Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль полиморфизма ферментов MTHFR, TS и CYP3A4 в развитии и рецидиве острого лимфобластного лейкоза у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Блохина, Елена Борисовна :: 2004 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
Глава 2. Материалы и методы.
1. Характеристика клинической группы.
2. Исследование полиморфизма ферментов CYP3A4, MTHFR, TS.
2.1 Материал для исследования.
2.2 Выделение ДНК.
2.3 Определение полиморфизма CYP3A4, MTHFR, TS.
2.3.1 Проведение ПЦР.
2.3.2 Определение полиморфизма TS.
2.3.3 RFLP- анализ.
2.3.3.1 Анализ полиморфизма MTHFR.
2.3.3.2 Анализ полиморфизма CYP3A4.
3. Статистическая обработка полученных результатов.
Глава 3. Результаты генотипирования CYP3A4, MTHFR, TS.
3.1 Генотипирование CYP3A4.
3.2 Генотипирование TS.
3.3 Идентификация нового аллеля TS.
3.4 Генотипирование MTHFR.
Глава 4. Анализ частоты встречаемости изолированных мутаций.
4.1 Обоснование выбора полиморфных локусов CYP3A4-V,
MTHFR677CT, TS 2R/3R для исследования.
4.2 Унивариантный анализ распределения генотипов MTHFR, TS.
4.3 Анализ частот аллелей по Харди-Вайнбергу.
CYP3A4,
Глава 5. Анализ влияния изолированных мутаций и их комбинаций на клинические и демографические характеристики пациентов с первичным OJIJT.
5.1 Значение изолированных полиморфизмов CYP3A4, MTHFR,
5.2Анализ сочетаний генотипов CYP3A4, MTHFR, TS.
Глава 6. Анализ влияния изолированных полиморфизмов CYP3A4, MTHFR, TS и их комбинаций на клинические и демографические показатели детей с рецидивом OJIJI.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Блохина, Елена Борисовна, автореферат
Острый лимфобластный лейкоз является самым распространенным онкологическим заболеванием в детском возрасте. Его частота составляет 4,0 на 100000 детей в возрасте до 14 лет.
В последнее время большое внимание уделяется поиску факторов, предрасполагающих к развитию онкологических заболеваний, в том числе острых лимфобластных лейкозов. Среди наиболее важных факторов предрасположенности можно выделить генетический полиморфизм ферментов, катализирующих ключевые реакции в организме. Гены предрасположенности, иначе называемые гены-модуляторы, условно делят на две группы: гены-триггеры и гены «внешней среды». Группа генов-триггеров представлена группой генов, белковые продукты которых участвуют во многих биохимических реакциях, причем особенно часто в механизмах активации и деградации естественных метаболитов. Ее представителями являются гены ферментов MTHFR и TS. Гены «внешней среды» контролируют синтез белков, ответственных за детоксикацию ксенобиотиков - чужеродных веществ, поступающих в организм, в том числе лекарственных препаратов. Наиболее важное значение среди ферментов детоксикации для онкогематологии имеет CYP3A4, фермент из семейства цитохромов Р450. Его значение определяется большим спектром лекарственных препаратов, которые подвергаются метаболизму с его участием. К ним относятся такие широко применяемые при лечении острого лимфобластного лейкоза цитостатические препараты, как циклофосфамид, ифосфамид, тенипозид, этопозид, винкристин, циклоспорин, а также глюкокортикоидные гормональные препараты (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон).
Изучение роли полиморфизма ферментов CYP3A4, MTHFR и TS в развитии онкогематологических заболеваний и оценке эффективности терапии началось сравнительно недавно. Присутствующие в литературе данные являются фрагментарными, исследования по острому лимфобластному лейкозу у детей представлены единичными работами. Исследований по изучению влияния генетического полиморфизма CYP3A4, MTHFR, TS на клинико-демографические характеристики больных с первичным OJIJI и рецидивом заболевания не проводились.
Цель работы
Целью работы является идентификация прогностических факторов развития и рецидива острого лимфобластного лейкоза, разработка критериев прогноза и эффективности терапии на основании генетического полиморфизма ферментов MTHFR, TS и CYP3A4.
Задачи исследования
1. Проанализировать популяционную частоту вариантных аллелей генов CYP3A4-V, MTHFR677CT, TS 2R/3R.
2. Определить прогностическую значимость для вариантных аллелей генов CYP3A4-V, MTHFR677CT, TS 2R/3R в развитии острого лимфобластного лейкоза
3. Проанализировать ассоциацию вариантных аллелей генов CYP3A4-V, MTHFR677CT, TS 2R/3R с риском развития рецидива острого лимфобластного лейкоза
4. Проанализировать зависимость клинико-демографических показателей пациентов с первичным OJIJI и рецидивом заболевания от наличия вариантных аллелей генов CYP3A4-V, MTHFR677CT, TS 2R/3R.
Научная новизна
Идентифицирован новый аллель TS, обладающий 4мя тандемными повторами в промотерной области.
Впервые определена популяционная частота генотипов TS в российской популяции.
Впервые определена частота вариантных аллелей генов CYP3A4-V, MTHFR677CT, TS 2R/3R у детей больных первичным острым лимфобластным лейкозом и проведен сравнительный анализ с группой здоровых лиц. Показано отсутствие значения полиморфизма CYP3A4-V для развития OJ1JI у детей.
Впервые проведен анализ ассоциации вариантных аллелей генов CYP3A4-V, MTHFR677CT, TS 2R/3R с клинико-демографическими показателями детей с первичным OJIJI. Показана достоверная ассоциация вариантного аллеля MTHFR с женским полом больных OJIJI (р=0,038; OR 0,39; Cl95«/0). Показана более высокая частота встречаемости генотипа TS 3R/3R в группе больных ОЛЛ мужского пола в сравнении с группой здоровых лиц мужского пола; различие стремится к достоверности (р=0,059; OR 0,48; С195о/о).
Впервые проведен анализ сочетаний генотипов по трем полиморфным локусам CYP3A4-V, MTHFR677CT, TS 2R/3R в группах больных первичным ОЛЛ и здоровых доноров. Показано отсутствие статистически достоверных различий в распределение генотипов между группами.
Впервые определена встречаемость вариантных аллелей генов CYP3A4-V, MTHFR677CT, TS 2R/3R у детей с рецидивом ОЛЛ. Показана прогностическая значимость вариантного аллеля MTHFR677CT в развитии рецидива ОЛЛ у детей (р=0,036; OR 0,32; CI
Впервые проанализирована ассоциация вариантных аллелей генов CYP3A4-V, MTHFR677CT, TS 2R/3R с клинико-демографическими показателями, локализацией и временем рецидива и ответом на терапию у детей с рецидивом OJLJL Показано отсутствие статистически достоверного влияния полиморфизма генов CYP3A4-V и MTHFR677CT, на характеристики рецидива и демографические показатели пациентов. Выявлена более высокая частота генотипа 2R/2R TS в группе детей с экстрамедуллярной локализацией рецидива (р=0,037; OR 0,05; CI 95о/о) и тенденция к увеличению частоты генотипа 2R/2R в группе детей с очень ранними рецидивами (р=0,083; OR 0,045; CI 95)
Впервые проанализировано сочетание генотипов CYP3A4-V, MTHFR677CT, TS 2R/3R у детей с рецидивом ОЛЛ в сравнении с группой детей с первичным ОЛЛ и группой здоровых доноров. Показано отсутствие статистически достоверных различий в распределение генотипов между группами.
Практическая и теоретическая значимость В ходе работы был идентифицирован новый аллель TS, характеризующийся 4мя тандемными повторами в промотерной области.
Разработаны праймеры для генотипирования TS, позволившие идентифицировать новый аллель TS, характеризующийся 4мя тандемными повторами.
Разработаны праймеры для генотипирования вариантного аллеля CYP3A4-V.
Показано, что вариантный аллель MTHFR677CT достоверно чаще встречается у девочек, больных первичным OJTJI, по сравнению с мальчиками. Вариантный аллель MTHFR677CT может расцениваться как фактор риска развития первичного OJDI у девочек.
Продемонстрирована ассоциация генотипа TS 3R/3R с мужским полом больных первичным OJIJI.
Показано, что полиморфизм генов CYP3A4-V не является фактором риска развития острого лимфобластного лейкоза у детей.
Выявлена более высокая частота встречаемости генотипа MTHFR677CT у детей с рецидивом OJIJI по сравнению с группой детей, больных первичным OJIJI, и группой здоровых доноров. Наличие вариантного аллеля MTHFR677CT может рассматриваться как прогностически неблагоприятный фактор, увеличивающий риск развития рецидива OJIJI.
Показано отсутствие статистически достоверного различия в частоте встречаемости вариантных аллелей генов CYP3A4, TS 2R/3R между общей группой детей с рецидивом OJIJI и первичным лейкозом, а также группой здоровых доноров. Наличие вариантного аллеля гена CYP3A4-V и генотипа TS 3R/3R не является фактором риска развития рецидива OJIJI.
Показано статистически достоверная ассоциация генотипа 2R/2R TS с развитием изолированных экстрамедуллярных рецидивов и очень ранних рецидивов (различие стремится к достоверности).
Апробация работы Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов НИИ детской гематологии, онкологии/гематологии и химиотерапии злокачественных новообразований Российской детской клинической больницы МЗ РФ 10 июня 2004г.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 121 источника, из них 6 отечественных и 115 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль полиморфизма ферментов MTHFR, TS и CYP3A4 в развитии и рецидиве острого лимфобластного лейкоза у детей"
Выводы
1. Идентифицирован новый аллель тимидилат синтазы, характеризующийся 4мя тандемными повторами в промотерной области.
2. Частота вариантных аллелей CYP3A4, метилентетрагидрофолат редуктазы 677СТ среди здоровых доноров составила 3,2% и 28,5%, соответственно; частота аллелей тимидилат синтазы 2R - 45%, 3R -55%.
3. На основании проведенного исследования показано, что наличие вариантного аллеля метилентетрагидрофолат редуктазы 677СТ может рассматриваться как фактор риска развития первичного ОЛЛ у девочек.
4. Выявлена тенденция к ассоциации генотипа 3R/3R тимидилат синтазы с мужским полом больных первичным ОЛЛ.
5. Сопоставимая частота вариантного аллеля CYP3A4 в группе здоровых доноров и в группе детей с ОЛЛ не позволила признать генетический полиморфизм этого фермента фактором риска развития ОЛЛ у детей.
6. Проведенное исследование подтвердило предрасполагающее значение вариантного аллеля метилентетрагидрофолат редуктазы 677СТ в развитии рецидива острого лимфобластного лейкоза.
7. Показана более высокая частота встречаемости генотипа 2R/2R тимидилат синтазы среди детей с рецидивом ОЛЛ с экстрамедуллярной локализацией и с очень ранними рецидивами ОЛЛ, что позволяет рекомендовать тандемный полиморфизм гена тимидилат синтазы в качестве прогностического фактора.
Практические рекомендации.
1. Разработанные в ходе исследования праймеры для генотипирования полиморфизма TS, характеризующегося тандемными повторами в промотерной области, могут быть рекомендованы для использования при анализе генетического полиморфизма TS.
2. Генотипирование MTHFR по локусу 677 может быть рекомендовано для включения в панель генов, исследуемых для определения предрасположенности детей женского пола к развитию ОЛЛ.
3. Определение генотипа MTHFR у детей может быть рекомендовано в качестве дополнительного прогностического критерия развития рецидива ОЛЛ.
4. Определение генотипа TS может быть рекомендовано для прогноза риска развития экстрамедуллярного рецидива.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Блохина, Елена Борисовна
1. Botto D. Lorenzo, Yang Quanhe//AmJ.Epidemiol. 2000 -Vol. 151(9) - P.862-877
2. Заридзе Д.Г. Канцерогенез. М.: Научный мир, 2000 - 100
3. С.Сингер М, Берг П. Гены и геномы: Пер. с англ. Мир, 1998. - 63 С.
4. Sibani S., Pogribny I., Wang W. //Carcinogenesis 2002 - Vol.23(l) -P. 61-65
5. Waterland R., Jirtle R.//Mol.Cell.Biol. 2003 - Vol. 23(15) - P. 5293 -5300
6. Patric J. Stover, Cutberto Garz//J. Nutr. 2002 - Vol.132. - P.2476-2480
7. Suh J.R., Herbig A.K.//Annu.Rev.Nutr. 2001 - Vol.21. - P.255-282
8. Fodinger M., Walter H. Sunder-Plassmann//J nephrol 2000 - Vol.13. -P. 20-33
9. M.van Rijnsover, Elsaleh H., Joseph D.//Clin.Cancer Res. 2003 -Vol. 9(8)-P. 2898-2903
10. Caudill M., Wang J., Melnyk S.//J.Nutr. 2001 - Vol.l31(ll) -P.2811-2818
11. Anguera M., Suh J., Ghandour H.//J.Biol.Chem. 2003 - Vol.278(32) -P. 29856-29862
12. Branda R., Blickensderfer D.//Cancer Res. 1999 - Vol.53 - P.5401 -5408
13. Choi S, Mason J.//J.Nutr. 2001 - Vol. 130 - P.129 - 132
14. Boland C., Ricciardiello L., Chang C.L.//Gastroenterology 1999 -Vol.19-P. 1163-1171
15. Баранов B.C., Баранова E.B., Иващенко Т.Э., Асеев M.B. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину) Спб, «Интермедика», 2000 - 55С.
16. Burley S.K., Almo St.C, Bonanna J.//Nature Genet. 1999 - Vol.23 -P.151 -152
17. Киселев Л.Л. //Вестник РАН 70 2000 - №5 - с. 412 - 424
18. Butler D., Smaglik P. //Nature 2000 - Vol.405 - P.984 - 985
19. Баранов B.C., Асеев M.B., Баранова E.B.//Природа 1999 - №3 -c.17-27
20. Regenauer A.//Munich Reinsurance Co. 2000 - P.65
21. Goyette P., Sumner J., Milos R.//Nat. Genet. 1996 - Vol. 7 - P. 195 -200
22. Robien K., Ulrich C.//Am.J.Epidemiol. 2003 - Vol. 157(7) - P.571 -582
23. Friso S., Choi S., Girelli D.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002 -Vol.99 -P.5606- 5611
24. Ames B.//Mutat. Res. 2001 - Vol.475 - P. 7 - 20
25. Esfahani ST, Cogger EA, Caudill MA//J.Am Diet Assoc. 2003 -Vol.l03(2)-P. 207-209
26. Marsh S., Ameyaw MM, Githang J.//Hum Mutat. 2000 - Vol. 16 - P. 528 - 533
27. Kawakami K., Omura K., Kanehira E.//Anticancer Res. 1999 - Vol. 19-P. 3249-3252
28. Horie N., Aiba H., Oguro K.//Cell Struct. Funct. 1999 - Vol. 20 - P. 191-19729.0din E., Wettergren Y., Nilson S.//Clin. Cancer Res. 2003 -Vol.9(16)-P. 6012-6019
29. Bailey//J.Nutr. 2003 - Vol. 133(11) - P.3748 - 3753
30. Zijno A., Andreolli C., Leopardi//Carcinogenesis 2003 - Vol. 24(6) -P. 1097- 1103
31. Shen H., Wei Q., Pillow C.//Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2003-12(10)-P.980-986
32. ЗЗ.Ма J., Stampfer M., Giovannucci E.//Cancer Res. 1998 - Vol.57 - P. 1098-1102
33. Skibola C., Smith M., Kane E.//PNAS 1999 - Vol. 96(22) - P. 12810 -12815
34. Masson E., Relling MV, Synold TW//J Clin. Invest 1998 - Vol.97 -P. 73-80
35. Galpin AJ, Schuetz JD, Masson E//Mol.Pharmacol. 1997 - Vol.52 -P. 155-163
36. Evans WE, Crom WR, Abromowitch M//N Engl J Med 1986 -Vol.338-471-477
37. Wiemels J., Smith R., Taylor M.//Proc. Natl. Acad. Sci USA 2001 -Vol. 98(7)-P.4004-4009
38. Козлова С.И., Демикова H.C., Семанова E.A., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика, 1996 53С.
39. Raimondi S., Zhang L., Proefke S.//Biochem. Pharmacol. 1998 -Vol.55-P. 1135-1138
40. Roy K., Chiao J., Spanger B.//Cancer Genet. Cytogenet. 2000 - Vol. 105 -P.29-38
41. Skibola C., Smith M., Hubbard АУ/Blood 2002 - Vol.99(10) - P. 3786-3791
42. Krajinovic M., Lemieux-Blanchard E., Chiasson S// The Prarmacogenomics J. 2004 - Vol.4 - P. 66 - 72
43. Abel S .M., В ack D .J. //J S teroid В iochem Mol В iol, 1996, V. 46, P. 827-832
44. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ and Daly AK. //Lancet, 2001, V. 1353, P. 717-719.
45. Piedrafita F.J., Molander R.B., Vansant G. // J. Biol. Chem. 1998;271:14412-14420
46. Le Marchand L., Seifried A., Lum A. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000;9:181-184
47. Cascorbi I., Henning S., Brockmoller J. // Cancer Res. 2 000;60:644-649
48. Guenderich F.P. Metabolism of chemical carcinogens 2000;21:345-351
49. Williams J.A., Stone E.M., Fakis G. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2000;41:551
50. Engelke C.E., Meinl W., Boeing H. // Pharmacogenetics 2000; 10:163169
51. Glatt H, Pabel U., Teubner W. // Toxicol. Lett. 2000;112-113:341-348
52. Sang-Woon C., Mason J. //Journal of Nutrition 2000;130:129-132
53. Fenech M., Ferguson L. //Mutat. Res. 2001;475:1-6
54. Blount B.C., Mack M.M., Wehr C.M. //Proc. Natl. Acad. Sci. 1999;94:3290-3295
55. Robien K., Ulrich K. //American Journal of Epidemiology 2003;157:571-582
56. Slattery M., Potter J., Samowitz W. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1999;8:513-518
57. Skibola C., Smith M., Kane E. // PNAS 1999;96:12810-12815
58. Ames B.N. // PNAS, 1999;96:12212-12218
59. Krajinovic M., Lamothe S., Labuda D. Role of MTHFR genetic polymorphisms in the susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia
60. Little J., Sharp L., Duthie S. // J. Nutr. 2003;133:3758-3766
61. Ma J., Stampfer M., Giovannuchi E. // Cancer Res. 1997;57:1098-1102
62. Frosst P., Blom H., Milos R. // Nat. Genet. 1999;10:111-113
63. Jacques P., Bostom A., Williams. Relation between folate status, a common mutation in Methylentetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. 1999;93:7-9
64. Botto L., Yang Q. //Am. J. Epidemiol. 2000;151:862-877
65. Evans W., Hon Y., Bomgaars L. // J.Clin. Oncol. 2001;19:2293-2301
66. Weinshilboum R., Sladek S. // Am. J. Hum. Genet. 1990;32:651-66268.van Kuilenburg A., Muller E., Haasjes J. // Clin. Cancer Res. 2001;7:1149-115369.van Kuilenburg A., Haasjes J., Richel D. // Clin. Cancer Res. 2000;6:4705-4712
67. Salonga D., Danenberg K., Johnson M. // Clin. Cancer Res. 2000;6:1322-1327
68. Hayes J., Pulford D. //Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1998;30:445-460
69. Davies S., Robinson L., Buckley J. // J. Clin. Oncol. 2001;19:1279-1287
70. Flannery J., Boice J., Devesa S. Natl. Cancer Inst. 1995;68:13-24
71. Meadows A., Baum E., Fossati-Bellani F. // J. Clin. Oncol. 1989;3:532-538
72. Sasai Y., Horiike S., Misawa S. // Leuk. Res. 1999;23:975-981
73. Allan J., Wild C., Rollinson S. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2001;98:11592-11597
74. Rebbeck TR. // J Natl Cancer Inst 2000;.92: 76
75. Amirimani B, Walker AH, Weber BL, Rebbeck TR. // J Natl Cancer Inst 1999;91:1588-1590.
76. Rebbeck TR, Jaffe JM, Walker AH, Wein AJ, Malkowicz SB. // J Natl Cancer Inst 1999;90:1225-1229
77. Benet LZ. 27th Gordon research conference on drug metabolism. July 6-13,1997
78. Wandel С, Witte JS, Hall JM, Stein CM, Wood AJ, Wilkinson GR. I I Clin Pharmacol Ther 2000;68:82-91
79. Felix C., Walker A., Lange B. // Proc. Natl. Acad. Sci 1998;95:13176-13181
80. Bertilsson L, Dahl ML, Sjoqvist F, Aberg-Wistedt A, Humble M, Johansson I, et al. // Lancet, 1996, V.341, P. 363
81. Catalano M. // Am J Hum Genet, 2001, V. 65, P. 606-610
82. Evans WE and Relling MV. // Science (Wash DC), 1999, V.286, P. 487-491
83. Chin KV, Pastan I, Gottesman MM. //Adv Cancer Res 2000, V.60, P. 157-180.
84. Guenderich FP. // Ann Rev Pharmacol Toxicol, 1999, V.39, P. 1-17
85. Corder E.H., Saunder A.M., Risch N.J. // Nat. Genet., 1994, V
86. Dai D., Tang J., Rose R., Hodgson E., Bienstock E., Mohrenweiser H. // JPET, 2001, V. 299, P. 825-831
87. Gonzales FJ. // Clin Pharmacokinet. 2000, V.26, P.59-70.
88. Benet LZ, Kroetz DL and Sheiner LB. // Goodman &Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 9th ed. (Hardman JG and Limbird LE eds) 1996, pp 3-27, McGraw-Hill, New York.
89. Elangovan V, Sekar N, Govindasamy S. //Cancer Lett 1999, V.87, P.107-113.
90. Evans DAP. //Cambridge: Cambridge University Press; 1993.
91. Hein,D.W., Doll,M.A., Fretland,A.J., Leff,M.A., Webb,S.J., Xiao,G.H., Devanaboyina,U.S., Nangju,N.A. and Feng,Y. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev, 2000, V.9, P. 29-42
92. Barch DH, Rundhaugen LM, Pillay NS. // Carcinogenesis 1999, V.16, P. 665-668.
93. Gustavson LE, Benet LZ. // Exp Gerontol 1994, V.29, P. 437-444.
94. Feldman EB. // Nutr Rev 2001, V.55, P. 398-400
95. Haining RL, Hunter AP, Veronese ME, Trager WF and Rettie AE. // Arch Biochem Biophys, 1999, V.333, P. 447-458
96. Hustert E, Haberl M, Burk O, Wolbold R, He YQ, Klein K, Nuessler AC, Neuhaus P, Klattig J, Eiselt R, et al. //Pharmacogenetics, 2001, V.11,P. 773-779
97. Johansson I, Lundquist E, Bertilsson L, Dahl ML, Sjoqvist F, Ingelman-Sundberg M. //Proc Natl Acad Sci (USA), 1999, V.90, P. 11825-11829
98. Hughes HB, Biehl JP, Jones AP, Schmidt, LH. // Am Rev Tuberculosis, 1964, V.70, P.266-273.
99. Kalow W. Pharmacogenetics//. Philadelphia: W. B. Saunders; 1962.
100. Martinez FD, Graves PE, Baldini M, Solomon S and Erickson R. // J Clin Invest, 2001, V.100, P. 3184-3188
101. Rebbeck TR. // J Natl Cancer Inst, 2000, V.92, P. 76
102. Linder MW, Prouch RA. // Clin. Chem., 1999, V. 43, P. 254-266
103. Liska D. // Altern Med Rev, 1998, V.3, P.187-198
104. Manson MM, Ball HWL, Barrett MC, et al. // Carcinogenesis, 2001, V.18, P. 1729-1738.
105. Koch I, Weil R, Wolbold R // Drug Metab Dispos, 2002, V. 30(10), P. 1108-14
106. Mancinelli L, Cronin M, Sadee W. Pharmacogenomics: AAPS
107. Pascussi JM, Jounaidi Y, Drocourt L, Domergue J, Balabaud C, Maurel P and Vilarem MJ. // Biochem Biophys Res Commun, 2000, V. 260, P. 377-381
108. Kuivenhoven JA, Jukema JW. // N Engl J Med, V. 338, P. 86-93
109. Lazarou J, Pomeranz ВН. // JAMA, 1999, V. 279, P. 1200-1205
110. Meyer U., Zanger U. // Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1997, V. 37, P. 269-296.
111. Park BK, Kitteringham NR, Pirmohamed M, Tucker GT. // Br J Clin Pharmacol 2001, V.41, P. 477-491.
112. Morais S, Wilkinson GR, Blaisdell J, Nakamura K, Meyer UA, Goldstein JA. // J Biol Chem, 1999, V.269, P.15419-15422
113. Offord EA, Mace K, Ruffieux C, et al. // Carcinogenesis 1998, V.16, P. 2057-2062.
114. Pantuck EJ, Pantuck CB, Garland WA, et al. // Clin Pharm Ther 1995, V.25, P.88-95.
115. Maurel P., Ioannides C, ed. //Boca Raton, FL: CRC Press, Inc; 1996:241-270.
116. Keating,G.A., Layton,D.W. and Felton,J.S. // Mutat. Res., 2000, V. 443, P. 149-156
117. Rebbeck TR, Jaffe JM, Walker AH, Wein AJ, Malkowicz SB. // J Natl Cancer Inst, 1999, V.90, P. 1225-1229
118. Kerlan V., Dreano Y., Bercovici J. // Biochem Pharmacol, 1995, V. 44, P. 1745-17566 (Я