Оглавление диссертации Саблина, Анна Александровна :: 2000 :: Москва
Введение
Актуальность проблемы
Цели и задачи исследования.
Научная новизна и практическая значимость работы.
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Общие принципы регуляции клеточного цикла
1.1.1. циклины и циклин-зависимые киназы
1.1.2. Стимуляция клеточного деления
1.2. Общие представления о "сверочных точках" клеточного цикла
1.3. р53 - ключевой компонент " сверочных точек" клеточного цикла
1.3.1. Функции опухолевого супрессора р
1.3.2. Механизм р53-зависимой остановки клеточного цикла в g^ фазе
1.3.3. Участие р53 в контроле перехода из 60 в Б фазу
1.3.4. р53-зависимая остановка клеточного цикла в Б фазе
1.3.5. Роль р53 в контроле перехода из 0>2 в митоз
1.3.6. Участие р53 в контроле точки проверки сборки веретена деления
1.4. р53 - сенсор разнообразных нарушений клетки и клеточного цикла
1.4.1. Механизмы функциональной активации р
1.4.2. Активация р53 при уменьшении пула нуклеотид-трифосфатов
1.4.3. Механизмы активации р53 при повреждениях ДНК
1.4.4. Индукция р53 при гипоксии
1.4.5. Индукция р53 при активации онкогенов
1.4.6. Индукция р53 в ответ на нарушение цитоскелета
1.4.7. Влияние клеточных контактов на функциональную активность 43 р
Введение диссертации по теме "Онкология", Саблина, Анна Александровна, автореферат
Актуальность проблемы
В основе неопластической трансформации клетки лежат нарушения работы систем контроля клеточного цикла, так называемых «сверочных точек» (checkpoints). Их нормальное функционирование предотвращает избыточную пролиферацию нормальных клеток, а также размножение аномальных клеток, в которых уже возникли или могут возникнуть различные генетические изменения. Кроме того, функция сверочных точек клеточного цикла ответственна за блокирование дальнейшей пролиферации клеток, в которых вследствие активации онкогенов наблюдается перманентная стимуляция клеточного деления. Таким образом, нарушение работы сверочных точек клеточного цикла приводит к возникновению постоянно пролиферирующих кпонов клеток, обладающих повышенной генетической нестабильностью, что предопределяет неуклонную опухолевую прогрессию, т.е. появление и отбор все более автономных и агрессивных клонов.
Согласно современным представлениям, опухолевый супрессор р53, нарушение функции которого является наиболее универсальным изменением в опухолевых клетках, играет ключевую роль в регуляции работы сверочных точек клеточного цикла. Ранее в нашей и других лабораториях были получены данные об участии р53 в контроле за сохранением правильного числа хромосом в клетке. В частности было показано, что при инактивации р53 скорость накопления клеток с нарушениями числа хромосом резко возрастает (Carder et ai., 1993; Tsukada et al., 1993; Agapova et al., 1996). Однако, механизмы этого феномена оставались практически не изученными.
Активация Ras-Raf-MAPK сигнального пути - событие, которое также очень часто наблюдается в новообразованиях человека. Она вызывает стимуляцию размножения клеток, изменения их морфологии и подвижности (Downward, 1996; Копнин, 2000), и, кроме того, в определенных клеточных контекстах, в частности в клетках с инактивированным р53, повышает нестабильность генома (Agapova et al., 1999). С другой стороны было показано, что активация Ras-Raf-MAPK сигнального пути в нормальных фибробластах грызунов может вызывать активацию р53 и остановку клеточного цикла (Lin et al., 1998). В связи с этим возникает вопрос о влиянии экспрессии онкогена ras и/или активации Raf-MAPK сигнального пути на функционирование сверочных точек клеточного цикла в зависимости от активности опухолевого супрессора р53.
Цели и задачи исследования.
Целью настоящей работы являлось изучение роли р53 и компонентов Raf-MAP киназного каскада в контроле сверочных точек клеточного цикла. Было запланировано решение следующих экспериментальных задач:
1. Исследовать роль р53 в контроле сверочных точек клеточного цикла, активируемых в ответ на разрушение тубулинового цитоскелета и/или дисфункцию веретена деления.
2. Изучить роль р53 в контроле пролиферации клеток, в которых произошло неправильное расхождение хромосом.
3. Исследовать роль компонентов Raf-MAP киназных каскадов в активации р53, возникающей вследствие разрушения микротрубочек и/или неправильной сегрегации хромосом.
4. Проанализировать влияние экспрессии активированных онкогенов ras и туе на функционирование р53-зависимых и р53-независимых сверочных точек клеточного цикла.
Научная новизна и практическая значимость работы.
Исследованы р53-зависимые механизмы, ответственные за поддержание диплоидного набора хромосом в клетке. Показано, что р53 не является ключевым компонентом точки проверки сборки веретена, контролирующей правильное взаимодействие кинетохоров с микротрубочками. Однако, впервые обнаружено, что при деполимеризации микротрубочек наблюдаются накопление и транскрипционная активация р53 и, как следствие, остановка клеточного цикла в G1. Показано, что сигналом для активации р53 в клетках крысиных фибробластов при разрушении микротубочек является рост фокальных контактов. Другим механизмом, предотвращающим накопление клеток с измененным числом хромосом, является функциональная активация р53 и контролируемых им сверочных точек клеточного цикла в ответ на появление микроядер, возникающих вследствие неправильной сегрегации хромосом в митозе. Впервые продемонстрировано, что активация р53 при разрушении микротрубочек или образовании микроядер опосредуется через Raf-MAP киназный каскад.
Исследовано влияние онкогена ras на функционирование сверочных точек клеточного цикла в зависимости от активности р53. Впервые показано, что при сохранении функции р53 экспрессия активированного онкогена ras хотя и вызывает морфологическую трансформацию, не отменяет остановку клеточного цикла в поврежденных клетках. При этом экспрессия онкогена ras в клетках с инактивированной функцией р53 приводит к дальнейшей отмене 8 функционирования сверочной точки в и практически полной инактивации функции сверочной точки в 02.
Результаты проведенной работы способствуют лучшему пониманию механизмов опухолевой прогрессии, что является важным для создания принципиально новых методов лечения злокачественных новообразований.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль супрессора р53 и онкогенов Ras-Raf-MARK сигнальных путей в регуляции точек проверки клеточного цикла"
Заключение
Нарушение функционирования систем, предотвращающих дальнейшее размножение клеток, в которых уже произошли или могут произойти различные генетические перестройки, является одной из главных причин возникновения неопластической трансформации. Опухолевый супрессор р53, нарушение функции которого является наиболее часто встречающимся изменением в различных новообразованиях человека, является ключевым компонентом сверочных точек клеточного цикла. Многочисленные сигнальные пути отслеживают состояние клетки, и в случае возникновения повреждений или сбоев, угрожающих приобретению наследственных изменений, вызывают активацию белка р53. Нарушение функционирования р53 приводит к бесконтрольному накоплению генетических повреждений и, в частности, возникновению клонов с измененным числом хромосом (Carder et al., 1993; Tsukada et al., 1993; Agapova et al., 1996). Однако, механизм контроля p53 за сегрегацией хромосом оставался непонятным. В настоящей работе мы показали, что р53 не участвует в контроле сверочной точки сборки веретена, которая активируется в ответ на дисфункцию веретена деления. Однако, мы выявили два неизвестных ранее фактора, вызывающих функциональную активацию р53. Во-первых, было обнаружено, что к ней приводит рост фокальных контактов, возникающий при деполимеризации микротрубочек. Во-вторых, мы показали, что сигналом к активации р53 является образование микроядер. По-видимому, индуцируемая активированным р53 остановка клеточного цикла в ответ на данные стимулы представляет собой один из механизмов, предотвращающих возникновение клеток с нарушенным числом хромосом.
Исследование механизма активации р53 в обработанных колцемидом клетках показало, что активация Raf-MAP киназного каскада ответственна за активацию р53 и контролируемой им сверочной точки в G1 фазе клеточного цикла как при разрушении тубулинового цитоскелета, так и при образовании микроядер. Заметим, что активация этого же сигнального пути вызывает р53-зависимую остановку клеточного цикла в клетках, трансформированных онкогеном ras (Lin et al., 1998). С другой стороны, активация Ras-Raf-MAPK сигнального пути - событие, которое довольно часто наблюдается в различных новообразованиях человека, - играет ключевую роль в способности онкогенов ras стимулировать вход в S фазу (Gille and Downward, 1999; Копнин, 2000). В связи с этим возникал вопрос: что обусловливает такое разнонаправленное действие онкогена ras на клеточный цикл? В частности, представляло интерес выяснить как активация Ras-MAPK сигнального пути влияют на работу сверочных точек клеточного цикла в клетках с разным статусом р53.
Мы обнаружили, что при сохранении функции р53 экспрессия активированного онкогена ras, хотя и вызывает морфологическую трансформацию, не отменяет остановку клеточного цикла в поврежденных клетках. Ингибирование остановки таких клеток в G1 может быть вызвано дополнительной гиперэкспрессией онкогена туе или инактивацией функции р53, причем задержка поврежденных клеток в G2 при этом не отменяется. Интересно, что экспрессия онкогена ras в клетках с инактивированной функцией р53 приводит к дальнейшему ослаблению функционирования сверочной точки в G1 и практически полной инактивации функции сверочной точки в G2. Таким образом, нам удалось выявить кооперативное действие инактивации р53 и активации ras-регулируемых сигнальных путей в негативной регуляции
126 сверенных точек клеточного цикла, по-крайней мере, в клетках крысиных фибробластах.
Исходя из вышеизложенного, можно полагать, что перманентное повышение активности Раэ-РаММАРК сигнального пути вызывает активацию р53 и, как следствие, остановку клеточного цикла, в результате чего пролиферация аномальных клеток блокируется. В то же время, активация этого сигнального пути в р53-дефектных клетках вызывает инактивацию функции сверочных точек, что способствует возникновению генетически измененных клонов.
1. Исследованы р53-зависимые механизмы, ответственные за поддержание диплоидного набора хромосом в клетке. Показано, что р53 не является ключевым компонентом точки проверки сборки веретена, контролирующей правильное взаимодействие кинетохоров с микротрубочками. Однако, при деполимеризации микротрубочек в клетках крысиных и человечьих фибробластов наблюдаются накопление и транскрипционная активация р53 и, как следствие, остановка клеточного цикла в
2. При разрушении микротрубочек в крысиных фибробластах сигналом для активации р53 является рост фокальных контактов. В клетках, в которых обработка колцемидом не приводит к росту фокальных контактов (человеческие эпителиальные клетки линии МСР-7) или при блокировании образования фокальных контактов прикреплением к поли-1-лизину не происходит повышение активности р53 в ответ на деполимеризацию микротрубочек.
3. Обнаружено, что другим механизмом, предотвращающим накопление клеток с измененным числом хромосом, является функциональная активация р53 и контролируемых им сверочных точек клеточного цикла в ответ на образование микроядер, возникших вследствие неправильной сегрегации хромосом в митозе. Степень активации р53 в этом случае прямо коррелирует с числом микроядер в клетке.
4. Показано, что активация р53 при разрушении микротрубочек или образовании микроядер опосредуется через КаМ\/1АР киназный каскад.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2000 года, Саблина, Анна Александровна
1. Зайчук Т.Д., Н.В. Кузнецов, B.C. Оссовская, Б.П. Копнин, П.М. Чумаков. 1993. Специфические ДНК-связывающие свойства онкобелка р53 из опухолевых клеток человека. Докл. РАН. 330:386-389.
2. Иванов, А. В. 1999. Изучение роли антионкогена р53 в механизме устойчивости к трансформации онкогеном ras. Автореферат.
3. Иванов, А. В., П.Б. Копнин, Р. В. Кондратов, В. С. Оссовская, Б. П. Копнин, и П.М. Чумаков. 2000. Мутация р53 необходима для стабильной трансформации клеток REF52 онкогенами myc+ras. Мол. Биол., in press.
4. Копнин, Б.П. 2000. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия. 65:5-33.
5. Чумаков, П.М. 2000. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью. Биохимия. 65:34-46.
6. Agapova, L.S., G.V. llyinskaya, N.A. Turovets, A.V. Ivanov, P.M. Chumakov, and B.P. Kopnin. 1996. Chromosome changes caused by alterations of p53 expression. Mutat. Res. 354:129-138.
7. Agapova, L.S., A.V. Ivanov, A.A. Sablina, P.B. Kopnin, O.I. Sokova, P.M. Chumakov, and B.P. Kopnin. 1999. p53-dependent effects of RAS oncogene on chromosome stability and cell cycle checkpoints. Oncogene. 18:31353142.
8. Agarwal, M.L., A. Agarwal, W.R. Taylor, O. Chernova, Y. Sharma, and G.R. Stark. 1998. A p53-dependent S-phase checkpoint helps to protect cells from DNA damage in response to starvation for pyrimidine nucleotides. Proc. Natl. Acad. Sci.USA. 95:14775-80.
9. Agarwal, M.L., A. Agarwal, W.R. Taylor, and G.R. Stark. 1995. p53 controls both the G2/M and the G1 cell cycle checkpoints and mediates reversible growth arrest in human fibroblasts. Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 92:8493-8497.
10. Alevizopoulos, K., J. Vlach, S. Hennecke, and B. Amati. 1997. Cyclin E and c-Myc promote cell proliferation in the presence of p16INK4a and of hypophosphorylated retinoblastoma family proteins. EMBO J. 16:5322-5333.
11. An, W.G., M. Kanekal, M.C. Simon, E. Maltepe, M.V. Blagosklonny, and L.M. Neckers. 1998. Stabilization of wild-type p53 by hypoxia-inducible factor 1a. Nature. 392:405-408.
12. Bachelder, R.E., A. Marchetti, R. Falcioni, S. Soddu, and A.M. Mercurio. 1999. Activation of p53 function in carcinoma cells by the alpha6beta4 integrin. J. Biol. Chem. 274:20733-20737.
13. Balcer-Kubiczek, E.K., J. Yin, K. Lin, G.H. Harrison, J.M. Abraham, and S.J. Meltzer. 1995. p53 mutational status and survival of human breast cancer MCF-7 cell variants after exposure to X rays or fission neutrons. Radiat. Res. 1425:256-262.
14. Banin, S., L. Moyal, S.-H. Shieh, Y. Taya, C.W. Anderson, L. Chessa, N.I. Smorodinsky, C. Prives, Y. Reiss, Y. Shiloh, and Y. Ziv. 1998. Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage. Science. 281:1674-1677.
15. Bershadsky, A., A. Chausovsky, E. Becker, A. Lyubimova, and B. Geiger. 1996. Involvement of microtubules in the control of adhesion-dependent signal transduction. Curr. Biol. 6:1279-1289.
16. Bishop, J.M. 1991. Molecular themes in oncogenesis. Cell. 64:235-248.
17. Blattner, C„ E. Tobiasch, M. Litfen, H.J. Rahmsdorf, and P. Herrlich. 1999. DNA damage induced p53 stabilization: no indication for an involvement of p53 phosphorylation. Oncogene. 18:1723-1732.
18. Brehm, A., E.A. Miska, D.J. McCance, J.L. Reid, A.J. Bannister, and T. Kouzarides. 1998. Retinoblastoma protein recruits histone deacetylase to repress transcription. Nature. 391:597-601.
19. Brown, C.R., S.J. Doxsey, E. White, and W.J. Welch. 1994. Both viral (adenovirus E1B) and cellular (hsp 70, p53) components interact with centrosomes. J. Cell Physiol. 160:47-60.
20. Buckbinder, L., R. Talbott, B.R. Seizinger, and N. Kley. 1994. Gene regulation by temperature-sensitive p53 mutants: identification of p53 response genes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91:10640-10644.
21. Bunz, F. 1998. Requirement for p53 and p21 to sustain G2 arrest after DNA damage. Science. 282:1497-1501.
22. Cahill, DP., C. Lengauer, J. Yu, G.J. Riggins, J.K. Willson, S.D. Markowitz, K.W. Kinzler, and B. Vogelstein. 1998. Mutations of mitotic checkpoint genes in human cancers. Nature. 392:300-303.
23. Calabro, V., T. Parisi, A. Di Cristofano, and G. La Mantia. 1999. Suppression of Ras-mediated NIH3T3 transformation by p19ARF does not involve alterations of cell growth properties. Oncogene. 18:2157-2162.
24. Campbell, S.L., R. Khosravi-Far, K.L. Rossman, G.J. Clark, and C.J. Der.1998. Increasing complexity of Ras signaling. Oncogene. 17:1395-1413.
25. Canman, C.E., D.-S. Lim, K.A. Cimprich, Y. Taya, K. Tamai, K. Sakaguchi, E. Appella, M.B. Kastan, and J.D. Siliciano. 1998. Activation of the ATM kinase by ionizing radiation and phosphorylation of p53. Science. 281:1677-1679.
26. Carder, P., A.H. Wyllie, C.A. Purdie, R.G. Morris, S. White, J. Piris, and C.C. Bird. 1993. Stabilised p53 facilitates aneuploid clonal divergence in colorectal cancer. Oncogene. 8:1397-1401.
27. Chan, T.A., H. Hermeking, C. Lengauer, K.W. Kinzler, and B. Vogelstein.1999. 14-3-3cr is required to prevent mitotic catastrophe after DNA damage. Nature. 401:616-620.
28. Chen, J., P.K. Jackson, M.W. Kirschner, and A. Dutta. 1995. Separate domains of p21 involved in the inhibition of Cdk kinase and PCNA. Nature. 374:386-388.
29. Chen, J., P. Saha, S. Kornbluth, B. Dynlacht, and A. Dutta. 1996. Cyclin-binding motifs are essential for the function p21/cip1. Mol. Cell. Biol. 16:46734682.
30. Chen, P., N. Ellmore, and B.E. Weissman. 1994. Functional evidence for a second tumor suppressor gene on human chromosome 17. Mol. Cell.Biol. 14:534-542.
31. Chernov, M., C.V. Ramana, V.V. Adler, and G.R. Stark. 1998. Stabilization and activation of p53 are regulated independently by ifferent phosphorylation events. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95:2284-2289.
32. Cho, Y., S. Gorina, P.D. Jeffrey, and N.P. Pavletich. 1994. Crystal structure of a p53 tumor suppressor-DNA complex: understanding tumorigenic mutations. Science. 265:346-355.
33. Chowdary, D.R., J.J. Dermody, K.K. Jha, and H.L. Ozer. 1994. Accumulation of p53 in a mutant cell line defective in the ubiquitin pathway. Mol. Cell. Biol. 14:1997-2003.
34. Comer, K.A., P.A. Dennis, L. Armstrong, J.J. Catino, M.B. Kastan, and C.C. Kumar. 1998. Human smooth muscle alpha-actin gene is a transcriptional target of the p53 tumor suppressor protein. Oncogene. 16:1299-1308.
35. Cross, S.M., C.A. Sanchez, C.A. Morgan, M.K. Schimke, S. Ramel, R.L. Idzerda, W.H. Raskind, and B.J. Reid. 1995. A p53-dependent mouse spindle checkpoint. Science. 267:1353-1356.
36. Dameron, K.M., O.V. Volpert, M.A. Tainsky, and N. Bouck. 1994a. Control of angiogenesis in fibroblasts by p53 regulation of thrombospondin-1. Science. 265:1582-1584.
37. Dameron, K.M., O.V. Volpert, M.A. Tainsky, and N. Bouck. 1994b. The p53 tumor suppressor gene inhibits angiogenesis by stimulating the production of thrombospondin. Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol. 59:483-489.
38. Debbas, M., and E. White. 1993. Wild-type p53 mediates apoptosis by E1A, which is inhibited by E1B. Genes Dev. 7:546-554.
39. Del Sal, G., E.M. Ruaro, R. Utrera, C.N. Cole, A.J. Levine, and C. Schneider. 1995. Gas1 -induced growth suppression requires a transactivation-independent p53 function. Mol. Cell. Biol. 15:7152-7160.
40. Dhanasekaran, N., and E. Premkumar Reddy. 1998. Signaling by dual specificity kinases. Oncogene. 17:1447-55.
41. Di Leonardo, A., S.P. Linke, K. Clarkin, and G.M. Wahl. 1994. DNA damage triggers a prolonged p53-dependent G1 arrest and long- term induction of Cip1 in normal human fibroblasts. Genes Dev. 8:2540-2551.
42. Downward, J. 1996. Control of ras activation. Cancer Surveys. 27:87-100.
43. Dulic, V., W.K. Kaufmann, S.J. Wilson, T.D. Tlsty, E. Lees, J.W. Harper, S.J. Elledge, and S.I. Reed. 1994. p53-dependent inhibition of cyclin-dependent kinase activities in human fibroblasts during radiation-induced G1 arrest. Cell. 76:1013-1023.
44. Elledge, S.J. 1996. Cell cycle checkpoints: preventing an identity crisis. Science. 274:1664-1672.
45. Enomoto, T. 1996. Microtubule disruption induces the formation of actin stress fibers and focal adhesions in cultured cells: possible involvement of the rho signal cascade. Cell Struct. Funct. 21:317-326.
46. Ewen, M.E., and S.J. Miller. 1996. p53 and translational control. Biochim. Biophys. Acta. 1242:181-184.
47. Facchini, L.M., and L.Z. Penn. 1998. The molecular role of Myc in growth and transformation: recent discoveries lead to new insights. FASEB J. 12:633-651.
48. Fan, J., and J.R. Bertino. 1997. K-ras modulates the cell cycle via both positive and negative regulatory pathways. Oncogene. 14:2595-2607.
49. Filmus, J., A.I. Robles, W. Shi, M.J. Wong, L.L. Colombo, and C.J. Conti. 1994. Induction of cyclin D1 overexpression by activated ras. Oncogene. 9:3627-3633.
50. Fritsche, M., C. Haessler, and G. Brandner. 1993. Induction of nuclear accumulation of the tumor-suppressor protein p53 by DNA-damaging agents. Oncogene. 8:307-318.
51. Fuchs, S.Y., V. Adler, T. Buschmann, Z. Yin, X. Wu, S.N. Jones, and Z. Ronai. 1998a. JNK targets p53 ubiquitination and degradation in nonstressed cells. Genes Dev. 12:2658-2663.
52. Fuchs, S.Y., V. Adler, M.R. Pincus, and Z. Ronai. 1998b. MEKK1/JNK signaling stabilizes and activates p53. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95:1054110546.
53. Fukasawa, K., T. Choi, R. Kuriyama, S. Rulong, and G. F. Vande Woude. 1996. Abnormal centrosome amplification in the absence of p53. Science 271: 1744-1747.
54. Funk, W.D., D.T. Pak, R.H. Karas, W.E. Wright, and J.W. Shay. 1992. A transcriptionally active DNA-binding site for human p53 protein complexes. Mol. Cell. Biol. 12:2866-2871.
55. Gabrielli, B.G., J.M. Clark, A.K. McCormack, and K.A.O. Ellem. 1997. Ultraviolet light-induced G2 phase cell cycle checkpoint blocks cdc25-dependent progression into mitosis. Oncogene. 15:749-758.
56. Galaktionov, K., X. Chen, and D. Beach. 1996. Cdc25 cell-cycle phosphatase as a target of c-myc. Nature. 382:511-517.
57. Giaccia, A.J., and M.B. Kastan. 1998. The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent signals. Genes Dev. 12:2973-83.
58. Gille, H., and J. Downward. 1999. Multiple ras effector pathways contribute to G(1) cell cycle progression. J. Biol. Chem. 274:22033-22040.
59. Ginsberg, D., F. Mechta, M. Yaniv, and M. Oren. 1991. Wild-type p53 can down-modulate the activity of various promoters. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88:9979-9983.
60. Goga, A., X. Liu, T.M. Hambuch, K. Senechal, E. Major, A.J. BErk, O.N. Witte, and C.L. Sawyers. 1995. p53 dependent growth suppression by the c-Abl nuclear tyrosine kinase. Oncogene. 11:791-799.
61. Gopalkrishnan, R.V., E.W.F. Lam, and C. Kedinger. 1998. The p53 tumor suppressor inhibits transcription of the TATA-less mouse DP1 promoter. J. Biol. Chem. 273:10972-10978.
62. Gottlieb, T.M., and M. Oren. 1996. p53 in growth control and neoplasia. Biochim. Biophys. Acta. 1287:77-102.
63. Graeber, T.G., C. Osmanian, T. Jacks, D.E. Housman, C.J. Koch, S.W. Lowe, and A.J. Giaccia. 1996. Hypoxia-mediated selection of cells with diminished apoptotic potential in solid tumours. Nature. 379:88-91.
64. Grana, X., and E.P. Reddy. 1995. Cell cycle control in mammalian cells: role of cyclins, cyclin dependent kinases (CDKs), growth suppressor genes and cyclin-dependent kinase inhibitors (CKIs). Oncogene. 11:211-219.
65. Gu, W., X.L. Shi, and R.G. Roeder. 1997. Synergistic activation of transcription by CBP and p53. Nature. 387:819-823.
66. Guan, J.L., and D. Shalloway. 1992. Regulation of focal adhesion-associated protein tyrosine kinase by both cellular adhesion and oncogenic transformation. Nature. 358:690-692.
67. Guilford, P., J. Hopkins, J. Harraway, M. McLeod, N. McLeod, P. Harawira, H. Taite, R. Scoular, A. Miller, and A.E. Reeve. 1998. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature. 392:402-405.
68. Hainaut, P., and J. Milner. 1993. Redox modulation of p53 conformation and sequence-specific DNA binding in vitro. Cancer Res. 53:4469-4473.
69. Hall, P.A., J.M. Kearsey, P.J. Coates, D.G. Norman, E. Warbrick, and L.S. Cox. 1995. Characterisation of the interaction between PCNA and Gadd45. Oncogene. 10:2427-2433.
70. Hannon, G.J., D. Demetrick, and D. Beach. 1993. Isolation of the Rb-related p130 through its interaction with CDK2 and cyclins. Genes Dev. 7:2378-2391.
71. Harper, J.W., S.J. Elledge, K. Keyomarsi, B. Dynlacht, L.H. Tsai, P. Zhang, S. Dobrowolski, C. Bai, L. Connell-Crowley, and E. Swindell. 1995. Inhibition of cyclin-dependent kinases by p21. Mol. Biol. Cell. 6:387-400.
72. Harvey, D.M., and A.J. Levine. 1991. p53 alteration is a common event in the spontaneous immortalization of primary BALB/c murine embryo fibroblasts. Genes Dev. 5:2375-2385.
73. He, Z., B.T. Brinton, J. Greenblatt, J.A. Hassell, and C.J. Ingles. 1993. The transactivator proteins VP16 and GAL4 bind replication factor A. Cell. 73:1223-1232.
74. Helin, K. 1998. Regulation of cell proliferation by the E2F transcription factors. Curr. Opinion Gen. Dev. 8:28-35.
75. Hennig, U.G., N.L. Rudd, and D.I. Hoar. 1988. Kinetochore immunofluorescence in micronuclei: a rapid method for the in situ detection of aneuploidy and chromosome breakage in human fibroblasts. Mutat Res. 203:405-414.
76. Hermeking, H., C.Lengauer, K. Polyak, T.C. He, L. Zhang, S. Thiagalingam, K.W. Kinzler, and B. Vogelstein. 1997. 14-3-3cr is a p53-regulated inhibitor of G2/M progression. Mol. Cell. 1: 3-11.
77. Hirano, Y., K. Yamato, and N. Tsuchida. 1995. A temperature sensitive mutant of the human p53, Val138, arrests rat cell growth without induced expression of cip1/waf1/sdi1 after temperature shift-down. Oncogene. 1085:1879-1885.
78. Honda, R., and H. Yasuda. 1999. Association of p19(ARF) with Mdm2 inhibits ubiquitin ligase activity of Mdm2 for tumor suppressor p53. EMBO J. 18:22-27.
79. Howe, A.K., and R.L. Juliano. 1998. Distinct mechanisms mediate the initial and sustained phases of integrin-mediated activation of the Raf/MEK/mitogen-activated protein kinase cascade. J. Biol. Chem. 273:27268-27274.
80. Hunter, T. 1997. Oncoprotein Networks. Cell. 88:333-346.
81. Hunter, T., and J. Pines. 1994. Cyclins and cancer II: cyclin D and CDK inhibitors come of age. Cell. 79:573-583.
82. Hupp, T.R., and D.P. Lane. 1994. Regulation of the cryptic sequence-specific DNA-binding function of p53 by protein kinases. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 59:195-206.
83. Ishizaka, Y., M.V. Chernov, C.M. Burns, and G.R. Stark. 1995. p53-dependent growth arrest of REF52 cells containing newly amplified DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92:3224-3228.
84. Iwasaka, T., P.S. Zheng, M. Ouchida, H. Yamasaki, M. Yokoyama, and H. Sugimori. 1996. Cytologic changes in two cervical carcinoma cell lines aftertransfection of the wild-type p53 gene. Acta Obstet Gynecol Scand. 75:797-803.
85. Jayaraman, J., and C. Prives. 1995. Activation of p53 sequence-specific DNA binding by short single strands of DNA requires the p53 C-terminus. Cell. 81:1021-1029.
86. Jayaraman, L., K.G. Murthy, C. Zhu, T. Curran, S. Xanthoudakis, and C. Prives. 1997. Identification of redox/repair protein Ref-1 as a potent activator of p53. Genes Dev. 11:558-570.
87. Jordan, M.A., D. Thrower, and L. Wilson. 1992. Effects of vinblastine, podophyllotoxin and nocodazole on mitotic spindles. Implications for the role of microtubule dynamics in mitosis. J. Cell Sci. 102:401-416.
88. Kamijo, T., J.D. Weber, G. Zambetti, F. Zindy, M.F. Roussel, and C.J. Sherr. 1998. Functional and physical interactions of the ARF tumor suppressor with p53 and Mdm2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95:8292-8297.
89. Kamijo, T., F. Zindy, M.F. Roussel, D.E. Quelle, J.R. Downing, R.A. Ashmun, G. Grosveld, and C.J. Sherr. 1997. Tumor suppression at the mouse INK4a locus mediated by the alternative reading frame product p19ARF. Cell. 91:649-659.
90. Kapoor, M., and G. Lozano. 1998. Functional activation of p53 via phosphorylation following DNA damage by UV but no y-irradiation. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 95:2834-2837.
91. Kastan, M.B., O. Onyekwere, D. Sidransky, B. Vogelstein, and R.W. Craig. 1991. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage. Cancer Res. 51:6304-6311.
92. Kastan, M.B., Q. Zhan, W.S. el Deiry, F. Carrier, T. Jacks, W.V. Walsh, B.S. Plunkett, B. Vogelstein, and A.J.J. Fornace. 1992. A mammalian cell cycle checkpoint pathway utilizing p53 and GADD45 is defective in ataxia-telangiectasia. Cell. 71:587-597.
93. Kaverina, I., K. Rottner, and J.V. Small. 1998. Targeting, capture, and stabilization of microtubules at early focal adhesions. Journal Of Cell Biology. 142:181-190.
94. Kawada, M., S. Yamagoe, Y. Murakami, K. Suzuki, S. Mizuno, and Y. Uehara. 1997. Induction of p27/kip1 degradation and anchorage independence by Ras through the MAP kinase signaling pathway. Oncogene. 15:629-637.
95. Kearsey, J.M., M.K. Shivji, P.A. Hall, and R.D. Wood. 1995. Does the p53 up-regulated Gadd45 protein have a role in excision repair?. Science. 270:1004-1005.
96. Kern, S.E., K.W. Kinzler, A. Bruskin, D. Jarosz, P. Friedman, C. Prives, and B. Vogelstein. 1991. Identification of p53 as a sequence-specific DNA-binding protein. Science. 252:1708-1711.
97. Khan, S.H., and G.M. Wahl. 1998. p53 and pRb prevent rereplication in response to microtubule inhibitors by mediating a reversible G1 arrest. Cancer Res. 58:396-401.
98. Khanna, K.K., and M.F. Lavin. 1993. Ionizing radiation and UV induction of p53 protein by different pathways in ataxia-telangiectasia cells. Oncogene. 8:3307-3312.
99. Khanna, K.K., K.E. Keating, S. Kozlov, S. Scott, M. Gatei, K.Hobson, Y. Taya, B. Gabrielli, D. Chan, S.P. Lees-Miller, and M.F. Lavin. 1998. Nature Gen. 20:398-400.
100. Khosravi-Far, R., M.A. White, J.K. Westwick, P.A. Solski, M. Chrzanowska
101. Wodnicka, L. Van Aelst, M.H. Wigler, and C.J. Der. 1996. Oncogenic Ras activation of Raf/mitogen-activated protein kinase-independent pathway is sufficient to cause tumorigenic transformation. Mol. Cell Biol. 16:3923-3933.
102. King, R.W., P.K. Jackson, and M.W. Kirschner. 1994. Mitosis in transition. Cell. 79:563-571.
103. Ko, L.J., and C. Prives. 1996. p53: puzzle and paradigm. Genes Dev. 10:1054-72.
104. Kolch, W., G. Heidecker, P. Lloyd, and U.R. Rapp. 1991. Raf-1 protein kinase is required for growth of induced NIH/3T3 cells. Nature. 349:426-428.
105. Labbe, J.C., A. Picard, G. Peaucellier, J.C. Cavadore, P. Nurse, and M. Doree. 1989. Purification of MPF from starfish: identification as the H1 histone kinase p34cdc2 and a possible mechanism for its periodic activation. Cell. 57:253-63.
106. Lambert, P.F., F. Kashanchi, M.F. Radonovich, R. Shiekhattar, and J.N. Brady. 1998. Phosphorylation of p53 Serine 15 increases interaction with CBP. J. Biol. Chem. 273:33048-33053.
107. Land, H., L.F. Parada, and R.A. Weinberg. 1983. Tumoric conversion of primary embryo fibroblasts requires at least two cooperating oncogenes. Nature. 304:596-602.
108. Lanni, J.S., and T. Jacks. 1998. Characterization of the p53-dependent postmitotic checkpoint following spindle disruption. Mol. Cell Biol. 18:1055-64.
109. Lavin, M.F., and Y. Shiloh. 1997. The genetic defect in Ataxia-Telangiectasia. Annu. Rev. Immunol. 15:177-202.
110. Lee, S., B. Elenbaas, A. Levine, and J. Griffith. 1995. p53 and its 14 kDa C-terminal domain recognize primary DNA damage in the form of insertion/deletion mismatches. Cell. 81:1013-1020.
111. Lees Miller, S.P., K. Sakaguchi, S.J. Ullrich, E. Appella, and C.W. Anderson. 1992. Human DNA-activated protein kinase phosphorylates serines 15 and 37 in the amino-terminal transactivation domain of human p53. Mol.Cell Biol. 12:5041-5049.
112. Levine, A.J. 1990. Tumor suppressor genes. Bioessays. 12:60-66.
113. Levine, A.J. 1997. p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell. 88:323-331.
114. Li, R., and M.R. Botchan. 1993. The acidic transcriptional activation domains of VP16 and p53 bind the cellular replication protein A and stimulate in vitro BPV-1 DNA replication. Cell. 73:1207-1221.
115. Li, Y., C.W. Jenkins, M.A. Nichols, and Y. Xiong. 1994. Cell cycle expression and p53 regulation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21. Oncogene. 9:2261-2268.
116. Lin, A.W., M. Barradas, J.C. Stone, L. van Aelst, M. Serrano, and S.W. Lowe. 1998. Premature senescence involving p53 and p16 is activated in response to constitutive MEK/MAPK mitogenic signaling. Genes Dev. 12:3008-30019.
117. Lin, D., M.T. Shields, S.J. Ullrich, E. Appella, and W.E. Mercer. 1992. Growth arrest induced by wild-type p53 protein blocks cells prior to or near the restriction point in late G1 phase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:9210-9214.
118. Lin, J., J. Chen, B. Elenbaas, and A.J. Levine. 1994. Several hydrophobic amino acids in the p53 amino-terminal domain are required for transcriptional activation, binding to mdm-2 and the adenovirus 5 E1B 55-kD protein. Genes Dev. 8:1235-1246.
119. Linke, S.P., K.C. Clarkin, A. Di Leonardo, A. Tsou, and G.M. Wahl. 1996. A reversible, p53-dependent G0/G1 cell cycle arrest induced by ribonucleotide depletion in the absence of detectable DNA damage. Genes Dev. 10:934-947.
120. Liu, J.-J., J.R. Chao, M.G. Jiang, S.Y. Ng, J.J.Y. Yan, and H.F. Yang-Yen. 1995. Ras transformation results in an elevated level of cyclin D1 and acceleration of G1 progression in NIH 3T3 cells. Mol. Cell Biol. 15:3654-3663.
121. Liu, X., C.W. Miller, P.H. Koeffler, and A.J. Berk. 1993. The p53 activation domain binds the TATA box-binding polypeptide in Holo-TFIID, and a neighboring p53 domain inhibits transcription. Mol. Cell Biol. 13:3291-3300.
122. Livingstone, L.R., A. White, J. Sprouse, E. Livanos, T. Jacks, and T.D. Tlsty. 1992. Altered cell cycle arrest and gene amplification potential accompany loss of wild-type p53. Cell. 70:923-935.
123. Lopez-Girona, A., B. Furnari, O.R. Mondesert, and P. Russell. 1999. Nuclear localization of Cdc25 is regulated by DNA damage and a 14-3-3 protein. Nature. 397:172-175.
124. Lu, H., and A.J. Levine. 1995. Human TAFII31 protein is a transcriptional coactivator of the p53 protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 9295:5154-5158.
125. Luo, Y., J. Hurwitz, and J. Massague. 1995. Cell-cycle inhibition by independent CDK and PCNA binding domains in p21Cip1. Nature. 375:159161.
126. Leveillard, T., and B. Wasylyk. 1997. The MDM2 C-terminal region binds to TAFII250 and is required for MDM2 regulation of the cyclin A promoter. J. Biol. Chem. 272:30651-61.
127. Maltzman, W., and L. Czyzyk. 1984. UV irradiation stimulates levels of p53 cellular tumor antigen in nontransformed mouse cells. Cell Biol. 4:1689-1694.
128. Marshall, C.J. 1996. Ras effectors. Curr. Opin. Cell Biol. 8:197-204.
129. Matsushime, H., D.E. Quelle, S.A. Shurtleff, M. Shibuya, C.J. Sherr, and J.Y. Kato. 1994. D-type cyclin-dependent kinase activity in mammalian cells. Mol. Cell Biol. 14:2066-2076.
130. Meek, D.W. 1998. Multisite phosphorylation and the integration of stress signals at p53. Cell Signalling. 10:159-66.
131. Meyerson, M., and E. Harlow. 1994. Identification of G1 kinase activity for cdk6, a novel cyclin D partner. Mol. Cell Biol. 14:2077-2086.
132. Michalovitz, D., O. Halevy, and M. Oren. 1990. Conditional inhibition of transformation and of cell proliferation by a temperature-sensitive mutant of p53. Cell. 62:671-680.
133. Milner J.and J.V. Watson. (1990) Addition of fresh medium induces cell cycle and conformation changes in p53, a tumour suppressor protein. Oncogene, 5: 1683-1690.
134. Milne, D.M., D.G. Campbell, F.B. Caudwell, and D.W. Meek. 1994. Phosphorylation of the tumor suppressor protein p53 by mitogen- activated protein kinases. J. Biol. Chem. 269:9253-9260.
135. Mittnacht, S. 1998. Control of pRB phosphorylation. Curr. Opin. Gen. Dev. 8:21-27.
136. Momand, J., G.P. Zambetti, D.C. Olson, D. George, and A.J. Levine. 1992. The mdm-2 oncogene product forms a complex with the p53 protein and inhibits p53-mediated transactivation. Cell. 69:1237-1245.
137. Mosner, J., T. Mummenbrauer, C. Bauer, G. Sczakiel, F. Grosse, and W. Deppert. 1995. Negative feedback regulation of wild-type p53 biosynthesis. EMBOJ. 14:4442-4449.
138. Murakami, H., and H. Okayama. 1997. Cell cycle checkpoint control. Experim. Mol. Med. 26:1-11.
139. Murray, A.W. 1995. The genetics of cell cycle checkpoints. Curr. Opin. Gen. Dev. 5:5-11.
140. Nguyen, K.T., B. Liu, K. Ueda, M.M. Gottesman, I. Pastan, and K.V. Chin. 1994. Transactivation of the human multidrug resistance (MDR1) gene promoter by p53 mutants. Oncol. Res. 6:71-77.
141. Nusse, M., M. Kramer, S. Viaggi, A. Bartsch, and S. Bonatti. 1987. Antikinetochore antibodies and flow karyotyping: new techniques to detectaneuploidy in mammalian cells induced by ionizing radiation and chemicals. Mol. Toxicol. 1:393-405.
142. O'Connor, D.J., E.W. Lam, S. Griffin, S. Zhong, L.C. Leighton, S.A. Burbidge, and X. Lu. 1995. Physical and functional interactions between p53 and cell cycle co- operating transcription factors, E2F1 and DP1. EMBO J. 14:6184-6192.
143. Okasaki, K., and N. Sagata. 1995. MAP kinase activation is essential for oncogenic transformation of NIH 3T3 cells by Mos. Oncogene. 10:1149-1157.
144. Orr-Weaver, T.L., and R.A. Weinberg. 1998. A checkpoint on the road to cancer. Nature. 392:223-224.
145. Palmero, I., C. Pantoja, and M. Serrano. 1998. p19ARF links the tumour suppressor p53 to Ras. Nature. 395:125-126.
146. Passalaris, T. M., J. A. Benanti, L. Gewin, T. Kiyono, and D. A. Galloway. 1999. The G2 checkpoint is maintained by redundant pathways. Mol. Cell. Biol. 19:5872-5881.
147. Paulovich, A.G., D.P. Toczyski, and L.H. Hartwell. 1997. When checkpoints fail. Cell. 88:315-321.
148. Pawson, T., and T.M. Saxton. 1999. Signaling networks-do all roads lead to the same genes? Cell. 97:675-678.
149. Peng, C.-Y., P.R. Graves, R.S. Thoma, Z. Wu, A.S. Shaw, and H. Piwnica-Worms. 1997. Mitotic and G2 checkpoint control: regulation of 14-3-3 protein binding by phosphorylation of Cdc25C on serine-216. Science. 277:15011505.
150. Porter, A.C., and R.R. Vaillancourt. 1998. Tyrosine kinase receptor-activated signal transduction pathways which lead to oncogenesis. Oncogene. 17:1343-1352.
151. Prives, C„ and P.A. Hall. 1999. The p53 pathway. J. Path. 187:112-126.
152. Rainwater, R., D. Parks, M.E. Anderson, P. Tegtmeyer, and K. Mann. 1995. Role of cysteine residues in regulation of p53 function. Mol. Cell Biol. 15:38923903.
153. Raycroft, L., J.R. Schmidt, K. Yoas, M.M. Hao, and G. Lozano. 1991. Analysis of p53 mutants for transcriptional activity. Mol. Cell Biol. 11:60676074.
154. Reed, M., B. Woelker, P. Wang, Y. Wang, M.E. Anderson, and P. Tegtmeyer. 1995. The C-terminal domain of p53 recognizes DNA damaged by ionizing radiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92:9455-9459.
155. Rieder, C.L., R.W. Cole, A. Khodjakov, and G. Sluder. 1995. The checkpoint delaying anaphase in response to chromosome monoorientation is mediated by an inhibitory signal produced by unattached kinetochores. J. Cell Biol. 130:941-948.
156. Rieder, C.L., A. Schultz, R. Cole, and G. Sluder. 1994. Anaphase onset in vertebrate somatic cells is controlled by a checkpoint that monitors sister kinetochore attachment to the spindle. J. Cell Biol. 127:1301-1310.
157. Rittling, S. R. and D. T. Denhardt. 1992. p53 mutations in spontaneously immortalized 3T12 but not 3T3 mouse embryo cells. Oncogene. 7:935-942.
158. Robertson, K.D., and P.A. Jones. 1998. The human ARF cell cycle regulatory gene promoter is a CpG island which can be silenced by DNA methylation and down-regulated by wild-type p53. Mol. Cell Biol. 18:64576473.
159. Rommel, C., G. Radziwill, J. Lovric, J. Noeldeke, T. Heinicke, D. Jones, A. Aitken, and K. Moelling. 1996. Negative regulation of Raf activity by binding of 14-3-3 to the amino terminus of Raf in vivo. Oncogene. 12:609-619.
160. Rubtsova, S.N., R.V. Kondratov, P.B. Kopnin, P.M. Chumakov, B.P. Kopnin, and J.M. Vasiliev. 1998. Disruption of actin microfilaments by cytochalasin D leads to activation of p53. FEBS Lett. 430:353-357.
161. Rudner, A.D., and A.W. Murray. 1996. The spindle assembly checkpoint. Curr. Opin. Cell Biol. 8:773-780.
162. Ruley, H.E. 1990. Transforming collaborations between ras and nuclear oncogenes. Cancer Cells. 2:258-268.
163. Sabapathy K., M. Klemm, R. Jaenisch and E.F. Wagner. 1997. Regulation of ES cell differentiation by functional and conformational modulation of p53. EMBO J. 16:6217-6229.
164. Sablina, A.A., L.S. Agapova, P.M. Chumakov, and B.P. Kopnin. 1999. p53 does not control the spindle assembly cell cycle checkpoint but mediates G1 arrest in response to disruption of microtubule system. Cell Biol. Internatl. 23:323-334.
165. Sablina, A.A., G.V. Ilyinskaya, S.N. Rubtsova, L.S. Agapova, P.M. Chumakov, and B.P. Kopnin. 1998. Activation of p53-mediated cell cycle checkpoint in response to micronuclei formation. J. Cell Sci. 111:977-984.
166. Saha, P., Q. Eichbaum, E.D. Silberman, B.J. Mayer, and A. Dutta. 1997. p21/cip1 and cdc25a: competition between an inhibitor and a activator of cyclin-dependent kinases. Mol. Cell. Biol. 17:4338-4345.
167. Sakaguchi, K., J.E. Herrera, S. Saito, T. Miki, M. Bustin, A. Vassilev, C.W. Anderson, and E. Appella. 1998. DNA damage activates p53 through a phosphorylation/acetylation cascade. Genes Dev. 12:2831-2841.
168. Sakamuro, D., P. Sabbatini, E. White, and G.C. Prendergast. 1997. The polyproline region of p53 is required to activate apoptosis but not growth arrest. Oncogene. 15:887-898.
169. Schlaepfer, D.D., and T. Hunter. 1998. Integrin signalling and tyrosine phosphorylation: just the FAKs? Trends Cell Biol. 8:151-157.
170. Schneider, E., M. Montenarh, and P. Wagner. 1998. Regulation of CAK kinase activity by p53. Oncogene. 17:2733-2741.
171. Serrano, M., H. Lee, L. Chin, C. Cordon-Cardo, D. Beach, and R.A. DePinho. 1996. Role of the INK4a locus in tumor suppression and cell mortality. Cell. 85:27-37.
172. Seto, E„ A. Usheva, G.P. Zambetti, J. Momand, N. Horikoshi, R. Weinmann, A.J. Levine, and T. Shenk. 1992. Wild-type p53 binds to the TATA-binding protein and represses transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:12028-12032.
173. Shaulsky, G„ N. Goldfinger, M.S. Tosky, A.J. Levine, and V. Rotter. 1991. Nuclear localization is essential for the activity of p53 protein. Oncogene. 6:2055-2065.
174. Sherr, C.J. 1998. Tumor surveillance via the ARF-p53 pathway. Genes Dev. 12:2984-2991.
175. Sherr, C.J., and J.M. Roberts. 1995. Inhibitors of mammalian G1 cyclin-dependent kinases. Genes Dev. 9:1149-1163.
176. Shieh, S.-Y., M. Ikeda, Y. Taya, and C. Prives. 1997. DNA damage-induced phosphorylation of p53 alleviates inhibition by MDM2. Cell. 91:325-334.
177. Shieh, S.-Y., Y. Taya, and C. Prives. 1999. DNA damage-inducible phosphorylation of p53 at N-terminal sites including a novel site, Ser 20, requires tetramerization. EMBO J. 18:1815-1823.
178. Siliciano, J.D., C.E. Canman, Y. Taya, K. Sakaguchi, E. Appella, and M.B. Kastan. 1997. DNA damage induces phosphorylation of the amino terminus ofp53. Genes Dev. 11:3471-3481.
179. Simbulan-Rosenthal, C.M., D.S. Rosenthal, R. Luo, and M.E. Smulson. 1999. Poly(ADP-ribosyl)ation of p53 during apoptosis in human osteosarcoma cells. Cancer Res. 59:2190-2194.
180. Sionov, R.V., and Y. Haupt. 1999. The cellular response to p53: the decision between life and death. Oncogene. 18:6145 6157.
181. Smith, M.L., I.T. Chen, Q. Zhan, I. Bae, C.Y. Chen, T.M. Gilmer, M.B. Kastan, P.M. O'Connor, and A.J.J. Fornace. 1994. Interaction of the p53-regulated protein Gadd45 with proliferating cell nuclear antigen. Science. 266:1376-1380.
182. Stewart, N., G.G. Hicks, F. Paraskevas, and M. Mowat. 1995. Evidence for a second cell cycle block at G2/M by p53. Oncogene. 10:109-115.
183. Stopper, N., G.G. I. Eckert, D. Schiffmann, D. L. Spencer, and W.J. Caspary. 1994. Is micronucleus induction by aneugens an early event leading to mutagenesis? Mutagen. 9:411-416.
184. Sturzbecher, H.W., R. Brain, C. Addison, K. Rudge, M. Remm, M. Grimaldi, E. Keenan, and J.R. Jenkins. 1992. A C-terminal alpha-helix plus basic region motif is the major structural determinant of p53 tetramerization. Oncogene. 7:1513-1523.
185. Takenaka, I., F. Morin, B.R. Seizinger, and N. Kley. 1995. Regulation of the sequence-specific DNA binding function of p53 by protein kinase C and protein phosphatases. J. Biol. Chem. 270:5405-5411.
186. Tao, W., and A.J. Levine. 1999. P19(ARF) stabilizes p53 by blocking nucleo-cytoplasmic shuttling of Mdm2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:69376941.
187. Tarunina, M., and J.R. Jenkins. 1993. Human p53 binds DNA as a protein homodimer but monomeric variants retain full transcription transactivation activity. Oncogene. 8:3165-3173.
188. Taylor, W.R., M.L. Agarwal, A. Agarwal, D.W. Stacey, and G.R. Stark. 1999. p53 inhibits entry into mitosis when DNA synthesis is blocked. Oncogene. 18:283-295.
189. Thut, C.J., J.L. Chen, R. Klemm, and R. Tjian. 1995. p53 transcriptional activation mediated by coactivators TAFII40 and TAFII60. Science. 267:100104.
190. Tishler, R.B., D.M. Lamppu, S. Park, and B.D. Price. 1995. Microtubule-active drugs taxol, vinblastine, and nocodazole increase the levels of transcriptionally active p53. Cancer Res. 55:6021-6025.
191. Truant, R., H. Xiao, C.J. Ingles, and J. Greenblatt. 1993. Direct interaction between the transcriptional activation domain of human p53 and the TATA box-binding protein. J. Biol. Chem. 268:2284-2287.
192. Tsukada, T., Y. Tomooka, S. Takai, Y. Ueda, S. Nishikawa, T. Yagi, T. Tokunaga, N. Takeda, Y. Suda, S. Abe, and et al. 1993. Enhanced proliferative potential in culture of cells from p53- deficient mice. Oncogene. 8:3313-3322.
193. Van den Heuvel, S., and E. Harlow. 1993. Distinct role for cycline-dependent kinases in cell cycle control. Science. 262: 2050-2054.
194. Venot, C., M. Maratrat, V. Sierra, E. Conseiller, and L. Debussche. 1999. Definition of a p53 transactivation function-deficient mutant and characterization of two independent p53 transactivation subdomains. Oncogene. 18:2405-2410.
195. Vlach, J., S. Hennecke, and B. Amati. 1997. Phosphorylation-dependent degradation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27. Embo Journal. 16:5334-5344.
196. Walker, K.K., and A.J. Levine. 1996. Identification of a novel p53 functional domain that is necessary for efficient growth suppression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:15335-15340.
197. Wallner, J., H. Gisslinger, B. Gisslinger, A. Gsur, M. Gotzl, S. Zochbauer, and R. Pirker. 1994. MDR1 gene expression in chronic lymphocytic leukemia. Leuk.Lymphoma. 13:333-338.
198. Wang, X., K. Ohnishi, A. Takahashi, and T. Ohnishi. 1998. Poly(ADP-ribosyl)ation is required for p53-dependent signal transduction induced by radiation. Oncogene. 17:2819-2825.
199. Wang, X.W., H. Yeh, L. Schaeffer, R. Roy, V. Moncollin, J.M. Egly, Z. Wang, E.C. Freidberg, M.K. Evans, and B.G. Taffe. 1995. p53 modulation of TFIIH-associated nucleotide excision repair activity. Nature Genet. 10:188195.
200. Wang, Y., and C. Prives. 1995. Increased and altered DNA binding of human p53 by S and G2/M but not G1 cyclin-dependent kinases. Nature. 376:88-91.
201. Wang, Y., M. Reed, P. Wang, J.E. Stenger, G. Mayr, M.E. Anderson, J.F. Schwedes, and P. Tegtmeyer. 1993. p53 domains: identification and characterization of two autonomous DNA-binding regions. Genes Dev. 7:2575-2586.
202. Wary, K.K., F. Mainiero, S.J. Isakoff, E.E. Marcantonio, and F.G. Giancotti. 1996. The adaptor protein She couples a class of integrins to the control of cell cycle progression. Cell. 87:733-743.
203. Wary, K.K., A. Mariotti, C. Zurzolo, and F.G. Giancotti. 1998. A requirement for caveolin-1 and associated kinase Fyn in integrin signaling and anchorage-dependent cell growth. Cell. 94:625-634.
204. Waterman, M.J.F., E.S. Stravridi, J.L.F. Waterman, and T.D. Halazonetis. 1998. ATM-dependent activation of p53 involves dephos-phorylationand association with 14-3-3 proteins. Nature. Genet. 19:175-178.
205. Whitacre, C.M., H. Hashimoto, M.L. Tsai, S. Chatterjee, S.J. Berger, and N.A. Berger. 1995. Involvement of NAD-poly(ADP-ribose) metabolism in p53 regulation and its consequences. Cancer Res. 55:3697-3701.
206. Whitehead, R.H., F.A. Macrae, D.J. St. John, and J. Ma. 1985. A colon cancer cell line (LIM1215) derived from a patient with inherited nonpolyposis colorectal cancer. J. Natl. Cancer Inst. 74:759-765.
207. Williams, B.O., L. Remington, D.M. Albert, S. Mukai, R.T. Bronson, and
208. T. Jacks. 1994. Cooperative tumorigenic effects of germline mutations in Rb and p53. Nature Genet 7:480-484.
209. Winston, J.T., S.R. Coats, Y.-Z. Wang, and W.J. Pledger. 1996. Regulation of the cell cycle machinery by oncogenic Ras. Oncogene. 12:127-134.
210. Wogan, G.N. 1992. Molecular epidemiology in cancer risk assessment and prevention: recent progress and avenues for future research. Environ. Health Perspect. 98:167-178.
211. Woo, R.A., K.G. McLure, S.P. Lees-Miller, D.E. Rancourt, and P.W. Lee. 1998. DNA-dependent proteinkinase acts upstream of p53 in response to DNA damage. Nature. 394:700-704.
212. Woods, C.M., J. Zhu, P.A. McQueney, D. Bollag, and E. Lazarides. 1995. Taxol-induced mitotic block triggers rapid onset of a p53- independent apoptotic pathway. Mol. Med. 1:506-526.
213. Wu, X., J.H. Bayle, D. Olson, and A.J. Levine. 1993. The p53-mdm-2 autoregulatory feedback loop. Genes Dev. 7:1126-1132.
214. Wu, X., and A.J. Levine. 1994. p53 and E2F-1 cooperate to mediate apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91:3602-3606.
215. Wyllie, F.S., M.F. Haughton, J.P. Blaydes, M. Schlumberger, and D. Wynford-Thomas. 1995. Evasion of p53-mediated growth control occurs by three alternative mechanisms in transformed thyroid epithelial cells. Oncogene. 10: 2345-2347.
216. Xiong, Y., G.J. Hannon, H. Zhang, D. Casso, R. Kobayashi, and D. Beach. 1993. p21 is a universal inhibitor of cyclin kinases. Nature. 366:701704.
217. Zastawny, R.L., R. Salvino, J. Chen, S. Benchimol, and V. Ling. 1993. The core promoter region of the P-glycoprotein gene is sufficient to confer differential responsiveness to wild-type and mutant p53. Oncogene. 8:15291535.
218. Zhang, W., and A.B. Deisseroth. 1994. Conformational change of p53 protein in growth factor-stimulated human myelogenous leukemia cells. Leuk. Lymphoma. 14: 251-255.
219. Zhang, Y., and Y. Xiong. 1999. Mutations in human ARF exon 2 disrupt its nucleolar localization and impair its ability to block nuclear export of MDM2 and p53. Mol. Cell. 3:579-591.
220. Zhang, Y., Y. Xiong, and W.G. Yarbrough. 1998. ARF promotes MDM2 degradation and stabilizes p53: ARF-INK4a locus deletion impairs both the Rb and p53 tumor suppression pathways. Cell. 92:725-734.
221. Zindy, F., C.M. Eischen, D.H. Randle, T. Kamijo, J.L. Cleveland, C.J. Sherr, and M.F. Roussel. 1998. Myc signaling via the ARF tumor suppressor regulates p53-dependent apoptosis and immortalization. Genes Dev. 12:2424-2433.