Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль особенностей обмена дофамина в индивидуальной устойчивости к стрессу и предрасположенности к развитию депрессивных состояний

шд&ш здицшских нш ссср

НА/ЧНО-ШаВДОМТЬц£1{Ип ШСШУ£ ОЩЕЛ ПАТОЛОГИИ И ГШШОГИЧБШЫ «ВИОЯОГИИ

Ка правах рукописи УДК: 616.45-001 Л/.3-097

БЕШЛШОВА Татьяна Анатольевна

РОЛЬ ОСОБШНОС'Ш ОШЛА ДОААшША В ИНДИЩЦУАЖШ УСТОЙЧИВОСТИ К СТРЕССУ 11 НРЕ&РАСП(Шк*ШОСТИ К РАЗВШЮ ДШРЕССИШЫХ СОСТОЯЛИ,!

14.00.16 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

■Москва - 1990

Работа выполнена в лаборатории психофармакологии ВНИИ общей и судебной психиатрии им. В.II.Сербского Минздрава СССР

Научный руководитель доктор медицинских наук профессор член-корреспондент Л/. 31 СССР И.П.Анохина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Б.М.Гехт доктор медицинских наук профессор Ю.А.Александровский

Ведущее учреждение - Научно-исследовательский институт нормальной физиологии иы. П.К.Анохина Ш СССР

Защита диссертации состоится I

в /т часов на заседании Специализированного совета шифр Д 001.Ю.01 при Научно-исследовательском институте общей патологии и патологической физиологии АМН СССР /1Е5315, Москва. ул. Балтийская, В/.

Автореферат разослан" 9Л К ШО г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Ученый секретарь Специализированного совета кандидат медицинских наук Л.П.Скуратовская

-1 -

ОБЩАЯ ХАШТЕРИСТШ РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В современных условиях, характеризующихся постоянно возрастающими требованиями', предъявляемыми к личности, перед человечеством встала актуальная проблема эмоционального перенапряжения или стресса, ¡¡звесгно, что длительные состояния стресса или кратковременные, но сверхсильныа раздражители в раде случаев являются причиной возникновения таких серьезных заболеваний как гипертоническая болеянь, инфаркт миокарда, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, а также психические расстройства. Ведущее место среди этих заболеваний занимает депрессии /Анохин U.K., 1965 ; Судаков [{.В., 1981/. Стерео к изучению депрессивных заболеваний в современной психиатрия чрезвычайно высок. Актуальность этих исследований определяется, во-первых, значительной распространенностью а^ективных расстройств во всем мире, во-вторых, - важностью их социальных последствий.

В то же время известно, что нарушение высшей нервной деятельности под влиянием патогенной стрессовой ситуации и как следствие этого формирование депрессивного синдрома наблюдается только у части двдой, что позволяет предположить существование у них определенных аномалий систем, имеющих отношение к адаптации в условиях эмоционального стресса. В настоящее время не вызывает сомнения тот ({акт, что ведущая роль в формировании вмо-ционально-стрессовых состояний принадлежит^ ядрено-кортикальной системе, и в первую очередь - важнейшему'компоненту нейрогумо-ральной регуляции организма этой системой - биогенным амина« /Salyo в. J974 ;Kvetnenolgr R., 1979/. Как свидетельствуют экспериментальные п клинические данные, обидим звеном в патогонезо Золезней, связанных с неустойчивостью к хроническому эыоциональ-зону стрессу, и в той числе депрессиях, является замедленное превращение дофамина /ДА/ в норадреналкн, а также - низкий уровень норадреналина /НА/ в биологических жидкостях и тканях аозга /Анохина И.П., и соаэт.,1&78 ; Дмитриева Т.Б., 1981/. С этой точки зрения исследование функционирования дофаминовой зистемы при депрессиях крайне важно к необходимо для выявления {акторов, определяют тс индивидуальную устойчивость к стрессу п тредрасположенность я возникновению депрессивных состояний. ¡1рн этом особое внимание привлекает поиск аномалий ферментных ;истец, участвующих в синтезе и распаде нейромедиатороп, при 1'!<]ективной патологии, т.к. это позволяет охарактеризовать за-

болевание о генетической*точки зрения.

Успешное решение этой проблемы с одной стороны будет способствовать заблаговременному выявлению лиц с повишенным риской заболевания и внесет важный вклад в разработку программы первичной профилактики психических заболеваний, с другой же - монет оказаться весьма полезнш как для диагностики депрессий, Так и для предикции э^ектиЕности их терапии. Однако, несмотря на актуальность проблемы и значительный объем проведенных в втой области исследований к настоящему времени пока еще ни один биологический фактор или группа факторов не могут быть безоговорочно признаны в качестве маркеров, обусловливающих индивидуальную неустойчивость в стрессовой ситуации и как следствие втого возникновение и развитие депрессивных расстройств. Таким образом эта проблема требует дальнейших исследований.

Цель настоящего исследования состояла в изучении особенностей обмена ДА при психогенных и эндогенных депрессиях дня выявления биологических факторов, определяющих индивидуальную неустойчивость в стрессовой ситуации и предрасположенность к возникновении депрессивных состояний.

В соответствии с втии были поставлены следующие задачи:

1. ¡¡сследовать особенности функционирования дофаминерги-ческой системы /определение активности дотамин-у?-гидрокеплазы в плазме и содержания М и диоксифзнилуксусной кислоты в крови/

а/ у больных реактивной депрессией с подострим и затяжным

типом течения заболевания; •б/ у лиц с психопатическими чертами характера, представляющими популяцию высокого риска возникновения депрессивных состояний в условиях стресса ;

в/ у больных затяжной эндогенной депрессией /в рамках шизофрении/ .

2. Изучить влияние терапии амитркптилинои в инказаном я& функционирование дофаминовой системы при различных формах депрессивных состояний.

3. Исследовать антидепрессивную активность сткнуяятора дофаминовых рецепторов тарлодела.

Научная новизна, йтервыч в клинической практике для лечо-пня больных затякной, резистентной к терапии еядогенной депрессией был использован агонист дофаминовых рецепторов парлодел. Полученные кликико-биохимичесняе данные позволили считать пар-

лодел достаточно эффективным антвдепрессантом с устойчивнм терапевтическим действием.

В настоящей работе впервые проведено прямое определение активности фермента дофамин-$ -гидроксилазн /ДБГ/ в плазме больных реактивной депрессией, возникшей в условиях судебно-следст-веиной ситуации.

Установлено, что индивидуальная устойчивость к эмоциональному перенапряжению находится в непосредственной связи с уровнем активности фермента синтеза НА - ,ЦБГ,

Ьвдвинуто предположение, что в условиях эмоционального стресса, предъявляющего повышенные требования к системе синтеза нейромедиаторов, низкая активность процесса гидроксилироваиия, обнаруженная у больинх реактивной и эндогенной депрессией, а также у лиц с психопатическими особенностями характера, по-ви-цимоыу, способствует истощению НА в центральной нервной системе л является одним из ведущих патогенетических звеньев депрессив-4ых заболеваний.

Выявлена прямая корреляция между степенью снижения ферментативной активности ДБГ и формированием затяжного типа течения ^прессии, не зависящая от генеза заболевания.

Теоретическая и пиитическая значимость работн. Полученные ;анные позволяют предположить, что риск возникновения эндогенной ;епрессии и формирование затяжного типа течения заболевания тем зероятнее, чем ниже значение активности ДБГ в плазме. Следова-■ельно, определение активности этого фермента может служить до-юлнительным диагностическим и прогностическим критерием при линической оценке депрессивных состояний.

Изучение состояния активности ДЬГ в плазме крови позволяет наделить в общей популяции группу людей с неустойчивостью к трессу и предрасположенностью к депрессии, что может оказать-я полезным при разработке программ! первичной профилактики сихических заболеваний.

Данные, получеж.ие при изучении психотропной активности гониста дофаминовых рецепторов парлодела, позволяют считать тот препарат достаточно эффективным антидопрессантом с устой-ивим терапевтическим действием. Использование парлодела для де-ения больных с дефицитом М является патогенетическим методом ечения, так как оказывает влияние на одно из ведущих звеньев атогенеза а<ф; активных заболеваний.

Патогенетические нарушения функционирования дофаминовой системы при психогенной и эндогенной депрессии, выявленные в результате проведенных исследований, могут явиться важным критерием для понимания механизмов развития депрессивных заболеваний и их рецвдивов.

Изучение роли эмоционального стресса в формировании психической патологии оказывает значительное влияние на дальнейшее развитие общей теории стресса.

¡{линико-биохимческое исследование метаболизма ДА у депрессивных больных в процессе лечения препаратами с антидепрессивдой активностью является основанием для целенаправленного поиска патогенетических средств терапии депрессивных состояний.

Полонен ля. выносите па защиту:

1. Уровень активности (¡ерменга ДЕГ является важным биологическим фактором, определяющим индивидуальную устойчивость к эмоциональному стрессу и предрасположенность к Нормированию депрессии.

2. Отсутствие существенных изменении активности Д)Г при выходе из депрессии и в состоянии ремиссии является одной из причин возникновения у этих больных рецидива заболевания в условиях стресса.

3. Снижение активности ДБГ при психопатиях обуславливает более легкое возникновение реактивного состояния у лиц с психопатическими особенностями характера в стрессовой ситуации.

4. Терапевтический э^ект агониста дофаминовых рецепторов парлодела свидетельствует о роли недостатка ДЛ в патогенезе основных клинических проявлений депрессии.

Апробация габоти. фрагменты работы были обсудцены на Всесоюзной конференции молодых ученых и специалистов "Научно-технический прогресс и методы исследования мозга" /Омск, 1682/. Работа в целом была доложена и обсуждена на межлабораторной кои £еренции ШИИ общей и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, на заседании проблемной комиссии по общей психиатрии Ш'.йОСП им. В.П.Сербского /.Москва, 1965/, на межлабораторной коншеренцт ВШ1ШСП им. В. Л. Сербского /Москва, 1£87/, на межлабораторной научной конференции обшел патологии к патологической физиологии АШ СССР /..1оскБа,. 1&6С/.

Публикации. Но теив диссертации опубликовано 5 работ.

Структура и объем работы. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы, посвященной обзору соответствующей литературы, главы с общей характеристикой материала и методов исследования, двух глав с изложением и обсуждением полученных результатов, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 273 источника. Диссертация иллюстрирована 0 таблицами и 10 рисунками.

ылдаиш и шща ¡¡сседошдо

В работе исследовано 12& человек в возрасте от 23-до 57 лет, из которых 57 находились на стационарной судебно-психиатричес-кой экспертизе во ШКИ общей и судебной психиатрии им. В. II.Сер-; бского, 12 - на лечении в психиатрической больнице Н С, 40 - на стационарном лечении в ¿¡осковской областной психиатрической больнице.

Наблюдения представлены двумя группами:

1. Основная группа - 32 больных реактивной депрессией, 50 лиц с психопатическими особенностями характера, 40 больных затяжной эндогенной депрессией /в рамках шизофрении/.

2. Контрольная группа, состоящая из двух подгрупп: здоровые доноры - 16 человек, здоровые подэкспертные, симулирующие реактивное состояиие-7человек.

Но всех исследуемых группах проводилось определение активности фермента ДБГ в плазме крови спектро1}отометрическим методом Ма^а*ви Т.,ийепГг1епс1 Б, /1972/. Уровень ¡¡к и диоксифенилуксусной кислоты /ДМУК/ в крови определялся спектросГлюорнметрическкм методом М.Когана /1560/. Измерения проводились на спектрофлю-ориметра "Хитачи - -4".

Статистическая обработка результатов исследований проводилась с использованием критерия Стьюдеита.

Для характеристики ферментативного процесса окислительного дезамлнировэния ¿[к использовали косвенны.) числовой коэ.М.ициент, полученный путем соотношения количества продукта ферментативной реакции /ДОШ/ к субстрату /ДА/.

РЬЬУЛЬШ'и кССЛЩШШ Л ¡X сшедшяЕ

Для определения функциональных особенностей до с* амии о бой системы при депрессивных заболеваниях исходные показатели Д и-

ДОФУК в крови, а также активность ДТ в плазме больных реактивной и эндогенной депрессией сравнивались с соответствующими показателями, полученными с помощью тех же методик у здоровых доноров.

. I. Исследование биохимических показателей функционирования до!?аминергическон системы у больных реактивной и эндогенной депрессией. Результаты клинико-биохимического исследования больных реактивной депрессией, воаникшеЙ в условиях судебно-следствен-ной ситуации, показали, что средний уровень ДА у пациентов составлял 164,1 иг/мл и несколько превышал контрольные цигГры. Выло отмечено, также и повышение концентрации Д0>УК - продукта окислительного деэашмирования ДА - 143/ по сравнению с группой здоровых доноров, ß то же время активность фермента ДБГ у больных оказалась значительно ниже, чем в контрольной группе и составляла 56,от нормы /табл.1/. Активность процессов деэаминирования в крови мы оценивали по коэффициенту ДО '.'УК/ДА.. При этом в группе больных этот показатель оказался вше нормы /табл.2/.

¡«следование домовых показателен функционирования ДА системы у лиц с симулятивньм поведопием практически не выявило разницы по сравнению с контрольной группой. Так концентрации ДА и Д0*УК почти не менялись и были равны соответственно 144,0 нг/мл и 39,4 нг/мл, в то время как активность ДБГ была даже несколько повышена и составляла 41,1 нмоль/мл/мин/таблЛ/. Числовой показа тель активности процесса метаболизма ДА - ДО «'УК/ДА - у этих больных таюг.е не отличался от nopi.rn /табл.2/.

Известно, что показатели активности ДБГ у людей крайне варьируют, что весьма затрудняет выявление раз л те и Р. меаду отдель ными группами. Тем не менее, если в группе здоровых наблюдается значительный размах колебаний активности, то в группе больных реактивной депрессией обнаруживается больший процент невысоких значений активности энзима, причем самые низкие из них оказалис! характерными для лиц с рецидивами патологического состояния и затяжным типом течения заболевания.

а литературе имеются указания на существенные различия в метаболизме катехоламинов /КА/, определяемые типом течения реактивных психозов /Иванов H.A., ISG7 ; Анохина И.П., К75/. Клинический анализ позволил разделить исследуекуо группу депрессивных больных на две подгруппы. В перЕуа подгруппу всдалк Солькне

Таблица I

Активность фермента ДБГ и уровень ДА и ДО^/К в общей группе больных реактивной депрессией

Исследованные группы нг%л ДО^УК нг/мл ДБГ нмоль/ыл/мин

Здоровые п - 16 142,7±8,2 1СО% 38,0-6,1 100* 35,2±4,9 100%

Симуляция реактивной депрессии п = 7 144,0-13,1 101,6* 39,4-5,8 Ю3,?5<1 41,1-5,8 ПС,7^

Реактивная депрессия п = 32 164,1-6,5 115* 54,3*7,6 143* х 19,8-2,3 56,31»; **

х - р^-0,05 XX - Р4.0.01

Таблица 2

Активность процесса окислительного дезаыинирования ДА в крови депрессивных больных /ДОШ/ДА/

Контроль Реяктявная Затяжная

16 чел. депрессия эндогенная

/общая группа/ депрессия

32 чел. . СО чел.

ДОЖ/ДА 0,26

0,33

0,63

реактивными депрессиями, протекающими подостро - 12 человек. Во вторую группу /20 человек/ о'ыли объединены пациенты с затяжными реактивными состояниями.

Результаты показали, что средний уровень активности ДЕГ у больных с затяжным характером течения заболевания оказался ниже и составлял 51,по сравнению с нормой, в то время как в первой подгруппе этот показатель выше - С4,2%. Для обеих групп оказался характерным повышенный уровень ДО:УК в крови, что свидетельствует об усилении процесса дезаминирования ДА. В то же время были выявлены существенные различия в содержании ДА у испытуемых. Так в первой подгруппе концентрация отого нейромедиатора статистически значимо превышала контрольный уровень - 131,CW. Во второй подгруппе, напротив, прослеживалась тенденция к снижению содержания ДА в крови по сравнению со здоровыми людьми -- 84,6*ь /табл.3/.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в обеих подгруппах больных реактивной депрессией нарушен метаболизм ДА, причем характер этих изменений имеет как некоторые общие признаки, так и ряд существенных различий. Для всех обследовашых характерно значительное снижение активности процессов гидроксили-рования ДА. Низкая активность фермента ДВГ, контролирующего превращение ДА в НА, очевидно, является основной причиной дефицита НА у больных депрессией. Типичным как для больных с прдострым, так и с затяжным течением заболевания является повышенное содержание ДО^УК, свидетельствующее об активации ферментных систем, имеющих отношение к обмену ДА, и в первую очередь - ферментов группы моноаминокевдаз /«АО/. В то же время концентрация ДА у больных затяжной депрессией даже несколько снижена, что связано, очевидно, с одной стороны - с истощением симпато-адреналовой сис темы, с другой же - с резким возрастанием активности МАО. Следует также отметить, что нарушения обмена ДА у болвных с затяжным типом течения реактивного психоза оказались более глубокими.

В решении проблемы реактивных состояний, в том числе и реактивной депрессии, как одной из самых распространенных <*орм психогенной реакции, большое значение придается изучению роли патологической "почвы", генетически обусловленной ил-/ приобретет ной в течении жизни, как фактора, предрасполагающего к возникновению психогенных расстройств. К одному из таких Факторов, способствующих возникновению реактивных состояний, в том числе ре-

Таблица. 3

Активность фермента ДБГ V концентрации ДА к ДОШ при подостром и затяжном типах течения реактивной депрессии

Исследованные группы нг%л ДОШ . нг/мл ДБГ нмоль/мл/мин

Здоровые п = 16 142,7*8,2 100* 38,0*6,1 10096 35,2*4,9 100%

Подострый тип течения реактивной депрессии п = 12 186,8*8,7 131» х 46,6*7,2 123,2$ 22,6*3,1 64,2* х

Затяжной тип течения реактивной депрессии п = 20 134,0*6,8 84,656 58,3*7,9 153,496 х 18,1*1,7 51,4* **

х - р<: 0,05 хх-р<0,01

Таблица 4 Активность ДБГ у лиц с психопатическими особенностями характера до и после введения препарата £-ДО£А

Исследованные Зон г-до и

нмоль/ил/мин % нмоль/мл/мин %

Здоровые п = 16 35,2*4,9 100 -

Психопатия тормозимого типа п - 10 28,7*6,9 61,5 29,0*7,3 82,4

Психопатия возбудимого типа П а 20 24,1*3,2 68,5 25,7*3,4 73,0

активных депрессий, относят психопатию.Результаты проведенных ранее исследований психопатий говорят о существовании у людей с психопатическим типом личности определенных аномалий в деятельности симпато-адреналовой системы и в первую очередь ее нейроме-диаторного звена, что может послужить биологической основой более легкого возникновения у них реактивного состояния в стрессовой ситуации. Однако специальных исследований, посвященных изучению биохимических основ различных типов психопатий как почвы реактивных состояний, ранее не проводилось.

В связи со сказанным нами было проведено определение активности ДБГ в плазме к]юви людей с двумя различными типами психопатки - возбудимого и тормозимого. Результаты показали отчетливую тенденцию к снижению активности ДБГ у психопатических личностей обеих групп /табл.4/, причем у возбудимых это снижение было более выраженным /69,0% по сравнению с контрольной группой/, чек у тормозимых /81,0^/. Для изучения резервных возможностей катехоламкновой системы, а также с целью выявления возможных скрытых дефектов Функционирования отдельных з-'еньей нами применялась Фармакологическая нагрузка препаратом £-Д(К А. В данном .исследовании первоочередное внимание следует обратить на то, что введение Z-ДОЛ, существенно меняющее метаболизм /¡А, в то же время практически на оказывало какого-либо влияния на активность ДБГ, которая оставалась по-прежнему ниже среднего контрольного

• уровня, Известно, что сильным и длительный эмоциональный стресс ускоряет обмен всех КА и в первую очередь НА. Таким образом, выявленная нами у больных реактивной депрессией и лиц с психопатическими особенностями характера низкая активность Фермента ДБГ, а следовательно и недостаточный синтез НА, могут легко привести к дефициту последнего и стать основой для возникновения

• депрессивного состояния.

• • В последнее время концепция стресса как общетеоретическая модель адаптации получает все большее распространение в штерпре тации механизмов развития различных нервно-психических заболеваний. Чаще всего вовнгкновение психогенных заболеваний связывают с воздействием эмоционального стресса. Вместе с тем имеются указания на участив стрессовых факторов в развитии эндогенных психозов, включая не только провоцирование манифестации заболевания, но и его дальнейшее течение. В клинической картине депуес-

сий часто наблюдается перекрнваекость н сочетание "эндогенной" и "психогенной" симптоматики, что нередко делает трудным и даже невозможным проведение четкого ди<") еренциального диагноза между шизофренией и реактивным психозом /Боброва К.Н., 1971 ; Вертоградова О.П., 1^80/, Так, например, известно, что многие реактивные по своей природе состояния подобно эндогенным депрессиям приобретают затятаои, иногда рецидив1грующий и даже хронический характер и могуг приводить к стойким изменениям личности /Фелинская И.П., 1570 ; /ммерман К.Л,,' К76/. Поэтому следующим этапом кашей работы явилось клинико-бмохнмическое исследование ¿0 больных эндогенной затлжнои депрессией. Выбор именно затячной формы течения эндогенного пелхозя бш не случаен и обусловлен с одной стороны тем, что результаты исследования патентов с реактивной депрессиел выявили более глубокие нарушения функционирования дофаминовой системы в группе больных с затяжным течением заболевания. С другой стороны в литературных данных имеются указания на наличие определенной взаимосвязи между затяжным характером течения эндогенной депрессии и различными экзогенными . (¡акторами.

Результаты проведенного намн исследования обнаружили у больных эндогенной депрессией наиболее выраженную дисфункцию ферментной системы биогенных аминов /табл.5/. Активность ДБГ равнялась 12,8 нмоль/мл/мин, что составляет лишь 36,С% от нормы. В крови больных было также обнаружено значительное, статистически достоверное снижение уровня ДА /60,Iе/» по сравнению с контрольной группой здоровых доноров/. Концентрация ДО'¿Ж у больных затяжной эндогенной депрессией, как и у больных с реактивными психозами, превышает контрольный уровень /141,59«/. Высокий коэффициент ДО 1.УТ7ДА свидетельствует о резком усилении процессов распада ДА при эндогенной депрессии /табл.2/.

Таким образом, сравнительный анализ особенностей функционирования ферментной системы синтеза НА у психопатическ;« личностей, больных с острым и затяжным типом течения реактивной депрессии и больных затяжной эндогенной депрессией выявил общее для всех этих групп снижение активности ДБГ. При этом важно отметить, что по степени выраженности недостаточности ферментативной активности указанные ■руппн располагаются в следующей последовав

Таблица 5

Ферментативная активность ДБГ и содержание ДА и ДОФУК в крови больных: затяжной эндогенной депрессией

Здоровые п=16 Затяжная эндогенная депрессия п=30

нг/ыл, кыоль/мл/иин К норме нг/ыл, ныоль/мл/ымн * к. норме

ДА 142,7*8,2 100 85,С*4,2 60,1 **

ДОШ 36,0*6,1 100 53,0*7,4 149,1 х

ДБГ 35,2*4,9 100 12,8*1,3 36,6 ш

х - р^.0,05 хх - р*с0,01 ххх - р^0,001

Таблица 6

Изменение активности ДОГ и концентраций ДА и ДО ¿УК у больных эндогенной депрессией в процессе лечения аштриптилином и парлоделом

Здоровые п = 16 Парл< 18я Амитриптилии п = 20

Зон /депрессия/ Ремиссия 'Тон /депрессия/ Ремиссия

ДА 142,7*8,2 90,0*5,0 166,5*13,8 99,4*9,е 129,0*7,8

100* 63,1% ** 116,7* 69,7* 50,4*

ДО Ж 38,0*6,1 46,0*2,0 33,0*3,0 51,7*3,9 46,6*3,8

100% 121,0* 86,8* . 136,1% 122,6*

ДБГ 35,2*4,9 23,8*3,0 22,9*3,0 19,9*3,3 18,6*2,9

100* 67,6* 64,5* 56,5* х 52,6* х

х - р¿0,05 хх - р^.0,01

тельности:

Здоровые Психопати- По;щстрый тип Затятаой Затяжная

доноры ческие осо-^.течения _¡^ тип тече- .».эндогенная

бенности реактивной ния реак- депрессия характера депрессии тивной

депрессии

На приведенной схеме хорошо видно, что риск возникновения депрессивного состояния под воздействием стресса возрастает в данном ряду слеш направо. Наиболее низкие значения активности энзима у больных с тяжелой эндогенной депрессией, очевидно, в значительной мере объясняют тот факт, что эндогенные патологические процессы зачастую возникают и при отсутствии выявляющих факторов внешней среды.

Обнаруженная нами корреляция между степенью снижения активности ДБГ и (¡ормированием затяжного типа течения как психогенной так и эндогенной депрессии подтверждает мнение клиницистов о том, что краткий или пролонгированный характер течения заболевания определяется способностью организма к различному уровню компенсации в ответ на стрессорное воздействие /Семенов СД>. и • соавт., 1979 ; Швин Р.Я. и соавт., 1983/.

Повышенный уровень ДОгУТС у больных с реактивной и эндогенной депрессией в какой-то мере свидетельствует об активации процессов окислительного дезаминирования ДА» также особо выраженных у пациентов с затяжным течением психоза. В то же время исследование концентрации ДА в крови выявило некоторые различия между группами. 'тк, если при психогенной депрессии содержание М превышало контрольный уровень /подострое течение заболевания/ либо имело тенденции к снижению /затяжная депрессия/, то для эндогенной депрессии оказалось характерным значительное падение концентрации этого нейромедиатора. Последнее наблюдение свидетельствует о более глубокой и сложной патологии Лункционгтрования ДА системы у больных с эндогенным заболеванием, в которую вовлечены не только ферменты распада, но и синтеза ДА.

2. Клиькко-биохимическое исследовглие функциональной активности дог'аминергической системы при различных Нормах депрессии в процессе лечения психотропными препаратами. Для устранения и предупреждения патогогнческгас последствий эмоционального стресса и в том числе связанных с ним психических заболеваний в последнее десятилетие широкое распространения получили психофармакологические средства: транквилизаторы, нейролептики, антндепрессан-

ты и т.д. Перечисленные препараты обладают способностью снижать повышенную психофизиологическую реактивность и устранять основные психопатологические проявления стресса - страх, тревогу, депрессию. Общим свойством вышеуказанных препаратов является корригирующее фармакотерапевтическое воздействие на нейромедиа-торные, главным образом, натехоламиновые системы мозга. В последнее время все большее значение для терапии депрессивных заболеваний приобретает необходимость строго дифференцированного подхода к назначению того или иного антидепрессивного лекарственного средства с учетом индивидуальных особенностей биохимически нарушений. Изучение метаболизма ДА у больных реактивной и эндогенной депрессией, проведенное в сопоставлении с изменениями в клинической картине заболевания в процессе лечения различными антидепрессантами, может с одной стороны предоставить качественно новую информацию для выяснения биологических основ депрессивных расстройств различного генеза, с другой - изучить возможность целенаправленного фармакологического воздействия на дофаминовую систему организма при депрессии с целью купирования этого состояния.

В процессе лечения больных антидепрессантами - инкаваном и аштриптилином - редукция депрессивной симптоматики сопровождалась нормализацией показателей ДА и Д0<УК /табл.6,7/. Полученные результаты еще раз подтверждают значимость нейромедиаторных функций ДА в патогенезе депрессивных состояний. В формировании затяжного типа течения депрессии ведущая роль, согласно нашим данным, отводится ослаблению дофаминергической активности, Нто дало основание предположить, что фармакотерапевтическое усиление до^аминовои нейропередачи должно привести к улучшению клинического состояния больных эндогенной депрессией с низким уровнем ДА в крови.

3 связи с вышеизложенным нами было проведено изучение алг тмдеп"1-^сиеной активности агониста ДА - парлодела. Важным звеном механизма Действия препарата является его способность стимулировать постсинапгические дофаминовые рецепторы мозга, повышая их чувствительность к нейромедиатору и облегчая таким образом дофаминовую неиропередачу. Первоочередным критерием отбора депрессивных большое для исследования служило наличие у них низкого исходного уровня ДА в крови и резистентность к терапии

Таблица 7

Изменение активности ДЕГ и содержания ДА и ДОФУК в крови больных реактивной депрессией в процессе лечения инкззаном (п=14)

ДА.(нг/ш1)

ДОФУК (нг/мл)

ДЕГ (нмоль/мл/мин)

норма высокий низкий норма высокий низкий ДА ДА ДА ДА

норма

высокий низкий ДА ДА

ФОН

238,7^18,8 И7,С±2,4 167, 35? т 81,9? 1

43,0±4,6 57,7—4,1 113,25? 151,85? 1

Улучшение

клинического

состояния

142,7^ 8,2 1005?

38,06.1

1005? _

167,0*7,2 162,8*9,9 70,05? 139 Д

34,3±2,7 37,3*6,7 80,02 64,65?

21,4*3,8 60,

35,2± • 4,9

1005? _

17,6*3,1 50,05? Х

21,3*2,6 14,6*2,5 99,55? 83,05?

х - р^0,05

ИХ - р^0;001

антидепрессантами в течении более трех месяцев. Эффективность лечения такях больных парлоделом - препаратом, не относящимся к группе антидепрессантов, но обладающим дофаминергической активностью, - полностью подтвердила высказанное выше предположение. При этом выход пациентов из депрессивного состояния сопровождался повышением исходной низкой концентрации ДА в крови /табл.6/.

Наиболее интересные результаты, полученные при динамическом исследовании ДА обмена в процессе терапии инказаном, ами-триптилином к парлоделом, касаются ДБГ и заключаются в константности низких значений активности фермента при переходе от патологического состояния к значительному улучшению и ремиссии. Вопрос о взаимосвязи динамики клинической картины депрессии и изменении активности ДБГ в плазме изучен сравнительно мало. В большинстве случаев не было зафиксировано четких закономерностей колебания уровня активности ДБГ в процессе лечения депрессивных больных как трициклическиыи антидепрессантамм, так и ингибиторами МАО. Обнаруженная нами стабильность недостаточности процессов гидроксилирования ДА у больных психогенной и эндогенной депрессией является чрезвычайно важным показателем и дает основание предположить, что генетически детермини^юванная низкая активность ДБГ в первую очередь определяет индивидуальную неустойчивость к стрессу. Она, по всей вероятности является своеобразным пусковым механизмом организации патологического состояния определенных отделов мозга при заболеваниях, возникающих в психотравмирующих ситуациях.

3 Ы В О Д Ы

1. Больным реактивной и затяжной эндогенной депрессией свойственны характерные особенности обмена ДА, в частности -

- снижение активности фермента ДБГ и усиление процессов окислительного дезаминировання. Эти показатели коррелируют с индивидуальной неустойчивостью к стрессорным воздействиям и предрасположенностью к формированию депрессивных состояний.

2. Показано, что активность ДБГ в плазме больных при выходе из психогенной и эндогенной депрессии остается на таком же низкой уровне, как и во время болезни.

3. Установлена прямая корреляция между степенью снижения актишости ДЕГ и риском возникновения депрессивного состояния

различной тяжести под воздействием стресса.

4. Обнаруженная тенденция к снижению активности ДБГ при психопатиях может являться патохимической почвой, обусловлива;-ющей более легкое возникновение реактивных депрессивных расстройств в стрессовой ситуации у людей с психопатическими особенностями характера.

13. ¿«явлено значительное статистически достоверное снижение активности ДБГ у больных реактивной депрессией, особенно выраженное при затяжном течении заболевания. Уровень ДА в крови изменяется взависимости от типа течения депрессии.

6. Для больных затяжной эндогенной депрессией характерны наиболее глубокие нарушения обмена ДА, выражающиеся в резком снижении активности ДБГ и дефиците ДА в крови.

7. Агонист дофаминовых рецепторов парлодел является эффективным средством лечения затяжнон эндогенной депрессии. Показана целесообразность назначения парлодела больным с дефицитом ДА в крови.

6. Терапия аыитриптилпном, инкаэаыом, парлоделом нормали-, зует биохимические показатели метаболизма ДА в крови больных психогенной и эндогенной депрессией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИС0ЕРГАЦ/1И

1. Нарушение синтеза норацренэлина при Аффективных расстройствах. //Научно-технический прогресс и методы исследования мозга. - Омск, 1982. - С.7-9.

2. О некоторых биологических Факторах индивидуальной предрасположенности к возникновению психогенных депрессий. //Психогенные заболевания и проблемы деонтологии в судебно-психиатри-ческой практике. - М., 1982, - С.74-63. /Соавт. И.П.Анохина, Т.Б.Дмитриева.

3. Особенности обмена катехоламинов при возбудимой и тормозимой формах психопатии. //5 Всероссийский съезд невропатологов и психиатров. - й., 1965. Т.1. - С.206-210. /Соавт. Т.Б.Дмитриева, О.П.Плотникова, Е.Г.Брусова.

4. Терапевтический эффект парлодела при резистентных депрессиях и его связь с влиянием на обмен доЗамина. //Вопросы

медицинской химии. - 1986, № 2. - С.19-21. /СоаьТ. Д.Л.Хмелев-ский, О.А.Гладышев.

5. Некоторые особенности функционирования дофаминовой системы при депрессивных расстройствах. //Клинические и организационные вопросы общей и судебной психиатрии. - М., 1986. -С. 33-36.