Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Роль нарушений в системе цитокинов в развитии гнойно-септических осложнений при эндопротезировании тазобедренных суставов и возможности их коррекции

На правах рукописи

Винчель Роман Владимирович

РОЛЬ НАРУШЕНИЙ В СИСТЕМЕ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ

ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИИ ТАЗОБЕДРЕННЫХ СУСТАВОВ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.36 - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

/

Владивосток - 2009

003462122

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Маркелова Елена Владимировна

Научный консультант:

Кандидат медицинских наук Кузьмин Игорь Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент

Кандидат медицинских наук

Скляр Лидия Фёдоровна Лазанович Владимир Анатольевич

Ведущая организация:

Государственное Учреждение Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН (г. Новосибирск)

Защита состоится < 2009 г. в часов на за-

седании диссертационного совета^М 208.007.02 при ГО ВПО «ВГМУ Росз-драва» по адресу: 690002, г. Владивосток, проспект Острякова, 2 (главный корпус).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГО ВПО «ВГМУ Росздра-ва» по тому же адресу (корпус 3).

Автореферат разослан OZCfcf ' 2009 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, доцент / / /) ^т^ Шаркова В.А./

Общая характеристика работы Актуальность темы.

Дегенеративно-дистрофические заболевания (ДДЗ) суставов являются широко распространенными среди населения, достигая от 12% (Танькут В.А., 1999; Буачидзе О.Ш., 2004; Волокитина Е.А., 2006) до 17% (Кос-тюшко А.В.,2000; Кузьмин И.И., 2005), их частота имеет тенденцию к дальнейшему росту (Парахин Ю.В., 2006). До 37,6 % инвалидизации людей трудоспособного возраста при патологии опорно-двигательного аппарата приходится на ДДЗ тазобедренных суставов (Танькут В.А., 1999; Надеев A.A., 2005; Волокитина Е.А., 2005). Широкое распространение ДДЗ, частая инвали-дизация, трудности терапии обуславливают медико-социальную значимость проблемы лечения ДДЗ.

ДДЗ тазобедренных суставов могут развиваться под воздействием различных факторов, таких как: генетически обусловленные дефекты структуры хрящевой ткани, случайных травм, включая суставные перегрузки, быть следствием нарушений кровоснабжения суставов, инфекционно-воспалительных заболеваний и т.д. На этом фоне может происходить тотальное повреждение хрящевой поверхности сустава, и как следствие нарушение функции сустава. Как правило, консервативные методы лечения заболеваний тазобедренного сустава не могут предотвратить начавшуюся дегенерацию хрящевого покрытия и, тем более, не могут изменить сформировавшиеся порочные биомеханические условия в суставе, поэтому ведущая роль консервативного лечения может быть обоснована лишь в начальном периоде течения заболевания (Абельцев В.П., 2002; Буйлова Т.В., 2003; Парахин Ю.В., 2006).

Эндопротезирование тазобедренного сустава зарекомендовало себя как метод выбора при лечении хронических ДДЗ различного генеза и относится к высокотехнологичным методам специализированной медицинской помощи, в настоящее время получило широкое распространение в хирургической практике. Общеизвестным остается тот факт, что все составляющие операции эн-допротезирования тазобедренных суставов, каковыми являются наркоз, ге-мотрансфузия, использование лекарственных средств, негативно отражаются на работе иммунной системы, при этом операционный стресс, операционная травма и кровопотеря существенно усугубляют это отрицательное воздействие (КостюшкоА.В., 2000; Божкова С.А., 2002; Вологжанин Д.А. 2003; Волокитина Е.А., 2004; Бессонов C.B., 2004; Ахтямов И.Ф.,2005).

Ещё один из актуальных вопросов современного эндопротезирования -возможность сосуществования имплантата и человека. Конструкция эндо-протеза, замещающая сустав, постоянно контактирует с защитными системами организма, что может приводить приводит к патологическому остеоли-зу костной ткани под действием факторов врождённого иммунитета с последующим подключением специфических иммунных механизмов, что вероятно, в ряде случаев лежит в основе отторжения эндопротеза (Неверов В.А.,

1999; Останин A.A., 2000; Волокитина Е.А., 2005). С каждым годом возрастает значимость такого тяжелейшего осложнения, как асептическое расшатывание эндопротеза или одного из его компонентов (Ахтямов И.Ф.,2005; Кузьмин И.И., 2005,2006). В конечном итоге это служит показанием к хирургической ревизии сустава, но исходы ревизионного эндопротезирования значительно уступают первичному (Неверов В.А., 1999; Корнилов Н.В., 2001; Кузьмин И.И., 2005).

Несмотря на то, что выявленная иммуносупрессия и дисбаланс в системе цитокинов у больных после эндопротезирования тазобедренного сустава могут служить критерием послеоперационных осложнений (Костюшко A.B., 2000, 2005; Маркелова Е.В. с соавт., 2006, 2007), механизмы развития дисбаланса в системе цитокинов и подходы к иммунокоррекции детально не были изучены.

В связи с этим актуальна проблема углубленного изучения и анализа механизмов иммунного дисбаланса, нарушений в системе цитокинов, что в дальнейшем позволит разработать методы иммунопрофилактики и иммуно-реабилитации больных после эндопротезирования тазобедренного сустава. Это позволит снизить вероятность послеоперационных осложнений, улучшит качество жизни больных, а так же, снизит стоимость послеоперационной реабилитации больных.

Цель работы: Дать теоретическое обоснование иммунотропной терапии для предупреждения послеоперационных осложнений у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов.

Задачи:

1. Определить факторы риска развития послеоперационных осложнений и частоту их развития у больных после эндопротезирования тазобедренных суставов. Дать оценку особенностей цитокинового статуса пациентов в зависимости от нозологической формы дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного суставов (ДДЗ).

2. Изучить особенности функционирования системы цитокинов: ФНОа, ИЛ-8, ГМ-КСФ, ИЛ-12 ( Р40, Р70 ), ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-13 и уровня растворимых ци-токиновых рецепторов (рр1ФНОа, ррИЛ-2а, ррИЛ-6) у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов в динамике после эндопротезирования.

3. Изучить патогенетическую роль медиаторов воспаления: отношение мат-риксной металлопротеиназы 9 к её ингибитору (ММП-9/ТИМП-1) и связывающего белка ИЛ-18 (сбИЛ-18) у больных с ДДЗ тазобедренных суставов в динамике.

4. Провести подбор иммунокорректоров in vitro на клетках крови больных с ДДЗ тазобедренных суставов.

Научная новизна исследований:

- впервые детально изучена и обоснована роль нарушений в системе ци-токинов (ФНОа, ИЛ-8, ГМ-КСФ, ИЛ-12 ( Р40, Р70 ), ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-13 ) у больных с ДЦЗ тазобедренного сустава до и после эндопротезирования в развитии послеоперационных осложнений.

впервые изучена сопряжённость изменений уровня ФНОа, ИЛ-2, ИЛ-6 и их растворимых рецепторов ( рр1ФНОа, ррИЛ-2а, ррИЛ-6 ), что позволило более точно определить предикторы неблагоприятного течения послеоперационного периода.

- впервые изучена патогенетическая роль медиаторов воспаления ММП-9/ТИМП-1, сбИЛ-18 во взаимосвязи с изменениями цитокинового статуса у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после эндопротезирования тазобедренных суставов (ТБ), что позволило разработать дополнительные критерии прогноза течения послеоперационного периода и эффективности его коррекции.

- впервые дана комплексная оценка цитокинового профиля у больных до и после эндопротезирования тазобедренных суставов в зависимости от нозологической формы ДДЗ.

- впервые произведён подбор иммунокорректоров (Ронколейкин, Лейкинфе-рон, Имунофан) in vitro на клетках крови больных с ДДЗ тазобедренных суставов в динамике и дано теоретическое обоснование их применения у этой категории больных.

Практическая значимость работы:

- расширены представления о патогенетической роли нарушений цитокинового статуса в развитии послеоперационных осложнений у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов.

- определены наиболее информативные иммунологические маркеры воспаления, которые позволяют мониторировать течение послеоперационного периода у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов.

- показана важная патогенетическая роль медиаторов воспаления ММП-9/ТИМП-1 и сбИЛ-18 и дисбаланса системы цитокинов у больных с ДЦЗ тазобедренных суставов до и после эндопротезирования тазобедренных суставов.

- in vitro показана высокая эффективность Имунофана для коррекции иммунных нарушений у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов после операции эндопротезирования, что позволяет рекомендовать его как препарат первого ряда при иммунотропной терапии у больных с ДЦЗ тазобедренных суставов.

Апробация работы:

Результаты проведенного исследования доложены на:

VII и VIII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием г.Владивосток, 2006-2007;

X Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-

Петербурге», г. Санкт-Петербург, 2006

VIII съезде травматологов-ортопедов России г. Самара, 2006;

III международном конгрессе «Современные технологии в травматологии и

ортопедии», г. Москва, 2006;

Межрегиональной научно-практической конференции «Современные технологии реконструктивно-восстановительной хирургии опорно-двигательной системы», г. Хабаровск, 2007;

XX Мировом аллергологическом конгрессе, Таиланд, г. Бангкок, 2007; Объединённом иммунологичеком форуме, г. Санкт-Петербург, 2008.

Публикации:

По теме настоящей диссертации опубликовано 24 научные работы: 10 статей, 4 из них в журналах рекомендованных ВАК, 1 монография ( в соавторстве), 1 методические рекомендации.

Структура и объем диссертации:

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 6 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 202 источника отечественных и 98 зарубежных авторов.

Работа изложена на 181 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 69 таблицами и 46 рисунками.

Основные положения выносимые на защиту:

1. В основе патогенеза ДДЗ тазобедренных суставов лежат изменения системы цитокинов - высокие уровни провоспалительных и низкие значения противовоспалительных цитокинов, опосредующие гиперпродукцию медиаторов воспаления ММП-9/ ТИМП-1 и сбИЛ-18. Наиболее выражены эти изменения у пациентов с посттравматическим коксартрозом, что обуславливает высокий риск развития осложнений в послеоперационном периоде у этих больных.

2. Предикторами развития послеоперационных осложнений у пациентов с ДДЗ тазобедренных суставов являются не только повышение или понижение уровня про- и противовоспалительных цитокинов в динамике, но и своевременность секреции медиаторов, а так же их отношение к регулятор-ным рецепторам.

3. Пациентам с ДДЗ тазобедренных суставов, учитывая их изначально компрометированный статус иммунной системы, показано назначение имму-нокоррегирующих препаратов с целью снижения вероятности развития послеоперационных осложнений. Необходим индивидуальный подбор имму-нокорректора in vitro в каждом отдельном случае. При невозможности индивидуального подбора иммунокорректора - оптимально назначение Иму-нофана.

Личный вклад автора в проведённые исследования.

Сбор материала, анкетирование пациентов, комплексное клиническое обследование людей контрольной группы и больных в динамике проводилось лично диссертантом. Количественная оценка цитокинов и их рецепторов, а так же ММП-9/ТИМП-1, сбИЛ18 методом твердофазного ИФА в перефери-ческой крови проводилось под контролем с.н.с. лаборатории неинфекционного иммунитета ТИБОХ ДВО РАН, к.х.н. И.В. Чикаловец. Самостоятельно проводился подбор иммунокорректоров in vitro в НСТ тесте спектрофото-метрическим методом. Статистическая обработка полученного материала, включая построение таблиц, диаграмм и графиков были проведены автором.

Содержание работы

Направления, контингент, материал и методы исследования.

При выполнении настоящей работы было проведено наблюдение за 135 пациентами с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями (ДДЗ), поступившими в плановом порядке для эндопротезирования тазобедренного сустава в ортопедо-травматологическое отделение (зав. отделением - к.м.н. Кузьмин И.И.) Приморской краевой клинической больницы (главный врач -Герец А.Г.) за период с 2005 по 2008 год. Контрольную группу составили 30 здоровых доноров городской станции переливания крови (главный врач-Вакуленко А.Г.) и 20 студентов- добровольцев. Все больные были распределены по полу, из них преобладали женщины 75 чел. (55,6±4,27%), мужчины составляли 44,4±4,27% (60 чел.).Для оценки параметров иммунного статуса у обследуемых проводили взятие венозной крови в равных условиях (утром, натощак, в количестве 5-7 мл) до операции, через 1, 5 и 14 сутки после эндопротезирования тазобедренного сустава.

Все экспериментальные и клинические исследования проведены с разрешения комитета по биомедицинской этике ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава» (протокол № 10 дело № 29 от 18.01. 2006 года)

Направления, методы и объем исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Направления, методы и объём исследований.

№ п/п Направления исследования Методы исследования Объем работы

1 2 3 4

1 Клинико-лабораторные исследования. 1 .Анкетирование пациентов. 2.Комплексное клиническое обследование людей контрольной группы и больных в динамике. 185 чел. 135 чел.

1 2 3 4

2 Характеристика цитокинового статуса. 1 .Количественная оценка ФНОа, ИЛ8, ГМ-КСФ, ИЛ 12 (р40, р70), ИЛ-б, ИЛ-2, ИЛ-13 в сыворотке крови. Цитокины определяли методом твердофазного ИФА с применением специфических реактивов «R&D Diagnostics Inc.», (USA). 2.0пределение содержания растворимых рецепторов ФНОа (рр1ФНОа), ИЛ-2 (ррИЛ-2а), ИЛ-6 (ррИЛ-6) в сыворотке крови. Уровень растворимых рецепторов к цитоки-нам определяли методом твердофазного ИФА с применением специфических реактивов «R&D Diagnostics Inc.», (USA). 3.Определение уровня связывающего белка ИЛ-18 (сбИЛ-18) в сыворотке крови методом твердофазного ИФА с применением реактивов «R&D Diagnostics Inc.», (USA). 135 чел./3120 проб 135 чел. / 1170 проб 135 чел. / 390 проб

3 Характеристика состояния соединительнотканного матрикса. Определение содержания металлопротеиназы-9 (ММП-9/ ТИМП-1) в сыворотке крови методом твердофазного ИФА с применением реактивов «R&D Diagnostics Inc.», (USA). 135 чел. / 390 проб

4 Оценка кислоро-дозависимых механизмов бакте-рицидности ней-трофилов и подбор иммунокор-ректоров in vitro. Подбор иммунокорректоров in vitro в НСТ-тесте спектрофотометрическим методом. 135 чел./ 1560 проб

5 Статистическая обработка материала. Математическая обработка полученных данных проводилась методами описательной, вариационной статистики, с использованием / критерия Стьюдента, U Манна-Уитни , г Пирсона и у2 с помощью компьютерных программ «Statistica 6.0», «Биостат» Все цифровые данные

Результаты исследований.

Результаты проведенного нами исследования показали, что ДЦЗ тазобедренного сустава довольно часто встречаются у людей среднего, наиболее трудоспособного возраста (рис. 1), мужчины и женщины в этой возрастной группе больных представлены в равной степени. В группе пациентов пожилого возраста преобладали женщины (22 чел/66,7±5,7%), что согласуется с данными других авторов.

Н 18-29лет молодой возраст Ш 30-44 года зрелый возраст @ 45-59 лет средний возраст 060-74 года пожилой возраст □ 75-89 лет старческий возраст

Рис. 1 Возрастная структура больных

Чаще всего эндопротезирование проводилось пациентам с коксарторо-зом на фоне ДЦЗ (50,5±4,3%) и посттравматическим коксартрозом (35,6±4,12%), несколько реже - больным с диспластическим коксартрозом (13,9±2,97%) (рис.2).

60,0%

50,0%

40,0%

30,0% 20,0%

10,0% 0,0%

постравматический диспластический коксартроз на фоне ДДЗ

коксартроз коксартроз

50,5%

13,9%

Рис.2 Распределение обследуемых больных по нозологии.

Углубленное клинико-лабораторное исследование было проведено методом случайной выборки и личного согласия 85 пациентов, из них 52,9±5,41% -женщины и 47,1±5,41% -мужчины.

Из 71 (83,5±4,4%) больных с первичных эндопротезированием, течение послеоперационного периода было гладким у 51 (71,8±5,34 %) больного. У 20 (28,2±5,34%) больных эндопротезирование осложнилось развитием воспалительных процессов различного характера. В отдельную группу были выделены больные, которым проводилось ревизионное оперативное вмешательст-

во на фоне нестабильности протеза различного генеза 14 чел. (16,5±4,02%).

Результаты проведенного нами мониторинга комплекса показателей системы цитокинов позволили выявить ряд особенностей у больных ДДЗ при эндопротезировании тазобедренного сустава в зависимости от пола, возраста пациента, нозологической формы заболевания, вида проведенного эндопро-тезирования.

Сравнительный анализ цитокинового профиля здоровых людей и больных ДДЗ тазобедренных суставов до эндопротезирования выявил более высокие уровни провоспалительных цитокинов и низкие значения противовоспалительных цитокинов в группе больных с ДДЗ, что свидетельствует о компрометированное™ их иммунной системы и наличии активного воспалительного процесса.

Значительное превалирование продукции и секреции ММП-9 над ее ингибитором у больных ДДЗ (на основании анализа соотношения ММП-9/ТИМП-1, которое у больных в общей группе в 30-50 раз выше по сравнению с контрольной группой 9,48±0,80 нг/мл против 0,22±0,07 нг/мл, р<0,001), подтверждает патогенетическую роль нарушений соединительнотканного матрикса в развитии ДДЗ тазобедренных суставов (табл.2).

Установленное нами усиление секреции ГМ-КСФ у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до операции , свидетельствует об активности хронического воспалительного процесса, ввиду того, что ГМ-КСФ обуславливает повышение продукции провоспалительного ИЛ-1 (табл.2).

Таблица 2

Показатели цитокинового статуса и уровня некоторых острофазных белков у пациентов с ДДЗ тазобедренных суставов до операции и здоровых людей

Исследуемые медиаторы Группы обследуемых

Здоровые люди (п=50) Пациенты с ДДЗ (п=85)

ФНОа пг/мл 3,09 ±0,75 14,27 ±3,08*

рр1ФНОа пг/мл 514,2+2,05 884,37 ±42,29***

ИЛ-6 пг/мл 1,99±0,53 20,71 ±3,23**

ррИЛ-6 нг/мл 31,2+1,8 28,45 ±0,38*

ИЛ-8 пг/мл 0,58 ±0,22 0,95±0,24

ГМ-КСФ пг/мл, 0,99 ±0,12 2,43 ±0,45*

ИЛ-12р70 пг/мл 7,44±0,72 12,91±3,64

ИЛ-12р40 пг/мл 57,5 8±10,95 40,87±10,77

коэффициент ИЛ-12р70/ ИЛ-12р40 0,14+0,03 0,32±0,01*

ИЛ-2 пг/мл 0,81 +0,34 6,11 ±3,03**

ррИЛ-2а пг/мл 559,18 ±6,09 422,50 ±32,57*

ИЛ-13 пг/мл 33,16 ±6,44 20,51 ±2,67*

ММП-9/ ТИМП-1 нг/мл 0,22±0,07 9,48±0,80***

сбИЛ-18 нг/мл 3,40 ±0,4 5,60 ±1,37***

Примечание: *—достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,05, **— р<0,01, *** —р<0,001

Тенденция к усилению секреции ИЛ-8 , являющимся хемоаттрактантом преимущественно для нейтрофилов, стимулирующим их миграцию и способность к адгезии в очаге воспаления, также опосредованно свидетельствует об активности воспалительного процесса у пациентов с ДЦЗ тазобедренных суставов до операции эндопротезирования.

Кроме этого, несмотря на высокий уровень ИЛ-6 до операции, значения рецептора ИЛ-6 у больных ДЦЗ были значительно ниже, чем у здоровых. На наш взгляд, это можно расценивать как нарушение процессов регуляции продукции ИЛ-6, который большинством исследователей (Фрейдлин И.С., 2001-2007; Козлов В.А., 2006) признается маркером хронического воспаления.

Критериями, подтверждающими наличие хронического воспалительного процесса, так же служат: гиперпродукция ФНОа, рр1ФНОа и достоверно высокий уровень медиатора воспаления - сбИЛ-18 у больных с ДЦЗ тазобедренных суставов по сравнению с группой здоровых людей (табл.2).

Зафиксированный нами дисбаланс продукции субъединиц ИЛ-12 (р70, р40) указывает на предоперационное нарушение регуляции про- и противовоспалительных механизмов на фоне относительного повышения секреции ИЛ-12р70 и тенденции к снижению ИЛ-12р40 соответственно (табл.2).

При оценке сывороточного уровня ИЛ-13 у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до операции нами зарегистрировано достоверное снижение его уровня, что свидетельствует о недостаточной активации опосредуемых им регуляторных и противовоспалительных механизмов на фоне зафиксированной нами гиперпродукции большинства провоспалительных медиаторов.

Анализ цитокинового профиля пациентов в зависимости от нозологии позволил сделать вывод об особенностях цитокин-опосредованных механизмов повреждения соединительной ткани у больных ДЦЗ тазобедренного сустава. Нами были выявлены более высокие значения ФНОа, рр!ФНОа и ИЛ-8 у пациентов с коксартрозом на фоне ДЦЗ. У больных с посттравматическим коксартрозом определена гиперцитокинемия с широким спектром медиаторов: ИЛ-6, ррИЛ-6, ГМ-КСФ, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ИЛ-2 и ррИЛ-2а. В группе пациентов с диспластическим коксартрозом были установлены достоверно низкие уровни ИЛ-12р40 , ИЛ-13 и ММП-9/ТИМП-1 по сравнению с другими нозологическими формами ДДЗ тазобедренных суставов.

Среди зависимостей, обнаруженных нами в результате корреляционного анализа (табл. 3), следует отметить выявленные сильные прямые корреляционные связи между концентрацией ФНОа и рр1ФНОа и между ИЛ-6 и ррИЛ-6 у больных с диспластическим коксартрозом до операции.

Для решения вопроса о том, какие изменения являются наиболее характерными для лиц с высоким риском развития послеоперационных осложнений, нами был проведен анализ результатов мониторинга цитокинов (с отбором маркерных) у пациентов с гладким и осложненным течением послеоперационного периода. Так, динамика ФНОа с резким увеличением концентрации в крови сразу после эндопротезирования (8,21±2,12 пг/мл до 45,6417,51 пг/мл) и таким же критическим падением к концу 2-ой недели после операции (до

3,86±0,59 пг/мл) была характерна для больных с ДЦЗ при развитии послеоперационных осложнений после операции эндопротезирования тазобедренного сустава (рис.3).

Таблица 3.

Показатели корреляционной связи у пациентов с ДЦЗ тазобедренных

суставов в зависимости от нозологической формы.

Исследуемая связь показателей Нозологическая форма заболевания До операции 1 сутки 5 сутки 14 сутки

ФНОа/рр1ФНОа Посттравматический коксартроз 0,23* р>0,05 -0,15* р>0,05 0,58** р<0,05 0,31** р>0,05

Коксартроз на фоне ДДЗ -0,23* р>0,05 -0,2* р>0,05 0,34** р>0,05 0,62** р<0,05

Диспластический коксартроз 0,81*** р<0,01 0,84*** р<0,01 0,27* р>0,05 0,40** р<0,05

ИЛ-6/ррИЛ-б Посттравматический коксартроз -0,51** р<0,05 -0,82*** р<0,01 -0,77*** р<0,01 -0,96*** р<0,001

Коксартроз на фоне ДДЗ -0,06* р>0,05 -0,59** р<0,05 0,3** р<0,05 0,09* р>0,05

Диспластический коксартроз 0,92*** р<0,01 -0,91*** р<0,01 0,95*** р<0,01 0,89*** р<0,01

ИЛ-2/ррИЛ-2а Посттравматический коксартроз -0,84*** р<0,01 -0,89*** р<0,01 -0,92*** р<0,01 0,97*** р<0,01

Коксартроз на фоне ДДЗ 0,47** р<0,05 -0,31** р<0,05 0,69** р<0,05 -0,66** р<0,05

Диспластический коксартроз -0,64** р<0,05 -0,27* р>0,05 -0,73*** р<0,05 -0 94*** р<0,01

Примечание: *- слабая корреляционная связь г<0,30; ** - корреляционная связь умеренной силы г=0,30-0,69; *** - сильная корреляционная связь г>0,7.

0 Контрольная группа И Без осложнений ПС осложнениями

Примечание: *- достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,05, достоверность различий (р) с группой сравнения р<0,05

Рис.3 Уровень ФНОа в сыворотке крови здоровых и пациентов с ДЦЗ тазобедренных суставов до операции и после эндопротезирования тазобедренного сустава в зависимости от течения послеоперационного периода.

Значительное увеличение ФНОа в 1-е сутки после операции, зафиксированное у больных с посттравматическим коксартрозом (с 9,56+1,46 пг/мл до 33,24±5,46 пг/мл, р<0,05), свидетельствовало о возможном риске развития у этих пациентов послеоперационных осложнений. Послеоперационный период, протекающий с осложнениями, характеризовался монотонной динамикой ГМ-КСФ и ИЛ-12р70. Данные результаты более четко отражают характер течения послеоперационного периода у больных с посттравматическим коксартрозом и коксартрозом на фоне ДДЗ, особенно в отношении ИЛ-12р70. Установлена сопряженность благоприятного течения послеоперационного периода и низкого уровня (менее 0,12 пг/мл, %2 ~ 6,99 , при первой степени свободы, р=0,008) ИЛ-8 на 5 сутки, а также высокого уровня (более 600 пг/мл, %2 = 7,80, при первой степени свободы, р=0,005 ) рр1ФНОа на 14 сутки после эндопротезирования. У больных с осложнениями была зафиксирована сильная прямая корреляционная зависимость между ФНОа и рр1ФНОа, а также сильная отрицательная зависимость между ИЛ-6 и ррИЛ-6 на 14 сутки послеоперационного периода (табл. 4).

Таблица 4.

Показатели корреляционной связи у пациентов с ДДЗ тазобедренных

Исследуемая связь показателей Характер течения послеоперационного периода До операции 1 сутки 5 сутки 14 сутки

ФНОа/рр1ФНОа осложнения -0,71*** р<0,01 0,66** р<0,05 0,17* р>0,05 0,85*** р<0,05

без осложнений 0,25* р>0,05 0,25* р>0,05 0,57** р<0,05 0,66** р<0,05

ИЛ-б/ррИЛ-б осложнения -0,07* р>0,05 -0,04* р>0,05 -0,24* р>0,05 -0,95*** р<0,01

без осложнений 0,37** р>0,05 0,01* р>0,05 0,2* р>0,05 0,34** р<0,05

ИЛ-2/ррИЛ-2а осложнения -0,2* р>0,05 -0,43** р<0,05 -0,34** р>0,05 0,4** р<0,05

без осложнений 0,42** р<0,05 0,48** р<0,05 0,35** р>0,05 -0,01* р>0,05

Примечание: *- слабая корреляционная связь г<0,30; ** - корреляционная связь умеренной силы г=0,30-0,69; *** - сильная корреляционная связь г>0,7.

Низкий уровень (менее 3 пг/мл, %2 = 16,89 при первой степени свободы, р=0,00001) регуляторного цитокина ИЛ-2 до операции был в 80% случаев сопряжен с риском развития ранних послеоперационных осложнений. Так, ретроспективный анализ данных по этому цитокину показал, что осложнения развились у тех больных с ДДЗ, которые в среднем имели уровень ИЛ-2 до операции 1,66±0,45 пг/мл с резким его увеличением в 1 сутки после операции (до 5,31+0,79 пг/мл), существенным снижением продукции на 5 сутки (до 1,58±0,53 пг/мл) с повторным увеличением на 14 день после эндопротезирования (5,03±1,45 пг/мл) (рис.4). Интересно, что такая динамика практически совпадает с изменениями ИЛ-2 у больных с коксартрозом на фоне ДДЗ.

до 1 сутки 5 сутки 14 сутки

Ш Без осложнений (п=51) □ С осложнениями (п=20) □ Контроль

Примечание: *- достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,05, **- достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,0|, #- достоверность различий (р) с группой сравнения р<0,05

Рис.4 Уровень ИЛ-2 в сыворотке крови здоровых и пациентов с ДДЗ тазобедренных суставов до операции и после эндопротезирования тазобедренного сустава в зависимости от течения послеоперационного периода.

При этом данные сопряженности уровня ррИЛ-2а более 600 пг/мл (%2 = 4,02 при первой степени свободы, р=0,045) на 14 сутки послеоперационного периода в 65% случаев свидетельствовал о развитии осложнений. Об осложненном течении послеоперационного периода можно было судить и по отрицательному характеру средней силы корреляционной связи ИЛ-2/ррИЛ-2а на 1 - 5 сутки после эндопротезирования (табл. 4, рис.5)

1 сутки 5 сутки

0Без осложнений (п=51) ЕС осложнениями (п=20) □ Контроль

14 сутки

Примечание: *- достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,05, #- достоверность различий (р) с группой сравнения р<0,05

Рис.5 Уровень ррИЛ-2а в сыворотке крови здоровых и пациентов с ДДЗ тазобедренных суставов до операции и после эндопротезирования тазобедренного сустава в зависимости от течения послеоперационного периода

Достаточно показательным является, на наш взгляд, исследование динамики противовоспалительного цитокина ИЛ-13. Полученные результаты выявили сопряженность уровня ИЛ-13 менее 20 пг/мл (х2 = 30,70 при первой степени свободы, р=0,00001) до эндопротезирования с высоким риском (80%) развития послеоперационных осложнений. У пациентов с осложнениями уровень ИЛ-13 увеличивался практически в 3 раза сразу после операции, снижаясь к 5 суткам послеоперационного периода (рис. 6).

Группу высокого риска развития осложнений составляли больные, у которых уровень ИЛ-13 на 5 сутки был ниже 16 пг/мл, исходя из данных о наличии сопряженности признаков в этот период (%2 = 4,45, при первой степени свободы, р=0,035). По оценке уровня ИЛ-13 в крови на 5 сутки послеоперационного периода у пациентов с ДДЗ в зависимости от нозологической формы, в эту группу входят, в основном, больные с коксартрозом на фоне ДДЗ.

120 100

80 I 60

40

20

0

до 1 сутки 5 сутки 14 сутки

О Без осложнений (п=51) ВС осложнениями (п=20) □ Контроль

Примечание: *- достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,05, **- достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,01, #- достоверность различий (р) с группой сравнения р<0,05, Ш- достоверность различий (р) с группой сравнения р<0,01

Рис.6 Уровень ИЛ-13 в сыворотке крови здоровых и пациентов с ДДЗ тазобедренных суставов до операции и после эндопротезирования тазобедренного сустава в зависимости от течения послеоперационного периода

Итак, по совокупности данных, полученных при оценке цитокинового статуса, установлена сопряженность высокого уровня ИЛ-13 (>20 пг/мл, х2 = 30,70 при первой степени свободы, р=0,00001) и высокого уровня ИЛ-2 (>2 пг/мл, х2 = 16,89, при первой степени свободы, р=0,00001) до операции, высокого уровня сбИЛ-18 (>6 нг/мл, %2 = 4,29, при первой степени свободы, р=0,038) на первые сутки и высокого уровня ИЛ-13 (>16 пг/мл, х2 = 4,45, при первой степени свободы, р=0,035 ) на 5 сутки после операции и благоприятного течения послеоперационного периода. Была установлена сопря-

жённость повышенного уровня ИЛ-13 (>16 пг/мл, %2 = 6,26 , при первой степени свободы, р=0,013) на первые сутки после операции, низкого уровня ррЮНОа (<600 пг/мл, %2 = 7,80 , при первой степени свободы, р=0,005), высокого уровня ИЛ-8 (>0,12 пг/мл, %2 = 6,987, при первой степени свободы, р=0,008), высокого уровня ррИЛ-2а (>600 пг/мл, %2 = 4,02, при первой степени свободы, р=0,045 ) и высокого уровня сбИЛ-18 (>6 нг/мл, %2 =29,64, при первой степени свободы, р=0,0001 ) на 14 сутки после эндопротезирования тазобедренного сустава и неблагоприятного течения послеоперационного периода.

Исследуя группу больных с асептической нестабильностью мы выявили гиперпродукцию практически всех провоспалительных цитокинов (табл. 5), низкий уровень секреции противовоспалительного ИЛ-13 (табл.5), недостаточную активность регуляторного ИЛ-2 и его рецептора (табл.5), а также повышенное содержание медиаторов воспаления (ММП-9/ТИМП-1, сбИЛ-18) (рис.7; рис.8) на протяжении всего периода мониторинга, что может служить неблагоприятным прогностическим признаком развития поздних послеоперационных осложнений.

Таблица 5

Показатели цитокинового профиля у больных с асептической

нестабильностью протеза

Исследуемые цитокины Уровень цитокинов у здоровых людей (М±ш) п=50 Уровень цитокинов до операции (М±т) Уровень цитокинов (М±ш)

Динамика послеоперационного периода

1 сутки 5 сутки 14 сутки

Р| Р2 Рз Р4

1 2 3 4 5 6

ФНОи пг/мл 3,09±0,75 9,43*2,40** РгРг >0,05 6,23*1,40** р2-р, >0,05 P2-P4 >0,05 5,56*2,01* Р|-Рз >0,05 р,-р4 >0,05 7,70*1,21" РгР4 >0,05

рр1ФНОа пг/мл 514,20*10,28 758,55*96,53* РгРг <0,05 989,06*59,80 *** р2-рз >0,05 р2-р4 <0,01 923,18*44,99*** РгРз >0,05 Рз-Р4 <0,01 620,91*52,24 * P.-P4 >0,05

ИЛ-8 пг/мл 0,58±0,22 0,92±0,27 РгР2 >0,05 1,00*0,33 р,-р3 <0,05 р2-р4 <0,05 0,13*0,05* РгРз <0,05 рз-р4 <0,05 0,31*0,08* р,-р4 <0,05

ИЛ-6 пг/мл ] ,99±0,53 7,25*2,09 * РгРг <0,05 30,05*8,85 ** р2-рз >0,05 р2-р, >0,05 26,74*4,76 *** РгРз <0,05 ргр4 >0,05 14,68*6,97 р,-р4 >0,05

ррИЛ-6 пг/мл 31,20±1,80 26,13*0,81* РгРг >0,05 27,95*0,65* Рг-Рз >0,05 р2-р4 >0,05 26,78*0,30 РгРз >0,05 Рз"Р4 >0,05 27,49*1,21 P.-P4 >0,05

ГМ-КСФ пг/мл 0,99±0,12 2,46*0,26 *** р,-р2 >0,05 2,54*0,44 *** р2-р3 >0,05 Р2-Р4 <0,001 2,92*0,70 * РгРз >0,05 р3-р4 <0,001 5,91*0,28 *** PI-P4 <0,001

1 2 3 4 5 6

ИЛ-12р70 пг/мл 7,44±0,72 6,53±0,89 р,-р2 >0,05 5,36±0,37* р2-рз >0,05 РгР< <0,05 4,89±0,69* РгРз >0,05 рз-р4 >0,05 4,13±0,27»" РгР4 <0,05

ИЛ-12р40 пг/мл 57,58±6,95 23,35±0,32 р,-р2 <0,001 50,30±2,57 р2-р5 >0,05 р,-р4 <0,001 48,02±2,56 РгРз <0,001 рз-р4 <0,001 29,37± 1,01 р,-р4 <0,001

ИЛ-12р70/ ИЛ-12р40 0,14±0,03 0,2810,04» Р1-Р2 <0,01 0,11 ±0,03 Р2-Р3 >0,05 р2-р4 >0,05 0,11 ±0,02 РгРз <0,01 рз-р4 >0,05 0,14±0,04 р,-Р4 <0,05

ИЛ-13 пг/мл 33,16±6,44 15,90±3,36* РгРг >0,05 14,43±|,60* р2-рз <0,01 р,-р4 >0,05 29,78±4,60 РгРз <0,05 рз-р4 <0,05 17,21±1,64* P1-P4 >0,05

ИЛ-2 пг/мл 0,81 ±0,34 1,91 ±0,27* Р1-Р2 >0,05 2,85±1,19 р2-рз >0,05 р2-р4 >0,05 1,19±0,65 РгРз >0,05 р3-р4 >0,05 0,96±0,23 P1-P4 <0,05

ррИЛ-2а пг/мл 559,18±6,09 397,13±60,49* РгРз >0,05 585,74±93,85 p,-pj >0,05 р2-р4 >0,05 671,88±32,37 ** РгРз <0,01 рз-р4 >0,05 595,61±62,04 р,-Р4 <0,05

Примечание: *- достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,05, **- достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,01, ***- достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,001, р, р2 р^ р4-сравниваемые группы.

9,93™

7 34— 8 47"

'¿В 1 1 М Я Щ •й

В 1

2 75

),22 ),22 •Щ 1 1,22 1 ),22

1

гЕ

6.91

л

1 I

1 сутки 5 сутки 14 сутки

1 сутки 5 сутки 14 сутки

I ММП-9/ТИМП-1 в Контроль

I сбИЛ-18 □ Контроль

Рис.7, Рис.8 Показатели медиаторов воспаления у больных с асептической нестабильностью протеза.

Примечание: *- достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,05, достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,01, ***-достоверность различий (р) с группой здоровых р<0,001.

При исследовании коррегирующнго влияния иммунотропных препаратов (Ронколейкин, Лейкинферон, Имунофан) in vitro на клетках крови больных ДЦЗ тазобедренных суставов в динамике выявлена необходимость индивидуального подбора иммунокорректора. Если такой подбор in vitro провести нет возможности, рекомендуется использование Имунофана как препарата первого выбора.

Таким образом, полученные результаты демонстрируют важную роль исследования показателей цитокинового статуса у больных ДДЗ тазобедренных суставов с целью определения риска развития осложнений после эндопроте-зирования. Нарушенные иммунные механизмы и усугубление цитокинового дисбаланса после операции провоцируют развитие ранних послеоперационных нарушений и, возможно, являются предикторами развития поздних осложнений эндопротезирования. Нами был исследован достаточно широкий спектр цитокинов провоспалительного, регуляторного, противовоспалительного типов и острофазных белков (ММП-9, ТИМП-1, сбИЛ-18), поэтому проспективное наблюдение за пациентами, которым было выполнено первичное эндопротезирование и в дальнейшем развилась нестабильность протеза или другие осложнения, в совокупности с ретроспективным анализом сопряженности признаков и корреляционных зависимостей позволило выявить наиболее значимые маркерные медиаторы, указывающие на риск развития поздних осложнений.

Выводы:

¡.Большинство больных с ДДЗ ТБ составляют пациенты среднего возраста (45-59 лет), мужчины и женщины в этой возрастной группе больных представлены в равной степени. В группе пациентов пожилого возраста преобладали женщины.

У 20 больных зарегистрированы осложнения воспалительного характера после эндопротезирования, большинство из них составили лица среднего возраста. Вероятность развития нестабильности эндопротеза в позднем послеоперационном периоде несколько выше у женщин.

2.Увеличение продукции провоспалительных медиаторов и дефицит противовоспалительных интерлейкинов является характерным признаком патогенеза исследуемых ДДЗ в предоперационном периоде. Наиболее высокие значения ФНОа, рр1ФНОа и ИЛ-8 зафиксированы у пациентов с коксартрозом на фоне ДДЗ. У больных с посттравматическим коксартрозом определена гиперцито-кинемия с широким спектром медиаторов: ИЛ-6, ррИЛ-6, ГМ-КСФ, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ИЛ-2 и ррИЛ-2а. Послеоперационный период у этих пациентов, характеризовался монотонной динамикой ГМ-КСФ и ИЛ-12р70. Значительное увеличение ФНОа в 1-е сутки после операции, зафиксированное у больных с посттравматическим коксартрозом, сопряжено с риском развития у них послеоперационных осложнений.

В группе пациентов с диспластическим коксартрозом были установлены достоверно низкие уровни ИЛ-12р40 , ИЛ-13 по сравнению с другими нозологическими формами ДДЗ тазобедренных суставов.

3.При развитии послеоперационных осложнений динамика ФНОа характеризовалась резким увеличением концентрации в крови на 1 сутки после эндопротезирования и существенным снижением на 14 сутки после операции. Прогностически неблагоприятным является так же увеличение уровня ИЛ-2 в 1 сутки после операции и существенное снижение его продукции на 5 сутки, с повторным увеличением на 14 день после эндопротезирования.

4.Установлена сопряжённость повышенного уровня ИЛ-13 (>16 пг/мл) на первые сутки после операции, низкого уровня рр1ФНОа (<600 пг/мл), повышенного уровня ИЛ-8 (>0,12 пг/мл) , высокого уровня ррИЛ-2а (>600 пг/мл) и сбИЛ-18 (>6 нг/мл) на 14 сутки после эндопротезирования тазобедренного сустава и неблагоприятного течения послеоперационного периода. Установлена сопряженность высокого уровня ИЛ-13 (>20 пг/мл) и высокого уровня ИЛ-2 (>2 пг/мл) до операции, высокого уровня сбИЛ-18 ( >6 нг/мл) на первые сутки и высокого уровня ИЛ-13 (>16 пг/мл) на 5 сутки после операции и благоприятного течения послеоперационного периода.

5.Выявлена отрицательная корреляционная связь ИЛ-2/ррИЛ-2а средней силы на 1-5 сутки после операции эндопротезирования у больных с развившимися послеоперационными осложнениями. Зафиксирована также сильная прямая корреляционная зависимость между ФНОа и рр1ФНОа, а также сильная отрицательная зависимость между ИЛ-6 и ррИЛ-6 на 14 сутки послеоперационного периода.

б.Значительное превалирование продукции и секреции ММП-9 над ее ингибитором у больных ДЦЗ свидетельствует о патогенетической роли нарушений соединительно-тканного матрикса в развитии ДДЗ тазобедренных суставов. Более высокие показатели ММП-9/ТИМП-1 зафиксированы у больных с дис-пластическим коксартрозом (р>0,05).

7.Препаратом выбора, при невозможности индивидуального подбора иммуно-корректора in vitro больным с ДДЗ тазобедренных суставов, является гексо-пептид Имунофан.

Рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую науку и практическое здравоохранение.

Результаты проведённых исследований, рекомендуемые для внедрения:

1.Выявленные особенности цитокинового профиля у пациентов с ДДЗ тазобедренных суставов: увеличение продукции провоспалительных цитокинов и дефицит противовоспалительных цитокинов свидетельствуют о хроническом системном воспалительном ответе с повышенной секрецией медиаторов воспаления (ММП-9 и сб-ИЛ18) и развитием иммунной дисфункции по смешанному типу, наиболее выраженной у пациентов с посттравматическим коксартрозом, что является фактором риска развития послеоперационных осложнений.

2. В предоперационный период определять уровень ИЛ-2 и ИЛ-13 с целью отбора пациентов в группы риска по развитию послеоперационных осложнений.

3.Проводить мониторирование уровня ИЛ-13, ФНОа, рр1ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-2, ррИЛ-2а, сбИЛ-18 - изменение которых позволяет прогнозировать течение послеоперационного периода.

4.Пациентам с ДДЗ тазобедренных суставов из группы риска показана имму-нокоррегирующая терапия перед операцией и в постоперационном периоде с индивидуальным подбором иммунокорректора in vitro, в случае невозможности проведения подбора иммунокорректора in vitro, рекомендуется использование Имунофана как препарата первого выбора. Имунофан применять по

1 мл внутримышечно ежедневно, на курс 10 инъекций.

II. В учебный процесс медицинских ВУЗов и постдипломной подготовки врачей в институтах повышения квалификации:

- Рекомендуется использовать комплекс новых знаний об иммунных нарушениях у больных с ДДЗ тазобедренных суставов.

- Материалы внедрены в учебный процесс кафедр патофизиологии, клинической лабораторной диагностики, травматологии и ортопедии Владивостокского государственного медицинского университета, травматологии и ортопедии Санкт-Петербургского медицинского университета им. Павлова.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Винчель, Р.В. Оценка кислородазависимых механизмов бакгерицидносга ней-трофилов и моноцитов в НСТ-тесте у больных после эндопротезирования тазобедренных суставов / Р.В. Винчель, Е.В. Маркелова, И.И. Кузьмин // Фундаментальные исследования -2006. - №3. - С. 60

2. Винчель, Р.В. Прогностическая роль кислородозависимых механизмов бактери-цидносги нейпрофилов и моноцитов в НСТ-тесге у больных после эндопротезирования тазобедренных суставов / Р.В. Винчель, Е.В. Маркелова // Успехи современного естествознания.-2006,- №5.-С. 84-85

3. Маркелова, Е.В. Мониторинг уровня IL-2, IL-2sR, IL-6, IL-6sR у больных до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов / Е.В. Маркелова, Р.В. Винчель, И.И. Кузьмин // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН.-2006.-№4,- С. 181-185

4. Маркелова, Е.В. Новые прогностические критерии неблагоприятного течения послеоперационного периода у больных после эндопротезирования тазобедренных суставов / Е.В. Маркелова, Р.В. Винчель, И.ИКузьмин // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7, №3. — С. 375-376

5. Маркелова, Е.В. Диагностическое и прогностическое значение показателей IL-12р40 и IL-12p70 до и после эндопротезирования тазобедренных суставов у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями / Е.В. Маркелова, Р.В. Винчель // Медицинская иммунология. - 2006. -Т.8, № 2-3. - С. 388

6. Винчель, Р.В. Мониторинг уровня ИЛ-13 у больных до и после операции эндо протезирования тазобедренных суставов./ Р.В. Винчель, И.И. Кузьмин // Академический журнал Западной Сибири-2006,- №2.-С. 17-18

7. Винчель, Р.В. Роль оценки кислородозависимых механизмов бакгерицидности нейтрофилов в НСТ-тесге у больных после эндопротезирования тазобедренных суставов / Р.В. Винчель, Е.В. Маркелова, И, И. Кузьмин // Травматология и ортопедия XXI века, сборник тезисов докладов VIII съезда травматологов-ортопедов России,- Самара, 2006.- С. 548-549

8. Маркелова, Е.В. Динамика показателей ИЛ-12р40 и ИЛ-12р70 до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями / Е.В. Маркелова, Р.В. Винчель, И.И. Кузьмин

// Травматология и ортопедия. - 2006. - №2. - С. 62-63

9. Маркелова, Е.В. Диагностическое и прогностическое значение показателей ГМ-КСФ у больных после эндопротезирования тазобедренного сустава / Е.В. Маркелова, Р.В. Винчель, И.И. Кузьмин // Тихоокеанский медицинский журнал. -2006. - №4 (прил.). - С. 84 -86

Ю.Кузьмин, И.И. Особенности ревизионных операций при инфекционных осложнениях эндопротезирования / И.И. Кузьмин, А.Ф. Ахтямов, О.И. Кузьмин, Р.В. Винчель // Травматология и ортопедия XXI века: сборник тезисов докладов VIII съезда травматологов-ортопедов России.-Самара,2006.- С. 547-548

11. Воронина, Е.М. Реактивные изменения белой крови в зависимости от величины кровопотери при крупных хирургических вмешательствах / Е.М. Воронина, В.О. Ермолаев, A.B. Костюшко, Р.В. Винчель // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы докладов VII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием. - Владивосток, 2006.- С. 26-27

12.Кузьмин, И.И. Ревизионные операции в эндопротезировании тазобедренного сустава / И.И. Кузьмин, Р.В. Винчель // III международный конгресс «Современные технологии в травматологии и ортопедии»: сборник тезисов. - Москва, 2006.- С. 137

13.Маркелова, Е.В. Роль цитокинового дисбаланса в патогенезе ранних послеоперационных осложнений эндопротезирования тазобедренного сустава / Е.В. Маркелова, Р.В. Винчель, И. И. Кузьмин // Эндопротезирова-ние в России, Всероссийский монотематический сборник научных статей, Выпуск III.- Казань-Санкт-Петербург, 2007.- С. 208-213

И.Кузьмин, И..И.. Микробиологический мониторинг этиологической структуры и чувствительности к антибиотикам возбудителей инфекционных осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава / И.И. Кузьмин, Р.В. Винчель // Эндопротезирование в России, Всероссйский монотематический сборник научных статей, Выпуск III.- Казань-Санкт-Петербург, 2007,- С. 215-221

15.Маркелова, Е.В Мониторинг уровня ГМ-КСФ, ИЛ-8 и оценка кислородо-зависимых механизмов бактерицидности нейтрофилов и моноцитов в НСТ-тесте у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями после ревизионного эндопротезирования тазобедренного сустава / Е.В. Маркелова, Р.В. Винчель, И.И. Кузьмин // Современные технологии реконструктивно-восстановительной хирургии опорно-двигательной системы. Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Хабаровск, 2007.- С. 217-219

16.Винчель, Р.В. Анализ содержания показателей ИЛ-2,ррИЛ-2 и ГМ-КСФ в сыворотке крови у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями до и после эндопротезирования тазобедренных суставов / Р.В. Винчель // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины, Тезисы докладов VIII Тихоокеан-

ской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием. - Владивосток,2007.-С. 39-40.

17.Маркелова,Е.В. Динамика уровня ИЛ-8, ГМ-КСФ и оценка кислородоза-висимых механизмов бактерицидности нейтрофилов и моноцитов в НСТ-тесте у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов / Е.В. Маркелова, Р.В. Винчель, И.И. Кузьмин // Гений ортопедии. — 2007. -№3.- С.71-74.

18.Наумкина, М.А. К вопросу о патогенетической роли матриксной ме-таллопротеиназы-9 и её ингибитора (MMP-9/TIMP1) у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями / М.А. Наумкина, Р.В. Винчель // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины, Тезисы докладов VIII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием. - Владивосток, 2007. - С. 51-52

19.Маркелова, Е.В. Importance of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and its inhibitor (TIMP-1) in development of postoperative complications of patients with degenerative-dystrophic diseases (DDD) of hip joints / E.B. Маркелова, Р.В. Винчель // World Allergy Organization Journal.- WAC,

2007,-S188

20.Винчель, Р.В. Динамика уровня ФНОа и его растворимого рецептора (ррФНОа) у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями (ДДЗ) после эндопротезирования тазобедренных суставов./ РБ. Винчель, Е.В. Маркелова, Р.В. Винчель, И. И. Кузьмин // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т.8.- №3. - С. 276

21.Винчель, Р.В. Патогенетическая роль медиаторов воспаления в развитии гнойно-септических осложнений у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов. / Р.В. Винчель // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2. — №2-3.-С. 176

22.Маркелова, Е.В. Динамика отношения матриксной металлопротеиназы-9 и её ингибитора (MMP-9/TIMP-1 ) у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями (ДДЗ) до и после эндопротезирования тазобедренного сустава. / Е.В. Маркелова, Р.В. Винчель, И.. И.. Кузьмин // Эндопротезирование в России, Всероссийский монотематический сборник научных статей, Выпуск IV.- Казань-Санкт-Петербург, 2008.-С. 148-151

23.Маркелова, Е.В. Эндопротезирование тазобедренного сустава при дегенеративно-дистрофических заболеваниях: иммунопатогенез, подходы к иммунокорригирующей терапии./ Е.В. Маркелова, И.И.Кузьмин, А.В. Костюшко, Р.В. Винчель // Владивосток: Дальнаука, 2008. — 246 с.

24. Винчель Р.В. Использование показателей цитокинового статуса у больных после операции эндопротезирования тазобедренных суставов./ Р.В.Винчель, Е.В. Маркелова, И.И.Кузьмин // Владивосток: ВГМУ,

2008,- 16 с.

Список сокращений

lg - иммуноглобулин ТЬ - Т-хелперы

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ДДЗ - дегенеративно-дистрофические заболевания ДЦК - дегенеративно-дистрофический коксартроз ДОА - деформирующий остеоартроз ИЛ - интерлейкин ИФН - интерферон

ММП- человеческая матриксная металлопротеиназа

НСТ — тест — тест восстановления нитросинего тетразолия

РА - ревматоидный артрит

ррИЛ - растворимый рецептор интерлейкина

сбИЛ-18 - связывающий белок интерлейкина - 18

ТИМП - тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ТЭТС - тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава

ФНО - фактор некроза опухоли

Винчель Роман Владимирович

Роль нарушений в системе цитокинов в развитии гнойно-септических осложнений при эндопротезировании тазобедренных суставов и возможности их коррекции

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 03.02.2009 Уч. изд. л. 1,0 Усл. печ. л. 1,5

Формат 60 х 84/16 Тираж 100 экз. Заказ №129

Отпечатано в типографии ИПК МГУ им. адм. Г.И. Невельского 690059 г. Владивосток, ул. Верхнепортовая, 50а

Дегенеративно-дистрофические заболевания (ДДЗ) суставов являются широко распространенными среди населения и достигая от 12% [64, 65] до 17% [80, 131, 185] их частота имеет тенденцию к дальнейшему росту [33, 99, 269]. До 37,6 % инвалидизации людей трудоспособного возраста при патологии опорно-двигательного аппарата приходится на ДДЗ тазобедренных суставов [25, 165, 172, 274]. Широкое распространение ДДЗ, частая инвалиди-зация, трудности терапии обуславливают медико-социальную значимость проблемы лечения ДДЗ.

ДДЗ тазобедренных суставов могут развиваться под воздействием различных факторов, таких как: генетически обусловленные дефекты структуры хрящевой ткани, результат случайных травм, включая суставные перегрузки, быть следствием нарушений кровоснабжения суставов, инфекционно-воспалительных заболеваний и т.д. На этом фоне может происходить тотальное повреждение хрящевой поверхности сустава, и как следствие нарушение функции сустава. Как правило, консервативные методы лечения заболеваний тазобедренного сустава не могут предотвратить начавшуюся дегенерацию хрящевого покрытия и, тем более, не могут изменить сформировавшиеся порочные биомеханические условия в суставе, поэтому ведущая роль консервативного лечения может быть обоснована лишь в начальном периоде течения заболевания [1, 20, 21].

Эндопротезирование тазобедренного сустава зарекомендовало себя как метод выбора при лечении хронических ДДЗ различного генеза и относится к высокотехнологичным методам специализированной медицинской помощи, в настоящее время получило широкое распространение в хирургической практике.

Общеизвестным остается тот факт, что все составляющие операции эндопротезирования тазобедренных суставов, каковыми являются наркоз, гемотрансфузия, использование лекарственных средств, нега7 тивно отражаются на работе иммунной системы, при этом операционный стресс, операционная травма и кровопотеря существенно усугубляют это отрицательное воздействие [78, 252, 278].

Ещё один из актуальных вопросов современного эндопротезирования является возможность сосуществования имплантата и человека. Конструкция эндопротеза, замещающая сустав, постоянно контактирует с защитными системами организма, что может приводить приводит к патологическому остеолизу костной ткани под действием факторов врождённого иммунитета с последующим подключением специфических иммунных механизмов, что вероятно, в ряде случаев лежит в основе отторжения эндопротеза [104, 196, 221, 244, 266]. С каждым годом возрастает значимость такого тяжелейшего осложнения, как асептическое расшатывание эндопротеза или одного из его компонентов [6, 9, 69, 115]. В конечном итоге это служит показанием к хирургической ревизии сустава, но исходы ревизионного эндопротезирования значительно уступают первичному [68, 104, 196, 240].

Несмотря на то, что выявленная иммуносупрессия и дисбаланс в системе цитокинов у больных после эндопротезирования тазобедренного сустава является критерием послеоперационных осложнений [73, 75, 79, 91, 92, 93], механизмы развития данного дисбаланса и подходы к иммунокоррекции детально не были изучены.

В связи с этим актуальна проблема углубленного изучения и анализа механизмов иммунного дисбаланса, нарушений в системе цитокинов, что в дальнейшем позволит разработать методы иммунопрофилактики и иммуно-реабилитации больных после эндопротезирования тазобедренного сустава. Это позволит снизить вероятность послеоперационных осложнений, улучшит качество жизни больных, а так же, снизить стоимость послеоперационной реабилитации больных.

Цель работы: Дать теоретическое обоснование иммунотропной терапии для предупреждения послеоперационных осложнений у больных с дегенеративнодистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов. Задачи:

1.Определить факторы риска развития послеоперационных осложнений и частоту их развития у больных после эндопротезирования тазобедренных суставов. Дать оценку особенностей цитокинового статуса пациентов в зависимости от нозологической формы дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного суставов (ДДЗ).

2.Изучить особенности функционирования системы цитокинов: ФНОа, ИЛ-8, ГМ-КСФ, ИЛ-12 ( Р40, Р70 ), ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-13 и уровня растворимых ци-токиновых рецепторов (ррТФНОа, ррИЛ-2а, ррИЛ-6) у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов в динамике после эндопротезирования.

3.Изучить патогенетическую роль медиаторов воспаления: отношение мат-риксной металлопротеиназы 9 к её ингибитору (hMMP-9/TIMP-l) и связывающего белка ИЛ-18 (сбИЛ-18) у больных с ДДЗ тазобедренных суставов в динамике.

4.Провести подбор иммунокорректоров in vitro на клетках крови больных с ДДЗ тазобедренных суставов.

Научная новизна:

- впервые детально изучена и обоснована роль нарушений в системе цитокинов (ФНОа, ИЛ-8, ГМ-КСФ, ИЛ-12 ( Р40, Р70 ), ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-13 ) у больных с ДДЗ тазобедренного сустава до и после эндопротезирования в развитии послеоперационных осложнений. впервые изучена сопряжённость изменений уровня ФНОа, ИЛ-2, ИЛ-6 и их растворимых рецепторов ( ррГФНОа, ррИЛ-2а, ррИЛ-6 ), что позволило более точно определить предикторы неблагоприятного течения послеоперационного периода.

- впервые изучена патогенетическая роль медиаторов воспаления ЬММР-9/

Т1МР-1,сбИЛ-18 во взаимосвязи с изменениями цитокинового статуса у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после эндопротезирования тазобедренных суставов (ТБ), что позволило разработать дополнительные критерии прогноза течения послеоперационного периода и эффективности его коррекции.

- впервые дана комплексная оценка цитокинового профиля у больных до и после эндопротезирования тазобедренных суставов в зависимости от нозологической формы ДДЗ.

- впервые произведён подбор иммунокорректоров (Ронколейкин, Лейкинфе-рон, Имунофан) in vitro на клетках крови больных с ДДЗ тазобедренных суставов в динамике и дано теоретическое обоснование их применения у этой категории больных.

Практическая значимость:

- расширены представления о патогенетической роли нарушений цитокинового статуса в развитии послеоперационных осложнений у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов.

- определены наиболее информативные иммунологические маркеры воспаления, которые позволяют мониторировать течение послеоперационного периода у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов.

- показана важная патогенетическая роль медиаторов воспаления hMMP-9/TIMP-1 и сбИЛ-18 и дисбаланса системы цитокинов у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после эндопротезирования тазобедренных суставов.

- in vitro показана высокая эффективность Имунофана для коррекции иммунных нарушений у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов после операции эндопротезирования, что позволяет рекомендовать его как препарат первого ряда при иммунотропной терапии у больных с ДДЗ тазобедренных суставов.

Апробация работы:

Результаты проведенного исследования доложены на:

VII и VIII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием г.Владивосток, 2006-2007;

X Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», г. Санкт-Петербург, 2006

VIII съезде травматологов-ортопедов России г. Самара, 2006;

III международном конгрессе «Современные технологии в травматологии и ортопедии», г. Москва, 2006;

Межрегиональной научно-практической конференции «Современные технологии реконструктивно-восстановительной хирургии опорно-двигательной системы», г. Хабаровск, 2007;

XX Мировом аллергологическом конгрессе, Тайланд, г. Бангкок, 2007; Объединённом иммунологичеком форуме, г. Санкт-Петербург, 2008.

Публикации:

По теме настоящей диссертации опубликовано 24 научные работы: 10 статей, 4 из них в журналах рекомендованных ВАК, 1 монография ( в соавторстве), 1 методические рекомендации.

Структура и объем диссертации:

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 202 источника отечественных и 98 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ:

1 .Большинство больных с ДДЗ ТБ составляют пациенты среднего возраста (45-59 лет), мужчины и женщины в этой возрастной группе больных представлены в равной степени. В группе пациентов пожилого возраста преобладали женщины.

У 20 больных зарегистрированы осложнения воспалительного характера после эндопротезирования, большинство из них составили лица среднего возраста. Вероятность развития нестабильности эндопротеза в позднем послеоперационном периоде несколько выше у женщин.

2.Увеличение продукции провоспалительных медиаторов и дефицит противовоспалительных интерлейкинов является характерным признаком патогенеза исследуемых ДДЗ в предоперационном периоде. Наиболее высокие значения ФНОа, рр1ФНОа и ИЛ-8 зафиксированы у пациентов с коксартрозом на фоне ДДЗ. У больных с посттравматическим коксартрозом определена гиперцито-кинемия с широким спектром медиаторов: ИЛ-6, ррИЛ-6, ГМ-КСФ, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ИЛ-2 и ррИЛ-2а. Послеоперационный период у этих пациентов, характеризовался монотонной динамикой ГМ-КСФ и ИЛ-12р70. Значительное увеличение ФНОа в 1-е сутки после операции, зафиксированное у больных с посттравматическим коксартрозом, сопряжено с риском развития у них послеоперационных осложнений.

В группе пациентов с диспластическим коксартрозом были установлены достоверно низкие уровни ИЛ-12р40 , ИЛ-13 по сравнению с другими нозологическими формами ДДЗ тазобедренных суставов.

3.При развитии послеоперационных осложнений динамика ФНОа характеризовалась резким увеличением концентрации в крови на 1 сутки после эндопротезирования и существенным снижением на 14 сутки после операции. Прогностически неблагоприятным является так же увеличение уровня ИЛ-2 в 1 сутки после операции и существенное снижение его продукции на 5 сутки, с повторным увеличением на 14 день после эндопротезирования.

4.Установлена сопряжённость повышенного уровня ИЛ-13 (>16 пг/мл) на первые сутки после операции, низкого уровня рр1ФНОа (<600 пг/мл), повышенного уровня ИЛ-8 (>0,12 пг/мл) , высокого уровня ррИЛ-2а (>600 пг/мл) и сбИЛ-18 (>6 нг/мл) на 14 сутки после эндопротезирования тазобедренного сустава и неблагоприятного течения послеоперационного периода. Установлена сопряженность высокого уровня ИЛ-13 (>20 пг/мл) и высокого уровня ИЛ-2 (>2 пг/мл) до операции, высокого уровня сбИЛ-18 ( >6 нг/мл) на первые сутки и высокого уровня ИЛ-13 (>16 пг/мл) на 5 сутки после операции и благоприятного течения послеоперационного периода.

5.Выявлена отрицательная корреляционная связь ИЛ-2/ррИЛ-2а средней силы на 1-5 сутки после операции эндопротезирования у больных с развившимися послеоперационными осложнениями. Зафиксирована также сильная прямая корреляционная зависимость между ФНОа и рр1ФНОа, а также сильная отрицательная зависимость между ИЛ-6 и ррИЛ-6 на 14 сутки послеоперационного периода. б.Значительное превалирование продукции и секреции ММП-9 над ее ингибитором у больных ДДЗ свидетельствует о патогенетической роли нарушений соединительно-тканного матрикса в развитии ДДЗ тазобедренных суставов. Более высокие показатели ММП-9/ТИМП-1 зафиксированы у больных с диспластическим коксартрозом (р>0,05).

7.Препаратом выбора, при невозможности индивидуального подбора иммуно-корректора in vitro больным с ДДЗ тазобедренных суставов, является гексо-пептид Имунофан.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ.

Результаты проведённых исследований, рекомендуемые для внедрения:

1.Выявленные особенности цитокинового профиля у пациентов с ДДЗ тазобедренных суставов: увеличение продукции провоспалительных цитокинов и дефицит противовоспалительных цитокинов свидетельствуют о хроническом системном воспалительном ответе с повышенной секрецией медиаторов воспаления (ММП-9 и сб-ИЛ18) и развитием иммунной дисфункции по смешанному типу, наиболее выраженной у пациентов с посттравматическим коксартрозом, что является фактором риска развития послеоперационных осложнений.

2. В предоперационный период определять уровень ИЛ-2 и ИЛ-13 с целью отбора пациентов в группы риска по развитию послеоперационных осложнений.

3.Проводить мониторирование уровня ИЛ-13, ФНОа, рр1ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-2, ррИЛ-2а, сбИЛ-18 - изменение которых позволяет прогнозировать течение послеоперационного периода.

4.Пациентам с ДДЗ тазобедренных суставов из группы риска показана имму-нокоррегирующая терапия перед операцией и в постоперационном периоде с индивидуальным подбором иммунокорректора in vitro, в случае невозможности проведения подбора иммунокорректора in vitro, рекомендуется использование Имунофана как препарата первого выбора. Имунофан применять по 1 мл внутримышечно ежедневно, на курс 10 инъекций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Дегенеративно-дистрофические и диспластические заболевания крупных суставов — актуальная современная проблема. Патология тазобедренного сустава является наиболее частой причиной временной нетрудоспособности, а инвалидность, по данным разных авторов, составляет до 37,6 % от числа всех инвалидов с поражениями опорно-двигательной системы [25, 165, 169, 172, 274]. По данным ВОЗ, распространенность ДДЗ имеет тенденцию к дальнейшему возрастанию, приводя к еще большим негативным медицинским и социальным последствиям [95, 99, 269].

Течение ДДЗ длительное, хроническое, прогрессирующее. При этом скорость прогрессирования заболевания варьирует, характеризуясь периодами обострений и ремиссии [21, 95, 99, 107, 139, 148, 163, 173, 185, 219, 269]. Как правило, консервативные методы лечения заболеваний тазобедренного сустава не могут предотвратить начавшуюся дегенерацию хрящевого покрытия и, тем более, не могут изменить сформировавшиеся порочные биомеханические условия в суставе, поэтому ведущая роль консервативного лечения может быть признана лишь в начальном периоде течения заболевания [1,2, 20, 219, 222, 233,285].

Сегодня большинство хирургов отдают предпочтение тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава как наиболее эффективному методу лечения больных коксартрозом [9, 107, 167, 281]. Проблеме замены сустава искусственным уделяется большое внимание: изучаются показания и противопоказания к операции, особенности предоперационного и послеоперационного ведения больных, социально-реабилитационный эффект и его влияние на качество жизни пациентов, анализируются причины ошибок и осложнений [98, 100, 102, 106, 195, 228, 264, 282]. Как всякий имплантант, эндопротез попадает в достаточно агрессивную по отношению к нему и изменчивую среду, и организм, в конечном итоге, стремится отторгнуть инородное тело [68, 137, 221, 240]. Поэтому один из актуальных вопросов современного эндопротезирования — возможность сосуществования имплантата и человека. Конструкция эндопротеза, замещающая сустав, постоянно контактирует с защитными системами организма, что приводит к патологическому остеолизу костной ткани под действием сначала неспецифических иммунологических факторов и, при подключении специфических иммунных механизмов, потенцированию отторжения эндопротеза [104, 221, 244, 266].

Операция эндопротезирования тазобедренных суставов является тяжёлой операционной травмой, приводящей к формированию или усугублению иммунологической недостаточности. Как уже отмечалость, степень иммунного дисбаланса определяется величиной кровопотери, эндотоксемии, уровнем выработки гормонов, нейропептидов, цитокинов, а также обменными нарушениями. Типичным для эндопротезирования является стимуляция гуморального иммунного ответа на фоне функциональной неполноценности клеточной кооперации, проявляющаяся снижением фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов [17, 73, 74, 75, 81, 115, 249, 260]. Весьма выраженное деприми-рующее влияние на иммунную систему оказывают средства для наркоза, применяющиеся в ходе операции эндопротезирования. Ингаляционный анестетик фторотан значительно снижает пролиферативную активность лимфоцитов, эфир и закись азота способствуют снижению количество Т-клеток [78, 252, 278]. Иммунодепрессивным действием обладают гепарин и непрямые антикоагулянты, используемые для профилактики тромбоэмболических осложнений [83, 116]. Кроме этого, несвоевременная активация провоспалительных цитокинов после операции может оказать дисрегуляторное влияние на иммунной ответ, что в свою очередь может осложнять течение послеоперационного и реабилитационного периода [280]. При всем многообразии характеристик воспалительного процесса его продолжительность и интенсивность всегда связана с соотношением между собой продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, с экспрессией мембранных форм цитокиновых рецепторов и уровнем растворимых форм в сыворотке крови и биологических жидкостях [92, 91, 93, 94]. Роль различных провоспалительных цитокинов в патогенезе дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава продолжает дискутироваться.

Результаты проведенного нами в процессе мониторинга комплексного исследования системы цитокинов позволили выявить ряд особенностей у больных ДДЗ при эндопротезировании тазобедренного сустава в зависимости от пола, возраста пациента, нозологической формы заболевания, вида проведенного эндопротезирования.

Сравнительный анализ цитокинового профиля здоровых людей и больных ДДЗ тазобедренных суставов до эндопротезирования выявил более высокие уровни провоспалительных цитокинов и низкие значения противовоспалительных цитокинов в группе больных с ДДЗ, что, свидетельствует о компрометированности их иммунной системы и наличии активного воспалительного процесса.

Значительное превалирование продукции и секреции ММР-9 над ее ингибитором у больных ДДЗ (на основании анализа соотношения hMMP/TIMPl, которое у больных в общей группе в 30-50 раз выше по сравнению с контрольной группой) подтверждает патогенетическую роль нарушений соединительно-тканного матрикса в развитии ДДЗ тазобедренных суставов.

Кроме этого, значения рецептора ИЛ-6 у больных ДДЗ были значительно выше, чем у здоровых. На наш взгляд, это можно расценивать как нарушение процессов регуляции продукции ИЛ-6, который большинством исследователей признается маркером хронического воспаления.

Анализ цитокинового профиля пациентов в зависимости от нозологии позволил сделать вывод о доминировании разных цитокинопосредованных механизмов повреждения соединительной ткани у больных ДДЗ тазобедренного сустава. Нами были выявлены более высокие значения ФНОа, рр1ФНОа и ИЛ-8 у пациентов с коксартрозом на фоне ДДЗ. У больных с посттравматическим коксартрозом определена гиперцитокинемия с широким спектром медиаторов: ИЛ-6, ррИЛ-6, ГМ-КСФ, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ИЛ-2 и ррИЛ-2а. В группе пациентов с диспластическим коксартрозом были установлены достоверно низкие уровни ИЛ-12р40 , ИЛ-13 и hMMP/TIMPl по сравнению с другими нозологическими формами ДДЗ тазобедренных суставов.