Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Роль оксидативного стресса в регуляции периферического кровообращения у больных с нейроциркуляторной астенией

На правах рукописи

БУЛГАКОВ МИХАИЛ СЕРГЕЕВИЧ

РОЛЬ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА В РЕГУЛЯЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНОЙ АСТЕНИЕЙ

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 СЕН 2015

Москва — 2015

005562002

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном

учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России).

Научный руководитель: АВТАНДИЛОВ

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, Александр

профессор Георгиевич Научный консультант:

доктор медицинских наук, ГБОУ ДПО «Российская МИЛОВАНОВА

медицинская академия последипломного Ольга

образования» Минздрава России, кафедра Андреевна неврологии детского возраста, профессор Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Московский КОНЕВ

государственный медико-стоматологический Юрий

университет имени А. И. Евдокимова» Минздрава Владимирович России, кафедра поликлинической терапии, профессор

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО ФЕДОРОВА

«Московский государственный медицинский Татьяна

университет имени И.М. Сеченова» Минздрава Алексеевна России, кафедра терапии, заведующий кафедрой Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России

Защита состоится «25» года в /Рчасов на заседании

диссертационного совета Д ¿08.071.02 при ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, по адресу: 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19 и на сайте ГБОУ ДПО РМАПО: 1^рр // www.rmapo.ru

Автореферат разослан /¿Ж^лСб^^ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Мазанкова Л. Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Дисфункция вегетативной нервной системы в молодом возрасте является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем [3, 23], Считается, что нейроциркуляторная астения (НЦА) представляет собой неотъемлемый компонент клинической картины неврозов, которые, в свою очередь, служат наиболее частой причиной развития вегетососудистой дистонии [39, 67] и рассматриваются в рамках более широкого круга патологий - психосоматических расстройств [20, 138, 173]. Вместе с тем, помимо дисфункции вегетативной нервной системы (ВНС), ведущую роль в развитии НЦА играет ситуация хронического стресса [20, 21] и предшествующая патология ЛОР-органов, желудочно-кишечного тракта, кожи, нервной, сердечно-сосудистой и других систем организма [23, 92]. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в молодом возрасте вегетативные расстройства сердечной деятельности занимают 1-е место и составляют 75% [51]. Актуальность проблемы обусловлена широким распространением вегетативных расстройств при НЦА. в этой возрастной группе и их трансформацией из преморбидного состояния по отношению к артериальной гипертензии, ИБС, атеросклерозу, в стадию их манифестации в молодом, трудоспособном возрасте [54, 63].

При развитии НЦА сложно предположить, что в таких значительных изменениях системного характера задействовано лишь нарушение гуморального влияния ВНС. Исследования последних лет показали, что у больных НЦА нарушается регуляция тонуса сосудистой стенки, проявляющаяся в изменении соотношения между вазоактивными (N0, СРБ, ФНО-а) веществами, синтезируемыми эндотелием [35, 68, 102]. Установлено, что при стрессе, тревоге, депрессии нарушается эндотелиальная функция [169], наблюдаются активация воспаления и тромбообразования [171], отмечается гиперактивность симпатической нервной системы [86, 165]. Все эти механизмы изолированно или в сочетании друг с другом приводят к ЭД и последующему изменению сосудов, оказывают влияние на заболеваемость и смертность от формирующихся впоследствии ССЗ.

Кроме того, провоцирующим фактором в развитии ЭД является повышение уровня реактивных форм кислорода (ROS) с развитием перекисного окисления липидов (ПОЛ) [38, 141], а кислородные радикалы при наличии очагов хронической инфекции (ОХИ) могут непосредственно повреждать структуру клетки.

F2-H3onpocTaHbi (F2 -IsoPs) являются одной из групп соединений, которые формируются при свободнорадикальном окислении арахидоновой кислоты в клеточной мембране неферментативным путем. Они обеспечивают точное измерение и являются индикаторами окислительного стресса в сосудистой стенке, а также выступают в роли маркеров дефицита антиоксидантов, как in vitro, так и в естественных условиях [122, 158]. Было показано, что как минимум один из видов изопростанов, изопростан-8 (8-iso PGF2a), обладает доказанной биологической активностью. В отличие от интерлейкинов, ФНО-a, ROS (суперокисные анионы, перекись водорода и гидроксильные радикалы), синтезируемых в основном форменными элементами крови и поступающих в очаг воспаления «из вне», формирование Р2-изопростанов происходит в клеточной мембране эндотелиоцитов сосудистой стенки в момент воспаления, что служит очень точной количественной характеристикой окислительного стресса [128, 160]. В основе гармоничного функционирования нейро-гуморальной регуляции сосудистого тонуса [68, 140, 141] и сердечно-сосудистой деятельности в целом лежит равновесие в системе «ПОЛ-антиоксиданты», нарушение которого запускает процесс сосудистого ремоделирования, инициируемый развитием ЭД [116, 117, 118, 119].

В связи с этим повышается значимость новых методов исследования, способствующих раннему выявлению изменений в сосудистой стенке, которые еще на доклиническом этапе проявляются в увеличении ее ригидности — показателя, характеризующего сосудистое ремоделирование.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить клиническую значимость показателей внутрисосудистого микровоспаления и состояния регуляции периферического кровообращения у больных нейроциркуляторной астенией для оптимизации тактики диагностических и лечебно-

профилактических мероприятий, направленных на коррекцию основного заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1, Изучить степень влияния очагов хронической инфекции и психоэмоционального стресса на функцию эндотелия у молодых людей с нейроциркуляторной астенией.

2, Определить у пациентов с нейроциркуляторной астенией функциональное состояние эндотелия с помощью вазомоторной пробы.

3, Изучить влияние очагов хронической инфекции (частые ОРВИ, синуситы, тонзиллиты, фарингиты, отиты) и эмоционального стресса на показатели внутрисосудистого микровоспаления.

4, Определить роль маркера оксидативного стресса изопростана-8 и его влияние на эндотелиальную функцию у молодых людей нейроциркуляторной астенией.

5, Оценить состояние периферического кровообращения и динамику сосудистого тонуса у пациентов с нейроциркуляторной астенией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В отличие от работ Keith Matthews (2004 г.), Speieker L. Е., et al. (2002 г.) и Lorenzo Ghiadoni (2000 г,) показавших влияние психоэмоциональных факторов на развитие ЭД, впервые, при выполнении пробы с эндотелийзависимой вазодилатацией (ЭЗВД) и одновременным мониторингом показателей кровотока с помощью фотоплетизмографического и осциллометрического методов для определения значений сосудистой жесткости, скорости пульсовой волны (СПВ), общего периферического сопротивления (ОПСС), сердечного индекса (СИ), сердечного выброса (СВ), ударного объема (УО), ударного индекса (УИ), диаметра плечевой артерии (Опа), податливости плечевой артерии (ППА), проведена Оценка изменений функции эндотелия у молодых людей с НЦА, подверженных не только длительному психоэмоциональному стресру (ПЭС), но и имеющих частые обострения ОХИ. При этом имеются лИшь единичные работы (Соболева Н. П. (2000 г.)), где изучена роль ОХИ в изменении вегетативного статуса и системы кровообращения у молодых людей, которые подтверждаются результатами настоящего исследования, что имеет несомненную ценность, так как по мнению Монаенкова А. М. (1979 г.) и Карповской Е. Б. (2006 г.) именно

очаговая инфекция провоцирует развитие оксидативного стресса, влияет на снижение иммунологической реактивности и служит пусковым механизмом развития срыва вегетативного синергизма с последующим возможным формированием НЦА. Для подтверждения влияния ОХИ и ПЭС на формирование НЦА в проведенном исследовании впервые выполнена количественная оценка оксидативного стресса современным иммуноферментным методом с использованием нового маркера эо РОР2а (по данным Батт Б. Б. (2003 г.) и МоЩшсЫ Р. (2004 г.)), позволившего установить его достоверное увеличение у пациентов НЦА с ОХИ, имевших также тенденцию к увеличению значения основного маркера воспаления высокочувствительного С-реактивного белка (ВЧ СРБ).

Полученные данные анализов крови у пациентов с НЦА позволили провести оценку сосудистых изменений происходящих в эндотелии, сопоставить их с результатами инструментальных исследований и предположить ведущую роль очагов хронической инфекции в развитии ЭД и последующим формированием НЦА.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные результаты оценки функции эндотелия позволили оценить вклад ОХИ и хронического ПЭС в развитии ЭД у молодых людей с НЦА, а простые в применении методики (фотоплетизмографическая, осциллометрическая, проба с ЭЗВД) регистрации показателей периферического кровообращения обеспечили возможность усовершенствовать диагностический подход к раннему выявлению сосудистых изменений у таких больных и разработать рекомендации по проведению мер первичной и вторичной профилактики ССЗ на амбулаторном этапе, направленных на снижение выраженности ПЭС, частоты обострений ОХИ, за счет тщательной санации хронических заболеваний ЛОР-органов, повышения психоэмоциональной устойчивости, что позволит улучшить качество жизни пациентов с НЦА.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ В ЗАЩИТУ:

1. У пациентов с НЦА развитие дисфункции эндотелия обусловлено доминирующим влиянием очагов хронической инфекции на сосудистую и нейрогуморальную системы.

2. У пациентов с НЦА выявляется тенденция к росту жесткости крупных артерий крупных артерий, за счет дезрегуляции тонуса

мелких артерий, приводящая к начальным изменениям регуляции внутрисердечной и периферической гемодинамики.

3. Выявляемые при комплексном клинико-инструментальном исследовании нарушения периферической артериальной реактивности у пациентов с НЦА могут использоваться при формировании групп риска развития органической сосудистой патологии.

4. Метод оценки оксидативного стресса с использованием маркера изопростана-8 служит объективным критерием, отражающим состояние внутрисосудистого микровоспаления при НЦА,

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулой специальности 14.01.04 - «Внутренние болезни (медицинские науки») и областью исследования пункт 1: «Изучение этиологии и патогенеза заболеваний внутренних органов: сердечнососудистых заболеваний, патологии респираторного, желудочно-кишечного тракта, болезни почек, соединительной ткани и суставов во всем многообразии их проявлений и сочетаний».

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты исследования включены в учебно-педагогический процесс на кафедре терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, внедрены в клиническую практику в условиях кардиологического и терапевтического отделений ГБУЗ ГКБ №81 ДЗ Москвы.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИИ состоялась «13» апреля 2015 г. на расширенном заседании кафедры терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России (протокол № 4). Исследование одобрено Независимым Комитетом по этике при ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, протокол № 9 от 17 ноября 2014 г.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XVII Форуме «Национальные дни лабораторной медицины России-2013» 3 октября 2013 г., а также основные положения работы были представлены на 16-м конгрессе

Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ) в Казани (23.04.15 г.).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором самостоятельно проанализирована современная литература, сформулированы цель и задачи, разработан дизайн исследования, проведены все инструментальные методики, включая ультразвуковое допплеровское исследование при выполнении манжеточной пробы, оценку показателей гемодинамики с использованием осциллометрического и фотоплетизмографического методов исследования, а так же проведение ВЭМ-пробы для расчета вегетативного индекса Кердо (ИК). Набраны и подготовлены экспериментальные образцы сыворотки крови для исследования концентрации изопростана-8 и СРБ. На основании полученных данных проведена статистическая обработка и интерпретация результатов исследования, сформулированы основные положения и выводы диссертации, даны практические рекомендации, подготовлены основные публикации по выполненной работе.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы полученных результатов исследования, обсуждения результатов, клинических примеров, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 25 рисунками, 10 таблицами. Список литературы содержит 108 отечественных и 71 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертационная работа выполнена на кафедре терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ под научным руководством заведующего кафедрой д. м. н., проф., Автандилова А. Г. и кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ (заведующий кафедрой - д. м. н., проф. В. В. Долгов, ассистент - к. м. н. М. М. Федорова). Набор и обследование пациентов проводились в терапевтическом и кардиологическом отделениях ГБУЗ ГКБ №81.

Для достижения поставленной цели и решения сформулированных задач с 2011 по 2014 гг. в исследование были

включены пациенты с подтвержденным диагнозом НЦА, предоставившие свое информированное согласие, а также имеющие возможность и желание участвовать в данном исследовании,

Критериями включения больных в исследование послужили: наличие подтвержденного диагноза НЦА в анамнезе; возраст больных от 18 до 28 лет; наличие 4 из 12 указанных полисистемных вегетативных симптомов и эмоционально-аффективных расстройств: приступы сердцебиения, тахикардия, потливость, озноб, тремор, ощущение нехватки воздуха, одышка, затрудненное дыхание, удушье, боль и дискомфорт в левой половине грудной клетки, тошнота и абдоминальный дискомфорт, ощущение головокружения, легкости в голове или предобморочное состояние, онемение или покалывания, ощущение дереализации, деперсонализации, страха смерти, волны жара и холода.

Критериями исключения из исследования явилось: наличие других соматических и психических заболеваний; тяжелые черепно-мозговые травмы; врожденные пороки сердца и сосудистые аномалии; сахарный диабет; тяжелая сопутствующая патология печени, почек и крови (почечная и печеночная недостаточность, анемии); отказ от участия в исследовании.

Таким образом, при клиническом обследовании из 120 больных были отобраны 75 пациентов мужского пола, в возрасте от 18 до 28 лет с подтвержденным диагнозом НЦА в анамнезе или установленным впервые в момент прохождения исследования.

Все пациенты были разделены на две группы:

> в первую группу включены 41 пациент с НЦА с частыми обострениями (от 3 раз в год и более) и наличием очагов хронической инфекции (кариозные зубы, синуситы, тонзиллиты, фарингиты, отиты).

> во вторую группу вошли 34 пациента с НЦА, имеющие высокий уровень психоэмоционального стресса.

> третью группу (группа сравнения) составили практически здоровые лица в количестве 21 обследуемого, сопоставимые с пациентами с НЦА по возрасту и полу, у которых отсутствовали клинические признаки недостаточности функции ВНС.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Клинический метод: обследование пациентов включало подробный сбор анамнеза, оценку клинического состояния больных,

вегетативного статуса, проводили клинико-анамнестическое обследование для выявления признаков дистонии артерий верхних конечностей, а также общих признаков изменения функции ВНС. При постановке диагноза использовалась классификация НЦА, предложенная В. В. Аникиным и соавт. [7]. Диагностика НЦА основывалась на критериях, предложенных В. И. Маколкиным и С. А. Аббакумовым [54], которые делились на субъективные симптомы и объективные данные. К субъективным симптомам были отнесены: жалобы на боли и неприятные ощущения в области сердца, учащенное сердцебиение, перебои в работе сердца, головную боль, головокружения, обмороки, чувство «нехватки воздуха», слабость, повышенную утомляемость, раздражительность, тревожность, похолодание и парестезии конечностей, тремор конечностей, колебания эмоционально-психического статуса, нарушения сна, кардиофобию, вегетативные кризы.

Объективные данные включали: наличие тахикардии, брадикардии и лабильности пульса при регистрации ЧСС, тахипное, уровень системного АД (диапазон изменчивости). При объективном клиническом осмотре дистальных отделов верхней конечности (кисти) оценивали цвет (быстрая смена окраски, стойкий красный дермографизм), температуру и влажность (гипергидроз ладоней и подмышечных впадин) кожных покровов, наличие нарушений чувствительности (болевой, температурной, тактильной) [100].

У пациентов с НЦА оценивали уровень тревожности при использовании шкалы Спилбергера—Ханина с оценкой реактивной (РТ, высказывания № 1-20) и личностной (JIT, высказывания № 2140) тревожности. Шкала ситуативной тревожности состоит из 20 суждений (10 из них характеризуют наличие эмоций, напряженности, беспокойства, озабоченность, а 10 — отсутствие тревожности).

Всем пациентам второй группы была проведена методика для выявления подверженности стрессу Т. А. Немчина и Дж. Тейлора (MAS), разработанная в 1953 г. и являющаяся личностным опросником для определения уровня тревожности, в основе которого представлена возможность различать среди опрашиваемых лиц «хронические реакциии тревоги» [28, 40].

Инструментальные методы: оценка изменения центральной и периферической гемодинамики производилась методом объемной компрессионной осциллометрии (ОКО) с помощью прибора АПКО-8-

РИЦ-М (ООО «Новые восточно-европейские технологии», Россия), который позволял регистрировать: СИ, СВ, УО, УИ, DnA ППА, СПВ, ОПСС в динамике у обследуемых до и после нагрузки. Регистрация показателей ОКО производилась в покое и на 1-й, 3-й и 5-й минутах после выполнения пробы Мартине-Кушелевского с физической нагрузкой (20 приседаний за 30 сек). Поскольку критерием оценки пробы является продолжительность времени восстановления до исходных значений - т.н. период восстановления и в норме он составляет 3 минуты для ЧСС и 4 минуты для АД [65, 81, 87], определялись усредненные значения показателей гемодинамики после выполнения данной пробы [17,48].

Во время проведения процедуры измерения компрессор, встроенный в прибор АПКО-8-РИЦ-М в течение 20-30 секунд создавал постепенно нарастающее давление до момента полного пережатия тока крови в сосуде, с последующей декомпрессией. Перед проведением исследования обследуемые находились в полном покое, не разговаривали, в положении сидя на кресле (не менее 10 минут).

Для оценки функционального состояния эндотелия выполнялась проба с постокклюзионной реактивной гиперемией по классической методике, предложенной D. S. Celermajer, в модификации О. В. Ивановой. Стимулом, вызывающим реактивную гиперемию в плечевой артерии, являлась пятиминутная компрессия сосуда, достигавшаяся нагнетанием в манжету давления, на 50 мм рт. ст. превышающего систолическое АД, измеренное до начала проведения теста. После быстрого снижения давления в манжете в изучаемом сегменте артерии проводили измерения диаметра на 1, 2 и 3-й минутах после реперфузии, в фазу диастолы, Для измерения диаметра сосуда использовался линейный датчик с частотой 7,5 МГц с допплеровской функцией на аппарате Toshiba 690-Aplio (Япония). Изображение оценивалось в одно- и двухмерном режимах. Нормальной реакцией считалась дилатация артерии на фоне постокклюзионной реактивной гиперемии более чем на 10 % от исходного диаметра, меньшее ее значение или вазоконстрикция считались патологическими и свидетельствовали о снижении вазомоторной функции эндотелия.

С целью оценки сосудистого тонуса одновременно с ЭЗВД всем обследуемым был выполнен мониторинг показателей кровотока в артерии указательного пальца левой руки в положении лежа на спине

после 10 минутного отдыха с помощью фотоплетизмографа Pulse Trace (Mikro Medical, Великобритания) до (в покое) и после проведения компрессионной пробы. У всех обследуемых измеряли и рассчитывали индекс жесткости (SI) и индекс отражения (RI) [64].

Велоэргометрия проводилась на велоэргометре Кпнп -«Нагрузочная проба»-«ДМС» (Россия), по стандартной методике, со ступенчатым увеличением физической нагрузки на 25 Вт каждые 3 мин., при начальной мощности нагрузки 50 Вт и до достижения субмаксимальной ЧСС (160-170 уд/ в минуту) или при появлении других стандартных критериев [13, 41], частота вращения педалей составляла 60-70 оборотов/мин. До начала нагрузки, в конце каждой ступени и в период восстановления на 1, 3, 5-й минуте и далее до полного восстановления определяли ЧСС и АД. Для определения физической работоспособности использовалась проба PWC170: PWC170=N1+(N2-N1)*( 170-fl)/(E-fl),

где N1 и N2 - мощность первой и второй нагрузки, Пи G - частота сердечных сокращений в конце первой и второй нагрузки.

При проведении пробы с физической нагрузкой оценивали: процент прироста ЧСС и систолического артериального давления (САД) по отношению к данным показателям в покое. При этом определяли вегетативный индекс Кердо, который рассчитывался по формуле: ИК = (1 - ДАД/ЧСС) * 100,

где ИК - индекс Кердо, ДАД - величина диастолического давления; ЧСС — частота сердечных сокращений в 1 мин. При полном вегетативном равновесии (эйтонии) — ИК = 0 ± 10, если коэффициент был более + 10 - считали преобладающими симпатические влияния, при отрицательном значении коэффициента - определяли преобладание парасимпатических влияний на ССС. Оценка показателя в динамике позволяли проследить степень стрессорного и других внешних воздействий на тонус ВНС.

Лабораторный метод: у всех обследуемых пациентов производился забор крови в стерильных условиях для определения уровня ВЧ СРБ и 8-iso PGF2a. Исследуемая кровь центрифугировалась в течение 10 минут со скоростью 3000 оборотов. Полученная кровь хранилась в морозильной камере в лабораторных планшетах и эппендорфах при температуре -30 °С для СРБ и при температуре -80 °С в присутствии 0,005% раствора бутилгидрокситолуола для 8-iso PGF2a. В качестве конкурентного

анализа для количественной оценки уровня изопростана-8 использовался набор иммуноферментного твердофазного анализа плазмы крови (производитель «Cayman chemical»), референсные значения которого соответствали от 40 до 100 пг/мл. В ходе исследования использовался набор реагентов для иммунотурбидиметрического определения концентрации СРБ в сыворотке и плазме крови - «С-реактивный белок - Ново (латекс)» (производитель «Вектор-Бест», Россия), референсные значения которого соответствовали - до 10 мг/л.

Статистический анализ проводился при помощи пакета статистических программ STATISTIC А 6,0 для Windows (StatSoft USA) и Microsoft Excel 2010 с представлением данных в виде средних величин и стандартного отклонения (М ± 5) [Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA.-M., Медиа Сфера, 2002]. Для оценки значимости различий между группами использовали критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при р < 0,05 вероятности безошибочного суждения [27, 94, 98]. Корреляционный анализ выполнен при помощи вычисления параметрического показателя корреляции Браве-Пирсона, Согласно классификации силы корреляции [83, 84] взаимосвязь признавалась сильной при значении модуля коэффициента корреляции г > 0,75, умеренной - при 0,25 < г < 0,75, слабой - при г < 0,25 и расценивалась одинаково как для прямых (положительных), так и обратных (отрицательных) значений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ:

В проведенном исследовании на примере выборки 75 пациентов с НЦА, выявлены высокие уровни личностной тревожности в I и II группах (I = 40,4 ± 7,9; П = 41,8 ± 6,9) соответствующие верхней границе среднетяжелого значения, в то время как показатель ЛТ в группе здоровых был у ее нижней границы (33,9 ± 9,5). Показатель РТ был в пределах допустимой нормы, но при этом в I (24,2 ± 9,9) и II (26,4 ± 9,2) группах превышал значения контрольной (21,6 ± 10,1). При этом во II группе повышенные показатели подтверждались очень высокими результатами, полученными при проведении методики проявления тревожности Т. А. Немчина и Дж. Тейлора (MAS), которые составили 43,7 ± 6,2. В результате группа пациентов с высоким уровнем ПЭС оказывается наиболее подвержена

эмоциональным и невротическим срывам, развитию невротического конфликта и психосоматическим заболеваниям (рис. 1).

50,00"

40,00"

о

с ф

в а. о

к 20,00-

с а

ю.оо-

0,00-

I t I

I ■ II

Группа

Рис. 1. Динамика РТ и JIT в исследуемых группах.

Чуть менее выражена данная ситуация в группе пациентов с ОХИ и не исключена полностью в группе контроля, поскольку обследуемые субъективно переживали некоторое эмоциональное волнение, были напряжены во время теста.

При анализе показателей центральной гемодинамики неинвазивным методом ОКО выявлено, что во всех группах СВ, СИ, УО, УИ оставались в пределах физиологической нормы как в исходном состоянии так и после проведения пробы с физической нагрузкой. Однако в группе контроля отмечено достоверное увеличение показателей СВ и СИ (р < 0,05), а в I (р < 0,001) и П (р < 0,01) группах достоверное уменьшение УО и УИ, что заставляет предположить наличие начальных изменений регуляции сократительной способности левого желудочка у пациентов с НЦА.

Больший интерес в проведенном исследовании представляли изменения показателей периферической гемодинамики, таких как: DnA, ППА, СПВ и ОПСС, оценка которых производилась при помощи ОКО в покое и после проведения пробы Мартине-Кушелевского (20 приседаний за 30 сек). Актуальность определения СПВ подтверждается большинством зарубежных и отечественных работ, где данный показатель выступает как независимый предиктор развития ИБС и инсультов у практически здоровых людей [31, 154].

Комплексный анализ полученных данных демонстрирует изменения периферической гемодинамики в каждой из групп. У пациентов с частыми обострениями ОХИ (I группа) отмечалось достоверное (р < 0,05) снижение СПВ, несмотря на выполненную

физическую нагрузку (20 приседаний за 30 сек), которая в свою очередь провоцировала нарушение микроциркуляции и спазм периферических сосудов, о чем свидетельствовало увеличение ОПСС. При этом ППА также увеличивалась при неизменных показателях Е>па, что на первый взгляд кажется невозможным, однако изменение ППА в динамике было достоверным (р < 0,001). Анализ указанных нарушений позволил предположить наличие начальных изменений морфологии и регуляции в сосудах среднего и мелкого калибра, ведущих к образованию отдельных участков артерий с повышенной податливостью (увеличение ППА), которые буквально «гасят» необходимое увеличение СПВ, что не требует дополнительного увеличения диаметра сосуда во время нагрузки, но при этом провоцирует уменьшение доступа кислорода к органам и тканям и, следовательно, приводит к компенсаторному депонированию крови за счет спазма периферического сосудистого русла (уменьшение ОПСС).

Похожая тенденция наблюдалась и во второй группе обследуемых, с одной лишь разницей в том, что СПВ не снижалась, а незначительно повышалась в ответ на нагрузку, но при этом не наблюдалось достоверного увеличения ППА. Динамика изменений ОПСС и Г>па, оставалась такой же как и в I группе.

Полученные данные позволяют утверждать, что выраженность изменений сосудистого тонуса во П группе не столь значительна, как в I, и, возможно, ограничена лишь нарушением его регуляции (дисбалансом ВНС на фоне стресса).

В группе здоровых добровольцев отмечается достоверное (р < 0,05) увеличение ¿па и СПВ, при уменьшении ОПСС и практически неизменном значении ППА в ответ на физическую нагрузку, что характеризует нормальную проходимость крови к периферии в сосудах мелкого и среднего калибра.

При анализе изменений ОПСС в сравнении с УО, получили возможность оценить согласованность работы центральной и периферической гемодинамики за счет взаимной регуляции между сердцем и сосудами. Указанная закономерность наблюдалась в группе контроля, где при недостоверном снижении УО снижалось и ОПСС, но в I и II группах носила абсолютно противоположный характер: на фоне роста ОПСС отмечалось достоверное (р < 0,001) снижение УО. В связи с чем, для понимания сути проблемы,

необходимо было более детальное изучение периферического сосудистого звена, оценку которого позволяет произвести проба с эндотелийзависимой вазодилатацией.

При проведении пробы с ЭЗВД у пациентов I и II групп наблюдалась извращенная реакция ПА, что свидетельствует о нарушении вазомоторной функции эндотелия. Причем, если во II группе достоверно (р < 0,01) отмечался незначительный прирост Бпд (3,42%), что было в 2 раза ниже показателя группы контроля (7,46%), то в группе пациентов с НЦА, имеющих ОХИ, это сопровождалось формированием атипичной реакции при которой наблюдалось достоверное (р < 0,001) уменьшение Бпд на -0,5% от исходного с 4,01 ± 0,1 до 3,99 ± ОД, т. е. реакцией сосудов в виде стойкого (более 3-х минут) спазма ПА после декомпрессии. Проведенный анализ полученных данных показал, что в I группе было отмечено 34% пациентов с парадоксальной реакцией на компрессию, в виде сужения сосуда и 66% - с недостаточным приростом ПА, достаточного прироста Доа в данной группе выявлено не было. Во П группе большую часть составили пациенты с недостаточным приростом Бпа (70%), сужение ПА наблюдалось у 19% пациентов, а достаточный прирост - лишь у 11%. В группе контроля обследуемых с сужением ПА выявлено не было, в 73% случаев отмечен недостаточный прирост Ог1А, а в 27% - зарегистрирована нормальная реакция сосуда (рис.2).

3 группа

0,4 • ДостпточмыЛ прпрос-1 МЛ (> 1 о ■?„)

■ ' I«Ч"I .11 ч ■ I (11-.I ,1 Г I 1.\ (ч I !> ■(.. 1 /

■ Сужение ПА (-с О") _

Рис. 2. Изменение Вил при проведении ЭЗВД в группах.

Можно предположить, что появление парадоксальной реакции у пациентов первой группы связано с функциональными изменениями эндотелия, одной из причин которых может быть развитие оксидативного стресса на фоне хронического воспаления сосудистой

стенки при частых обострениях инфекций, сопровождающихся ЫАБН-зависимым синтезом свободных радикалов. Об этом свидетельствуют изменения со стороны показателей кровотока при анализе контура пульсовой волны, где наблюдалась тенденция не только к росту жесткости сосудистой стенки в крупных артериях, что подтверждалось увеличением среднего показателя до 6,66 ±0,14 м/с в I и до 6,3 ± 0,22 м/с во П группах пациентов как в покое, так и после декомпрессии (6,21 ± 0,12 м/с (р < 0,001) и 5,72 ± 0,15 м/с соответственно). В III группе Б1 имел минимальные значения (5,98 ± 0,21 м/с в покое и 5,99 ± 0,12 м/с (р < 0,01) после проведения манжеточной пробы), Изменения тонуса мелких артерий (уменьшение средних показателей Ю) имелись в обследуемых группах: в I с 60,2 ± 3% (покой) до 56.5 ± 3,5% (после выполнения пробы), во II с 44,2 ± 1,7% до 33,1 ± 4,0% (р < 0,001), в группе контроля динамика значений III не была столь выражена (с 45,7 ± 1,6% в покое до 44,3 ± 1,8% (р < 0,05) после декомпрессии ПА).

Помимо сравнения вышеуказанных значений по каждой пробе в отдельности, проанализированы исходные (в покое) и конечные (после нагрузки/компрессии) показатели между собой при проведении манжеточной пробы и ОКО во всех группах. В результате достоверное значение (р < 0,05) конечных показателей по Бпа имелось лишь во П группе, что свидетельствует о выраженных колебаниях диаметра плечевой артерии, вероятно осуществляемых за счет повышенной лабильности симпатического звена ВНС на фоне стресса. Остальные значения 0Пл, полученные до и после выполнения физической нагрузки (при ОКО) и проведения компрессии (при манжеточной пробе) достоверно не отличались ни в одной из трех групп. Хотя показатели Е)па фигурировали в двух разных исследованиях на графике можно провести некоторую параллель и определить закономерность изменения Бпд при компрессионной пробе и ОКО в виде прямой зависимости.

Эти изменения свидетельствуют о дополнительной нагрузке на сосудистую систему в целом, что также подтверждается при сравнении значений Бпл зарегистрированных на аппарате АПКО-8-РИЦ-М и при пробе с ЭЗВД. Несмотря на то, что компрессионная проба (ЭЗВД) и проба с физической нагрузкой, выполненная на аппарате АПКО-8-РИЦ-М, это две совершенно разные манипуляции, они имеют одну общую характеристику: создают условия

«искусственного стресса» для ССС и тем самым обеспечивают возможность оценки сосудистой реактивности в таких условиях. При анализе данных абсолютные значения изменений Опа исходно и после выполнения проб (р < 0,05), зарегистрированные при ЭЗВД и ОКО во всех трех группах, практически идентичны. Более того, в процентном значении обнаруживается достоверное увеличение ОПЛ в III группе и недостаточное в I и II (рис. 3).

4,01 3,99

4,2

ОПА (ЗЗВД) DITA (ОКО)

-0,5

I группа (М ± т)

0,78

II группе (М ± т)

III группа (М ± т)

Рис. 3. Общие закономерности изменения DnA по группам при проведении компрессионной пробы и ОКО.

С целью оценки типа сосудистого реагирования при нагрузке всем обследуемым была проведена ВЭМ-проба, при выполнении которой в группах были выявлены различные типы реакций, кроме гипотонического, В I и II группе был зарегистрирован преимущественно дистонический тип реакции (51,2% и 70,6% соответственно) сопровождавшийся значительным повышением САД (до 180 мм рт. ст.) и ДАД, которое после прекращения нагрузки резко снижалось, что сопровождалось головокружением, общей слабостью, бледностью кожных покровов, акроцианозом; отмечался значительный прирост ЧСС до 160 уд/мин и выше. Период восстановления затягивался до 10 минут и более.

Основную часть (84,2%) Ш группы составили обследуемые с нормотоническим типом реакции и лишь 15,8% с дистоническим. Гипертонический и ступенчатый типы реагирования присутствовали только у пациентов с НЦА, в I группе их значения составили 7,3% и 29,3%, а во II - 2,9% и 20,6% соответственно, проявлений

нормотонических реакций в I (2,3%) и II (5,7%) группах было незначительное количество. При этом хочется отметить, что уровень нагрузки у всех обследуемых III группы был не менее 3 ступени, когда в остальных случаях часто не доходил и до 2 ступени нагрузки, что свидетельствует о выраженных нарушениях сосудистого характера по гипер- или дистоническому типу реагирования (табл. 1).

Табл. 1. Распределение типов сосудистого реагирования в группах.

Тип реакции/ Дистоничес- Гипертони- Ступенча- Нормото-

№ группы кии ческий тый нический

I группа 51,2% 7,3% 29,3% 12,2%

II группа 70,6% 2,9% 20,6% 5,9

Шгруппа 15,8 0% 0% 84,2

ИК в условиях покоя в первых двух группах указывал на преобладание симпатического отдела ВНС, тогда как в группе сравнения средние значения соответствовали эйтонии (нормотонии). Что же касается пиковых значений ИК (на высоте нагрузки) в группе сравнения, то, на первый взгляд, они не имели выраженных отличий от показаний остальных групп. Однако не стоит забывать, что такие результаты были достигнуты на 3-4 ступенях нагрузки, а сравнимые с ними по значимости в других группах - лишь на 1-2 ступенях.

На сегодняшний день представлен целый ряд исследований [53, 141] подтверждающих развитие ЭД на фоне оксидативного стресса в т. ч. у людей молодого трудоспособного возраста. В связи, с чем было решено провести оценку уровня изопростана и ВЧ СРБ в плазме крови обследуемых, чтобы выявить степень выраженности пристеночного воспаления и возможного повреждения эндотелиальной выстилки сосуда. Полученные данные подтвердили вероятность такого воспаления, наиболее выраженного в группе пациентов с ОХИ. По уровню значений ВЧ СРБ отмечается тенденция к повышению, более выраженная в I группе и имеющая наименьшее значение в группе сравнения, но не выходящая за пределы референсных значений. Это позволяет связать возможную причину наибольших значений ВЧ СРБ в I группе с постоянными обострениями и хронизацией воспаления инфекционного генеза.

При этом значения вчэо РСР2ц достигали 143,18 ± 21,09 пг/мл и были достоверно (р < 0,05) выше нежели чем в группе сравнения

(98,78 ± 16,18 пг/мл). В группе пациентов находящихся в условиях повышенного стресса отмечалась тенденция к повышению уровня изопростана крови до 128,04 ± 17,77 пг/мл и лишь в III группе данные значения соответствовали варианту нормы (рис. 4).

160 140 120 100 80 60 40 20 О

143. 18

128,04

г— г Яй 7(3

/ ^— г"

^ ! :

I

- ■ -

О 8-|»оР<ЗРга (40-100 пг/мл)

I группа II группа III группа

Р, < 0.05 Ри - Н/Д

Рис. 4. Динамика показателей изопростана в изучаемых группах

Так же были обнаружены корреляционные связи значений уровня изопростана в группах с основными показателями центральной и периферической гемодинамики, полученными после выполненной пробы с ЭЗВД и проведенной фотоплетизмографии.

Исходя из полученных данных корреляционного анализа по группам, установлено, что в контрольной группе имелась прямая корреляционная связь между значениями уровня изопростана и показателями индексов 81 (г=0,79) и И (г=-63), полученными после выполнения манжеточной пробы, при этом с исходными значениями

и Щ корреляция отсутствовала, что свидетельствует о возможности сопоставления данных показателей с уровнем изопростана только лишь в условиях «искусственно созданного стресса» для сосудистой стенки и эндотелия в частности. К тому же вышеуказанные значения, полученные в группе сравнения были в пределах нормы, а вот показатель в группе пациентов с высоким уровнем ПЭС сравнивался с заведомо повышенным значением (р < 0,05) уровня 8-1эо РСтР2а и также имел прямые корреляционные связи, что подтверждает предположение о начальных изменениях сосудистой стенки и нарушении сосудистого тонуса несмотря на нормальные значения Б1 для данной возрастной группы (рис. 5).

Рис. 5. Корреляционная связь между уровнем 84яо РС¥2а « Ш после пробы с ЭЗВД.

Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о вовлечении в патологический процесс у пациентов с НЦА эндотелия и позволяет предположить нарушение регуляции сосудистого тонуса в ответ на раздражение (пережатие сосуда, физ. нагрузка) в изучаемых группах. Полученные данные указывают, что более выраженные нарушения функции эндотелия наблюдаются у пациентов с частыми обострениями ОХИ, что позволяет предположить ведущую роль инфекции в развитии НЦА.

ВЫВОДЫ

1. Доминирующее влияние очагов хронической инфекции на сосудистую и нейрогуморальную системы определяется поражением основного «органа-мишени» - эндотелия, адаптивно-регуляторные механизмы которого нарушены, что проявляется в виде парадоксальных сосудистых реакций и является ведущим фактором в развитии эндотелиальной дисфункции.

2. Психоэмоциональный стресс у пациентов с НЦА напрямую влияет на функционирование эндотелия сосудистой стенки, вызывая его дисфункцию, что усугубляет выраженность клинических проявлений НЦА, приводит к повышению риска развития сердечнососудистых заболеваний.

3. У пациентов с НЦА наблюдается извращенная реакция диаметра плечевой артерии при проведении вазомоторной пробы, которая определяется достоверным уменьшением просвета диаметра в виде стойкого спазма артерии и свидетельствует о нарушении вазомоторной функции эндотелия.

4. Процесс внутрисосудистого микровоспаления при НЦА достоверно более выражен у пациентов, имеющих частые обострения очагов хронической инфекции (частые ОРВИ, синуситы, тонзиллиты, фарингиты, отиты), чем в группе пациентов с психоэмоциональным стрессом.

5. Уровень маркера оксидативного стресса изопростана-8 достоверно превышает допустимые значения нормы у пациентов с НЦА имеющих частые обострения очагов хронической инфекции, и имеет тенденцию к росту у пациентов с психоэмоциональным стрессом.

6. Комплексный анализ показателей периферического кровообращения при НЦА демонстрирует тенденцию к росту жесткости сосудистой стенки крупных артерий, за счет дезрегуляции тонуса мелких артерий, что, в свою очередь, приводит к начальным изменениям регуляции внутрисердечной и периферической гемодинамики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Объёмная компрессионная осциллометрия (АПКО-8-РИЦ-М) является информативным, простым и доступным не инвазивным методом оценки периферической и центральной гемодинамики и может быть рутинно использована в практике врача-терапевта и/или кардиолога при обследовании больных с НЦА в амбулаторных и стационарных условиях.

2. Комплексное определение Изопростана-8 и ВЧ СРБ у пациентов с НЦА позволит повысить достоверность прогнозирования развития патологических изменений эндотелия сосудистой стенки на ранних этапах и предопределить дальнейшую тактику ведения пациента.

3. С целью обнаружения на раннем доклиническом этапе изменений микроциркуляции у пациентов с НЦА, целесообразно проведение фотоплетизмографии с возможностью регистрации динамических изменений показателей в покое и после проведения функциональных проб, таких как ЭЗВД, проба с физической нагрузкой Мартине-Кушелевского (20 приседаний за 30 мин), а также определение типа сердечно-сосудистого реагирования в ответ на физическую нагрузку (ВЭМ-проба, тредмил тест) с учетом индекса вегетативной реактивности (индекс Кердо), позволяющего выявить дисбаланс в работе отдельных звеньев ВНС, сократить объем

необходимого обследования и провести раннюю профилактику сосудистой дистонии.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Булгаков М. С., Автандилов А. Г., Пухаева A.A. Применение информационной характеристики в дифференциальной диагностике нейроциркуляторной дистонии и артериальной гипертензии у подростков. // Кардионеврология сборник статей и тезисов II Национального конгресса, Москва, 4-5 декабря 2012, № 6 (5), С. 406.

2. Булгаков М. С. Изменение эндотелиальной функции у молодых людей с нейроциркуляторной дистонией // ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России IV конференция молодых ученных РМАПО, с мастер-классом: «Трансляционная медицина: фундаментальные и прикладные аспекты», 2013, С. 107-110

3. Федорова М. М., Булгаков М. С., Ройтман А. П., Автандилов А Г., Павловская Е. А., Макоева М.Х. Значение определения мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и С-реактивного белка при различных вариантах терапии у больных отделения неотложной кардиологии // Общероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Эффективная лабораторная медицина: методы и средства анализа, способы организации и стандарты практики» 1-3 октября2013 г.,Москва.

4. Булгаков М. С., Автандилов А. Г., Крутовцев И. А. Нарушения функции эндотелия у больных молодого возраста с нейроциркуляторной астенией // Российские Медицинские Вести, 2014, Том XIX, № 2. С. 33-39

5. Булгаков М. С., Автандилов А. Г., Крутовцев И. А. Изменение эндотелиальной функции и сосудистой жесткости у молодых людей с нейроциркуляторной астенией // Клиническая лабораторная диагностика, 2014, Том 59, № 9. С. 96-97.

6. Булгаков М. С., Автандилов А. Г., Крутовцев И. А, Изменение эндотелиальной функции и сосудистой жесткости у молодых людей с нейроциркуляторной астенией // Врач, 2014, № 10. С. 60-62.

7. Булгаков М. С., Автандилов А. Г., Крутовцев И. А. Изменение эндотелиальной функции и сосудистой жёсткости у молодых людей с нейроциркуляторной астенией // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний, 2014, Том 2, № 3, приложение 1. С. 10.

Материалы IV научно-образовательной конференции кардиологов и терапевтов Кавказа, 2014 г. (г. Владикавказ).

8. Булгаков М. С., Автандилов А. Г., Крутовцев И. А., Магкаева О. В., Тимофеева А. В, Особенности регуляции периферического кровообращения у больных с нейроциркуляторной астенией по данным велоэргометрии// Практическая медицина, 2015, Том 1, № 3. С. 111-115.

9. Булгаков М. С,, Автандилов А. Г., Крутовцев И. А. Особенности регуляции периферического кровообращения у больных с нейроциркуляторной астенией по данным велоэргометрии // Сборник тезисов 16-го Конгресса РОХИиНЭ, 8-го Всероссийского конгресса «Клиническая электрокардиология», 1-ой Всероссийской конференции детских кардиологов ФМБА России, 22-23 апреля, г. Казань - К.: Издательский дом «Практика», 2015, с. 23.

10. Булгаков М. С., Автандилов А. Г., Милованова О. А. Психоэмоциональный стресс в патофизиологии вегето-сосудистой дистопии у молодых пациентов // Клиническая неврология, 2015, № 2. С. 53-57.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АД - артериальное давление

ВНС - вегетативная нервная система

ВЧ СРБ - высокочувствительный С - реактивный белок

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИК - индекс Кердо

НЦА - нейроциркуляторная астения

ОКО - объёмная компрессионная осциллометрия

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОХИ - очаги хронической инфекции

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СПВ - скорость пульсовой волны

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

8-iso PGF2a - изопростан-8

SI - stiffness índex, индекс жесткости

RI - reflection index, индекс резистентности

Заказ №56-/08/2015 Подписано в печать 12.08.2015 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,4

Отпечатано ООО «УМЦ Триада» 127550, Москва ул. Лиственничная аллея, д. 7 корп.2.