. Петеркова, доктор медицинских наук, профессор О. Н. Чиченков.

Ведущее учреждение — Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского ГУЗ Администрации Московской области.

у

Защита диссертации состоится « . . . »........ 1997 года в .... часов на заседании специализированного совета Д 001.13.01 при Эндокринологическом Научном Центре РАМН по адресу: г. Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН.

Автореферат разослан « ...»........ . . 1997 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук

В. Я. ИГНАТКОВ

л

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Сахарным диабет является одной из важнейших медико-социальных проблем современной медицины. По данным экспертов Всемирной Организации здравоохранения, сегодня в мире насчитывается свыше 100 млн. больных сахарным диабетом, причем каждые 10 - 15 лет это число удваивается. По распространенности сахарный диабет занимает третье место,

9

уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям и злокачественным новообразованиям.

Прогноз сахарного диабета во многом определяется временем проявления и тяжестью поздних и, прежде всего, сосудистых осложнений (микро-, макроангнопатий). К микроангиопатиям, относя, поражение сосудов почек (нсфропатия) и сетчатки (ретинопатия).

Диабетическая нефропатия стоит на первом месте среди причин инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом и является не только медицинской, но и серьезной социальной проблемой, актуальность которой увеличивается с каждым годом. Это тяжелое осложнение развивается у 40 - 45 % больных инсулинзависимым (ИЗСД) и у 25-30% больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) (Навв^сЬег СИ., 1989), приводя к развитию хронической почечной недостаточности, а в итоге - к гибели больных от уремии. Для поддержания жизни таких больных необходимы такие дорогостоящие и далеко не всегда доступные методы лечения, как хронический гемодиализ, перитонеальный диализ и трансплантация почки, но и это в большинстве случаев позволяет лишь отсрочить неизбежный летальный исход.

Диабетическая ретинопатия стоит на первом месте сред;» причин полной потери зрения в развитых странах мира (КоЬпег Е., 1993). Установлено, что в мире около 40 000 пациентов с сахарным диабетом ежегодно теряют зрение вследствие диабетической ретинопатии.

К макроангнопатиям относят поражение сосудов сердца.мозга и крупных артерий нижних конечностей (диабетическая стопа). Ишемическая болезнь сердца поражает до 75% больных как ИЗСД , так и ИПСД (Hollenberg С'., 1985). Частота развития инфаркта миокарда в 3-4 раза выше у больных сахарным диабетом но сравнению с общей популяцией (Barrett-Connor Е., 1988). Развитие "диабетической стопы" приводит к ампутациям конечностей у 45-70% больных диабетом (Diem Р.,1992). Нот почему проблема профилактики и лечения поздних диабетических осложнений имеет огромное значение.

До недавнего времени лечение этих осложнений сводилось лишь к симптоматической терапии. Проведенные в последние годы исследования отечественных и зарубежных авторов, расширившие наши представления о механизмах развития диабетических микро- и макроангиопатий, позволили вплотную подойти к разработке патогенетически обоснованных методов их лечения. Согласно современным представлениям, основным патогенетическим фактором развития сосудистых осложнений при сахарном диабете является гиперглихемия и обусловленные ею биохимические, гемодтпмические и реологические нарушения в организме.

Гемодинамические и реологические нарушения связаны с активацией вазоактивных систем ( в частности - тромбоксан - простацнклпновои ), что приводит к спазму сосудов , гиперагрегации тромбоцитов , гпиерпродукции вещества интимы сосудов. Эти факторы повреждают сосуды и способствуют развитию осложнений в органах мншенях ( ночках, глазах, крупных сосудах сердца, мозга, конечностей, и т.д.).

Поэтому нам представилось целесообразным изучить активность тромбоксан - простациклиновой системы у больных сахарным диабетом, преледовагь ее возможную роль в развитии д "абетических ангиопатин, и на осцрцяник полученных данных обосновать необходимость применения 11|НЧ1|»раг,ов, подавляющих активность этой системы, в лечении больных с сосудцртммн осложнениями диабета.

Цель исследовании. Изучить состояние чромбоксан-прос таниклиноион системы у больных сахарным диабетом. Обосновать целесообразность применения ингибитора фермента циклоокешхч зы ИВУСТРКЛА а лечении диабетических ангиопатий.

Задачи исследования. I. Оценить продукцию тромбоксана и простациклнна у больных инсулинзависимым и инсулиннезависимым сахарным диабетом.

2. Исследовать влияние ИБУСТРИНА на функциональное состояние клубочкового аппарата почек у больных сахарным диабетом.

3. Оценить влияние ИБУСТРИНА не состояние сосудов глазного дна у больных сахарным диабетом.

4. Оценить влияние ИБУСТРИНА на состояние кровотока в нижних конечностях у больных сахарным диабетом.

5. Исследовать влияние ИБУСТРИНА на систему гемокоагуляцни у больных сахарным диабетом.

6. Изучить влияние ИБУСТРИНА на углеводный и липидный обмен у больных сахарным диабетом.

Научная новизна исследования. Впервые применена патогенетически обоснованная терапия Ибустрином (опосредованным блокатопом синтеза ТХАг н агрегации тромбоцитов) диабетических ангиопатнй, произведена оценка его эффективности и возможных побочных действии. В результате исследования доказана нефропротективная активность этой, препарата при лечении выраженной стадии диабетической нефропатии, положительное влияние на состояние сосудов глазного дна и кровотока в нижних конечностях.

Практическая значимость. Проведенное исследование позволило обосновать целесообразность применения ибустрина у больных сахарным диабетом ка ранних стадиях диабетических ангиопатий. Показано, что курс лечения Ибустрином в течении 3 месяцев в дозе 400 мг/сут. оказывает выраженный антипротеинурический эффект (при исходной иротеинурни не

более 1.0 г/сут.); улучшает состояние сосудов глазного дна у больных с непролиферативнон стадией диабетической ретинопатии, повышает кровоток в нижних конечностях. Продемонстрировано отсутствие отрицательного влияния ибустрина на углеводный обмен, а также позитивное влияние ибустрина на липидный обмен у больных сахарным диабетом. Отмечена тенденция к нормализации свертывающей активности крови под влиянием терапии ибустрином.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику отделения Диабетологии Эндокринологического научного центра РАМН, используются в учебном процессе на кафедре общей и клинической фармакологии Российского Университета дружбы народов.

Дйробания работы проведена 6 марта 1997 года на межотделенческой научной конференции Эндокринологического научного центра РАМН и кафедры о'б!Цйй и клинической фармакологии РУДН. Материалы диссертации долблены на Ш Всероссийском сьезде эндокринологов (Москва, 1996 ), на £6Йфе(>енции молодых ученных Российского Университета дружбы народов (Москва, 1996), на конференции молодых ученных - эндокринологов ( Москва, Э'ЙЦ РАМН, 1996) и на IV Российском национальном конгрессе "Человек и леййрСТВо"(Москва, 1997).

fiyBrtflKflUHH. По теме диссертаи"и опубликовано 7 печатных работ.

Ctftyfttftpai й оАьем диссертации. Диссертация изложена па ... страницах М<Ш<Й6Шсного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, оННЫШЫ использованных методов, глчв результатов собственного ИсЫеДЪйаЙия, обсуждения результатов, выводов н практических j>eitoi»ief№ifivift. Диссертация иллюстрирована .. таблицами и .. рисунками. &1бЛИМф11фия включает .. источников на русском и ... на иностранных языках.

Материалы и методы исследовании.

Клиническая характеристика больных.

В связи с поставленными задачами были обследованы 83 больных СД (52 пациента с ИЗСД и 31 пациент с ИНСД). Контрольную группу составили 26 практически здоровых добровольцев, у которых были исключены заболевания почек, артериальная гипертензия и наследственная отягощенность по сахарному диабету.

Общая характеристика больны-. СД н контрольной группы.

Таблица I.

Показатель Больные ИЗСД (п=52) Больные ИНСД (п=31) Контрольная группа (з; ровые добровольцы) (п=2б)

Возраст ( годы) 27.0 ± 7.5 24/28 56.2 ± 3.2 36.4 ±8.1 14/12

Пол (м/ж) 14/ 17

Длительность диабета (годы) 12.06 + 6.4 8.7 ± 1.9

НЬА1с (%) 8.7 ± 0.9 9.9 ± 0.5 -

Все больные находились на стационарном лечении с последук »им амбулаторным наблюдением в Эндокринологическом Научном Центре РАМН в 1994-1996 гг. Критериями исключения больных из исследования являлись:

- неудовлетворительная компенсация углеводного обмена ( уровень гликозилированного гемоглобина НЬА1с > ' 1%)

- выраженная патология со стороны других органов ( печени, эндокринных органов, сердечно-сосудистой системы, легких и др.)

- наличие инфекции мочевых путем, пиелонефрита, почечно-каменнон болезни.

- наличие данных, свидетельствующих о существовании другого заболевания почек, не связанного с сахарным диабетом.

- наличие высокой протеинурии ( более 1,5 г/сут.)

- креатинпи сыворотки крови свыше 150 мкмоль/л.

У 16 Сольных ИЗСД было проведено открытое конзролируемое исследование по изучению эффективности ингибитора циклооксигеназы (опосредованного ингибитора синтеза тромбоксана Аг) ИБУСТРИНА (фирма Upjohn, США) в лечении диабетических анпюнатий. Контрольной группой служили 15 больных ИЗСД не проходивших курс лечения ибустрином, и сопоставимых с основной группой по возрасту, полу, длительности заболевания, выраженности сосудистых осложнений и качеству метаболического контроля (Hb Ale). Сравнительная характеристика больных сахарным диабетом получавших и не получавших лечение ибустрином представлена в таблице 2.

Общая характеристика больных ИЗСД получавших ибустрин и контрольной группы.

Таблица 2.

ПОКАЗАТЕЛИ Больные, леченные ибустрином (п = 16) Конрольпая группа (п = 15)'

Возраст (годы) 26.81 ± 2.29 23.9 ± 3.39

Пол (мУж) 7/9 7/8

Длит, диабета (годы) 13.12 ±0.79 13.6 ± 1.74

Hb Ale (%) 9.83 ± 0.30 9.45 ± 0.73

Протсинурия (г/сут.) 0.80 ± 0.20 0.94 ±0.18

ДР 1 /11 / III (п) 6/5/5 5/5/5

Примечание* ДР I / II / Ш - диабетическая ретинопатия: 1 - непролиферативная, II - препролиферативная, III - пролиферативная.

ч

За I неделю до начала лечения отменялись препараты, способные повлиять на роультат иследонання: препараты, воздействующее па систему свертывания, липндный оимен, системную и внутрипочечную гемодинамику. Продолжительность курса лечения ибустрином составила 3 месяца. Препарат принимался пероралыю после еды но I табл. (200 мг) дважды в день; Все обследоваш: с больные находились на строгой диете с потреблением белка в пределах 0.9-1.1 г/кг массы тела в сутки и соли не более 10 г/сут.

Эффект лечения оценивался на основании исследований, проведенных до начала лечения и после окончания курса лечения.

Методы исследования.

В соответствии с целью и задачами данной работы были использованы как общеклннические, так и специальные методы исследования.

Обшеклиническне методы исследования

- общин анализ крови;

- общий анализ мочи;

- анализ мочи по Нечипоренхо;

- посев мочи:

- определение глюкозы в 3-х порциях мочи за сутки;

- определение гликемии натощак и перед каждым приемом пищи на экспресс-анализаторе "Beckman" (США);

- определение гликоз. тированного гемоглобина (НЬА1 с);

. определение биохимических показателен сыворогки крови ( общего белка, ^реатинина, мочевины, калия, натрия, печеночных ферментов, общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ) на биохимическом анализаторе "Abbot Specrum" (фирма "Abbot Laboratories", США) в биохимической лаборатории ЭНЦ РАМН (зав. д.м.н. Мищенко Б.П.). Кроме того, у всех больных проводились:

- Измерение артериального давления по методу Короткова не менее 2-х раз в сутки. Среднее АД расчитывалось по формуле:

ЛДсист. - АДдиаст.

-----------------— + АДдиаст.

3

- электрокардиография;

- консультация невропатолога;

- консультация окулиста-эндокринолога к.м.н. Миленькой Т.М. Специальные методы исследования

- определение простациклина (PG12) и тромбоксана А2 (ТХ А2) в сыворотке крови. Содержание PG12 определяли по сто стабильному метаболиту 6-кето-PGFI&, а ТХАг - по стабильному метаболиту • ТХВ2 . методом раднонммунологичсского анализа с применением наборов фирмы "Aniersluim" (Великобритания).

- определение экскреции альбумина с мочой в течение 24 часов нефелометрчческим методом на биохимическом анализаторе "Abbot Spectrum" (фирма "Abbot Laboratories", США).

- определение скорости клубочковои фильтрации (СКФ) по методу Реберга -Тареева, расчитываемой на основании исследования клиренса эндогенного креатинила по формуле:

Креат.(м) х Д(мип.)

СКФ =.....................

Креат(с)

где Креат.(м) - концентрация "реатшшна в суточной моче. Креат.(с) -концентрация креатинина в сыворотке крови, взятой в день окончания сбора мочи, а Д(мии.) - минутный диурез. Резулмат, полученный при расчете СКФ соотносили к стандартной поверхности тела (1.73 кв. м.)

определение показателе!"; системы гемостаза (коагулограммы: акгквнроишшвго времени р^кальцпфнкишш (АВР). активированного парциального тромбопластинового времени (АЧ'ГВ), протромбинового индекса (ПТИ), тромбинового времени (ТВ)), тромбоэластограммы. фибриногена, фибринолитической активности) на коагулометре фирмы

"Schnilger und Gross" (Германия) н тромбоэластогрнфе фирмы "Heilige" (Германия);

офтальмоскопическая диагностика (проверка остроты зрения, биомикроскопия, офтальмоскопия), а также топография глазного дна на сканирующей лазерной фундус-камере, у части больных с записью на дискеты, с последую! .ш тщательным анализом фотографий глазного дна, а также сравнительной характеристикой записей на дискетах с помощью персонального компьютера (к.м.н. Миленькая Т.М.).

- определение кровотока в нижних конечностях методом ультразвуковой доплсрографин артерий стоп (аа. tibialis posterior и аа. dorsalis pedis dextra et sinistra), проведенной с помощью аппарата ANGIODOP-2 (Франция) с последующей обработкой параметров посредством компы. герной программы \NGIOplus. Основными оцениваемыми параметрами служили средняя скорость кровотока (ССК),максимальная скорость ретроградного кровотока (МСРК), максимальная линейная скорость кровотока (N./ICK) и пульсовой индекс ( ПИ) (к.м.н. Токмакова А.Ю.).

Статистический анализ результатов исследования.

Обработка результатов проводилась на персональном компьютере с использованием параметрических и непараметрических методов с помощью програмноп системы "Statgraphics". Оценка достоверности различий средних величин для независимых переменных осуществлялась по t - критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при р < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Состояние тромбоксан - лростациклиповой системы у больных сахарным диабетом.

Для установления роли тромбоксан - простациклиновой системы в развитии поздних сосудистых осложнений диабета все больные были разделены на 2 группы : первая ( п = 28 ) - без клинических признаков поражения почек (отсутствие протеинурии, отечного синдрома, артериальной гипертензии) или имеющих лишь начальную субклиническую стадию

нефропатнн (микроальбуминурию ); вторая (п = 40) - с наличием диабетической нефропатни ( выраженная протеинурня, артериальная гипертензия). Сравнительная клинико - лабораторная характеристика двух групп больных представлена в таблице 3, из которой видна четкая взаимосвязь развития диабетической нефропатнн и выраженности диабетической ретинопатии с длительностью заболевания, уровнем компенсации углеводного обмена и системной гипергензией.

Таблица 3,

Клинш - лабораторная характеристика больныхсахарным диабетом.

Показатель Отсутствие клинической нефропатнн (п= 28 ) Наличие клинической нефропатнн (п =40)

Пол ( м / л;) 13/15 21 / 19

Возраст ( годы) 44.5 ± 4.8 39.0 ± 3.6

Индекс массы тела (кг<м2) 25.2 ±2.5 23.8 ± 2.7

Длительность диабета (юды) 7.7 ± 4.6 13.5 ±2.6*

Hb Al (%) 9.1 ±0.4 10.1 ±0.6*

ЛД ср ( мм. рт. ст.) 96.8 ± 3.5 106.2 ± 3.7*

Альбуминурия(мг/сут) 69.9 + 31.2

Протеинурня ( мг/ сут) 1122 ± 173*

Креатннин крови, (мкмоль/л) 84.1 ±3.3 116 ±6.3*

СКФ(мл/1»шн/ 1.73м 2) 114 ±8.4 . 75.7 ±8.2*

ДР 1/П/Ш(%) 51/42/7 1<>/25/65_

Примечание: ДР I / II / III - диабетическая ретинопатия: I - непролнферативння, II - препролнферативная, III - пролиферативная.

* - Различия достоверны ( р < 0.05 )

В этих же группах больных была оценена секреция вашак тинных факторов: эндотелиального происхождения ( сосудорасширяющего простаниклипа POI2 ) и тромбоцн lapiioi о происхождения (сосудосуживающего тромбоксана 'ГХ Д2). При обследовании боаьных сахарным диабетом бет поражения почек копией фации просщцнклпна и уровень ТХ A3 в плазме крови существенно не отличалась о г нормы (|абл.4). • В гоже время у больных с выраженным поражением ночек иммилснно, чн> содержанис.простациклина и тромбоксана Л2 достоверно превышало норму и показатели в первой группе, однако если концентрация 1*012 превысила норму только в 1.4 раза, то содержание ТХ Д2 увеличилось в 3 раза ( таблица 4).

Таблица 4.

Концентрация вазоастивных фшаоров в пла>ме у больных ИИСД с (исутствием и наличием поражения ночек.

Параметр Кош роль (п=26) Окуичние клминческой неф роил ии (п= 28) Нажчис клиническом нефропашн (п = 40)

PC,12 ш/мл 313 ± 101 299± 87 450 ± 92*

ТХ А2 иг/мл 364 ± 95 356 ± 21 1018±141**

Примечание: различия с контролем и первой группой достоверны, * - р < 0.05, ** - р < 0.001.

По мере прогрессирования сосудистой патологии при сахарном диабете, происходит смещение баланса вазоактивных гормонов в сторону вазоконстрикторов. Эти данные согласуются с результатами P. Graven и шаит. (1942) и К. 'lakaliashi и соавт. (1993). По данным экспериментальных работ

(Ccriello Л., 1943), сосудосуживающий )ффект ТХ А2 в определенной степени оелабляскя его способностью увеличивать проекцию вазодилятаторов, включая простациклин. Однако, по результатам нашего исследования, при развитии выраженной диабетической иефропагни этот эффект утрачивается, а банане назоактнвных факторов резко сдвигается в сторону вазоконстрнктора IX Лг. ТХ Л2, помимо того, является мощным стимулятором агрегации тромбоцитов и тромбообраюиания (P. Graven It соавт., 1992), что нарушает гемодинамику и реологию крови в органах - мишенях. Подобное перераспределение равновесия вазоактивных факторов в сторону тромбоксана Аг у больных сахарным диабетом может инициировать или усугублять прогресснровапие диабетических сосудистых осложнений.

Таким образом, мы предположили, что подавление ;екреции ТХ А2 и востановленни дланса вазоактивных факторов позволило бы предотвратить быстрое прогресснрован. о почечной и ретинальной патологии при сахарном диабете.

Влияние ИБУСТРИНА на функциональнее состояние почек.

Динамика средних показателен функционального состояния почек на фоне лечения ибустрином представлена в таблице 5. Из представленных результатов следует, что лечение ингибитором циклооксигеназы в течение 3-х месяцев привело к улучшению пока_>ателей функции почек : достоверному повышению скорости клубочкивой фильтрации (СКФ) (р<0,05) и значимому снижению суточной протеинурии (р<0,05). При анализе этих показателей у каждого конкретного больного выявлено, что СКФ увеличилась у 13 больных. (81%), суточная протеинурия снизилась у >2 больных (75%). Среднее

артериальное давление в ходе лечения оставалось оабпльным я пределах нормальных значении .

Таблица 5.

Влияние ПиУСПМШЛ на функциональное сосюиние почек

и среднее артериальное давление.

ПОКА 1АТКЛИ Ь».|Ы1ЫС, ;|1'Ч1'>1|||.|С ибустрином (и=16) Кошро 1Ы1»н 1]1)ши ("=«*)_________

ИСХОД 3 мое. лечения ИСХОД Мере! .4 \к'С.

Г К'Ч> (мл/мин/1.73м:) КЛ.715.Х 112.3» 12.6* 45.Ni 3.7 Чо.З'К.1 ОЛЯ 10.21

ИГОТКННУГИЯ-1 (г/еу1К'и) О.К<Ж>.2<> 0.-16'<>.12* ОЛМКМХ

Ю'КАТИШШ СЫНОГОТКИ (мкмо.и,/.!) ЧО.Ч >(,.(, ял 6*-4.-1 Ч5.5Ч.Н

П'КДНКК ЛД (мм р!.С|.) 93.3'2.1 4.3.0' 2Л 44.3' 1.4

Примечание: *- показатели достоверно (р < 0.05 ) отличаю кя 01 исходных шаченмн. СКФ - скорость клубочконои фильтрации.

Благоприятное вшдеисивие на почечные функции блокаторон сингета ТХ Д2 было также обнаружено в исследованиях ( К. ТакаИакМ и соант., 1993), что подтверждает патоло! ичсскую роль ТХ Д2 в прогресснровании почечной патологии при сахарном диабете.

Необходимо отметшь, что максимальный аитипротеннурическнй эффект лечения о!мечался у больных с минимальной протеинурией ( менее 1.0 г/сутчи).

Влияние 1ШУСТРШ1А на сосуды глазною дна.

Влияние терапии ибустрииом на сосуды сетчатки проанализировано у 16 больных инсулинотависпмым сахарным диабетом. При этом в течении всего периода лечения пбусгрином (3 месяца) больные не получади лечение лазерфотокоа! уляцией. В целом по группе терапия нбустрином

сопровождалась улучшением состояния сосудов глазного дна у 50 % больных, стабили пишем процесса - у 43.8 % больных и ухудшением - у 6.2 % больных Оаблпиа <>)■

Таблица 6.

Н.тиннс НБУСГР11НА на сосуды глазного дна.

ПОКАЗАТЕЛИ вольные, леченные нбустрнном (11=16) Контрольная группа (н=15)

Улучшение (%) 50.0 13.3

Стабилизации (%) 43.8 46.7

Ухудшение (%) 6.2 40.0

При анализе динамики сосудистых изменений в зависимости от стадии диабет теской ретинопатии выявлено, что у 6 больных с пепрвлифератнвной стадией ретинопатии после 3-х месячного курса лечения нбустрнном улучшение состояния сосудов сетчатки отмечено у 5 больных (83%): уменьшились ретннальные кровоизлияния и количество микроаневрнзм, у части больных нормализовался калибр капилляров. Стабилизация процесса наблюдалась у I больного (17%). У 5 больных с лрепролифератнвной стадией ретинопатии лечение иоусгрином привело к улучшению состояния сосудов глазного дна у 2 больных (40%) (частично рассосались ретннальные кровоизлияния м экссудатнвные очаги), стабилизация процесса отмечалась у 3 пациентов (60%). У 5 больных с пролнфератнвной диабетической ретинопатией улучшение отмечено у I (20%). на глазном дне выявлено частичное запустсвание новообразованных сосудов, стабилизация пат< югнческого процесса - у 3 (60%.) и ухудшение наблюдали - у 1 пациента (20%), во время лечения произошло кровоизлияние в стекловидное тело.

При наблюдении за больными контрольной группы (п= 15), не получавших лечения ибустрином, выявлено, что через 3 месяца у 2(13,3%) больных с непролиферативной диабетической ретинопатией отмечено улучшение, частичное рассасывание ретинальных кровоизлияний. У 7 (46,7%) больных на глазном дне прогрессировант патологического процесса не обнаружено. У 6 (40%) пациентов на глазном дне отмечено ухудшение,

увеличилось количество резинальных геморрагии, экссудагшшых очагов, росг новообразованных сосудов(таблица 6). Трем больным с про! ресснрованием патологического процесса на глазном дне была проведена лазерная коагуляция сетчатки.

ВЛИЯНИЕ ИКУСТРИИА НА РАЗЛИЧНЫЕ СТАДИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

90 80 70 60 50 10 30 20 10 О

лучше

сгаоилизанин

□;цм1 □;у» л»

\Vzli'

Таким образом, нами убедительно продемонстрировано положительное воздействие ИЬУСТРИНА (опосредованного ингибитора ТХ А2) на сосуды гланюго дна у больных сахарным дмабетом, что подтверждает роль ТХ А2 в про| рессиронании диабетической рстшюпатнп. Максимальный эффект от терапии этим препаратом наблюдался у больных с начальной (непролиферагинноп) стадией диабетической ретикопазин.

Влияние ИЬУСГРИИА на кровоток в нижних конечностях.

При анализе исходного состояния магистрального кровотока в сосудах нижних конечностей выявлено незначительное снижение средней скорости кровотока (ССК) в артериях голеней и стоп по сравнению с нормальными значениями, что свидетельствует о начальных проявлениях атеросклеротического процесса в дистальных отделах артериального русла нижних конечностей . Скорость же ретроградного кровотока (МСРК) значимо

превышала нормальные значения, что указывало на снижение эластичности сосудистой стенки на фоне развития артериолосклероза Монкеберга. Курс лечения нбустрнном в течение 3-х месяцев сопровождался достоверным (р<0,05^ увеличением ССК в исследуемых сосудах по сравнению с исходными данными (таблица 7). При лом величина МСРК несколько снизилась, что позволяет предположить влияние препарата на саму сосудистую стенку. Величина пульсового индекса (ПИ) , определяемая как соотношение между прямым и ретроградным кровотоком , также возросла (таблица 7).

Таблица 7.

Влияние НБУСТРИНЛ на кровоток в артерннх стоп.

ПОКАЗАТЕЛЬ аа. (1оп>я1Ь реЛ« $1п. е( на. иЫиПз ройеНог $1о. и <1ех1.

ССК норма (см/сек) "-«сход 3 мес. лечения 1.04 ¿0.36 0.41 ±0.05* 0.62 ±0.07** 1.12 ±0.25 0.51 ±0.05* 0.76 ±0.06**

МСРК норма (см/сск) исход 3 мес. лечения 0.38 ±0.02 1.84*0.49* 1.03 ± 0.21** 0.40 ± 0.01 1.29 ±0.47* 1.12 ± 0.14

МЛСК норма (см/сек) исход 3 мес. лечения 4.38 ±0.54 2.80 ±0.24* 3.6У + 0.30** 5.60 ±0.31 3.03 ±0.20* 4.49 ± 0.26**

ПИ норма исход 3 мес. лечения 9.36 ± 0.65 8.19 ±0.87 9.96 ±0.75** 10.4 + 0.54 7.56 ±0.45* 9.13 + 0.47**

Примечание : ССК - средняя скорость кровотока;

МСРК - максимальная скорость ретроградного кровотока; МЛСК - максимальная линейная скорость кровотока; ПИ - пульсовой индекс.

* - показатели достоверно (р< 0.05) отличаются от нормальных; ** - показатели достоверно (р< 0.05) отличаются от исходных;

При анализе показателей кровотока в нижних конечностях у каждого конкретного больного на фоне лечения нбустрнпом улучшение показателей выявлено у 10 больных (62%), отсутствие изменении у 3 больных (19%) и умеренное ухудшение у 3 больных (19%). Отсутствие положительной динамики кровоснабжения нижних конечностей под влиянием терапии ибустрином отмечалось именно у тех пациентов, у которых исходные показак'ли кровотока были снижены более, чем в 3 раза.

Полученные данные позволяют предположить, что рано начатое лечение препаратами, блокирующими синтез ТХ А2, позволит предотвратить разитие "ишемическон" формы диабетической стопы.

Влияние ИБУСТРИПА на систему свертывании крови.

Для исследования влияния ибустрнна па систему гемокоагуляцин нами была произведена оценка динамики показателей конгулограммы и тромбозластограммы у больных сахарным диабетом и их динамик;: в ходе лечения (таблица представлена в диссертации). Из представленных данных следует, что до начала лечения препаратом у больных выявлялась отчетливая тенденция к гиперкоагуляции и ускоренному тромбообразованию. Проведенный в течение 3-х месяцев курс лечения нбустрином не оказал существенного влияния на систему гемостаза, хотя и отмечалась некоторая тенденция к нормализации ( т.е. к снижению ) свертывающей активности крови.

Влияние ибустрнна на углеводный н лклнднын обмен.

Данные, приведенные в таблице Г свидетельствуют о том, что нбустрин не эказывает отрицательного влияния на углеводный обмен у больных сахарным диабетом I типа, что позволяет применять его без коррекции дозы инсулина. Анализ динамики показателей липидного обмена показывает, что нбустрин обладает выраженным антиатерогенным действием. Выявлено достоверное снижение содержания общего холестерина и достоверное

снижение трпглицеридов во всей группе Оольпых, пролеченных исследуемым препаратом.

Таблица 8.

Динамика показателей углеводно»« и липндного обмена в процессе лечения ибустрином больных сахарным диабетом I тина.

I (оката! ель 1>ОЛЫ1ЫС, леченные ноусгрнном (п=16) Контрольная группа (п = 15)

11ЬЛ1с(%) исход 3 мес. 9.83 ± 0.30 9.64 ±0.31 9.45 ± 0.73 9.37 ± 0.69

До 1)1 ннсулина исход (ед/кг/с}^.) 3 мсс. 0.67 ± 0.04 0.6К ± 0.03 0.8У ± 0.03 0.89 + 0.03

ОХ ( ммоль/л ) исход 3 мсс. 5.83 ± 0.20 5.03 + 0.16* 5.05 + 0.32 5.03 + 0.29

ТГ( ммоль/л) исход 3 мес. 1.76+0.16 . 1.35 ±0.17* 1.29. 0.12 1.30 ±0.32

Примечании: ОХ - общий холост ери , ТГ - трнглицериды.

* - показатели достоверно (р< 0.05) отличаются от исходных.

ВЫВОДЫ:

1. Комплексное обследование больных инсулинзависимым и ннсулнннезависнмым сахарным диабетом с использованием современных биохимических п радиоиммунологических методов позволило выявить, что по мере прогрессирования сосудистых осложнений диабета (нефропатии, репи.апатии, ангиопатии нижних конечностей) происходит значительное смещение баланса вазоактивных простагландинов организма в сторону преобладания вазоконстриктора тромбоксан? А2 при неизмененном содержании вазодилятатора простациклина. Такое перераспределение вазоактивных гормонов способствует прогрессированшо сосудистой патологии при сахарном диабете,

2. Фармакологическая блокада синтеза громбоксана А2 с помощью ингибитора циклооксигеназы ИБУСТРИНА ( в течении 3 месяцев в дозе 400

мг/суткн) сопровождалась достоверным антипротеинуричсским >ффектом ( у 75% больных), улучшением н стабилизацией диабетической ретипэпатии( у 93,8 "А, больных), улучшением кровоснабжения нижних хонечностен (у 62 % больных). ')ти данные подтвеждают паго1 снегическую роль тромбоксапа Л? в прогрессировании диабе!нчееких ангиопа тип.

3. Максимальная тффективность ИБУСТРИНЛ наблюдалась на ранних, стадиях сосудистых осложнении диабета: при иротеинурии не более 1.0 г/су1ки, ненролиферативной стадии диабетической ретинопатии, при умеренном снижении кровотока в нижних конечностях, чю уйедшелмю докатывает необходимости назначения данной терапии в дебюте диабетических аш иопитий.

4. ИБУС'ТРИН не окатывает отрицательного вотдейовия на ушеводимй обмен н обладает достоверным | ннолнпндемическим (ффектом, что позволяет назначать его больным сахарным диабетом с гиперлнпидемией.

5. Побочных тффекюв в результате 3-х месячной) курса лечения ИБУСП'ИНом пмявленно пе было.

пглктичкскик гккомкндлции.

1. С нелыо профилактики прогрессировать диабетических микро- и макроаигиопатий в комплексное лечение инсулшпавп^пмого и ннсулннне1авнснм01о сахарного диабета должны быть включены препараты из группы ингибиторов циклоокенгеназы (в частности ИБУС'П'ИП).

2. Лечение ИБУСТРИНОМ должно быть назначено на максимально ранних стадиях развития диабетический ангиопатнй: при микроальбумннурни или иротеинурии не более 1.0 г/сутки, при непролиферативной стадии диабетической ретинопатии, при не-, учительном снижении кровотока в нижних конечностях.

3. Курс лечения ИБУСТРИМОМ (при отсутствии противопоказаний) составляет не менее 3 месяцев в дозе 400 мг/сутки. Повторные курсы лечения данным препаратом рекомендуеися назначать под контролем данных коагулограммы.

оIIКОК РАБОТ, ОПУЬЛМКОВЛМНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Использование "ИБУСТРИНА" (ингибитора цихлооксигеназы) в лечении сосудистых осложнений сахарного диабета. / Тезисы докладов 111 Всероссийского съезда эндокринологов (4-7 нюня 1996г.)- Москва.-(996.- с.41. /соавт. М.В.Шестакова, Т.М.Мнленькая, А.Ю.Токмакова/.

2. Новые подходы в лечении диабетической нефроиатии. / Тезисы докладов III Всероссийского съезда эндокринологов (4-7 июня 1996г.)- Москва.-!996,- с. II2. / соавт. М.В.Шестакова, А.В.Воронцов, И.И.Дедов /.

3. Ингибитор синтеза тромбоксана ибустрин при лечении диабетических ангиошпий. / Терапевтический архив. - 1996. - т.68. - N10. - с. 18-22. / соавт. М.В.Шестакова, Т.М.Мнленькая, А.Ю.Токмакова, И.И.Дедов/.

4. Эффективность "ИБУСТРИНА" в лечении сосудистых осложнений сахарного диабета. / Тезисы докладов IV Российского национального конгресса "Человек и лекарсгво" (8-12 апреля 1997г.) - Москва. - 1997. - с.28. / соавт. М.В.Шестакова, Т.М.Мнленькая, А.Ю.Токмакова/.

5. Новые нефропротективные препараты в лечении диабетической нефропатин. / Тезисы докладов IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство" (8 12 апреля 1997г.) - Москва.-(997. - с,144. / соавт. М.В.Шестакова, Л.А.Чугунова, А.В.Воронцов, М.Ш.Шамхалова, И.И.Дедов /.

6. "ИБУСТРИН" в лечении сосудистых осложнений сахарного диабета. / Медико-фармацевтический весник. - 1997. - в печати / соавт. М.В.Шестакова, Т.М.Мнленькая, А.Ю.Токмакова, И.И.Дедов, В.К.Лепахин /.

7. Перспективы в лечении диабетической нефропатин. / Проблемы эндокринологии. - 1997.- N2 -в печати / соавт. М.В.Шестакова, А.В.Воронцов, И.И.Дедов /.

2R.U4.97r.

Объем 1,25п. д._Тип. 100

Тип. РУД, К, Опдшжщ-ллзе, 3

Яак. 267