Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Роль наследственных и средовых факторов в гемодинамических и метаболических реакциях у здоровых и больных ИБС

Министерство здравоохранения Российской Федерации

»сковский медицинский стоматологический О Институт им. Н.А. Семашко

ПЕРЕПОНОВ ЮРИЙ ПЕТРОВИЧ

УДК 616.12 - 005.4 - 072.85 - 092:612 6.05

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ У ЗДОРОВЫХ И БОЛЬНЫХ ИБС

14.00.06 - Кардиология 03.00.15 - Медицинская генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи

Москва 1993

/ ? .9 /

' У />' У : У /

Работа выполнена в Московском ордена Трудового Красного знамени медицинском стоматологическом институте им. Н.А.Семашко

Научные руководители:

Академик Российской Академии Медицинских наук, доктор медицинских наук,

профессор Е.И. Соколов

доктор медицинских наук,

профессор Е. Т. Лильин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор E.H. Сотникова

доктор медицинских наук,

профессор А.Л. Вертким

Ведущая организация - Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимировского

Защита диссертации состоится « » 1993г.

в « » час. на заседании Спецализированного Совета Д 064.08.01 при Московском медицинском .стоматологическом институте им. H.A. Семашко

Адрес: 103473, Москва, ул. Долгоруковская, д.18, строен.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института (ул.Вучетича, д. 10а)

Афтореферат разослан « » 1993 года.

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор медицинских наук,

профессор ЛЛ. Кириченко

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Последние годы характеризуются быстрым накоплением различных сведений, указывающих на генетические механизмы участвующие в патогенезе ИБС.

Становится все более очевидным, что ИБС является мульфакториальным заболеванием, проблемы генетического анализа которого не могут быть решены на основе простого уточнения клинико-статистических данных, а требует разработки новых и более эффективных генетико-методологических подходов и аналитических проблем (Гофман-Кадашников 1986, Лильин 1990, Гиндилис 1989).

Как известно, патогенез ИБС является сложным процессом, в формировании которого принимают участие как генетические механизмы, сформированные на основе опыта существования предыдущих поколений, так и внешние средовые факторы, меняющиеся порой на протяжении жизни одного поколения. В связи с этим, роль наследственных и средовыз факторов в развитии ИБС не может определяться однотипно во всех случаях. Часто трудно отделить влияние этих факторов друг от друга как в отношении заболевания, так и в отношении времени их действия (Беляева 1990, Вак 1973).

Несомненный интерес представляет изучение

гемодинамических и метаболических показателей при проведении различных нагрузочных тестов, т.е. при изменяемых условиях как у здоровых лиц, так и у больных ИБС, и сопоставление данных этого анализа с данными генетического исследования.

Одним из наиболее • информативных методов генетического анализа является близнецовый метод. Этот метод позволяет получит процентное отношение роли наследственных и средовых факторов в тех или иных конкретно изучаемых показателях, причем на основании изучения относительно небольшого количества близнецовых пар (Лильин 1990. Гиндилис 1986, Алсон'1978).

Необходимо отметить, что такого рода комплексный подход к изучению гемодинамических метаболических изменений при проведении различных нагрузочных проб у здоровых и

больных ИБС и анализ полученных данных совместно с данными близнецового исследования, позволяют выявить участки возможной и существующей дезадаптации и те моменты компенсации, на которые следует воздействовать, например, медикаментозно, с целью усиления механизмов компенсации.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧА ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования явилось изучение влияния различных видов нагрузочных тестов на реакцию сердечно-сосудистой и симпато-адреналовой систем, и соотносительной роли наследственных и средовых факторов на ряд показателей этих систем в процессе динамического наблюдения, и в сравнении этих показателей у здоровых лиц и больных ИБС.

Поставленная цель определила следующие задачи:

1. Выявить изменения центральной и внутрисердечной гемодинамики при проведении дозированной физической нагрузки у здоровых лиц и больных ИБС.

2. Выявить изменения центральной и внутрисердечной гемодинамики при проведении сочетанной пробы ДФН+Анаприлин у здоровых лиц и больных ИБС.

3. Выявить изменения центральной и внутрисердечной гемодинамики при проведении сочетанной пробы ДФН+Глюкоза у здоровых лиц и у больных ИБС.

4. Определить характер функционирования симпато-адреналовой системы при проведении ДФН у здоровых лиц и у больных ИБС.

5. Определить характер функционирования САС при проведении сочетанной пробы ДФН+Ан.

6. Определить характер функционирования САС при проведении сочетанной пробы ДФН+Гл.

7. На близнецовой модели выявить соотносительную роль наследственных и средовых факторов в реакции сердечнососудистой системы при проведении функциональных проб.

8. На близнецовой модели выявить соотносительную роль наследственных и чредовых факторов в реакции САС при проведении функциональных проб.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

1. Впервые на примере использования близнецового анализа во время проведения ФН и ее комбинации с Ан и Гл показана высокая генетическая обусловленность участия ДОФА в адаптационных реакциях к нагрузкам.

2. Обнаружение принципов генетического программирования взаимодействия функциональных систем в реализации систем ФН в различных условиях дпет возможность выявления звеньев этой системы для разработки средств повышения толерантности к ФН.

3. На основании данных близнецового анализа впервые высказывается предположение о том, что метаболические нарушения у больных ИБС наступают в начале не в сердечной мышце, а в скелетной мускулатуре, что является основанием для пересмотра некоторых критериев снижения толерантности к ФН.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Практическое использование данных, полученных при сопоставлении показателей гемодинамики и САС после различных нагрузочных' проб и сравнении этих данных с результатами близнецового анализа позволяют выявить ряд показателей, находящихся под наиболее жестким генетическим контролем (АДд, ММ, ИММ, ДОФА и др.) и указывающих, соответственно, на степень выраженности дезадаптивных реакций.

На основании изучения соотносительной роли наследственных и средовых факторов в изменении показателей гемодинамики у здоровых лиц и у больных ИБС выявлен ряд показателей (ОМВН, порог.мощн. и др.), сопоставление которых при проведении функциональных проб (ДФН, ДФН+Ан, ДФН+Гл) выявляется уровень тренированности человека с одной стороны и выявления группы риска развития ИБС с другой.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты доложены на Юбилейных научных чтениях и научной конференции посвященных 90-летию

академика В.В. Ларина (РАМН, ИМБП, Москва, 1993 г.).

Апробация диссертации проведена на расширенном заседании кафедры внутренних болезней N 3 ММСИ им. Н.А. Семашко.

Внедрение.

Метод выявления степени тренированности человека и определения риска развития ИБС на основании сопоставления данных ДФН, ДФН+Ан, ДФН+Гл внедрены в практическую деятельность в СПГМиМ г.Москвы, а также в Видновской ЦРБ Московской области.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано три работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Работа состоит из введения, пяти глав, включающих обзор литературы, описание материалов и методов обследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, »практических рекомендаций, списка литературы.

Материал изложен на страницах машинописи, иллюстрирован 12 таблицами и 9 рисунками.

Список литературы содержит 207 источников, в том числе 140 отечественных и 67 иностранных.

И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические исследования проведены у 48 мужчин в возрасте от 31 до 64 лет (ср.возраст .52,1+3,2), страдающих ИБС, стенокардией напряжения II-III функц класса. Инфарктов миокарда у обследованных лиц не было. Диагноз ИБС при наличии у больных стенокардии напряжения по строгим критериям анкеты ВОЗ или при наличии так называемых ишемических признаков на ЭКГ.

Больные были подобраны без повышения АД, признаков сердечной недостаточности, без нарушения ритма сердца, не страдающих сахарным диабетом и без тяжелых сопутствующих заболеваний. Исследования проводились в стадии ремиссии и стабилизации болезни, без частых приступов стенокардии. Группу сравнения составили 73 здоровых человека: 53 мужчины (ср.возраст 39,1±2,8) и 20 женщин (ср.возрасг 36,6+2,2). Контрольную группу составили 28 пар однополых близнецов: 15 пар дизиготных и 13 пар монозиготных. Средний возраст дизиготных составлял 38,5+3,2, моно - 38,5+1,6 лет. Все обследованные близнецы были здоровы. Диагноз зиготности партнеров близнецовых пар устанавливался на основании полисимптоматического метода по 18 внешним морфологическим признакам, серологического метода анализа систем крови ABO, резус, Льис и т.п.

Во всех обследуемых группах проводились следующие пробы: ДФН, ДФН через 40 мин после приема анаприлина (ДФН+Ан), ДФН через 40 мин после приема глюкозы, из расчета 1 гр/кг массы (ДФН+Гл). Пробу с ДФН проводили на велоэргометре «Сименс» в положении больного сидя, при ступенчатом непрерывном увеличении нагрузки по классической схеме. ДФН прекращалась по достижению субмаксимального пульса, резкого подъема АД, появлении изменений на ЭКГ, при появлении жалоб у больных.

Необходимо отметить, что в условиях смешанной нагрузке, ДФН+Ан применение критериев ее прекращения было затруднено. Поэтому одним из критериев ее прекращения при состоявшейся блокаде бета-адренорецепторов служило упрежение ЧСС на 25% от исходного уровня (Белова, 1991). Кроме того, на фоне приема анаприлина резко возросло количество отказов от работы из-за усталости (62% от общего количества здоровых и 60% больных) и сильных болей в ногах (около 30% в обеих группах).

При проведении ДФН оценивались следующие показатели: АД исходные и пороговые, ЧСС и порог., мощность пороговой нагрузки, среднее АД исходное и пороговое, энергетический коэффициент толерантности (ЭКТ), хронотропный резерв сердца (ХРС), инотропный резерв сердца (ИРС), двойное произведение (ДП), индекс энергетических затрат (ИЭЗ), общая мощность выполненной нагрузки (ОМВН).

У всех обследованных лиц, для определения показателей центральной гемодинамики и внутри сердечной гемодинамики проводились эхокардиологичесие. исследования (ЭхоКГ). Эти

Таблица 1. Экскреция КА при различных исследованиях у здоровых и больных ИБС

Состояние покоя ДФН ДФН+Ан. Д ФН+Гл.

здоров. ИБС здор. ИБС здор. ИБС здор. ИБС

А 2.4+0.3 4.05+0.8 р<0.05 4.8+0.7 р<0.05 5.69±1.2 9.4±1.2 р<0,05 9.7+2.6 р<0.001 7.2±0.75 8.2±0.8 р<0.05

НА 3.3±0.2 5.5+1.02 5.7±0.68 7.6±1.8 р<0.05 9.1±1.09 р<0.05 10.03±1.8 9.16±0.85 р<0.05 9.2±0.9

ДОФА 7.42±0.9 17.9+2.8 р<0.05 13.8±1.1 21.9±1.3 р<0.05 21.52±1.2 р<0.02 19.95±1.5 17.95±1.48 18.5±1.5 р<0.05

ДА 172.6+5.02 200.9±17.1 345.5±71.2 320.9±11.3 р<0.001 502.1±96.7 р<0.05 320.0±13.3 р<0.001 510.3±94.3 р<0.05 512.4±84.4 р<0.05

Примечание.

р - статистически достоверная разница между здоровыми и больными в конкретном виде исследования р* - статистически достоверная разница у здоровых в различных видах исследования р** - статистически достоверная разница у больных в различных видах исследования

исследования проводились в несколько этапов: в состоянии покоя, сразу после окончания ФН и высоте действия анаприлина и глюкозы. Исследования проводились на Уз-аппарате «Алокп» (Япония) в одно- и двухмерных режимах. Определялись следующие параметры: ударный объем (УО), конечный диастолический объем (КДО), конечный систолический объем (КСО), минутный объем (МО), фракция выброса (ФВ), степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу (% dS), скорость циркулярного сокращения волокон миокарда (Vcf). Сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), масса миокарда (ММ), индекс массы миокарда (ИММ), мощность левого желудочка (W), общее периферическое сопротивление (ОПС), скорость расслабления и сокращения задней стенки левого желудочка (Урассл., Усокр.).

Для определения функционального состояния САС использовалось определение содержания катехоламинов мочи. Уровень адреналина (А), норадренплина (НА), ДОФА и дофамина (ДА) определялся спектрофлюорометрическим способом в несколько этапов.

При обработке данных использованы методы вариационной статистики медико-биологического профиля. Достоверность различий изучаемых величин по разностному критерию Стьюдента.

Разложение общей фенотипической дисперсии для определения влияния наследственности (Ga) каждого из показателей проводилось методом наименьших квадратов. Программное обеспечение лаборатории генетики РЦПЗ РАН (Гиндилис, Трубников). Расчеты проводились на персональной ЭВМ фирмы IBM (USA).

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ НАГРУЗОК НА РЕАКЦИЮ СИМПАТО-АДРЕНАЛОВОЙ СИСТЕМЫ У ЗДОРОВЫХ И БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что изменения гормонального звена САС, определяющиеся по экскреции А, идентичны у здоровых и больных ИБС по отношению к различным нагрузкам. Сравнение экскреции А между здоровыми и больными показывает, что достоверно (р<0,05) она различается только в состоянии покоя. (Табл.1). Анализ изменения медиаторного звена САС показал, что более заметные %-ные изменения в экскреции НА происходят у здоровых лиц. Однако, характер комбинации нагрузок по отношению к этому показателю значения не имеет как для здоровых лиц, таю и для больных ИБС. Вместе с тем, между экскрецией у здоровых при ДФН и комбинированными нагрузками существует статистически достоверная разница, которая отсутствует у больных ИБС. Таким образом, изучение спектра КА при ДФН и комбинированных нагрузках у здоровых лиц и больных ИБС показало следующее:

1. в отличие от данных 1972 года," данные настоящего исследования позволяют предполагать, что все виды нагрузок, связанные с ФН вызывают преимущественный выброс А;

2. более равномерное распределение у больных ИБС как абсолютных цифр экскреции, так и %-ного прироста НА в ходе реализации нагрузок, а также достоверно более высокие фоновые цифры экскреции НА свидетельствуют о нарушении медиаторной регуляции у этих больных. Под последним подразумевается затруднение срочной адаптации, когда оперативные («дежурные») механизмы выполняют опережающее реагирование, не компенсируемое при самой нагрузке.

Выполнение ДФН приводит к сокращению аддитивной компоненты до нуля всех показателей САС, что свидетельствует о существенном преобладании факторов в активации САС при проведении ФН. Прием анаприлина в условиях физического покоя не меняет, по существу, роли наследственных медиаторных и гормональных звеньев САС в регуляторных механизмах, однако

существенно повышает таковой у предшественников. В реакции всех показателей на ДФН+Ан определяется преобладание средового влияния (ва всех показателей равна 0). При ДФН+Гл отмечается значительное повышение роли наследственных факторов для А (Са равна 35,9 %), отсутствие при этом выраженности аддивной компоненты для ДОФА подчеркивает с одной стороны экспресс-эффект, требующий срочного выброса его из депо КА и, с другой, зависимость синтеза А в этой ситуации от влияния среды. Сопоставление количественных изменений во всех изучаемых состояниях и значимости аддитивных компонент КА дают возможность предполагать наличие стратегических и тактических механизмов САС. В активации САС к первым относятся предшественники КА, а ко вторым - медиаторные механизмы. Характер данных полученных при генетическом анализе, подтверждает предположение о существенном расходовании предшественников КА в процессе формировани ИБС и процесса их восстановления. Так экскреция ДА практически не различается в группах здоровых и группе больных при всех видах нагрузок, за исключением ДФН+Ан, где у здоровых экскреция ДА превышает таковую у больных почти в 3 раза (р<0,05). Это свидетельствует только о высокой резервной возможности САС, но и о возможном усилении дофаминэргической медиаторной активности у здоровых лиц при блокаде бета-адренорецепторов (а/р). В покое и при ДФН * экскреция ДОФА, в отличие от А у больных ИБС существенно выше, чем у здоровых. Это позволяет предположить, что поддержание у них адекватного уровня обеспечивается не только и не столько выбросом А из депо, сколько за счет усиления его синтеза.

Исследование экскреции КА у здоровых и больных ИБС в состоянии покоя при ФН и комбинированных пробах пробах показало:

1. однотипность распределения экскреции А при нагрузочных пробах в обеих группах обследованных лиц. Это позволяет предположить высокий общебиологический, в том числе и генетический контроль активности гормонального звена САС;

2. поддержание одинакового со здоровыми уровня А у больных ИБС как в состоянии покоя, так и при ФН требует существенно большего расхода предшественников КА;

3. у больных ИБС отмечается замедленное восстановление ДОФА в период последействия.

Анализируя данные генетического исследования видно, что в состоянии покоя наследственная компонента выражена главным образом у предшественников КА (ДОФА), в меньшей мере - в гормональном звене САС (А), и практически равна нуля по отношению к медиаторному звену.

Анализируя все вышесказанное, можно предположить, что САС, являясь более новым филогенетическим образованием по сравнению с другими системами, в том числе и ССС, в большей степени чувствительна к изменению внешних условий. На основании полученных данных, данных других авторов (Киселева, 1988; Белова, 1990 и др.), можно сделать вывод о том, что САС является достаточно истощаемой системой. Наши данные позволяют также сделать вывод о том,что проведение ДФН на фоне блокады бета-а/р уже в здоровом организме вызывает условия для срыва его компенсаторных возможностей, с вероятным переносом ролевой функции метаболического обеспечения организма на другие системы.

Анализ изменений аддитивной компоненты А в состоянии покоя показал, что вклад наследственных факторов в формирование АДд в данном случае значительно выше, чем для АДс (соответственно 73,1 и 25,0). С другой стороны, ФН является достаточно сильным средовым фактором, изменяющим вклад наследственности в реакцию ССС (Ga для АДд и АДс значительно уменьшается), и выступает таким образом, как филогенетически сформированный стимул. При приеме Ан Ga как для АДс, так и для АДд снижается до нуля. Это свидетельствует о том, что блокада бета-а/р яаляется чрезвычайно мощным средовым фактором во влиянии на С'СС, а регулирование уровня АД в этих условиях обеспечивается иными, в малой степени наследуемыми механизмами.

Особый интерес представляет представляет распределения Ga для А и АД при ДФН+Гл. Сопоставление полученных данных дает возможность предположить, что регуляция АДд во многом обеспечиалет метаболические потребности организма в экспресс-реакциях на ДФН. Исходя из того, что при ДФН+Гл отмечается повышение аддитивной компоненты не только А, но и АДд, можно сделать вывод, что адоптивная реакция на ДФН+Гл более усиленно компенсирует метаболический расход энергии за счет повышения нутритивной роли АД в экспресс-реакции на ФН, чем за счет усиления выброса инсулина. Этот путь не только ограничивает уровень катаболизма, сопровождающего ФН, но и в какой-то мере нормализует межгормональные соотношения.

Таблица 2. Аддитивная компонента дисперсии по корреляции между близнецами. Экскреция КА с мочой (в %).

состояние покоя ДФН Анапри-лин ДФН+Ан. ДФН+Гл.

А 27.0 0 26.01 0 0.85 I

НА 0 0 0 0 о f

ДОФА 40.5 0 62.8 0 0 I

ДА 6.5 0 3.38 0 0 1

Рези миру я все выше сказанное, можно сделать вывод о том, что вклад наследственности в реакцию САС и ССС совпадает по направленности и частично компенсируется в том случае, когда организм находится в состоянии филогенетически привычном (покой, ДФН, ДФН+Гл). Напротив, в ситуациях филогенетически не закрепленных, ва имеет противоположную направленность для А и АД, подкрепляемую для одного из показателей преимущественным влиянием среды, а для другого - факторами наследственности, что вносит определенную неустойчивость в адаптивные реакции организма.

3.2. ВЛИЯНИЕ ХАРАКТЕРА НАГРУЗОК НА ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ И БОЛЬНЫХ ИБС

3.2.1. Реакция на физическую нагрузку здоровых людей

Изучение аддитивных компонент различных показателей деятельности ССС и вычисленных коэффициентов, свидетельствующих об энергетических затратах при субмаксимальных нагрузках, подтвердило предположение о наличии жесткого и более подвижного контроля над различными функциями ССС. В частности, анализ количественных показателей ССС в условиях ФН выявил:

1. при ДФН имеется умеренный генетически обусловленный контроль основных показателей гемодинамики (ЧСС, АДс, ИРС), обеспечивающий эффективную мощность работы при высокой генетической значимости метаболического вклада в реализацию тгдеки(0йдпяЭКГраЕт51 %);

2. при блокаде бета-а/р происходит диссоциация генетически обусловленных механизмов реализации нагрузки и значимости вклада ДД, несмотря на достоверно более низкое АДс на высоте нагрузки по сравнению с «чистой» ДФН. Генетический контроль над ЧСС при тех же условиях значительно ослабевает;

3. регуляция АД в малой степени изменяется под воздействием внешних условий, т.е. имеет наиболее стабильный генетический контроль.

Показатели отражающие функциональные особенности сердца (ЧСС порог., ХРС, ИРС) имеют определенный генетический контроль в работе сердца при ФН.

Таблица 3. Аддитивная компонента дисперсии по корреляции между близнецами. Показатели гемодинамики при ДФН, ДФН+Ан, ДФН+Гл.

ДФН ДФН+Ан. ДФН+Гл.

ИР с 11.75 0 65.87

АДд по р 20.0 26.0 22.6

58.79 0 12.48

ЧСС пор. 26.65 0 13.2

дп 0 46.21 4.67

АДс пор. 11.23 25.53 1.64

В пределах субмаксимальной нагрузки в здоровом организме работа сердца не требует значительного адаптационного вклада, связанного с энергозатратами. При проведении сочетанной нагрузки ДФН+Ан отмечается подавление наследственных факторов функциональной способности сердца (ва ЧСС порог., ХРС, ИРС равны нулю). Это происходит, как было сказано ранее на фоне нарастания наследственных факторов сосудистого звена ССС. Таким образом, при ДФН+Ан уже в здоровом организме наблюдается адаптационное напряжение, связанное с

перераспределением роли механизмов, реализующих ФН в сторону сосудистого звена ССС. При этом генетическая обусловленность фунуционального резерва сердца значительно ослабляется, что создает предпосылки к срыву адаптации сердца в заданных условиях. С другой стороны, выполнение этой комбинированной пробы в должных величинах здоровыми людьми может свидетельствовать о прогностически благоприятных адаптационных процессах.

При проведении пробы ДФН+Гл отмечается усиление вклада генетически обусловленных механизмов сократительной способностимиокарда. При дополнительном энергетическом обеспечении ФН у здоровых людей характер изменения ЧСС, ЧСС порог., АДд и АДс пороговых позволяет предположить также симпатомитическую активность глюкозы, косвенно проявляющуюся в изменении интенсивности выполнения нагрузки без ухудшения субъективного состояния обследованных. Глюкоза обладает легким стимулирующим действием для выполнения ФН у здоровых лиц, и реализация нагрузки находится под генетически обусловленным симпатогенным контролем деятельности ССС.

3.2.2. Реакция на физическую нагрузку у больных ИБС

Соотношение полученных количественных результатов с данными близнецового анализа дает возможность подкрепить предположение о большой уязвимости сосудистого звена для влияния среды и компенсаторном усилении роли инотропной функции сердца на этапе становления заболевания и его ранних стадиях. Однако ИРС находится на уровне достатчно низкого генетического контроля и скорее всего не подкрепляется адекватными метаболическими ресурсами, что отражается в более низкой ОМВН, чем у здоровых. У больных также значительно более низкая мощность выполненной нагрузки по сравнению со здоровыми (р<0,05). В тесте ДФН+Ан у больных ИБС также просматривается однонаправленность изменений гемодинамики, как и у здоровых. Но эти изменения различны по своей интенсивности. Кроме того, особенности реакции АД и ЧСС на прием Ан у больных ИБС, по сравнению со здоровыми, говорит о разной чувствительности бета-а/р в изучаемых группах или (и ?) о равном соотношении активности бета-а/р и альфа-а/р в здоровом и больном организме. Преодоление ФН больными

ИБС после приема Ан сопровождается напряжением регуляторных механизмов, облегчающих потребление миокардом кислорода и, следовательно, предотвращающих развитие болевого синдрома, но не обеспечивающих, вместе с тем полного объемявыполняемой деятельности при одних и тех же условиях ДФН.

Напряжение метаболических процессов в условиях ДФН+Ан косвенно подкрепляется также тем, что показатели ДП у здоровых и больных значительно различаются при комбинированной пробе ДФН+Ан, в отличие от обычной ДФН. Это подтверждает предположение, возникшее после проведения близнецового анализа о том, что в случае проведения ДФН+Ан резко усиливается генетически обусловленный вклад метаболических механизмов в реализацию нагрузки.

Учитывая стабильность АДд порог, при ДФН и ДФН+Ан, можно предположить, что метаболическое напряжение сопряжено с повышенной постнагрузкой, затрудняющей насосную функцию сердца.

Таблица 4. Изменения показателей гемодинамики при проведении ДФН, ДФН+Ан, ДФН+Гл у больных ИБС.

ДФН ДФН+Ан. ! ДФН+Гл.

чсс исх/уд/мин 77.5±3.56 64.8±3.85 72.3±5.56

АД с исх. мм рт. ст. 128.0+5.97 127.7+5.36 130.0±5.75

АДд исх. мм рт. ст. 87.7±3.1 88.9+3.0 84.4±2.6

АДср исх. мм рт. ст. 101.1±3.82 101.8+3.36 99.7+6.0

пор кгм/мин. 660.0±29.9 590.0±59.1 682.5±40.8

ЧССпор уд/мин . 143.7±6.67 118.5+5.07 152.5±8.9

АДс пор мм рт.сг. 196.9±9.38 178.5+7.8 198.8+6.82 1

Окончание табл.4

ДФН ДФН+Ан. ДФН+Гл.

АДд пор мм рт.ст. 101.5±3.09 104.6±3.6 105.0±4.4

АДср пор мм рт.ст. 133.3±4.92 129.2+4.75 13б.3±4.9

ХРС уд/мин 66.2+7.03 53.3±3.72 80.3±5.8

ИРС мм рт.ст. 68.9±6.42 50.8±6.45 68.8±8.7

ЭКТ % 108.1±9.14 112.6+10.7 101.4±11.4

ДП исх. усл.ед. 98.8±6.05 81.6±4.4 92.4±6.0

ДП пор. усл.ед. 287.7+23.5 213.9±15.6 302.3±19.0

ИЭЗ усл/ед 6.07+0.88 3.98±0.46 8.4±0.9

ОМВН кгм 4011±517.23 2922.9±367.8 3165.0±579.5

Исследования, проведенные в условиях ДФН и ДФН+Ан показали, что в случае комбинированной нагрузки в деятельности ССС не происходит повышения толерантности к ФН. Однако, не отмесается и существенного ухудшения выплнения ФН по сравнению с «чисттой» ФН. Выполнение объема работы, достигнутого при ДФН в случае приема Ан, должно вероятно быть признаком достаточного резерва компенсаторных сил у пациентов. Выполнение больными ИБС пробы ДФН+Гл имеет довольно значительные отличия по ряду показателей в отличии от здоровых лиц. Вместе с тем, обнаруживается и однонаправленность этих изменений, что подтверждает наличие генетического контроля над изменениями ряда показателей и функций ССС вне зависимости от наличия заболевания. Опираясь на полученные данные, можно сказать, что потребление глюкозы перед выполнением ФН усиливает у больных ИБС хронотропную функцию сердца, возможно, опосредованно не только через усиление выброса КА, но и через изменение чувствительности к ним адренорецепторов. Кроме того, можно

отметить достаточно стабильное состояние пороговой мощности и ОМВН при проведении ДФН+Гл у больных ИБС по сравнению с другими тестами.

Таким образом, условия исследования кардиотропным факторам, способствующие повышению ОМВН у здоровых людей, вызывает у больных ИБС некоторое ослабление сократительной функции миокарда. Этот тезис дает основание для открытия новых диагностических возможностей для раннего выявления ИБС.

3.2.3. Гармонально-метаболические изменения при физической нагрузке на фоне приема глюкозы

Предположения о метаболической централизации при ухудшении углеводного обмена на периферии при выполнении ДФН+Гл у больных ИБС подкрепляются результатами исследования содержания в крови глюкозы, пировиноградной и молочной кислот (ПВК и МК) и имунореактивного инсулина (ИРИ).

Сопоставление результатов с распрелением Са этих показателей показывает, что уровень генетического вклада в метаболический статус организма в разных условиях различен.

Таблица 5. Аддитивная компонента дисперсии по корреляции между близнецами. Нагрузка с глюкозой, ДФН+Гл.

ФОН Глюкоза ДФН+Гл. ВП.

Глюкоза (плазма) 0 24.8 0 0

Глюкоза (эритроциты) 14.42 64.48 19.29 13.04

Отмечено, что в состоянии покоя у здоровых людей углеводный обмен существенно зависит от влияния среды. О наличии константных звеньев генетического контроля углеводного обмена говорит наличие легкой выраженности Са глюкозы в эритроцитах (табл.5). Нагрузка глюкозой усиливает Оа для

показателя глюкозы в эритроцитах, впрочем, так же как и для такого показателя как ИРИ эритроцитов. В то же время, Оа ИРИ и Гл плазмы существенно расходятся. Это свидетельствует о высокой степени регуляции клеточного гомеостаза.

Таблица 6. Аддитивная компонента фенотипической дисперсии по корреляции между близнецами. Гормоны. Нагрузка глюкозой, ДФН+Гл.

ФОН Глюкоза ДФН+Гл.

ИРИ (плазма) 0 0 0

ИРИ (эритроциты) 0 64.9 0

СТГ 0 0 8.59

АКТГ 46.06 41.44 32.29

Кортизол 1.42 0 0

Параллельно росту Оа для глюкозы в плазме растет Оа для такого показателя как ПВК, свидетельствуя об усилении процеса гликолиза в крови при массивном поступлении углеводов. Реакция наследственности в гармональном ответе при нагрузке глюкозой практически не меняется и распространяется главным образом на АКТГ, Са которого в этих условиях не отличается от состояния покоя, т.е. натощак.

Таким образом, уровень Оа для различных показателей углеводного обмена и адаптационных гормонов натощак и при нагрузке глюкозой показывает доминирующее влияние среды для поддержания гомеостаза в жидкой части крови и жесткий контроль углеводного обмена в клетках.

Осуществление ДФН на фоне потребления глюкозы изменяет вклад наследственности и среды в распределении фенотипической дисперсии для изучаемых факторов. Это состояние выравнивает уровень Оа для глюкозы плазмы и эритроцитов с фоновым состоянием, параллельно этому усиливаются наследственные факторы для анаэробного гликолиза (рост Са для пируваткиназы и МК). Кроме того, при ДФН+Гл несколько изменяется спектр наследственно обусловленных механизмов гормонального контроля и-уровень вклада их в реализацию нагрузки здесь впервые обнаруживаются, хоть и в

легкой степени наследственный вклад в действии СТГ, коррегирующие обменные процессы. Уровень ва такого показателя как АКТГ при ДФН+Гл остается в средних пределах, а уровень аддитивной компоненты ИРИ эритр падает параллельно снижению этой компоненты для клеточной глюкозы.

Таблица 7. Аддитивная компонента фенотипической дисперсии по корреляции между близнецами. Ферменты. Нагрузка с глюкозой, ДФН+Гл.

ФОН Глюкоза ДФН+Гл.

ФГИМ 0 0 0

Пирукатки-наза 6.62 2.03 13.92

ПВК 0 60.0 0

МК 0 0 35.84

Таким образом, анализ наследуемо обусловленных механизмов углеводного обмена на материале близнецовых пар показывает, что развитие анаэробного гликолиза при ДФН+Гл генетически запрограммировано и, следовательно, более чувствительным звеном гомеостаза при развитии патологии является именно этот участок. Это подтверждает предположение о начинающихся метаболических нарушениях у больных ИБС именно на уровне скелетной мускулатуры, а не в мышце сердца.

Анализ количественных изменений изучаемых факторов показывает неоднозначность распределения глюкозы и ИРИ у здоровых и больных ИБС не страдающих (клинически) нарушением углеводного обмена.

Крайне выраженная нагрузочная неустойчивость углеводного обмена у больных ИБС, отражающаяся на концентрации ИРИ в плазме, компенсируется усилением внутриклеточного распределения ИРИ. В то же время как при ДФН+Гл в плазме ИРИ падает, в эритроцитах его уровень остается достаточно высоким.

Таким образом, в соотношении ИРИ и глюкозы в плазме и эритроцитах у здоровых и больных ИБС при нагрузке глюкозой и ДФН+Гл имеются принципиальные различия:

1. у здоровых как в плазме, так и в эритроцитах при данных нагрузках происходят параллельные изменения, причем в эритроцитах эти изменения менее выраженные;

2. у больных ИБС в плазме й эритроцитах происходят реципрокные изменения содержания глюкозы в изучаемых условиях. При этом имеют место однонаправленные изменения ИРИ как в плазме, так и в эритроцитах.

Анализируя полученные результаты, достаточно отчетливо видно, что у больных ИБС соотношение функций глюкокортикоидной и ваго-инсулярных систем подвергается большим колебаниям приближаясь к показателям здороцых людей только при ДФН+Гл, что свидетельствует о мобилизации гормональных систем для метаболического обеспечения нагрузки. В очень большой степени завися от экзогенных факторов (влияние среды), соотношение гормонов в неменьшей мере связано с эндогенными (метаболическими) факторами, на что указывает Са для лактата при ДФН+Гл и для пйрувата при нагрузке глюкозой. Таким образом, жесткий генетический контроль метаболизма и выраженная лабильность в переборе степеней свободы гориональных функций представляют собой потенциальное звено дисинхронизации, снижающее адаптацию к физической нагрузке.

3.3. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.3.1. ЭхоКГ исследования в различных режимах работы сердца у здоровых людей

ЭхоКГ исследования близнецовых пар и анализ аддитивных компонент основных показателей выявили, что в состоянии покоя умеренная и высокая степень наследственности у здоровых лиц проявляется в относительно малом числе изучаемых признаков, однако все они относятся к механизмам, характеризующим сократительную способность миокарда (КСО,

ФВ и УсО. Косвенно это подкрепляется умеренной степенью выраженности вклада наследственности для такого показателя как ИММ, тогда как собственно ММ в условиях покой практически полностью зависит от влияния среды. Таким образом, распределение фенотип и ческой дисперсии показателей ЭхоКГ характеризующие внутрисердечные изменения, представляют собой еще более узкий спектр наследственно обусловленных признаков. Однако, этот спектр не отдельных факторов, а механизмов сократительной способности миокарда, а также и интегративных показателей (ИММ), колебание которых зависит от многих причин.

При проведении генетического анализа ЭхоКГ показателей после ДФН отмечается стабильность выраженности аддитивной клмпоненты показателей КСО и еще больший ее рост для показателей ММи ИММ. Вместе с тем, для таких показателей, как ФВ и при достижении субмаксимальной нагрузки

доминирующая роль наследственности увеличивается.

Под воздействием анаприлина уровень ва обоих показателей (ФВ и %<3$) снижается до нуля, тогда как вклад наследственности в показатель КСО остается низким. Это подтверждает предположение о том, что блокада бета-а/р является мощнешим средовым, фенотипически новым воздействием на организм. Примерно такие же данные получены при проведении пробы ДФН+Ан. Наследственно алщищенными остаются показатели КСО, ММ и ИММ.

Сопоставление данных анализа изменений метаболических показателей дает возможность, что любое вмешательство в метаболизм способствует и активизирует переключение различных функций ССС. На более высокий уровень адаптивности сосудистого звена ССС по сравнению с кардинальным указывает доминирующее влияние среды во всех проводимых тестах к такому показателю, как ОПС.

Анализируя количественные основных показателей сократительной способности миокарда (ФВ, %с35, Бс{), изменение мощности левого желудочка, а также состояние периферического звена ССС, можно сделать вывод о том, чтС внешняя работа сердца подвергается более выраженному неблагоприятному воздействию различных факторов, чем собственно внутрисердечная гемодинамика. Внутрисердечная гемодинамика в свою очередь имеет несколько порогов нарушения функции сократительных элементов. Наиболее устойчивыми из последних яаляются скорость сокращения и расслабления миокарда задней стенки ЛЖ. Кроме того, учитывая тот факт, что генетическая

обусловленность распространяется только на такие показатели, как КСО и ИММ, необходимо придавать большое значение тренирующему действию ФН на сократительную способность миокарда.

Таблица 8. Компоненты дисперсии по корреляции между близнецами. Гемодинамика (поданным УЗИ). Больные ИБС.

ФОН ДФН Ан ДФН+Аи.

кдо 0 0 0 0

КСО 20.1 20.1 19.47 20.15

УО 0 0 0

МО 0 0 0 0

ФВ 62.5 8.1 0 0

% 43.2 0 0 0

0 0 0 0

СИ 0 0 0 0

УИ 0 0 0 0

мм 1.8 27.08 26.07 29.01

ИММ 15.01 38.01 32.08 37.01

КСО/ММ 0 0 0 0

0 0 0 0

ОПС 0 0 0 0

рассл. 0 0 0 0

сокр. 0 0 0 0

Таблица 9. Показатели внутрисердечной гемодинамики в покое, при ДФН, Ан (по данным УЗИ).

ФОН дно Ан

кдо 172.2±11.4 165.08+7.12 176.2+16.4

ксо 74.21 ±9.3 65.84±3.68 82.64+15.1

УО 103.9±9.2 100.09+6.16 93.5±11.5

МО 6.3±0.6 11.15±0.68 5.0+0.6

СИ 3.03±0.2 6.59+0.282 2.36±0.25

УИ 49.77±4.1 59.17±2.16 44.4±4.6

ФВ 65.75±2.87 60.6+3.1 53.0±1.51

% 32.62±0.35 32.77±0.88 35.58±1.01

мм 171.3±7.79 168.66+12.1 174.6+7.65

МММ 88.1+4.22 99.8±0.96 83.9±4.68

кдо/мм 1.098+0.1 0.96±0.15 1.055+0.1

4.217±0.32 9.61+0.19 3.23+0.3

опс 1298.55+81.55 779.34±62.95 1845.1±94.4

рассл. 7.14±0.4 7.14+0.51 6.05+0.6

р<0.02 р<0.02 р<0.02

сокр. 3.8±0.3 3.8±0.75 3.45+0.3

1.04±0.07 1.09+0.18 0.869+0.04

р<0.02

3.2.2. ЭхоКГ исследования в различных режимах работы сердца у больных ИБС

Сопостаапение данных ЭхоКГ у здоровых лиц и больных ИБС показало существенные отличия большинства из них. У больных ИБС прослеживается значительное снижение по сравнению со здоровыми (р<0,02), наиболее выраженные после

приема Ан. Можно сказать, что у больных ИБС исходно нарушено расслабление мышц левого желудочка, усугубляющееся при блокаде бета-а/р. Это сопровождаетсязначительным увеличением КЛО при тенденции ФВ к снижению. Обращает на себя внимание также и десинхронизация сократительной функции миокарда, т.е. наличие более интенсивного падения %сК, чем БсГ .Прием Ан у больных ИБС сопровождается еще большим снижением инотропной функции сердца по сравнению с исходным состоянием. Это проявляется в достоверном снижении ФВ и повышением %ЬБ с тенденцией к нарастанию КСО. Одновременно с этим, блокада бета-а/р приводит к значительному повышению ОПС, не исключено, что рост периферического сопротивления вызванной относительной активизацией пльфп-а/р и увеличением постнагрузки в этих условиях явились одним из факторов отрицательного инотропного действия анаприлина, в сочетании с ослаблением кардиотонического эффекта САС и ИБС.

Наиболее выраженные изменения при ИБС происходят в показателях ЗсГ, которые по данным ряда авторов, обнаруживаются не только в поврежденном миокарде, но и в интактной мышце. Нарушение и десинхронизация сократительной функции миокарда проявляется в еще большей степени при блокаде бета-а/р (проба с Ан, ДФН+Ан). Сопоставляя данные генетического исследования и количественные показатели ЭхоКГ у здоровых лиц и больных ИБС можно предположить, что высокая подверженность кардиомиоцитов влиянию среды обусловлена, по-видимому, генетической предрасположенностью миокарда к тончайшим изменениям метаболизма в орагнизме и подверженностью к влиянию различных гуморальных факторов. С другой стороны, это является адаптационной реакцией централизации гемодинамики в возникающих неблагоприятных условиях.

ВЫВОДЫ

1. Реализация физической нагрузки (как «чистой», так и с медикаментозными средствами), во многом обусловлена генетической программой взаимодействия функциональных систем.

2. Введение бета-адреноблокаторов является мощным средовым фактором, доминирующим в условиях покоя над наследственными признаками регуляции АД.

3. Рост наследственной компоненты интегративных показателей ССС в условиях блокады бета-адренорецепторов указывает на генетическую предрасположенность организма к сохранению гомеостаза при выключении отдельных звеньев системы кровообращения за счет изменения приоритета и взаимодействия ее составляющих

4. Наиболее выраженными адаптивными реакциями обладают те функции ССС и САС, аддитивная компонента показателей которых в состоянии покоя отражает доминирующее влияние среды.

5. Звеньями САС и ССС, свидетельствующими о начале декомпенсации при развитии ИБС, оказываются преимущественно те, аддитивная которых высока в состоянии покоя у здоровых лиц.

6. У больных ИБС нарушаются гормонально-метаболические отношения во время «чистой» и комбинированной ФН, что способствует снижению толерантности к ФН.

7. Глюкоза обладает легким стимулирующим действием для выполнения ФН у здоровых, у больных ИБС при выполнении ФН на фоне потребления глюкозы отмечается снижение толерантности к ФН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Снижение ОМВН в пробе ДФН+Гл по сравнению с фоновыми исследованиями является одним из дифференциально-диагностических критериев ишемической болезни сердца.

2. Снижение такого показателя как ОМВН при сохранении пороговой мощности в пробе ДФН+Гл может говорить об ухудшении состояния у больных ИБС.

3.' Снижение показателя ОМВН в пробе ДФН+Гл по сравнению с фоновыми показателями у здоровых лиц может говорить о высоком риске заболевания у данных лиц.

4. Стабильность основных гемодинамических показателей у здоровых людей при проведении комбинированной нагрузки ДФН+Ан в сравнении с «чистой» ДФН может указывать на высокую степень адаптивности у данных пациентов.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ

1. "Взаимосвязь углеводного газообмена у больных ишемической болезнью сердца при инсулиновой пробе".

Тезисы докладов Объединенной научной конференции молоды учены, специалистов и студентов "Медицинская наука -практическому здравооранению". Махачкала, 1990 год.

2. "Влияние анаприлина на реакцию симпато-адреналовой системы при дозированной физической нагрузке у здоровых людей и больных ишемической болезнью сердца". Кардиология, 1992 год (соавт. с Е.И. Соколовым, А.П. Заевым, Н.П. Бурмантовой).

3. "Роль наследственных и средовых факторов в фенотипической вариабельности основных характеристик симпато-адреналовой системы и личностных свойств человека при моделировании различных видов эмоционального напряжения" в кн. 'Труды научного совета по экспериментальной и прикладной физиологии РАМН". Москва, 1992 год (ооавт. с Е.И. Соколовым, Т.П. Хаванской, И.В. Новиковой).