РОЛЬ ПРОБИОТИКА ПРОБИФОР В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВА И ПОДДЕРЖАНИИ РЕМИССИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

Казарина, Алина Вячеславовна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:РОЛЬ ПРОБИОТИКА ПРОБИФОР В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВА И ПОДДЕРЖАНИИ РЕМИССИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Казарина, Алина Вячеславовна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему РОЛЬ ПРОБИОТИКА ПРОБИФОР В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВА И ПОДДЕРЖАНИИ РЕМИССИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

На правах рукописи

1 3 АВГ 2009

КАЗАРИНА АЛИНА ВЯЧЕСЛАВОВНА

РОЛЬ ПРОБИОТИКА ПРОБИФОР В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВА И ПОДДЕРЖАНИИ РЕМИССИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003475172

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Яковенко Эмилия Прохоровна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Мельниченко Владимир Ярославович

ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова Росздрава»

доктор медицинских наук, профессор Лораиская Ирина Дмитриевна

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава».

Ведущее учреждение: Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии.

Защита диссертации состоится « 18 » сентября 2009 года на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.123.01 при ФГУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова Росздрава» по адресу: Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова Росздрава» по адресу: Москва, ул. Нижняя Первомайская, 65.

Автореферат разослан « 16 » июля 2009 года.

Ученый секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций Ч^У

ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» л

доктор медицинских наук, профессор ^ / С.А.Матвеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Язвенный колит представляет собой одну из наиболее сложных и не решённых проблем современной гастроэнтерологии. По тяжести течения, частоте осложнений и потери трудоспособности в молодом возрасте он занимает одно из первых мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта (Головенко О.В., 2008; Григорьева Г.А., 2007; Комаров Ф.И. и соавт., Lichtenstein G.R. et al., 2007). В лечении язвенного колита с использованием препаратов 5-аминосалициловой кислоты достигнут определённый прогресс, но у значительной части пациентов эффективность данной терапии остаётся низкой, что требует разработки новых терапевтических направлений (Белоусова Е.А., 2002; Халиф И.Л., Лоранская И.Д., 2004; Sandborn W.J., 2008).

Современные клинические и экспериментальные исследования подтверждают важную роль интестинальной микрофлоры в патогенезе воспалительных заболеваний кишки (Корнева Т.К., 2008, Duchmann R. et al., 2006). Так, изменение микробных популяций в кишечных биотопах у лиц с генетической предрасположенностью вызывает срыв регуляторных механизмов, сдерживающих иммунные реакции на кишечные бактерии (Лоранская И.Д., 2008; Farrell R.J., Peppercorn М.А., 2007). В результате, при воспалительных заболеваниях кишечника формируется аберрантный иммунный ответ на внутрипросветные антигены, например, на резидентные кишечные бактерии с потерей толерантности макроорганизма к нормальной кишечной флоре (Targan S.R., 1998; McCracken V.J., Gaskins H.R., 2003). Об иммунологических нарушениях при язвенном колите свидетельствуют высокие титры антител к кишечным бактериям и белкам кишечного эпителия, что при условии потери толерантности к нормальной микрофлоре может способствовать развитию аутоиммунной ответной

реакции, направленной против слизистой оболочки кишечника (Sartor R.B., 2003, Kornbluth A., Sachar В., 2004; Duchmann R. et al., 2006).

Учитывая роль нарушений нормального состава кишечных бактерий в патогенезе язвенного колита в последние годы появились единичные публикации об использовании пробиотиков в лечении пациентов с язвенным колитом (Venturi A. et al., 1999; Bibiloni R. et al., 2005; Rambaund J.S. et al., 2006). Однако следует отметить, что данные исследования малочисленные, носят фрагментарный характер и опираются на ограниченное число наблюдений, поэтому нет убедительных доказательств в достоверности полученных результатов.

У пациентов с язвенным колитом актуальной и мало изученной проблемой остается эндогенная интоксикация, в патогенезе которой важнейшую роль играет нарушение нормального состава и транслокация кишечной микрофлоры за пределы кишки (Парфёнов А.И., 2003). В настоящее время предложен новый метод оценки уровня эндогенной интоксикации, основывающийся на определении общей и эффективной концентрации альбумина в крови, с помощью которого появилась возможность оценить баланс между накоплением и элиминацией токсинов в плазме крови при различных заболеваниях, включая язвенный колит (Добрецов Г.Е., 1998). В тоже время терапевтические подходы к коррекции эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом не разработаны.

В этой связи разработка оптимальных терапевтических схем, направленных на восстановление количественного и качественного состава кишечной микрофлоры с использованием пробиотиков представляется одним из перспективных подходов к повышению эффективности стандартных методов лечения язвенного колита.

Цель работы

Изучить влияние терапии, направленной на коррекцию микрофлоры кишечника с использованием пробиотика пробифор, на течение заболевания, частоту развития рецидивов и стойкость клинической ремиссии язвенного колита.

Задачи исследования

1. Изучить состав кишечной микрофлоры у пациентов с язвенным колитом и определить взаимосвязь между протяжённостью воспалительного процесса в толстой кишке и степенью выраженности дисбактериоза кишечника.

2. Изучить показатели эндогенной интоксикации в зависимости от протяжённости поражения толстой кишки.

3. Провести сравнительный анализ показателей эндогенной интоксикации в зависимости от степени нарушения толстокишечной микрофлоры.

4. Оценить влияние пробиотика пробифор в комплексном лечении рецидива язвенного колита.

5. Определить роль пробиотика пробифор в поддержании ремиссии язвенного колита.

Научная новизна исследования

Впервые у пациентов с язвенным колитом установлена взаимосвязь между объёмом поражения толстой кишки, степенью активности воспалительного процесса и характером нарушения состава толстокишечной микрофлоры.

Впервые установлены факторы, влияющие на развитие и уровень эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом. Показано, что уровень эндогенной интоксикации коррелирует с объёмом поражения толстой кишки, степенью эндоскопической активности и выраженностью нарушений нормального состава кишечной микрофлоры.

В оценке уровня эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом впервые использован метод определения эффективной

концентрации альбумина, общей концентрации альбумина и резерва связывания альбумина в плазме крови, показана высокая диагностическая значимость данного метода в оценке активности воспалительного процесса в толстой кишке.

Впервые в комплексном лечении рецидива и в поддерживающей терапии был использован современный пробиотический препарат пробифор, что позволило существенно повысить эффективность стандартной терапии у пациентов с язвенным колитом.

Практическая значимость

В ходе исследования показано, что обострение язвенного колита сопровождается глубокими нарушениями микробного биоценоза толстой кишки, обоснована необходимость их коррекции. При этом степень этих нарушений находится в прямой зависимости от активности воспалительного процесса в толстой кишке.

В практику внедрён новый доступный для врачей стационаров и поликлиник метод оценки уровня эндогенной интоксикации по результатам исследования эффективной концентрации альбумина крови, снижение которой является достоверным диагностическим тестом обострения язвенного колита.

Разработана схема лечения, направленная на нормализацию кишечной микрофлоры у пациентов с язвенным колитом в фазу обострения и ремиссии, которая позволила существенно повысить эффективность стандартной терапии.

Осповные положения, выносимые иа защиту

1. У подавляющего большинства пациентов с язвенным колитом выявляются нарушения нормального состава кишечной микрофлоры. Степень тяжести дисбактериоза пропорциональна протяжённости и активности воспалительного процесса в толстой кишке.

2. Выраженность эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом зависит от степени активности процесса и выраженности дисбиотических нарушений.

3. Включение в комплексную терапию пациентов с язвенным колитом пробиотика пробифор способствует восстановлению кишечной микрофлоры, существенному снижению уровня эндогенной интоксикации и повышению эффективности противорецидивной и поддерживающей терапии заболевания.

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику отделений гастроэнтерологии, терапии ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава», отделения гастроэнтерологии ЦКБ Управления Делами Президента. Данные работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава», и на кафедре гастроэнтерологии ФУВ РГМУ.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании преподавателей кафедры внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и кафедры гастроэнтерологии ФУВ РГМУ. Материалы диссертации доложены на IX и X общероссийском конгрессе "Человек и лекарство" (2007 г, 2008 г), конкурсе молодых учёных НМХЦ им. Н.И. Пирогова -2008, IX съезде научного общества гастроэнтерологов России (2009 г).

Публикации

Материалы диссертации отражены в 10 научных публикациях и материалах научно-практических конференций, 1 из которых в издании, рекомендованном ВАК.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста, состоит из 7 глав, в которых представлены введение, обзор литературы, сведения о пациентах и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 5 рисунками. Библиографический указатель включает 284 работы. Из них на русском языке 116 источников и 168 работ на иностранных языках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 125 пациентов с левосторонней и тотальной формой язвенного колита средней степени тяжести (77 мужчин, 48 женщин, средний возраст 38,5 лет).

При отборе пациентов с язвенным колитом использовали критерии включения: 1) наличие обострения заболевания; 2) тотальное или левостороннее поражение толстой кишки; 2) течение заболевания средней степени тяжести; 3) отсутствие сопутствующих заболеваний и ментальных нарушений, препятствующих обследованию и требующих дополнительной терапии; 4) подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критериями исключения являлись: 1) дистальный ограниченный колит - проктит и проктосишоидит; 2) легкое или тяжёлое течение язвенного колита; 3) наличие осложнений (токсическая дилатация толстой кишки; перфорация толстой кишки; кишечное кровотечение; сепсис; стриктуры и стенозы толстой кишки; воспалительные полипы толстой кишки; тромбозы и тромбоэмболии; рак толстой кишки) и тяжёлых системных поражений, требующих дополнительной терапии; 4) наличие злокачественных опухолей любой локализации в настоящее время и в анамнезе.

После одобрения локальным этическим комитетом и получения согласия на участие в исследовании пациенты в зависимости от применяемых схем лечения были распределены на три группы.

Схема терапии, используемая у пациентов первой группы в период обострения ЯК, включала: 1) месалазин (салофальк) 4 г/сутки; 2) предни-золон 20-40 мг/сутки с постепенньм уменьшением дозы и отменой препарата; 3) ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с метронидазолом 250 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. После окончания антибактериальной терапии назначался пробиотик пробифор по 10 доз 3 раза в день в течение месяца. По достижению клинико-эндоскопической ремиссии пациенты переводились на поддерживающую терапию месалазином 2 г/сутки в сочетании с пробифором, который назначался по 10 доз 3 раза в день месячными курсами ежеквартально, а также в случае появления жидкого стула препарат использовался «по требованию».

У пациентов второй группы схема лечения рецидива ЯК включала: 1)месалазин (салофальк) 4 г/сутки; 2) преднизолон 20-40 мг/сутки с постепенным уменьшением дозы и отменой препарата; 3) ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с метронидазолом 250 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Поддерживающая терапия проводилась препаратом салофальк 2 г/сутки.

Схема лечения пациентов третьей группы включала: 1) месалазин (салофальк) 4 г/сутки; 2) преднизолон 20-40 мг/сутки с постепенным уменьшением дозы и отменой препарата. Антибактериальная терапия и терапия пробиотиком пробифор не проводились. Поддерживающая терапия была аналогична как у пациентов второй группы.

Всем пациентам были выполнены клинико-эндоскопические, микробиологические и лабораторные исследования, проводимые до лечения, через месяц и год от начала терапии. Клиническое исследование пациентов с язвенным колитом состояло из анализа жалоб, анамнестических и физикальных данных, осмотра перианальной области и

пальцевого исследования прямой кишки. Колонофиброскопию выполняли с помощью диагностических видеоколоноскопов производства фирмы «Olympus GF-401» (Япония). У всех пациентов при колонофиброскопии была взята биопсия из наиболее пораженного участка слизистой оболочки средней трети сигмовидного отдела толстой кишки.

Для оценки степени тяжести рецидива и эндоскопической активности язвенного колита использовалась классификация, предложенная М.Х. Левитаном с соавторами, в соответствии с которой выделяются 3 степени тяжести (легкая, среднетяжелая и тяжелая) и активности (низкая, умеренная и высокая) процесса (Левитан М.Х. с соавт., 1980).

Бактериологическое исследование кала проводилось по методике, а интерпретация полученных результатов по критериям, разработанным Московским научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского. Степень выраженности нарушений состава микрофлоры толстой кишки основывалась на классификации В.М.Бондаренко (Бондаренко В.М., 2007).

Показатели эндогенной интоксикации - эффективную концентрацию альбумина (ЭКА, г/л), общую концентрацию альбумина (ОКА, г/л) измеряли на анализаторе АКЛ-01 с помощью наборов реактивов «Зонд-Альбумин» (производство НИМВЦ «Зонд», Москва) в соответствии с прилагаемой инструкцией. Определение резерва связывания альбумина (РСА) вычислялось по формуле: РСА = ЭКА/ОКАхЮО%.

Для выявления сопутствующих заболеваний всем пациентам с язвенным колитом при первичном исследовании были выполнены эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и биохимические пробы печени.

При статистической обработке полученных результатов использовались программы для IBM PC «Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A. Glantz» (Хг и t-тест Стьюдента). Различия между изучаемыми параметрами считались достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Включенные в исследование пациенты в группах были сопоставимы по демографическим и клиническим показателям (табл. 1)

Таблица 1

Клиническая характеристика исследуемых пациентов

Признаки Количество пациентов в группе с наличием признака

Первая группа (п=42) Вторая группа (п=42) Третья группа (11=41)

п % п % п %

Номер графы 1 2 3

Мужчины 26 61,9 26 61,9 25 60,9

Женщины 16 38,1 16 38,1 16 39,1

Левосторонний ЯК 17 40,5 17 40,5 16 39,1

Тотальный ЯК 25 59,5 25 59,5 25 60,9

Средний возраст (годы) 33±1,8 35±2,1 35±1,6

По результатам посевов кала на дисбактериоз у 92% пациентов с левосторонним и у 100% — с тотальным язвенным колитом выявлены нарушения нормального состава толстокишечной микрофлоры.

Результаты количественного анализа микрофлоры, проведённого до лечения, свидетельствуют о существенном снижении содержания бифидобактерий и лактобактерий, появлении лактозонегативных и гемолизирующих штаммов кишечной палочки и энтерококка. Отмечено увеличение содержания стафилококков, грибов рода Candida, условно-патогенных микроорганизмов рода Proteus, Citrobacter, Klebsiella. Микробный состав посевов кала в трёх исследуемых группах отличался незначительно. Состав толстокишечных бактерий у исследуемых пациентов представлен в таблице 2.

Состав кишечной микрофлоры у пациентов первой, второй и третьей групп до лечения

Признаки Количество пациептов с наличием признака в группах Всего (п=125)

Первая (п=42) Вторая (п=42) Третья (п=41)

п % п % п % п %

Номер графы 1 2 3

E.coli нормальные штаммы, количество: сниженное 36 85,7 20 47,6 27 65,8 83 66,4

E.coli гемолитические штаммы 4 9,5 6 14,3 4 9,7 14 11,2

E.coli лактозонегативные штаммы 7 16,7 10 23,8 И 26,8 28 22,4

Бифидобакгерин, количество: -нормальное 8 19,1 4 9,5 7 17,1 19 15,2

-сниженное 34 80,9 38 90,5 34 82,9 106 84,8

Лактобакгерии, количество: -нормальное 6 14,3 8 19 10 24,4 24 19,2

-сниженное 36 85,7 34 80,9 31 75,6 101 80,8

Staphylococcus 12 28,5 16 38,1 14 34,1 42 33,6

Enterococcus 20 47,6 20 47,6 14 34,1 54 43,2

Грнбы Candida 8 19 5 11,9 7 17 20 16

Proteus 5 11,9 4 9,5 2 4,9 11 8,8

Citrobacter 2 4,7 О1 0 Ь1 14,6 8 6,4

Klebsiella I2 2,4 6' 14,3 4 9,7 И 8,8

Примечание: В данной и последующих таблицах верхний индекс обозначает номера граф, показатели которых имеют статистически достоверные различия.

У большинства пациентов исследуемых групп до лечения выявлялись выраженные нарушения в составе кишечной микрофлоры с наличием условно - патогенных бактерий (дисбактериоз II и III степени). Степень выраженности дисбактериоза толстой кишки у исследуемых групп представлена в таблице 3.

Степень выраженности дисбиотических нарушений у пациентов первой, второй и третьей групп до лечения

Признаки Количество пациентов с наличием признака в группах Всего (п= 125)

Первая (п=42) Вторая (п=42) Третья (ч=41)

п | % п | % п | % п | %

Номер графы 1 2 3

Дисбактериоз I степени 3 7Д 9 21,4 4 9,8 16 12,8

Дисбактериоз II степени 31" 73,9 47,6 29z 70,7 80 64

Дисбактериоз III степени 5 11,9 12 28,6 8 19,5 25 20

Нормальная микрофлора 3 7,1 1 2,4 0 0 4 3,2

При сопоставлении результатов эндоскопического исследования слизистой оболочки толстой кишки и микробиологического анализа кала выявлена прямая зависимость между выраженностью нарушений кишечной микрофлоры и степенью активности процесса. Так, у пациентов с дисбактериозом I степени преобладала низкая, с дисбактериозом II степени - умеренная, с дисбактериозом III степени - высокая степень эндоскопической активности ЯК (табл. 4).

Таблица 4

Выраженность дисбиотических нарушений у исследуемых пациентов в зависимости от эндоскопической степени активности язвенного

колита

Эндоскопическая степень активности ЯК Количество пациентов с наличием признака в группах

Дисбактериоз I степени (п=16) Дисбактериоз Н степени (п=80) Дисбактериоз Ш степени (п=25) Нормальная макрофлора (п=4)

п I % л % п % п

Номер графы 1 2 3 4

Низкая 54 31,3 0 0 0 0 4' 100

Умеренная 11J 68,7 633 78,8 8 0 0

Высокая 0 0 173 21,3 232 92 0 0

Так как в патогенезе язвенного колита определенная роль отводится изменению микробных популяций и формированию аберрантного иммунного ответа на находящиеся внутри просвета кишки антигены резидентных бактерий (Kornbluth A., Sachar В., 2004, Duchmann R, 2006), в нашей работе особое внимание было отведено изучению нарушений микробиоценоза толстой кишки и их связи с развитием эндотоксикоза и течением заболевания. Полученные нами результаты свидетельствуют, что при обострении язвенного колита у подавляющего большинства пациентов (96,8%) выявляется избыточный рост условно-патогенных бактерий на фоне угнетения симбионтной микрофлоры (бифидобактерий и лактобакгерии). При этом степень выраженности дисбиотических нарушений не зависела от протяженности патологического процесса, но имела четкую взаимосвязь с активностью ЯК, что подтверждает роль дисбактериотического процесса в патогенезе формирования воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки. Полученные нами данные совпадают с литературными о наличии выраженного дисбиоза и сенсибилизации макроорганизма к кишечной микрофлоре при язвенном колите (Адлер Г., 2001; Powrie F., 1995).

У наблюдаемых пациентов, как с левосторонней, так и тотальной формой ЯК в фазе обострения было выявлено существенное снижение уровня эффективной и общей концентрации альбумина, а также резерва связывания альбумина по сравнению со здоровыми лицами, что свидетельствует о наличии синдрома эндогенной интоксикации. Степень выраженности синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с тотальным колитом оказалась достоверно выше, чем с левосторонним поражением кишки (рис. 1).

100

левосторонний ЯК | тотальный ЯК : здоровые

¡□ЭКА, г/л 28.60 | __ 21.20_| 44,60

[ПОКА. Г/ГГ 36/10 | 3170 "ГЦ 45^80

|ИРСА,% _ 79,10' Г~ 66,90 | 94,90

Рис. 1. Показатели эффективной (ЭКА) и общей (ОКА) концентрации, а также резерва связывания альбумина (РСА) у пациентов с левосторонним и тотальным колитом средней степени тяжести

Показатели эндогенной интоксикации до лечения у пациентов первой, второй и третьей групп существенно не различались (табл. 5).

Таблица 5

Показатели эффективной и общей концентрации, а также резерва связывания альбумина у пациентов первой, второй и третьей групп

до лечения

Показатели Группы исследуемых пациентов

Первая группа (п=42) Вторая группа (п=42) Третья группа (п=41)

Номер графы 1 2 3

Уровень ЭКА, г/л 28,6±1,7 28,5±1,9 29,2±1,б"

Уровень ОКА, г/л Зб,4±1,4 35,7±2,0 36,1±2,1

РСА, % 79,6±2,5 19, 80,1±2,5

В исследуемых группах пациентов было выявлено, что по мере

нарастания степени толстокишечного дисбактериоза снижался уровень эффективной концентрации альбуминов, которая является основным показателем в оценке эндогенной интоксикации (табл. 6).

Таблица 6

Уровень ЭКА пациентов первой, второй и третьей групп в зависимости от степени дисбактериоза кишечника

Группы пациентов Уровень ЭКА

Дисбактериоз I степени Дисбактериоз II степени Дисбактериоз III степени

Номер графы 1 2 3

Первая (п=42) 29,2*2,1^ 27,8±l,9lri 20,9±2,l'"i

Вторая (п=42) 27,4±2,01-> 25,6±1,7W

Третья (п=41) 28,9±1,6^ 27,7±2,1м

Как следует из данных, представленных в таблице 6, у пациентов первой, второй и третьей группы уровень ЭКА был максимальным при дисбактериозе I и минимальным - III степени. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что в формировании эндогенной интоксикации существенную роль играет нарушение состава кишечной микрофлоры.

В настоящее время механизмы развития эндотоксикоза у пациентов с язвенным колитом остаются не изученными, в связи с чем нам показалось важным исследовать показатели эндогенной интоксикации в зависимости от протяженности патологического процесса и степени выраженности нарушения состава кишечной микрофлоры. В оценке эндогенной интоксикации нами использовались современные показатели и методики их определения, разработанные Г.Е.Добрецовым и соавт. (Добрецов Г.Е., 1998), из которых ведущая роль принадлежит исследованию эффективной концентрация альбумина, отражающей количество оставшихся незанятыми токсинами альбуминовых центров связывания. Полученные нами данные о

существенном снижении уровня ЭКА при тотальной форме заболевания, а также при увеличении степени выраженности дисбактериоза могут быть объяснены транслокацией кишечных бактерий и продуктов их жизнедеятельности во внутреннюю среду с последующим развитием эндогенной интоксикации. Известно, что при язвенном колите отмечается снижение колонизационной резистентности слизистой оболочки, приводящее к появлению в кишке потенциально патогенных микроорганизмов и их транслокации во внутренние органы с развитием гнойно-воспалительных процессов и септицемии; усиливается обмен генов антибиотикорезистентности и патогенности между бактериальными популяциями (Franc J.F., 1998, Wilson К.Н., 2002, Sartor R.B., 2003).

Учитывая важную роль дисбактериоза кишечника в патогенезе ЯК, нами исследована эффективность терапии, направленной на нормализацию кишечной микрофлоры, которая включала в период обострения заболевания назначение антибактериальных препаратов в течение 10 дней с последующим приемом пробитика пробифор месячными курсами ежеквартально в течение года (пациенты первой группы). В группах сравнения (пациенты второй и третьей группы) терапия пробиотиками не проводилась, но пациентам второй группы в период обострения назначался десятидневный курс антибактериальными средствами.

Через год от начала терапии при исследовании состава толстокишечной микрофлоры оказалось, что нормальное содержание бифидобактерий имело место - у 90,5%, 61,9% и 36,6%, лактобактерий - у 88,1%, 59,5% и 26,8% пациентов первой, второй и третьей групп, соответствешю (табл.7).

Состав кишечной микрофлоры у исследуемых пациентов первой, второй и третьей групп через 1 год от начала лечения

Количество пациентов с наличием признака в группах Всего (п=125)

Признаки Первая (п=42) Вторая (а=42) Третья (п=41)

п % п % п % п %

Номер графы 1 2 3

Е.соН нормальные штаммы, количество: сниженное 53 11,9 10 23,8 18' 43,9 33 26,4

Е.соН гемолитические штаммы О3 0 3 7Д 71 17,1 10 8

E.coli лактозонегативные штаммы 7 16,7 3 7,2 3 7,3 13 10,4

Бифидобактерии, количество: -нормальное 38ц 90,5 261,3 61,9 151* 36,6 79 63,2

-сниженное 9,5 16й 38,1 26U 63,4 46 36,8

Лактобактерии, количество: -нормальное 372,3 88,1 251-3 59,5 и1-2 26,8 73 58,4

-сниженное 11,9 17и 40,1 ЗО1^ 73,2 52 41,6

Staphylococcus Is 2,4 4 9,5 71 17 12 9,6

Enterococcus 7 16,7 9 21,4 7 17 23 18,4

Грибы Candida 0 0 0 0 2 4,8 2 1,6

Proteus 0' 0 3 7,14 81 19,5 11 8,8

Citrobacter 0J 0 0J 0 5 й 12,2 5 4

Klebsiella 0 jU 2,4 2и 4,8 3 2,4

Условно-патогенная микрофлора у пациентов первой группы была представлена лактозонегативными штаммами Е.соН (16,7%), во второй и третьей группе - гемолитическими штаммами Е.соН, протеем, цитробактером и клебсиеллой (табл.7).

Степень выраженности дисбактериоза кишечника через год от начала терапии в исследуемых группах пациентов представлена в таблице 8.

Степень выраженности днсбиотических нарушений у пациентов первой, второй и третьей групп через 1 год от начала лечепия

Показатели Количество пациентов с наличием признака в группах

Первая группа (п=42) Вторая группа (п=42) Третья группа (п=41)

п | % п | % п | %

Номер графы 1 2 3

Дисбактерооз I степени 21 50 23л 54,7 21 • 4,9

Днсбактериоз II степени 2' 4,8 Г 167 30'-' 73,2

Дисбакгериоз III степени 0 0 51 11,9 9' 21,9

Нормальная микрофлора 19^ 45,2 7и 16,7 0 0

Как следует из данных, представленных в таблице 8, частота нормализации кишечной микрофлоры, зависела от используемых терапевтических схем. Так, к окончанию наблюдения во всех группах увеличилось количество пациентов с нормальным составом кишечных бактерий и снижением степени выраженности кишечного дисбактериоза. Однако, у пациентов первой группы, получавших антибактериальные препараты с последующим назначением на протяжении года пробиотика пробифор, терапевтический эффект оказался наиболее выраженным. Так, нормализация состава кишечных бактерий и дисбакгериоз I степени наблюдались соответственно у 45,2% и 50% пациентов первой, у 16,7% и 54,7% - второй и у 0 и 4,9% - третьей группы. У большинства пациентов третьей группы, которым не проводилась терапия, направленная на коррекцию микрофлоры кишечника к окончанию наблюдения сохранялись выраженные дисбиотические нарушения.

Уровень эндогенной интоксикации через месяц и год от начала лечения снизился во всех исследуемых группах независимо от типа проводимой терапии. Однако, показатели ЭКА, ОКА, РСА в первой 1руппе

оказались значительно выше, чем во второй и третьей, а во второй -существенно выше, чем в третьей. Следовательно, последовательное включение в базисную терапию язвенного колита кишечных антисептиков и пробиотиков (препарата пробифор) способствовало существенному снижению уровня эндогенной интоксикации (рис. 2).

Рис. 2. Показатели эффективной (ЭКА) и общей (ОКА) концентрации, а также резерва связывания альбумина (РСА) у исследуемых пациентов в процессе лечения.

При оценке эффективности проводимой терапии к окончанию исследования оказалось, что частота ремиссии заболевания в первой группе составила 78,6%, во второй - 57,2%, в третьей - 46,3%. Рецидив язвенного колита в третьей группе наблюдался в четыре раза чаще, чем в первой и в 1,3 раза чаще, чем во второй группах (рис. 3).

Первая группа Вторая группа Третья группа

ОЮшнико-эндоскопическая ремиссия

Рис 3. Эффективность проводимой терапии к окончанию исследования в группах пациентов

В итоге, через год от начала терапии у значительной части пациентов первой группы в отличие от групп сравнения отмечена нормализация состава кишечных бактерий, повышение уровня ЭКЛ, свидетельствующего о снижении эндотоксикоза и у 78,6% из них в течение года сохранялась ремиссия заболевания. В тоже время эффективность терапии во второй группе больных, получавших в период рецидива помимо базисной терапии антибиотики без последующего назначения пробифора, оказалась существенно выше в сравнении с третьей группой, находящейся на стандартном базисном лечении.

Полученные нами результаты свидетельствуют, что прием антибактериальных препаратов хотя и способствует элиминации условно -патогенной микрофлоры и снижению эндотоксикоза, однако без последующего приема пробиотиков результат терапии остается недостаточно эффективным. Известно, что антибиотики изменяют активность тканевых ферментов, многие из них, подавляя хемотаксис и

продукцию антител, угнетают иммунную реактивность, и в отличие от пробиотиков они не участвуют в модуляции иммунного ответа и стимуляции противоинфекционной защиты (ШенкманБ. 3., 1991).

Изучению механизмов действия и использованию пробиотиков, препаратов содержащих живые штаммы нормальных кишечных бактерий, в нормализации состава микрофлоры кишечника, в том числе и у пациентов Ж, посвящена обширная литература (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 2006; Парфенов А.И. с соавт., 2009; Bibiloni R. et al., 2005; Fuller R., 2005). Было установлено, что важным механизмом действия пробиотиков является антагонистический эффект в отношении патогенных и условно - патогенных штаммов кишечной микрофлоры, обусловленный действием метаболитов нормальных бактерий, основными из которых являются короткоцепочечные жирные кислоты и молочная кислота. Короткоцепочечные жирные кислоты являются основным источником питания эпителия кишки, способствуя его регенерации и росту, а также нормализации функций СО кишечника; улучшают всасывание электролитов и воды; участвуют в адаптации толстой кишки к его содержимому; влияют на моторику желудочно-кишечного тракта, а именно, снижают тонус желудка и замедляют эвакуацию, препятствуют забросу толстокишечного содержимого в тонкую кишку, в высоких концентрациях ингибируют моторику толстой кишки. Молочная кислота подавляет рост и колонизацию СО патологической микрофлорой, препятствуя ее адгезии к кишечному эпителию, способствует восстановлению нормального состава кишечных бактерий. Пробиотики участвуют в стабилизации эпителиального барьера, предотвращая транслокацию бактерий во внутреннюю среду, снижая уровень эндогенной интоксикации.

Важная роль в механизме действия пробиотиков отводится стимуляции иммунного ответа слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и других органов. Данные литературы свидетельствуют, что

обогащение кишечной микрофлоры пробиотиками может усилить иммунные реакции и, в первую очередь, продукцию секреторного иммуноглобулина А, что предотвращает колонизацию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта патогенными и условно-патогенными бактериями [Rambaund J.S. et all., 2006].

Результаты собственных исследований подтвердили, что использование у пациентов с язвенным колитом пробиотиков является патогенетически обоснованным и оптимальная схема терапии, направленная на нормализацию кишечной ¿.шкрофлоры у данных пациентов должна включать короткие курсы кишечных антисептиков с последующим приемом пробиотиков в течение длительных сроков. При проведении комплексной терапии, включающей коррекцию нарушений микробиоценоза кишечника, отмечено существенное повышение эффективности лечения Ж. Полученные данные подтверждают роль нарушений кишечной микрофлоры в патогенезе заболевания и целесообразность использования пробиотиков в противорецидивной и поддерживающей терапии Ж.

ВЫВОДЫ

1. Выявление у всех пациентов с тотальным и у 92% с левосторонним поражением толстой кишки нарушений нормального состава кишечной микрофлоры, наличие прямой зависимости между выраженностью дисбиотических нарушений и степенью активности воспалительного процесса свидетельствуют о существенной роли дисбактериоза кишечника в патогенезе язвенного колита.

2. Низкий уровень эффективной концентрации альбумина, свидетельствующий о наличии синдрома эндогенной интоксикации, был выявлен у всех пациентов с язвенным колитом и имел прямую корреляционную связь с объёмом поражения толстой кишки.

3. У всех пациентов с язвенным колитом выявлена прямая зависимость между уровнем эндогенной интоксикации и степенью выраженности нарушений толстокишечной микрофлоры: эффективная концентрация альбумина у пациентов с дисбактериозом III степени оказалась достоверно ниже, чем при дисбактериозе II и I степени.

4. Включение пробиотика пробифор в комплексную терапию рецидива язвенного колита способствовало более быстрому наступлению клинической и эндоскопической ремиссии, нормализации состава толстокишечных бактерий и снижению уровня эндогенной интоксикации.

5. Использование в профилактической терапии язвенного колита пробиотика пробифор в сочетании с месалазином способствовало под держанию нормального состава кишечной микрофлоры и сохранению клинико-эндоскопической ремиссии у 78,6% пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокую частоту выявляемости дисбактериоза кишечника у пациентов с левосторонней и тотальной формами язвенного колита в рутинной практике целесообразно проводить лечебные мероприятия, направленные на нормализацию кишечной микрофлоры без предварительного проведения микробиологического исследования кала.

2. Оптимальной схемой терапии дисбактериоза кишечника у пациентов с язвенным колитом является назначения' кишечных антисептиков с последующим приёмом пробиотика пробифор.

3. Для профилактики рецидива язвенного колита в комплексную терапию данным пациентам следует наряду с препаратами 5-аминосалициловой кислоты включать пробиотик пробифор по следующей схеме: 10 доз 3 раза в день в течение месяца, ежеквартально, а также в случае появления жидкого стула «по требованию».

4. С целью раннего выявления обострения, а также контроля над

эффективностью терапии, возможно использование определения

эффективной концентрации альбумина крови.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Колганова A.B., Яковенко Э.П., Агафонова НА. и др. Эффективность препарата пробифор в восстановлении кишечной микрофлоры у больных язвенным колитом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16, № 5. Приложение 28. -С. 54.

2. Колганова A.B., Яковенко Э.П., Гиоева И.З. и др. Влияние пробиотической терапии на уровень эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16, № 5. Приложение 28. - С. 55.

3. Колганова A.B., Яковенко Э.П., Иванов A.C. и др. Роль пробиотиков в лечении больных ЖКБ после холецистэктомии.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - Т. 17, № 5. Приложение 30. - С. 110.

4. Яковенко Э.П., Назарбекова P.C., Колганова A.B. и др. Фармако-экономическая эффективность терапии больных с левосторонним язвенным колитом с использованием сульфасалазина и месалазина // Тезисы VIII съезда НОГР. -М-: Анахарсис, 2008. - С. 184-185.

5. Агафонова H.A., Гиоева И.З., Казарина A.B. и др. Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 10, № 2. -С. 41-47.

6. Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Колганова A.B. и др. Метаболические заболевания печени как системные проявления дисбактериоза кишечника. Роль пробиотиков в нормализации кишечной микрофлоры// Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16, № 6. - С. 396-401.

7. Колганова A.B., Назарбекова P.C., Иванов А.Н. и др. Влияние пробио-тика пробифор на уровень эндогенной интоксикации у пациентов язвенным колитом // Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. - 2009. - № 2. Приложение 1. — С. 199.

8. Колганова A.B., Назарбекова P.C., Иванов А.Н. и др. Эффективность препарата пробифор в комплексной терапии язвенного колита // Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. 2009. - № 2. Приложение 1. - С. 200.

9. Колганова A.B., Назарбекова P.C., Иванов А.Н. и др. Нарушение микрофлоры кишечника у больных язвенным колитом в зависимости от формы заболевания // Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. - 2009. - № 2. Приложение 1. - С. 200-201.

Ю.Казарина A.B., Назарбекова P.C., Яковенко Э.П. Роль пробиотической терапии в лечении рецидива и поддержании ремиссии язвенного колита И Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2009. - № 2. - С.54-59.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОКА общая концентрация альбумина

РСА резерв связывания альбумина

СО слизистая оболочка

ЭКА эффективная концентрация альбумина

Ж язвенный колит

Подписано в печать:

16.07.2009

Заказ № 2329 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferai.ru

Оглавление диссертации Казарина, Алина Вячеславовна :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.стр.

ВВЕДЕНИЕ.стр. 4

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.1 .Определение и классификация язвенного колита.стр. 9

1.1.2.Современная концепция патогенеза язвенного колита.стр. 15 —

1.1.3.Новые методы оценки синдрома эндогенной интоксикации, как маркёра тяжести язвенного колита.стр. 19 —

1.1.4.0сновные направления лечения язвенного колита.стр. 21

ГЛАВА 2.КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.Клиническая характеристика обследованных пациентов.стр. 43

2.2.Методика лечения пациентов с язвенным колитом.стр. 44

2.3.Клинические методы исследования.стр. 46

2.4.Статистическая обработка результатов исследования.стр. 59 —

ГЛАВА З.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Характеристика исследуемых пациентов до лечения.стр.- 61

3.1.1. Характер нарушений кишечной микрофлоры у исследуемых пациентов до лечения.стр. 61—

3.1.2. Клиническая характеристика исследуемых пациентов до лечения.стр. 74

3.1.3. Эндоскопическая характеристика слизистой оболочки толстой кишки у исследуемых пациентов до лечения.стр. 79 —

3.1.4. Уровень эндогенной интоксикации у исследуемых пациентов до лечения.стр. 86

3.2. Характеристика исследуемых пациентов через 1 месяц от начала-терапии.стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-АСК 5-аминосалициловая кислота

ВЗК воспалительные заболевания кишки

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ОКА общая концентрация альбумина

РСА резерв связывания альбумина

СО слизистая оболочка

6-МП 6-меркаптопурин

ЭКА эффективная концентрация альбумина

ЯК язвенный колит

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Казарина, Алина Вячеславовна, автореферат

Актуальность проблемы

Язвенный колит представляет собой одну из наиболее сложных и не решённых проблем современной гастроэнтерологии. По тяжести течения, частоте осложнений и потери трудоспособности в молодом возрасте он занимает одно из первых мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта (31, 35, 208). В лечении язвенного колита с использованием препаратов 5-аминосалициловой кислоты достигнут определенный прогресс, но у значительной части пациентов эффективность данной терапии остаётся низкой, что требует разработки новых терапевтических направлений (12, 102, 253).

Современные клинические и экспериментальные исследования подтверждают важную роль интестинальной микрофлоры в патогенезе воспалительных заболеваний кишки. (59, 158). Так, изменение микробных популяций в кишечных биотопах у лиц с генетической предрасположенностью вызывает срыв регуляторных механизмов, сдерживающих иммунные реакции на кишечные бактерии (69, 167). В' результате, при воспалительных заболеваниях кишечника формируется аберрантный иммунный ответ на внутрипросветные антигены, например, на резидентные кишечные бактерии с потерей толерантности макроорганизма'к нормальной кишечной флоре (219, 276). Об иммунологических нарушениях при язвенном колите свидетельствуют высокие титры антител к кишечным бактериям и белкам кишечного эпителия, что при условии потери толерантности к нормальной микрофлоре может способствовать развитию аутоиммунной ответной реакции, направленной против слизистой оболочки кишечника (157, 199, 261).

Учитывая роль нарушений нормального состава кишечных бактерий в патогенезе язвенного колита, в» последние годы появились единичные публикации об использовании пробиотиков в лечении пациентов с язвенным 5 колитом (139, 281). Однако следует отметить, что данные исследования малочисленные, носят фрагментарный характер и опираются на ограниченное число наблюдений, поэтому нет убедительных доказательств в достоверности полученных результатов.

У пациентов с язвенным колитом актуальной и мало изученной проблемой остается эндогенная интоксикация, в патогенезе которой важнейшую роль играет нарушение нормального состава и транслокация кишечной микрофлоры за пределы кишки (83). В настоящее время предложен новый метод оценки уровня эндогенной интоксикации, основывающийся на определении общей и эффективной концентрации альбумина в крови, с помощью которого появилась возможность оценить баланс между накоплением и элиминацией токсинов в плазме крови при различных заболеваниях, включая язвенный колит (43). В тоже время терапевтические подходы к коррекции эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом не разработаны.

Цель работы

Задачи исследования

2. Изучить показатели эндогенной интоксикации в зависимости от протяжённости поражения толстой кишки.

4. Оценить влияние пробиотика пробифор в комплексном лечении рецидива язвенного колита.

5. Определить роль пробиотика пробифор в поддержании ремиссии язвенного колита.

Научная новизна исследования

В оценке уровня эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом впервые использован метод определения эффективной концентрации альбумина, общей концентрации альбумина и резерва связывания альбумина в плазме крови, показана высокая диагностическая значимость данного метода в оценке активности воспалительного процесса в толстой кишке.

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

3. Включение в комплексную терапию- пациентов с язвенным колитом пробиотика пробифор способствует восстановлению кишечной микрофлоры, существенному снижению уровня, эндогенной интоксикации и повышению эффективности противорецидивной и поддерживающей терапии заболевания.

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику отделений гастроэнтерологии, терапии ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава», отделения гастроэнтерологии ЦКБ Управления Делами Президента. Данные работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и на кафедре гастроэнтерологии ФУВ РГМУ.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании преподавателей кафедры внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и кафедры гастроэнтерологии ФУВ РГМУ. Материалы диссертации доложены на IX и X общероссийском конгрессе "Человек и лекарство" (2007 г, 2008 г), конкурсе молодых учёных НМХЦ им. Н.И. Пирогова - 2008, IX съезде научного общества гастроэнтерологов России (2009 г).

Публикации

Материалы диссертации отражены в 10 научных публикациях и материалах научно-практических конференций, 1 из которых в издании^ рекомендованном ВАК.

Структурами объём диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "РОЛЬ ПРОБИОТИКА ПРОБИФОР В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВА И ПОДДЕРЖАНИИ РЕМИССИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА"

выводы

1. Выявление у всех пациентов с тотальным и у 92% с левосторонним- поражением толстой кишки нарушений нормального состава кишечной микрофлоры, наличие прямой зависимости между выраженностью дисбиотических нарушений и степенью активности воспалительного процесса свидетельствуют о существенной роли дисбактериоза кишечника в патогенезе язвенного колита.

2. Низкий уровень эффективной' концентрации альбумина, свидетельствующий о наличии1 синдрома эндогенной интоксикации, был выявлен у всех пациентов с язвенным колитом и имел прямую корреляционную связь с объёмом поражения толстой' кишки.

3. У всех пациентов с язвенным колитом выявлена прямая зависимость между уровнем эндогенной интоксикации и степенью выраженности нарушений толстокишечной микрофлоры: эффективная концентрация альбумина у пациентов с дисбактериозом IIL степени оказалась достоверно ниже, чем при дисбактериозе II и I степени.

5. Использование в профилактической терапии язвенного колита пробиотика пробифор в сочетании с месалазином способствовало поддержанию нормального состава кишечной микрофлоры и сохранению клинико—эндоскопической ремиссии у 78,6% пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Оптимальной схемой терапии дисбактериоза кишечника у пациентов с язвенным колитом является назначения кишечных антисептиков с последующим приёмом пробиотика пробифор.

4. С целью раннего выявления обострения, а также контроля над эффективностью терапии, возможно использование определения эффективной концентрации альбумина крови.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Казарина, Алина Вячеславовна

1. Адо А.Д. «Патологическая физиология». — М.: 2001. с. 13-14.

2. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит// Пер. с нем. А.А.Шептулин. — М.:ГЭОТАР. Мед. 2001. - с. 500.

3. Алексеев- А. А., Недошивина Р. В:, Кайфаджян М: Л., Клецкина И. О. Применение нарамецийного теста для; изучения токсических свойств, центральной лимфы// Лабораторное дело. 1981. - №12. - с. 563-565.

4. Андреева О.Л., Гладышев Д.В., Добрецов Г.Е., Шелягина Е.Д. Изменения связывающих центров в молекуле альбумина при гепатите и циррозе печени// Альбумин сыворотки крови в клинической медицине, книга 2. — М.: ГЭОТАР. -1998;-с. 366.

5. Андреева О.Л., Осадчая Н.А., Рождественская Е.Д!, Шмелёва Л.Т. Эффективная; концентрация альбумина и; липиды крови- при гепатите.// Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. — М.: Ириус. 1994.с. 189.

6. Астапенко? В®., Мазуров? Л .И. Применение; гемосорбции в комплексномлечении сепсиса. Доклад АНБССР. т. .27. - №5. - 1984. - с. 465 - 468.

7. Ю.Бабушкина Т.А., Иванов А.И., Сарнацкая ВШ-, Николаев ВШ. Сравнительноеизучение протонной релаксации?; воды в растворах сывороточного альбуминаздоровых доноров > и больных с почечной и печёночной? недостаточностью//154

8. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. М.: Ириус. — 1994. — с.189.

9. Багатурия И.Ф. Эффективность эубиотической терапии у больных с кишечным дисбактериозом различной этиологии, Дисс. Канд. Мед. Наук /Багатурия И.Ф: -М.: 1998.-е. 143.

10. Белоусова Е.А. «Язвенный колит и болезнь Крона»// Тверь. Триада. -2002.

11. Белоусова Е.А. Иммунные механизмы при воспалительных заболеваниях кишечника и методы селективной иммунокоррекции// Российский журнал гастроэнтерологии; гепатологии, колопроктологии. — 1999. т. 9. - №4; -Приложение 7. - с. 48-57.

12. Белоусова Е.А. Терапия воспалительных заболеваний кишечника: настоящее и будущее// Врач. 2002. - №2. - с. 36-39.j

13. Белоусова Е.А., Златкина А.Р. Медиаторы воспаления при язвенном колите й ' * болезни Крона// Международные медицинские обзоры. 1993. — №5. - с. 378-386.

14. Белоусова Е.А., Златкина А.Р. Синдром мальабсорбции: патофизиология, клиника, лечение. // Пособие для практических врачей. М.: 1998. с. 28.

15. Беляков Н.А., Мирошниченко А.Г., Малахова М.Я., Изотова ОТ.// Эфферентная терапия. 1995. - т 1. - №2. - с. 14-19.

16. Билибин А.Ф. Дисбактериоз, аутоинфекция и их значение в патологии и кли-нике человека// Клиническая медицина. 1970. - с. 21—28.

17. Богомолова Н.В. Бактериальный.эндотоксикоз. — М.: Медицина. 1992. - с. 351.

18. Бондаренко В.М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. Руководство для врачей. — М., 2007.

19. Бондаренко* В.М., Боев . Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев А.А. Дисбактериоз желудочно-кишечного тракта// Российский' журнал, гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. — т. 8. №1. — с.1ЭЭ66.70;

20. Буторова Л.И. Фармакотерапия ВЗК// Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. М.: 2002. — т. 2. — с. 72—73.

21. Буторова Л.И. Фармакотерапия ВЗК// Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. М.: 2002. — т.2. — с. 73.

22. Буянов В. М., Алексеев А. А. Лимфология эндотоксикоза. М.: Медицина. -1990.-с. 272.

23. Ван-дер-Ваай Д. Пищеварительный тракт как главный эндогенный источник бактериальных и грибковых инфекций. Важность поддержания колонизационной резистентности// Д. Ван-дер-Ваай// Антибиотики и химиотерапия. — 1992. — т. 37. №6: - с. 36-41.

24. Владыка А.С., Юдвак Н.П., Бороденко О.В. Роль лейкоцитарного индекса в оценке тяжести эндотоксикоза при сепсисе// Клиническая хирургия. 1987. — №1. - с. 65.

25. Волков Н.Н. Влияние природных и техногенных катастроф на санитарно-эпидемиологическую обстановку в. России и противо-эпидемиологическое обеспечение в чрезвычайных ситуациях// Материалы VII съезда Всеросс.общ. ЭМиП: -М.: 1997. т.2. - с. 21-28.

26. Габриэлян Н.И., Дмитриев А.А., Кулаков Г.П.// Клиническая медицина — 1981.-№10.-с. 38-42.

27. Гельфанд Б. Р. и соавт. Абдоминальный сепсис: современный взгляд на нестареющую проблему. Стратегия и тактика лечения// Вестник интенсивной терапии*. 1997. - Приложение к журналу. - с. 10-16.

28. Гельфанд Б: Р., Гологорский В. А., Бурневич С. 3. Селективная деконтами-нация и детоксикация желудочно-кишечного тракта в неотложной абдоминальной хирургии и интенсивной терапии// Вестник интенсивной терапии. 1995. - № 1. - с. 8-11.

29. ЗГ.Головенко О.В. Дифференциальная диагностика неспецифических воспалительных заболеваний кишечника//Воспалительные заболевания кишечника под ред. Воробьёва Г.И., Халифа И.Л. 2008. - с. 214-247.

30. Горская Е.М. Гнотобиологические исследования в определении колонизационной резистентности кишечника// Антибиотики и химиотерапия. 1998. - т. 34. - №8. - с. 601-608.

31. Гребнев. A.JL, Мягкова Л.П. Кишечный дисбактериоз// Руководство по гастроэнтерологии. М:: Медицина. — 1996. — т. 3. — с. 324-432.

32. Григорьев П.Я. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения: Руководство для врачей // П.Я.Григорьев, Э.П. Яковенко. -СПб.-1997.-с. 298-302.

33. Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. Об алгоритмах диагностики и лечения, осложнённых форм неспецифического язвенного колита и болезни Крона// Тер.архив. 2005. - №8. - с. 48-55.

34. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. М.: Медицинское информационное агентство. - 2003. - с. 647.

35. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Нарушение нормального состава микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии// Методическое пособие. Федеральный гастроэнтерологический центр при МЗ РФ. М., 2006.-с. 15.

36. Гринберг А.А., Грызунов Ю.А., Черныш Т.П. О возможности ранней оценки эффективности энтеросорбции при распространённом перитоните// Альбумин сыворотки крови в клинической медицине, книга 2. М.: ГЭОТАР. - 1998. -с. 296.

37. Грызунов Ю.А., Белова Е.С. Сравнение чувствительности флуоресцентных зондов АНС и К-35 к изменениям связывающей способности альбумина в патологии// Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. М.: Ириус. - 1994. - с. 131.

38. Грызунов Ю.А., Миллер Ю.И., Добрецов Г.Е., Пестова А.Б.//Клиническая лабораторная диагностика. 1994. — №5. - с. 27-31.

39. Добрецев F.E. Альбумин как диагностический показатель при перитоните// Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. — М.: Ириус. — 1998. — с. 281.

40. Добрецов Г.Е. Развитие исследований связывающих центров альбумина// Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. — Mi: Ириус. 1998; — с. 20-28.

41. Добрецов; Т.Е. Степень, заполнения организма токсическими веществами. Определение флуоресцентным- методом// Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. — М.: Ириус. — 1994! — с. 28—32.

42. Добрецов Г.Е., Миллер Ю.И. Биохимия и физикохимия сывороточного альбумина. Центры связывания органических молекул// Альбумин сыворотки: крови в клинической медицине.-М.: Ириус. 1994.- с. 13-28.

43. Зубовская Г.М. Синдром эндогенной интоксикации. Обзор.//Здравоохранение Беларуссии. 1994 г. - №9. - с. 66-68.

44. Иванова С. А., Пивторак Н.А. Актуальные вопросы клинической < микробиологии в неинфекционной клинике// Под ред. С.В. Прозоровского.

45. М.: Медицина. 1988. - часть 2. - с. 139-140.1

46. Ивашкин В.Т. Выбор лекарственной терапии воспалительных заболеваний кишечника// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - т.8 - №6. — с. 41-47.

47. Казарина А.В., Назарбекова Р.С., Яковенко Э.П. Роль пробиотической терапии в лечении рецидива и поддержании ремиссии язвенного колита// Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 2009. — № 2. — с.23—27.

48. Кальф-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индексе и его практическое значение// f Автореферат, к.м.н. Харьков. - 1950 г.

49. Карпунина Т.И., Горовиц Э.С, Чиненкова А.Н., Перевалов А.Я. Повышениеэффективности терапевтического действия пробиотиков// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 1998. — №2. с. 104 — 107.

50. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: Учебник для медицинских вузов. 2-е издание, испр. - СПб.: Специальная литература. - 2000. — с. 519.

51. Коршунов В.М., Смеянов В.В., Ефимов Б.А. Рациональные подходы к проблеме коррекции микрофлоры кишечника// Вестник РАМН. 1996. - №2. - с. 39^44.

52. Корнева Т.К. Микрофлора кишечника при язвенном колите и болезни Крона// Воспалительные заболевания кишечника, под ред. Воробьёва Г.И., Халифа И.Л. М.:Миклош. - 2008. - с.106-135.

53. Кострова Т.Д. Биофлор.Т.Д. Кострова, А.Б. Гончаров.// Результатыэкспериментальных и клинических испытаний. BELBO Ltd — 1998. с. 21-26.

54. Крылов Л.Пл, Иванов Л.С., Цаниншвили М.Ш. К объективизации паромецийного метода определения токсичности сыворотки крови и лимфы// Новые методы диагностики и лечения' в клинике внутренних болезней, сборник научных трудов. М. - 1984. - с. 67 - 70.

55. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. М.: Медицина. - 1991. - с.240.

56. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология глюкокортикостероидов // Клиническая фармакология и фармакотерапия. -М.: ГЭОТАР-МЕД. 2003 г. - с. 426-437.

57. Кургузкин А.В. Оценка степени эндогенной интоксикации по сорбционной способности эритроцитов у реанимационных больных// 4 республик, съезд анестезиологов и реаниматологов. Тезисы докладов. Ворошиловград. — 1992.-с. 375-376.

58. Левитан М.Х., Фёдоров В.Д., Капуллер Л.Л. «Неспецифические колиты». — М.: Медицина. 1980. - с. 280.

59. Ленцнер А.А. Лактофлора.и колонизационная резистентность./ А.А.Ленцнер, П.П.Ленцнер, М.П. Микельсаар и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1987. - №3. - с. 42-45.

60. Лоранская И.Д. Клинические формы неспецифического язвенного колита и их морфологическая и иммунологическая характеристика//Диссерт.канд. — М., 1983.-c.173.

61. Лоранская И.Д.Неспецифические колиты и синдром раздражённой толстой кишки: патогенетические механизмы воспаления, диагностика и прогноз//Дисс.докт. М. -2001. - с. 188.

62. Лоранская ИД. Генетические исследования при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечникаУ/ Воспалительные заболевания кишечника под ред. Воробьёва Г.И., Халифа И.Л. 2008. — с.26-39.

63. Лыкова Е.А. Коррекция пробиотиками микроэкологических ииммунных нарушений при гастродуоденальной патологии у детей./юи

64. Е.А.Лыкова, В.М.Бондаренко, Ю.А. Изачик и др.// Журнал Микробиология -1996.-№2.-с. 88-91.

65. Максимов В.И. О специфичности микробных лизоцимов./ В.И.Максимов, Т.А.Миловзорова, Г.А.Молодова. // Успехи биологической химии. 1988. - т. 29. - с. 6-9.

66. Марусанов В. Е., Михайлович В. А"., Доманская И. А., Гуло* С. Л. Характеристика стадий, эндогенной интоксикации//Эфферентная терапия. -1995.-Т. 1.-№2.-с. 26-30.

67. Миллер Ю.И., Добрецов Г.Е. Клиническая лабораторная диагностика. — 1994. -№5.-с. 20-22.

68. Миллер Ю.И., Добрецов Г.Е., Красовицкий Б.М., Кормилова Л.И., Ермоленко И.Г. Авторское свидетельство СССР№168 1266, 01.06.1991 г.

69. Митрохин С.Д., Ардатская М.Д., Никушкин Е.В., Иваников И.О. Комплексная диагностика, лечение и профилактика дисбактериоза (дисбиоза) кишечника в клинике внутренних болезней// Методические рекомендации. — М.- 1997.-с. 45.

70. Морозова Н.А. Клинико-генетические взаимосвязи при воспалительных заболеваниях толстой кишки: автореферат к дисс.к.м.н. — М. — 1997. — с. 24.

71. Николаенко В.Н. Влияние биопрепарата ацилакта на иммунную систему детей, больных аллергическим дерматитом/ В.Н.Николаенко, В.В.Поспелова, Т.К.Лопатина и др. // Иммунология. 1996. — №2. - с. 54-57.

72. Парфёнов А.И., богомолов П.О., Луорт В.М., Тимофеева Н.М., Морозов И.А., Денисов Н.П. Морфофункциональные изменения и микробиоценоз тонкой кишки у больных язвенным колитом//Росс.журн.гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2000. с.55-61.

73. Парфенов А.И. , Осипов Г.А, Богомолов* П.О. Дисбактериоз кишечника: новые подходы к диагностике и лечению// Consilium medicum, 2001. т.З, №6. - с. 270-272.

74. Парфенов А.И., Осипов Г.А., Ручкина И.Н. Теоретические и прикладные вопросы дисбактериоза кишечника// Consilium medicum, 2003. т.5, №6. — с.328-330.

75. Подопригора Г.И. Иммунные и неспецифические механизмы колонизационной резистентности// Г.И. Подопригора.//Антибиотики и колонизационная резистентность// Под ред. Б.А.Шендерова. — М. 1990. — Вып.19. — с. 14-15.

76. Поспелова В.В. Ацидофильные лактобактерии и их значение в системе средств, регулирующих бактериоценоз./ В.В.Поспелова, М.А.Манвелова, Н.Г.Рахимова и др.// Медицинские аспекты микробной экологии.//Под ред. Б.А.Шендерова. М., 1991.-е. 175-182.

77. Родоман F.B., Шалаева Т.И., Добрецов Г.Е., Коротаев. А.Л. Количество и свойства альбумина в крови и выпоте у больных с острым панкреатитом.// Альбумин сыворотки крови в клинической медицине, книга 2. М.: ГЭОТАР. - 1998.-с. 308.

78. Румянцев< В.Г. «Диагностика и лечение неспецифического язвенного колита»// М".: Качество жизни. Медицина. 2004. - т 2. — с. 36-41.

79. Румянцев В.Т., Рогозина В.А., Осина В.А. Местная терапия дистальных форм язвенного колита// Consilium-medicum. 2002. - т.4, № 1. - с.32-33.

80. Рябов. Г.Л., Азизов Ю:М. Кислоторастворимые фракции сыворотки плазмы крови здоровых лиц и< больных деструктивным панкреатитом//Анестезиоло-гия и реаниматология. — 1985 г. — №5. — с. 9-12.

81. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров-Н.К. «Общая патология человека». -М.: Медицина. 1997. - с. 90.

82. Секачева М.И. «Лекарственная < терапия воспалительных заболеваний кишечника: что выбрать практическому врачу?» // РМЖ. 2005. - т.7. - №1. - с. 50-52.

83. Секачева М.И. Проблемы терапии воспалительных заболеваний кишечника и пути их решения// Consilium medicum. 2004. - т.6. - №2. - с. 45.

84. Серов В. В., Пауков В. С. Воспаление. Руководство для врачей. — М.: Медицина. 1995. - с. 640.

85. Смолянская А.З. Дисбактериозы инфекционные процессы смешанной этиологии/ А.З-.Смолянская//Антибиотики и медицинская биотехнология. - 1997. - т. 32. - №3. — с. 92 - 93.

86. Суздальцев А.А., Якимаха Г.Л. Синдром дисбактериоза кишечника (клиника, лечение). Методические рекомендации. - Самара. — 2001. - с. 56.

87. Торбинский' A.M. «Лечение эндотоксикоза.при сепсисе». — Одесса. 1994;. — с. 228.

88. Урсова Н.И. Роль и место- пробиотиков- в лечении и профилактике заболеваний, и. состояний, обусловленных дисбиотическими нарушениями кишечника. Научный обзор. — М. 2002. - с. 28.

89. Фролов В.Л., Казанская Т.Л. К дискуссии по теме предболезнь.// Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 1986. №6. — с.80-84.

90. Хакимов В. А. Региональная лимфатическая детоксикация при воспалении желчного пузыря// «Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма». Материалы международного симпозиума. -Новосибирск. 1995. - с. 273-277.

91. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. «Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона). Клиника, диагностика и лечение»// М.: Миклош. 2004.

92. Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х. Эндогенная интоксикация в хирургии// Вестник хирургии 1990 - №4 — с. 3-8.

93. Шевченко Т.К., Ходжаева А.С. Оценка выраженности эндогенной интоксикации при акушерском сепсисе// Клиническая лабораторная диагностика. 1993. - №4. - с. 72-73.

94. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание, т. 3. -Пробиотики и функциональное питание //Б.А.Шендеров. - М.: Грантъ. - 2001. - с. 288.

95. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. т. 2. - Социально-экологические и клиническиепоследствия дисбаланса микробной экологии человека и животных// Б.А.Шендеров. М.: Грантъ. - 1998. - с. 420.

96. Шендеров Б. А. Значение колонизационной резистентности в патогенезе инфекционных заболеваний. / Б.А.Шендеров// Иммунология инфекционного процесса./ Под ред. В.И.Покровского и др. М. - 1994. - с. 8998.

97. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. т.2. — Социально-экономические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных. - М.: Грантъ. - 1998. -с. 416.

98. Шендеров Б:А. Микрофлора человека и животных и её функции. Медицинская микробная экология и функциональное питание. — т.1 М.: Грантъ. - 1998. - с.288.

99. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и её роль в поддержании здоровья человека// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. — т.8. — №1. — с. 16.

100. Шенкман Б.З: Бактериальные эндотоксины и медиаторные системы макроорганизма// Успехи современной биологии. — 1991. т.З'. -№3. - с. 43-48.

101. Шептулин А.А. Неспецифический язвенный колит: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2001. — № 2. с. 41-45.

102. Шептулин А.А. Синдром избыточного роста бактерий и «дисбиоз кишечника»: их место в современной гастроэнтерологии// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. — № 3. -с. 51-55.

103. Шимановский H.JI. Применение вероятностных методов распознавания в клинической токсикологии// Фармакологическая токсикология ~ 1984 ~~ т.47. -№2. с. 93- 100.

104. Юдин И.Ю. «Неспецифический язвенный колит». Л.: Медицина. — 1968.

105. Abacioglu Н., Yulug N. Escherichia coli hemolysin: secretion kinetics and cytotoxic effect// Mikrobiyol-Bul. 1993. - v.27. - №4. - p. 284-293.

106. Adler D.J., Korelitz B.I. The therapeutic efficacy of 6-mercaptopurine in refractory ulcerative colitis// Am J Gastroenterol. 1990. — v.85. - p. 717-722.

107. Adler G. Morbus Crohn Colitis ulcerosa. - Berlin; Heidelberg; New York: Springer Verlag. - 1997. - p. 405.

108. Aguirre M., Collins. M. Lactic acid bacteria and human, clinical infection// J. Appl. Bacterid. 1998. - v.75. - p. 95 - 107.

109. Albasio G., Pacini F., Camarri E., et al. Combined therapy with 5-aminosalicylic acid tablets and enemas for maintaining remission in ulcerative colitis: a randomized double-blind study// Am J Gastroenterol. 1997. - v.92. - p. 1143-1147.

110. Anand S.K., Strinivasan R.A. Antibacterial activity associated with Bifidobacterium bifidum-11// Cultured Dairy prod. J. — 1995. v.20. - №1. - p. 312-316.

111. Ardizzone S., Molteni P., Imbesi V., et al. Azathioprine in steroid-resistant and steroid-dependent ulcerative colitis// J Clin Gastroenterol. — 1997. — v.25. p. 330-333.

112. Ardizzone S., Doldo P., Ranzi Т., Sturniolo G.C. et al. Mesalasine foam (Salofalk foam) in the treatment of active distal ulcerative colitis. A comparative trial vs. Salofalk enema// Ital. J: Gastroenterol. Hepatol. 1999. - v.31. — p. 677684.

113. Arnold G.L., Beaves M.R., Pryjdun V.O., et al.: Preliminary study of ciprofloxacin in active Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2002. - v.8. - p.10— 15.

114. Avanzi G., Cepparrone F., Lombardo R., Di-Pietro G. Therapeutic plasma adsorption. A review// Int. J. Artif. Org. 1993. - v. 16. - № 5. - p. 160-164.

115. Azad Khan A.K., Kowes D.T., Piris J., Truelov S.C. Optimum dose of sulphasalazine for treatment in ulcerative colitis// Fut. 1989. - v. 21. - p. 232 -240.

116. Balfour Sartor R. Targeting enteric bacteria in treatment of inflammatory bowel diseases: why, how, and when// Gastroenterol. — 2003. — v. 19. p. 358 -365.

117. Bamias G., Marini M., Moskaluk C.A., et all: Down regulation of intestinal lymphocyte activation and Thi cytokine production by antibiotic therapy in a murine model jf Crohn' disease. J Immunol. 2002. - v. 169. - p. 5308-5314.

118. Baron J.H., Connell A.M., Lennatd-Jones J.E., Jones F.A. Sulphasalazine and salicylazosulphadimidine in ulcerative colitis// Lancet. — 1962. №1. — p. 1094-1096.

119. Bartram H.P., Scheppach W., Gerlach S., et. al. Does yougurt enriched with Bifidobacterium Longum affect colonic microbyology and fecal metabolites in healthy subjects? // Am. J. Clin. Nutr. 1994. - v. 59. - p. 429 - 432.

120. Bengmark S. «Ecological control of the gastrointestinal tract. The role of probiotic flora»// Gut. 1998. - v.42. - p. 2-7.

121. Berg R.D. «The indigenous gastrointestinal microflora»// Trends Microbiol. 1996.-v. 4.-p. 430-435.

122. Bergogne-Berezin E. Place des micro-organismes de substitution dans le kontrole des diarrhees et colites associees aux antibiotiques// Impact ecologique de Г antibiotherapie. 1995. - v. 24. - p. 145-156.

123. Bhagat S., Das K.M. A shared and unique peptide in the human colon, eye, and joint detected by a monoclonal antibody// Gastroenterology. — 1994. v.107. -p. 103-108.

124. Bhakdi S., Grimminger F., Suttorp? N., Walmrath D., Seeger W. Proteinaceous bacterial: toxins and pathogenesis of sepsis syndrome and septic shock: the unknown connection// Med. Microbiol. Immunol; Berl. 1994; - v. 183.-№3.-p. 119-144.

125. Casellas F., Vaquero E.,, Armengol J.R., Malagelada J.R. Practically of 5-aminosalicylic suppositories- for lond-term treatment of inactive distal ulcerative colitis// Hepato-Gastreonterology. 1999. - v.46 - suppl.28. - p. 2343-2346.

126. Cummings Y.H., Macfarlane G.T., Macfarlane S. Intestinal bacteria and ulcerative colitis// Cur. Issues. Intest. Microbiol. 2003. - v.4 - p. 9-20.

127. Dalton H.R., Jewell D.P. The immunology of inflammatory bowel disease// Inflammatory bowel disease// Ed. By G. Jarnerot. 1992. - p. 125-147.

128. Danielsson A., Hellers G., Lyrenas E. et al. A controlled randomized trialof budesonide versus prednisolone retention enemas in active distal ulcerative colitis// Scand J Gastroenterol. 1987. - v. 22. - p. 987-992.

129. Di> Francia M., Barbier D., Mege J., Oreher J. Tumor necrosis, factor alpha levels and weight loss in chronic pulmonary disease// Am.J. Respir.Crit.Cere Med. 1994. - v. 150. - p. 1453-1455.

130. Doherty Т., Menon S., Kastelein R. et al. Modulation of murine macrophage function by interleukine-13// J.Cell.Biochem. 1994. - suppl. 18d: - p. 307.

131. Dubinsky M.C., Lamothe S., Yang H.Y., et al. Pharmacogenomics and metabolite measurement for 6-mercaptopurine therapy in inflammatory bowel disease// Gastroenterology. 2000. - v. 118. - p. 705-713.

132. Duchmann R., Kaiser I., Hermann E., Mayet W., Ewe K., Meyer zum Buschenfelde K.H. Tolerance exists towards resident intestinal flora- but is broken in active inflammatory bowel disease// Clin Exp Immunol! 1995. - v. 102. — p. 448-455.

133. Dugas В., Mercenier A., Lenoir-Wijinkoop I. et al. Immunity and probiotics// Immunol'. Today. 1999. - v.20. - p. 387-390.

134. Eaden J., Abrams K., Ekbom A., Jackson E et al. Colorectal cancer prevention in ulcerative colitis: a case-control study// Aliment.Pharmacol. Ther. — 2000.-v.14.-p. 145- 153.

135. Edsbacker S., Wollmer P., Selroos O., Borgstrom L. et al. Do airway clearance mechanisms influ6nce the local and systemic effects of inhaled corticosteroids? // Pulm. Pharmacol. Ther. 2008. - v.21. p. 247-258.

136. Ekbom A. The IBD epidemiology// A report from the 1-t International meeting on chronic Inflammatory Bowel Diseases. Madrid. - 2000. - May 4-5.

137. Elliot J., Giansiracusa J. ACTH and cortisone in the treatment of ulcerative colitis. An evaluation of their prolonged administration// N.Engl.J.Med: 1954. — v. 250.-p. 969-976.

138. Elson C.O. The effects of immunosuppressive agents on cytokines// Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - v.10. - suppl. 2. - p. 100-105.

139. Emmrish J. Monoclonal antibodies and interleukins. Innovative concepts in Inflammatory Bowel Disease// International Symposium on IBD. 1998. - p.74.

140. Farrell R.J., Ang Y., Kileen P., et al. Increased incidence of non-Hodgkin's lymphoma in inflammatory bowel disease patients on, immunosuppressive therapy but overall risk is low// Gut. -2000. v. 47. - p. 514-519.

141. Fellermann К, Steffen M, Stem J, et al Mycophenolate mofetil lack of efficacy in chronic active inflammatory bowel disease// Aliment. Pharmacol. Ther. -2000.-v. 14.-p. 171.

142. Fiocchi C., Fukushima K., Strong S.A., Ina K. Pitfalls in cytokine analysis in inflammatory bowel'disease// Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - v. 10. - p. 63 -71.

143. Franc J.F. Mechanisms of pathogen Ingibition by Lactic Acid Bacteria // 7th Intern. Symp.Lactic Acid Bacteria and human Health. 1991. - September 12.

144. French N., Pettersson S. Microbe-host interactions in the alimentary tract: the gateway to understanding inflammatory bowel disease // Gut. 2000. - v. 47. -p. 162-163.

145. Fried M., Siegrist H., Frei R., et al. Duodenal bacterial overgrowth during treatment in outpatients with omeprazole// Gut. 1994. - v. 35. - № 1. - p. 23-26.

146. Fuller R., Gibson GR. Modification of the intestinal microflora using probiotics and prebiotics// Scand I. Gastroenterol. —1997. v.32, suppl.222. -p.28-31.

147. Frieri G., Pimpo M.T., Palumbo G.C., Onori L. et al. // Rectal and colonic mesalazine concentration in ulcerative colitis oral vs oral plus topical treatment// Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. - v. 13. - p. 1413-1417.

148. Fukuda M., Kanauchi O., Araki Y., et al. Prebiotic treatment of experimental colitis with germinated barley foodstuff: a comparision with probiotic or antibiotic treatment// Int. J. Mol. Med. 2002. - v. 9. - p. 65-70.

149. Gallice P., Lai E., Brunet P. et al. In vivo accumulation of sodium nump inhibitor by normal and uremic erythrocytes// Inf. I. Artf. Organs. 1993. - v. 16. -p. 120-123.

150. Gionchetti P., Rizzello F., Venturi A. et al. Comparison of oral with rectal mesalazine in the treatment of ulcerative proctitis// Dis. Colon. Rectum. 1998. -v. 41. - suppl. l.-p. 93-97.

151. Gionchetti P., Rizzello F., Helwig U., et al.: Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind placeb controlled trial// Gastroenterology 2003.-v. 124.-p. 1202-1209.

152. Gorbach S.L. Bismuth therapy in gastroduodenal diseases// Gastroenterology. 1999. - v. 99. - p. 863-875.

153. Hanauer S et al. Long-Term management of Crohn's disease with the mesalamine capsules (Pentasa) // Amer J Gastroenterol. — 1993. — v. 88. — suppl.-9.-p. 1343-1351.

154. Hanauer S., Schwartz J., Robinson M. et al. Mesalamine capsules for treatment of active- ulcerative colitis: results of a controlled trial. Am. J. Gastroenterol. 1993. v.88. - suppl.8.-p. 1188-1197.

155. Hanauer S.B. Dose-ranging study ofmesalamine (PENTASA) enemas in the treatment of acute ulcerative proctosigmoiditis: results of a multicentered placebo-controlled trial. The U.S PENTASA Enema Study Group. Inflamm Bowel Dis 1998.

156. Hanauer S.B. Sandborn W. The Practice Parameters Committee, of the American College of Gastroenterology. Management of Crohn's disease in adults// Am J Gastroenterol.-2001.-v. 96.-p. 635-643.

157. Hanauer S.B. Medical management of ulcerative colitis// IBD, salycylates and other relevant therapies. Proceeding of the International IBD Symposium. — London. - 1999. - p.41—44.

158. Hanauer S.B., Dassopoulos T. Evolving treatment strategies for inflammatory bowel disease// Annu Rev Med. 2001. - v. 52. - p. 299-318.

159. Hanauer S.B., Meyers S., Sacchar D.B. The pharmacology of antiinflammatory drugs in inflammatory bowel disease// J.B1. Kirsner, R.G. Shorter, ed: Inflammatory bowel disease — 4 th edm. — Baltimore: Williams&Wilkins. 1995. - p. 643-663.

160. Hart A.L., Stagg A.L., Kamm M.A. Use of-probiotics in the treatment of inflammatory bowel disease// J.Clin.Gastroenterol. — 2003. — v.2. p. 111-119.

161. Hellers G., Corton A., Jewell D., Leijonmarck C.E. et al. Oral budesonid for prevention of postsurginal reccurrence in Chrohn's disease// Gastroenterology. -1999.-v.116.-p. 294 -300.

162. Hermon-Taylor J., Bull Т.: Crohn's disease caused by Mycobacterium avium! subspecies paratuberculosis: a public health tragedy whose resolution is long overdue: J Med Microbiol. 2002. - v. 51. - p. 3 - 6:

163. Miller K.O., Willson R.L.// Biochem Pharmacol. 1973. - v. 13. - p. 2109 -2111.

164. Hiwatashi N., Kikuchi Т., Masamune O. et al. I4LA antigens in inflammatory bowel disease// totohu J. Exp. Med. 1980. - v. 131. - p. 381 - 385.

165. Hunter J;0:, Madden J.A. A review of the role of1 the: gut, microflora; in irritable bowel, syndrome and'the effect of probiotics // Br. J; Nutr. 2002. — v.88 -suppl.l. - p. 67 - 72.

166. Irvine E.J., Marshall J.K «Ulcerative colitis»// In: Evidence1 based gastroenterology (Ed.by Irvine E.J., Hunt R.H.). - London, ВС Decker, Inc. — 2001.- p. 223 -241.

167. Isolauri E., Majamaa H., Arvola T. et: al. Lactobacillus casei strain GG reverses increased intestinal permeability induced by cow milk in suckling rats// Gastroenterol. 1993. - v. 105. - p. 1643 - 1650:

168. Janeway C.A., Medzhitor R. Innate Immune recognition// Annu Kev Immunol. 2002. - v. 20. - p. 197 -216.

169. Jarnerot G., Lennard-Jones J., Brynskov J. Working team? report: Medical treatment of refractory distal// Gastroenterol.Int. 1991. - v.4. - p. 93 - 98.

170. Johansson S.A., Andersson K.E., Brattsand R. et al. Eur J Resp Dis. 1982. - v.63 (supph 122). - p. 74—82.

171. Klessen В., Hartmann L., Blaunt M.: oligofructose and long-chain inulin: influence on the gut microbial ecology of rats associated with a human faecal flora. BrNutr. 2001. - v. 86. - p. 291 - 300.

172. Kruis W., Schutze E., Fric P. et al. «Double-blind comparison of an oral Escherihia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis»// Aliment.Pharmacol.Ther. 1997. - v. 11. - p. 853-868.

173. Lamers C, Meijer J, Engels L. et al. Gastroenterology 1991.- v. 101. A 223.

174. Langholz E. Epidemiology of IBD and colorectal cancer in IBD // International meeting «Prevention of colorectal cancer with 5 ASA». — Copengagen, May 2000.

175. Lennar L. The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine. Eur J Clin Pharmacol. 1992. - v. 43. - p. 329-339.

176. Lennard-Jones J.E., Longmore A.J., Newell A.C. et al. «An assessment of prednizone, salazopyrin and topical hydrocortisone hemisuccinate used as outpatient treatment of ulcerative colitis»// Gut. 1960. — v. 1. - p.217-222.

177. Lewis J.D., Sanford-Schwartz J., Lichtenstein G.R. Azatioprine for maintenance of remission in Cronh's disease: benefits outweigh the risk of lymphoma// Gastroenterology. 2000. - v. 118. - p. 1018 - 1024.

178. Lidbeck N., Nord C.E., Gustafsson J.A. Lactobacilli, anticarcigenic activities and human intestinal microflora//Eur. J. Cancer Pr. 1992. - v. l.-p.341.

179. Lofberg R. Medical treatment of distal active ulcerative colitis // IBD, salicylates and other relevant therapies.-Proceeding of the International IBD Symposium.-London, 1999. -p.47-54.

180. Lucidarme D, Marteau P, Foncault M. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 1997. - v. 11 (2). - p. 335 - 340.

181. Lukas M., Konecny M., Zboril V: Rifaximin in у with mild to moderate activity of ulcerative colitis: an open label study. Gastroenterology 2003, A434.

182. Luman W, Gray RS, Pendek R, Palmer KR. Aliment Pharmacol Ther. -1994.-v. 8.-p. 255 -258.

183. MacDermott RP, Schloemann SR, Bertovich MJ. et al. Gastroenterology. -1989.-v. 96.-p. 442-448.

184. Madsen K., Jijon H., Yeung H., et al.: DNA from probiotic bacteria exerts anti-inflammatory actions on intestinal epithelial cells by inhibition of NF-kappa B. Gastroenterology 2002,1 22: A64.

185. Mahida Y.R., Lamming CED, Gallagher A. et al.// Gut. 1991. - v. 32. - p. 50.

186. Marteau P., Crand J., Foucault M., Rambaud J.C.// Gut. 1998. - v. 42. -suppl. 2.-p. 195 - 199.

187. Marteau P.R., de Vrese M., Cellier С J., Schresenmeir J. Protection from gastrointestinal diseases with use of probiotics// Am.J.Clin.Nutr. 2001 - v.73. -suppl. 2 - p. 430 - 436.

188. McCracken V.J., Gaskins H.R. Probiotics and the immune system. In: Tannock GW, ed. Probiotics: a critical review. Norfolk, United Kingdom: Horizon Scientific Press.-2003.-v. 85.-p. 111.

189. Minkholm P, Langholz et al. Frequency of glucocorticoid resistence and dependency in Crohn's disease. Gut. 1994. - v. 35. - p. 360 - 362.

190. Miyachi Y, Yoshioka A, Imamura S, Niwa Y. Gut. 1987. - v. 28. - p. 190

191. Mulder C.J.J, Fockens P., Mejer J.W.R. et al. Eur J Gastroenterol & Hepatol. 1996. - v. 8. - suppl. 6. - p. 549 - 553.

192. Navazo L., Salata H., Morales S., et al. Oral microemulsion cyclosporine in the treatment of steroid-refractory attacks of ulcerative and indeterminate colitis. Scand J Gastroenterol. 2001. - v. 36. - p. 610-614.

193. Nielsen OH, Bukhave K, Elmgreen J. Dig Dis Sci. 1987. - v. 32. - p. 577 -582.

194. Oren R, Arber N, Odes S, et al. Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a double-blind, randomized, Israeli multicenter trial// Gastroenterology. -1996.-v. 110.-p. 1416-1421.

195. Orholm M, Binder V, Sorensen TI, Rasmussen LP, Kyvik КО. Concordance of inflammatory bowel disease among Danish twins: results of a nationwide study// Scand J Gastroenterol. 2000. - v. 35. -p. 1075-1081.

196. Oshitani N., Kilano A., Matsumoto Т., Kobayashi K., Corticosteroids for the management of ulcerative colitis// J. Gastroenterol. 1995. - v. 30. - suppl. 8. - p. 118-120.

197. Papadakis K.A., Targan S.R., Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease// Ann. Rev.Med. 2000. - v.51. - p. 289 - 298.

198. Petitjean O, Wendling JL, Tod M et al. // Aliment Pharmacol Ther 1992. -v. 6.-p. 351-357.

199. Pinczowski D., Ekbom A., Baron J. et al. «Risk factors for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis. A case control study»// Gastroenterol. — 1994. -v.107. p.117-120.

200. Pochart P., Marteau P., Bouhnik Y., et al. Survival of Bifidobacteria ingested via fermented milk during their passage through the human smallintestine: an in vivo study using intestinal perfusion // Am. J. Clin. Nutr. 1992. -v. 55.-p. 78-80.

201. Porro G.B., Prantera C., Petrillo M. et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. -1994.-v. 6.-p. 125 -130.

202. Powrie F. T-cells in inflammatory bowel disease: protective and pathogenic roles//Immunity. 1995. - v.3. - p. 171 - 174.

203. Rachmilewitz D. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial// Brit J Med. 1989. - v.298. p. 82 - 86.

204. Rachmilewitz D., Karmeli F., Takabayashi K., et al: Immunostimulatory DNA. Ameliorates experimental and spontaneous murine colitis// Gastroenterology. 2002. - v. 122. - p. 1428-1441.

205. Rembacken B.J., Suelling A.M., Hawkey P.M. et al. «Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomized trial»// Lancet. 1999. - v. 354. - p.635-639.

206. Reumaux D., Meziere C., Colombel J.F., Duthilleul P. et al. Distinct production of autoantibodies to nuclear components in ulcerative colitis and Crohn's disease // Clin. Immunol. Immunopathol. 1995. - v.77. - p.349 - 357.

207. Richard J Farrell, Mark A. Peppercorn . Ulcerative colitis// The Lancet. -2002.-v. 359.-p. 331-340.

208. Riedli-Seifert R.J., van Aubel A. Orale stimulation des immunsystems der mukosa// Fortschr. med. 1990: - v. 108, №3. - p. 29-31.

209. Riley S.A., Mani V., Goodman M.J. et al. Comparision of delayed release 5-aminosalicylic acid (mesalazine) and sulphasalazine as maintenance treatment of patients with ulcerative colitis// Gastroenterology. 1988. - v. 94. - p. 1383 - 1389.

210. Riley S.A., Marsb M.N. Maldiqestion and malabsorbtion// Slaeisenqer Fortrans qastrointestinal and liver disease (Ed. Feldman M. et al.). 6 tb et. — 1998. -v. 2.-p. 1501-1522.

211. Rutgeerts P. A clinicab assesment of new therapies in inflammatory bowel diseases. J Gastroenterology. — 2002. v. 17. — p. 5177.

212. Rutgeerts P., Enns N., Colombel J. et all. «6-Month-Steroid-Sparing Results of Natalizumab in a Controlled Study of Patients with Crohn's Disease»// Gut 2004. v.53. -suppl. 6. - p. 227.

213. Salminen S., Isolauri E., Onela T. Gut flora in normal, and intestinal microecology and.mucosal'protection // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - 222 . - p. 45 -48.

214. Saltzman J.R., Kowdley K.V., Pedrosa M.C., et al. Bacterial overgrowth without clinical malabsorption in elderly hypochlorhydric subjects// Gastroenterology. 1994. - v. 106, № 3. - p. 615 - 623.

215. Saltzman J.R., Russell R. M. Nutritional cjnseguencts of intestinal bacterial overgrowth// Сотр. Ther. 1994. - v. 20., №9. - p. 523-530.

216. Sanborn W.J. Oral' 5-ASA Therapy in Ulcerative Colitis.What are the Implications of the New Formulations?// Clin.Gastroenterol Hepatol.- 2008.-v.42, №4.-p. 338-343.

217. Sanborn-W.J. Steroid-dependent Crohn's disease// Scand J.Gastroenterol. -2008. v.l4'(suppl.C) - p: 17.

218. Sandborn W.,Yednock Т. «Novel Approaches to Treating Inflammatory Bovel Disease; Targeting Alpha-4 Integrin»// Am. J. Gastroenterol. — 2003. v.98.- p. 2372-2382.

219. Sandborn W.J. A review of immune modifier therapy for inflammatory bowel disease: azathioprine, 6-mercaptopurine, cyclosporine, and methotrexate// Am J Gastroenterol. 1996'. - v.91. - p. 423 - 433.

220. Sandborn W.J. A review of immune modifier therapy for inflammatory bowel disease: azathioprine, 6-mercaptopurine, cyclosporine, "and methotrexate// Am J Gastroenterol. 1996. - v. 91. - p. 423 - 433".

221. Sandborn W.J. Rational dosing of azathioprine and, 6-mercaptopurine// Gut.- 2001.-v. 48.-p. 591 -592.

222. Sands B.E. Medical therapy of steroid-resistant Crohn's disease// Scand:J. Gastroenterol. 2000. - v.1'4 (suppl.C). - p. 33.

223. Sands B.E. Therapy of inflammatory bowel disease// Gastroenterology. — 20001 suppl: 118 - p. 68 - 82.

224. Sands B.E., Tremaine W.J., Sandborn W.J., et al. Infliximab in the treatment of severe, steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study// Inflamm Bowel Dis. -2001.-v. 7.-p. 83 88.

225. Sartor R.B. Pathogenesis and immune mechanisms of chronic inflammatory bowel diseases// Am J Gastroenterol. 2003. - suppl. 92. - p. 5 - 11.

226. Savage D.C. The normal human microflora composition. -In. The regulatory and protective role of the normal microflora (Eds . Grubb R. et al.).- M -Stockton Press, New York, 1999. p. 14 - 53.

227. Saxon A., Shanahan F., Landers C., et al. A distinct subset of antineutrophil cytoplasmic antibodies is associated with inflammatory bowel disease// J Allergy Clinj Immunol. 1990. - v. 86. - p. 202 - 210.

228. Schroeder K.W., Tremaine W.J., Ilstup D.M. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N. Engl: J. Med. 1987. - 317 - p. 1625-1629.

229. Schreiber S. Aspects of the immunology of inflammatory bowel diseases// Recent Advances in the Pathophysiology of Gastrointestinal and Liver Diseases. -Nantes. Jul 1997. - p. 133 - 171.

230. Schreiber S. Biological treatments of inflammatory bowel disease//IBD., saicylates and other relevant therapies. International IBD symposium. - London. -1999.-p. 117- 128.

231. Shanahan F. «Inflammatory bowel disease: immunodiagnostics, immunotherapeutics and ecotherapeutics»// Gastroenterol. — 2001. — v. 120. -p.622 635.

232. Shanahan F. «Probiotics and inflammatory bowel disease: is there a scientific rationale?»// IBD. 2000. - v. 6. - p. 107 - 115.

233. Summers R., Elliott D., Urban J. et al. «Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis: a randomized controlled trial»// Gastroenterol. 2005. -v. 128. -p. 825 - 832.

234. Sutherland L., Roth D., Beck P., Makiyama K. Oral 5-aminosalicylic acid for inducing remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2000.

235. Svarz N. «Salazopyrin a new sulfanilamide preparation»// Acta Medica Scand. 1942. - №110. - p. 577 - 596.

236. Swidsinski A., Khilkin M., Swidsinski S., et al. A Lteration of bacterial concentration in colonic biopsies from,patient with irritable bowel syndrom (IBS) // 7 th United European Castroenteroloqy week. 13-17 November 1999. Roma, Italy/ Abstract.

237. Sydora B.C., Tavernini m.m., Jewell L.D., et al.: Effect of bacterial monoassociation on tolerance and interstinal inflammation in IL-10 gene-deficient mice// Gastroenterology. 2001. - v. 120: A322.

238. Targan S.R. The search for pathogenic antigens in ulcerative colitis// Gastroenterology. 1998. - v. 114. - p. 1099 - 1100.

239. Tromm A., Griga N., May B. Oral mesalazin for the treatment of Crohn's disease: clinical efficacy with respect to pharmacokinetic properties// Hepatogastroenterology. 1999. - v.13. - p. 1323-1328.

240. Truelove S.C., Witts LJ. «Cortisone in ulcerative colitis. Final report on a therapeutic trial»//Br.Med.J. 1995. - v. 2. - p. 1041 - 1048.

241. Truelove SC. BMJ 1956. v. 2. - p. 1267-1272.

242. Tysk C., Lindberg E., Jarnerot G., Floderus-Myrhed B. Ulcerative colitis and Crohn's disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and the influence of smoking// Gut. 1998. - v. 29. - p. 990 -996.

243. Willatts S. M., Speller D. C., Winter R. J. Incidence of gram-negative bacteraemia in sepsis syndrome. Implications for immunotherapy// Anaesthesia. -1994. v. 49, №9. - p. 751 - 754.

244. Wilson K.H. Natural biota of the human gastrointestinal tract. In: Blaser M.J., Smith P.D., Ravdin JI, efa|.,eds. Infections of the Gastrointestinal Tract. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. p. 45 - 56.

245. Zimmerman M.J., Jewell D.P. Cytokines and mechanisms of action of glucocorticoids and aminosalicylates in the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease // Aliment.Pharmacol. Ther. 1996. - v. 10. - suppl. 2. - p. 93-98.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:РОЛЬ ПРОБИОТИКА ПРОБИФОР В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВА И ПОДДЕРЖАНИИ РЕМИССИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

Автореферат диссертации по медицине на тему РОЛЬ ПРОБИОТИКА ПРОБИФОР В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВА И ПОДДЕРЖАНИИ РЕМИССИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

Оглавление диссертации Казарина, Алина Вячеславовна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Казарина, Алина Вячеславовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "РОЛЬ ПРОБИОТИКА ПРОБИФОР В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВА И ПОДДЕРЖАНИИ РЕМИССИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Казарина, Алина Вячеславовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций