Роль нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей

Скударнов, Евгений Васильевич

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Скударнов, Евгений Васильевич Томск 2005 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей

На правах рукописи

СКУДАРНОВ ЕВГЕНИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ

РОЛЬ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ УДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск - 2005 год

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант: заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Фёдоров Анатолий Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Филиппов Геннадий Пантелеевич Клименов Леонид Никанорович Давыдов Борис Иванович

Ведущая организация: Государственное учреждение Научный центр здоровья детей Российской Академии медицинских наук (г. Москва).

Защита состоится " о? " у^сгг^ггибь-2005 г. в часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208. 096. 02 при Сибирском государственном медицинском университете (634050, г. Томск, ул. Московский тракт, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, г. Томск, пр. Ленина, 107).

Автореферат разослан

"^Дм 2005 ]

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Тюкалова Л.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Ревматические болезни объединяют большую группу заболеваний, в которую входят и заболевания с системным поражением соединительной ткани: системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССд) и системный вариант ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). Эти заболевания имеют схожую клиническую симптоматику, наличие иммунокомплексных нарушений и системных проявлений, протекают с высокой степенью активности, приводят к временной или стойкой утрате трудоспособности [Насонова В.А.,2000; Мазуров В.И., Лила A.M., 2000].

Этиологически системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ) рассматриваются как мультифакторное взаимодействие инфекционных, генетических, эндокринных и средовых факторов [Сигидин В.А. и соав., 1993; Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е.,1999; Babcock S.K et al., 1989; Carson D.A., 1992]. До настоящего времени окончательно не уточнены первичные иммунные и аутоиммунные механизмы в патогенезе этих заболеваний [Насонова В.А., 2000; Балабанова P.M., 1997; Чичасова Н.В., 2000; Davies K.A., 1996]. Поли-морфность клинических проявлений в основном зависит от иммунного поражения эндотелия сосудистого русла с вовлечением в процесс различных органов и систем [Баранов А.А.,1993; Решетняк Т.М., Алекберова З.С.,1998, 2000;, Blann A.D 1993; Duff G.W. 1994]. Иммунокомплексное поражение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла сопровождается нарушением различных звеньев системы гемостаза, которые наиболее выражены у больных с СКВ [Баркаган З.С., 1992; Насонов Е.Л., 1995; Алекберова З.С., Решетняк Т.М.,1996; Аршинов A.A. 2000; Тареева И.Е., 2000; Amts P.R 1994; Bick R. L. 1994] и ССд [Гусева Н.Г., 1986, 2000; Саложин К.В и соав., 1995; Кузмина H.H., 1997; Mannucci P.M., 1989; Le Roj E. С. et al., 1996]. Существенные нарушения в системе гемостаза обнаружены и у детей с системным вариантом ЮРА [Демин A.C., 1991; Соловьев О.Н.,1994; Громов A.A., 1999; Andersen R. В., Friis Т., 1991]. Некоторые авторы склонны рассматривать нарушения системы гемостаза при СЗСТ как течение хронически протекающего ДВС-синдрома [Талыбов Ф.Ю. и соав., 1994; Козловская H.A., Козловская Л.В., 2000; Huqhes G.R., 1983].

До настоящего времени остается мало изученной роль патологии гемостаза и конечного этапа свертывания крови в патогенезе системных заболеваний соединительной ткани у детей. Большое значение приобретает проблема тяжести течения системных заболеваний и их взаимосвязь с нарушениями различных звеньев системы гемостаза, что является актуальным для современной кар-диоревматологии. Недостаточно изученными остаются вопросы влияния гормональной и цитостатической терапии на коагуляционный гемостаз и состояние конечного этапа свертывания крови у больных СЗСТ [Баркаган З.С.,1992; Соловьев О.Н.,1994; Решетняк Т.М. и соав., 1998; Van Giezen I.I.et al., 1994; Roth G.J., Calverlej D.C., 1994; Craig P., Fischer M., 1996; Falanga A., 1998]. В литературе имеются единичные работы, посвященные полимеризации мономеров

фибрина (МФ) у детей с системными заболеваниями, мало изученным остается влияние на полимеризацию МФ антикоагулянтов, в том числе и низкомолекулярных гепаринов [Чупрова A.B., 1994; Бокарев И.Н.,1999; Колесникова О.И., 1999; Toulin P. et al., 1988]. Существенной и недостаточно изученной проблемой СЗСТ у детей остается выяснение роли саморегулирующейся системы гемостаза и ее основных компонентов в реализации иммунокомплексных процессов воспаления. Данные обстоятельства определяют высокую и приоритетную значимость изучаемой проблемы.

Таким образом, комплексная оценка нарушений системы гемостаза и фибринолиза у детей с системными заболеваниями соединительной ткани является важной и актуальной. Не менее важное значение имеет оценка влияния проводимой противовоспалительной терапии на показатели системы гемостаза у этих больных. До настоящего времени отсутствуют четкие критерии назначения антикоагулят ной терапии у больных с различной степенью активности иммунокомплесного процесса при системных заболеваниях. Следовательно, комплексное клинико-лабораторное исследование особенностей нарушений гемостаза у детей с СКВ, ЮРА и склеродермией имеет большое научное и практическое значение и позволяет не только изучить роль нарушений гемостаза в патогенезе системных заболеваний, но и повысить эффективность лечения и коррекции выявленных нарушений.

Цель исследования

Установить роль нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей, оценить влияние патологии гемостаза на клинические проявления заболеваний, разработать методы эффективного лечения выявленных нарушений.

Задачи исследования

1. Установить общие патогенетические механизмы нарушений системы гемостаза у детей с системными заболеваниями соединительной ткани.

2. Изучить состояние гемостаза и фибринолиза у больных ювснильным ревматиодным артритом, выявить особенности нарушений системы гемостаза при сочетании ювенильного артрита с синдромом дисплазии соединительной ткани.

3. Выявить особенности нарушений системы гемостаза и конечного этапа свертывания крови при системных заболеваниях соединительной ткани (СКВ, ювенильной склеродермии) и у больных с вторичным антифосфолипидным синдромом.

4. Установить роль патологии гемостаза в формировании клинических симптомов системных заболеваний.

5. Оценить влияние проводимой комбинированной терапии на состояние гемостаза и динамику клинических проявлений системных заболеваний.

6. Определить показания и разработать эффективные методы коррекции нарушений системы гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Системные заболевания соединительной ткани у детей имеют общие механизмы, лежащие в основе нарушений различных звеньев гемостаза. Патология гемостаза при этих заболеваниях развивается в определенной последовательности, носит стадийный характер, зависит от степени активности заболевания, распространенности воспалительного процесса, фоновой патологии.

2. Основные варианты нарушений гемостаза при системных заболеваниях: 1) тромбоцитопатия с нарушением адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов; 2) хроническое внутрисосудистое свертывание крови с угнетением ХИа-зависимого лизиса эуглобулинов; 3) микротромбоваскулит с нарушениями кинетики конечного этапа свертывания крови; 4) вторичный антифосфо-липидный синдром с клиникой полиорганной недостаточности. Нарушения гемостаза коррелируют с клиническими проявлениями заболеваний.

3. Проводимая комплексная терапия не ликвидирует нарушения гемостаза; при снижении активности заболевания сохраняется гипер коагуляция, тром-бинемия, угнетение фибринолиза. Оптимальным способом коррекции патологии коагуляционного гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани является антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами, что позволяет в ранние сроки нормализовать состояние коагуляционного гемостаза и конечного этапа свертывания крови.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка состояния различных звеньев системы гемостаза у больных ЮРА, СКВ, ССд, включая: исследование сосуди-сто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, конечного этапа свертывания крови, а также фибринолиза в острый период заболевания и на фоне проводимой противовоспалительной терапии. Доказано наличие общих патогенетических механизмов, лежащих в основе нарушений гемостаза у больных с СЗСТ.

и течения ювепильного ревматоидного артрита у детей с клиническими маркерами дисплазии соединительной ткани, а также у больных с СКВ и вторичным антифосфолипидным синдромом. Установлено наличие тромбоцитопатии с нарушениями адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов при СЗСТ. Выявлена тромбоцитопения у больных СКВ. Снижение количества тромбоцитов у этих больных обусловлено как иммунными нарушениями, так и их потреблением при внутрисосудистом свертывании крови.

Определена степень влияния на состояние различных звеньев системы гемостаза, проводимой глюкокортикоидной терапии. Повышенное внутрисосу-дистое свертывание крови, характерное для высокой степени активности заболеваний, сохраняется и при минимальной активности на фоне проводимой глю-кокортикоидной терапии. Разработаны адекватные методы контроля и коррекции выявленных нарушений гемостаза у больных системными заболеваниями. Обоснована практическая значимость комплексной терапии, включающей, наряду с глюкокортикоидами, цитостатиками, и антикоагулянты, дезагреганты и фибринолитики.

Практическая значимость

Обоснована необходимость комплексного клинико-лабораторного обследования детей с ювенильным ревматоидным артритом, ювенилыюй склеродермией, системной красной волчанкой. Доказана высокая частота нарушений различных звеньев системы гемостаза у больных СЗСТ, выявленные нарушения позволяют оценить степень тяжести системных заболеваний соединительной ткани у детей.

К группе риска по развитию тяжелых нарушений гемостаза и фибриноли-за следует относить больных с ЮРА в сочетании с дисплазией соединительной ткани; больных СКВ с наличием волчаночного антикоагулянта, а также больных с ССд. Прогностически неблагоприятными критериями тромбогеморраги-ческих нарушений у больных СЗСТ являются наличие высокой тромбинемии (более 150 мкг/мл), угнетение Ха- зависимого лизиса эуглобулинов, нарушения кинетики конечного этапа свертывания крови и снижение уровня физиологических антикоагулянтов.

Тромбинемия и показатели конечного этапа свертывания крови могут служить объективными критериями для определения степени тяжести системных заболеваний и прогнозирования вероятности развития внутрисосудистого свертывания крови. Проводимая терапия (глюкокортикоидами, цитостатиками, пульс-терапией, плазмаферезом) при снижении активности заболевания не ликвидирует нарушения гемостаза, а у части больных способствует сохранению тромбинемии, гиперкоагуляции и угнетению фибринолиза.

Проводимая антитромботическая терапия нормализует в ранние сроки показатели свертывающей активности крови и фибринолиза, в 2-3 раза уменьшает длительность течения геморрагического и почечного синдромов.

Внедрение в практику

Основные результаты работы внедрены в практическую деятельность Алтайской краевой клинической детской больницы (г. Барнаул), детской республиканской больницы Республики Алтай (г. Горно-Алтайск). В практическую деятельность и учебно-педагогический процесс кафедры педиатрии №1 с курсом детских инфекционных болезней, кафедры педиатрии №2, кафедры педиатрии ФПК и ППС Алтайского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научной конференции "Актуальные вопросы клинической иммунологии и аллергологии" (Барнаул, 1998), международной конференции по проблемам формирования здорового образа жизни (Астана, 1998), юбилейных научных конференциях, посвященных 30-летию и 35-летию педиатрического факультета Алтайского медицинского университета (Барнаул, 1996, 2001), IX Съезде педиатров России "Детское здравоохранение России: стратегия развития" (Москва, 2001), I Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2002), 11-ой научно-практической конференции "Актуальные вопросы гастроэнтерологии" (Томск, 2002), научно-практической конференции, посвященной юбилею профессора Бисяриной В.П. (Омск, 2002), научно-практической конференции, посвященной юбилею профессора Казаковой Л.М. (Кемерово, 2003), итоговой научной конференции ученых Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2001,2004).

Работа выполнена на кафедре педиатрии №1 с курсом детских инфекций (зав. кафедрой - д.м.н., проф. Г.И. Выходцева) Алтайского государственного медицинского университета (ректор - д.м.н., проф. В.М. Брюханов), под руководством заслуженного врача РФ, д.м.н., проф. A.B. Федорова, заведующего кафедрой педиатрии ФПК и ППС Алтайского государственного медицинского университета. Больные обследованы на базе кардиоревматологического отделения (зав. отделением -врач высшей категории В.В. Ковалев) Алтайской краевой клинической детской больницы (АККДБ) города Барнаула (главный врач - Заслуженный врач РФ И.Ф. Зайцев). Исследование системы гемостаза проводилось в лаборатории гемостаза АККДБ (зав. лабораторией - д.м.н. проф. A.B. Суворова) и в Алтайском диагностическом центре (главный врач - В.М. Лещенко, зав. лабораторией - A.B. Зорькина).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 34 работы, из них 8 - в центральной печати. Издано 3 учебно-методических пособия для студентов и врачей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 273 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 359 ра-

бот (189 отечественных и 170 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 48 таблицами и 44 рисунками.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных

Под наблюдением находилось 199 детей в возрасте от 2 до 16 лет, страдающих системными заболеваниями соединительной ткани (табл.1). У 124 больных диагностирован ЮРА, в том числе суставная форма - у 98, системная -у 26 детей. Серонегативный вариант ЮРА установлен у 100 больных, серопози-тивный - у 24. Было обследовано 39 больных с ювенильной склеродермией (ЮС), ограниченная склеродермия установлена у 32 детей, в том числе ограниченная «бляшечная» форма - у 21 ребенка, линейная - у 11 больных, системная склеродермия диагностирована у 7 больных. У 36 пациентов была диагностирована системная красная волчанка. Вторичный антифосфолипидный синдром был выявлен у 6 больных с СКВ. Все дети были обследованы при поступлении в клинику и в динамике заболевания.

Дизайн исследования

Для решения поставленных задач нами были сформированы три группы больных и группа сравнения. Первая группа (n=124) - дети с ювенильным ревматоидным артритом. Вторая группа (n=39) - дети с ювенильной склеродермией. Третья группа (n=36) - дети с системной красной волчанкой. Контрольная группа (n=34) - практически здоровые дети, обследованные в период проведения Всероссийской диспансеризации. В исследование мы включили пациентов, соответствующих следующим критериям: 1. Стационарные больные с клинико-лабораторными симптомами, характерными для системных заболеваний соединительной ткани. 2. Пациенты, имеющие не менее 4 достоверных диагностических критериев заболевания. 3. Пациенты, у которых обследование гемостаза и фибринолиза проводилось более 3-х раз при поступлении и в динамике. Критериями исключения служили: отсутствие клинико-лабораторных симптомов заболеваний и неполное обследование системы гемостаза.

Распределение больных по нозологическим формам, полу и возрасту представлено в табл.1.

Таблица 1

Распределение больных с системными заболеваниями соединительной

ткани по нозологическим формам, полу и возрасту

Форма 2-6 лет 7-11 лет 12-16 лет Всего больных

Мальчики Девочки Мальчики Девочки Мальчики Девочки

ЮРА 2 4 10 19 35 54 124

СКВ - - - 5 1 30 36

ЮС - - 6 5 7 21 39

Всего 2 4 16 29 43 105 199

Системными заболеваниями соединительной ткани страдали дети различных возрастных групп. Однако с возрастом их число росло, достигая максиму-

ма к 12-16 годам (х2=23,2; р<0,01). В общей группе больных преобладали дети пре- и пубертатного возраста -148 (74,3%).

При обследовании выявлено преобладание лиц женского пола над мужским: 138 (69,4%) и 61 (30,6%) соответственно. В группе больных ЮРА и ЮС чаще встречались девочки, группу больных СКВ, за исключением 1 больного, представляли только девочки. Средний возраст больных с ЮРА составил 12,3+3,6, с СКВ -14,2+1,9, со склеродермией - 11,9+2,1 лет.

Методы исследования

При исследовании системы гемостаза определялись следующие параметры: подсчет количества тромбоцитов в крови в камере Горяева методом фазово-контрастной микроскопии; определение адгезии тромбоцитов; агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, адреналином, коллагеном и ристомицином по Born в модификации В.Г. Лычева и О.И. Толочко (1974) на агрегометре «МАГ-4»; фактор Виллебранда по Evans и Osten в модификации K.M. Бишевского и O.A. Цигулевой (1977); активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al. (1968); протромбиновое время по Quick (1935); тромби-новое время по Biggs, Macfarlane (1962); концентрацию фибриногена в плазме определяли на коагулометре «Coag-A-Mate RA4» по методу Gauss (1957); определение активности антитромбина III (AT III) no Adidgaard (1970); количественный фенантролиновый тест, выявляющий тромбинемию по наличию в плазме растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) по В.А. Елыкомову, А.П. Момоту (1987); ХИа-зависимый лизис эуглобулинов по Г.Ф. Еремину и А.Г. Архипову (1982); исследование скорости аутополимеризации мономеров фибрина (МФ) по А.Ш. Бишевскому (1985); гетерополимеризации очищенных МФ в буфере и в бедной тромбоцитами плазме (БТП) здоровых людей, а также полимеризации очищенных МФ в БТП исследованных больных (по Г.А. Сухановой, И.Г. Перегудовой, 1991). Подробное описание перечисленных выше методов исследования системы гемостаза приведено в справочных изданиях, методических рекомендациях и монографиях (В.П. Балуда и соав., 1980; И.Н. Бо-карев и соав., 1989; З.С. Баркаган, А.П. Момот 1999, 2001). Наряду с исследованием показателей системы гемостаза определяли циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в сыворотке по Haskova (1978) и криоглобулины (КГ) по Inoue et al. (1980). Для диагностики антифосфолипидного синдрома и выявления наличия волчаночного антикоагулянта (ВА) использовали алгоритм выявления ВА, который включал скрининговые и подтверждающие тесты (А.П. Момот, З.С. Баркаган А.Н. Мамаев и др. 1997,2001).

Также проводили анализ показателей периферической крови, биохимических и иммунологических параметров (общий белок и белковые фракции, С-реактивный белок, бетта-липопротеиды, трансаминазу, щелочную фосфатазу, билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, сахар крови, мочевину, креатинин, электролиты крови, титр антинуклеарных антител, волчаночных клеток, ревматоидный фактор, антител к кардиолипину). Оценивали анализы мочи (общий, проба Нечипоренко, Зимницкого, щелочная фосфатаза, кальций и фосфор, су-

точный белок). По показаниям с диагностической целью проводили исследование синовиальной жидкости и стернального пунктата. В комплексе обследования больных с ревматическими заболеваниями использовали инструментальные методы: ультразвуковое исследование внутренних органов и суставов, эхокар-диографию, дуплекс брахеоцефальных сосудов и сосудов почек, фиброгастро-дуоденоскопию, реовазографию, рентгенологические, электрографические и нейрофизиологические методы исследования. В клиническом обследовании больных с системными заболеваниями большое внимание уделялось сбору анамнеза заболевания и жизни, генеалогическому анамнезу. Все больные осматривались отоларингологом, стоматологом, а по показаниям - невропатологом, хирургом, медицинским генетиком, нефрологом, гастроэнтерологом, дерматовенерологом. Диагноз системных заболеваний соединительной ткани верифицировался на основании анамнестических данных, клинического обследования больных, лабораторных данных, основных и дополнительных критериях заболеваний.

Полученные данные обработаны методом математической статистики в среде электронных таблиц на базе пакетов программ для персонального компьютера "Excel 2000" и "Statistical for Windows 5.0". Использовали вариационный и корреляционный анализ. Для каждого вариационного ряда определяли среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку средней арифметической (m). Достоверность различных средних арифметических величин определялась по абсолютному показателю точности (Р) по таблице распределения Стьюдента в зависимости от коэффициента достоверности (t) и числа степеней свободы (п). На основании t по таблице Стьюдента определялась вероятность различия (р).

Применяли критерии доказательной медицины. Подсчитывали относительный риск (ОР), снижение относительного риска (СОР) и отношение шансов (ОШ) эффективности проводимой терапии. Для определения расхождения двух и более эмпирических распределений использовали X критерий Пирсона. Достоверность различий между эмпирической и теоретической частотой по каждому признаку определялась по таблице критических значений с определением уровня статистической значимости (по Большову Л.Н., Смирнову Н.В., 1983). Степень тесноты связи между признаками оценивали, вычисляя коэффициент ранговой корреляции (r) Спирмена. Значения р<0,05 рассматривали как статистически значимые.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-лабораторная характеристика больных ювенильным ревматоидным артритом

Диагноз ЮРА устанавливался при наличии 4 основных диагностических критериев артрита. Для определения степени активности заболевания использовали клинико-лабораторные показатели активности ЮРА (В .А. Насонова, М.Г. Астапенко, 1989) Для постановки клинического диагноза использовали рабочую классификацию ЮРА (A.B. Долгополова, A.A. Яковлева, Л.А. Исаева,

1981). В работе учитывались классификационные критерии ЮРА (J.Cassidy, R.Petty, 1990).

По степени активности заболевания больные ЮРА были распределены на 3 группы. В I группу вошло 18 детей с высокой активностью процесса (с системным вариантом ЮРА), во вторую группу взяты 60 больных с умеренной степенью активности, в третью группу -34 ребенка с минимальной степенью активности заболевания. В отдельную группу выделены 12 (9,6%) детей с клиническими маркерами дисплазии соединительной ткани. Быстро прогрессирующее течение заболевания выявлено у 25, медленно прогрессирующее - у 99 больных. Рентгенологическая стадия I - установлена у 30 детей, II - у 59, III - у 29, IV - у 6 больных. На фоне длительно проводимой ГКС - терапии у более половины больных нами установлено замедление динамики роста, а у 1/3 обследованных - развитие стероидного остеопороза. При обследовании больных ЮРА установлена высокая частота интеркурентных заболеваний. В структуре сопутствующих заболеваний у детей ЮРА преобладали хронические очаги инфекции, заболевания желудочно-кишечного тракта и аллергические заболевания. Отягощенная наследственность по РБ выявлена у 11 (8,8%) детей. При сочетании ЮРА и ДСТ наблюдалось пролонгированное течение основных клинических симптомов, у этих больных отмечалась высокая активность заболевания, выраженность геморрагического синдрома, наличие системных проявлений.

В дебюте заболевания у 78 больных отмечалось повышение температуры, у 46 - лимфаденопатия, у 34 - синдром Рейно, аутоиммунный тиреоидит - у 11 больных. Нефрит диагностирован у 6 больных, оксалатная нефропатия - у 32, миокардит - у 5, миокардиодистрофия - у 35 детей, ревматоидный васкулит - у 12, петехиальная сыпь - у 7 больных. Выявленная патология усугубляла течение ювенильного ревматоидного артрита. Это положение подтверждается корреляционной связью между активностью заболевания и частотой системных проявлений (г=0,48;р<0,05). Об активности иммуновоспалительного процесса свидетельствовали и лабораторные данные. Так, у более половины обследованных больных отмечали ускоренное СОЭ (х2=76,9;р<0,01), у 18 детей выявлена анемия легкой степени. Лейкоцитоз наблюдался у 22 больных ЮРА и выявлялся, как правило, в острый период заболевания. Лейкопению (у 4 детей) отмечали при медленно-прогрессирующем течении на фоне базисной терапии -метатрексатом (МТХ). Гиперфибриногенемию (х2=87,1;р<0,01) и повышение уровня гамма-глобулинов выявляли при И-Ш степени активности заболевания и при обострении воспалительного процесса. У 77 больных нами установлено повышение в крови циркулирующих иммунных комплексов и криоглобулинов (Х=76,2;р<0,01), в эту группу вошли дети с высокой и умеренной степенью активности, в том числе с системными проявлениями: поражением почек, сосудов, сердца и других внутренних органов.

Результаты исследования гемостаза при ювенильном ревматоидном артрите

Результаты проведенных нами комплексных исследований системы гемостаза у детей с СЗСТ показали наличие разнонаправленных сдвигов во всех звеньях гемостаза. Нарушения гемостаза при СЗСТ, в том числе и при ЮРА, развиваются в определенной последовательности, а степень их выраженности во многом зависит от активности заболевания, что и определяет характер клинических проявлений, тяжесть и исход заболеваний. Так, при минимальной степени активности ЮРА нарушения гемостаза были выражены незначительно. У больных с высокой активностью заболевания (системная форма) отмечены нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза: повышение уровня ФВ, ускорение адгезии и агрегации тромбоцитов индуцированной ристомици-ном, адреналином и коллагеном (табл.2), что было связано с иммунокомплекс-ным поражением эндотелия микроциркуляторного русла.

Таблица 2

Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ювенильным

ревматоидным артритом до лечения

Методы исследования Акт.Ш ст. (п=18) Акт. II ст. (п=60) Акт.1 ст. (п=34) дет (п=12) Контрольная группа (п=34)

Фактор Виллебранда % 196,2+13,3** 128,4+6,3** 79,3±4,1 90,1±10,3 82,1+4,1

Количество тромбоцитов х109/л 348+16,1* 248+15,4 268+10,2 274±12,5* 258+6,4

Адгезия тромбоцитов % 43,8+2,1** 36,8+1,9 ** 26,6+1,7 28,8±2,2 26,8+1,1

Агрегация индуцированная: АДФ % Адреналином % Коллагеном % ристомицином % 78,3+2,2* 106,4+2,3* 96,6+2,5** 137,1+3,6** 76,5+ 1,4** 94,5+1,9 * 84,7+2,0 * 86,5+1,7** 81,4+2,1 92,2+2,9 82,5+2,7 81,3+2,2 72,4+1,5* 98,4±2,2* 70,2±2,1* 82,2±1,5 83,1+0,4 90,4+0,3 82,1+0,5 79,5+0,3

Примечание: * - достоверность отличий до лечения, от контрольной группы (* * - р<0,01, * - р<0,05). ДСТ - дисплазия соединительной ткани

Сравнительный анализ параметров гемостаза (табл.2) позволил установить особенности патологии гемостаза у больных ЮРА с маркерами ДСТ. У этих больных уровень ФВ был ниже, чем при системной форме ЮРА (р<0,01). Агрегация тромбоцитов индуцированной АДФ и коллагеном также была более низкой, чем при системной форме ЮРА и в группе контроля (р<0,01). Нарушения, выявленные у больных с дисплазией соединительной ткани, расценивались нами как проявления парциальной тромбоцитопатии с наличием функционально неполноценных тромбоцитов, что было обусловлено как основным заболеванием, так и сопутствующей патологией.

Патология гемостаза отражала степень активности заболевания. Так, при анализе показателей коагуляционного гемостаза у больных ЮРА выявлено повышение белков острой фазы воспаления (табл. 3). Фибриноген (Фг) является не только показателем активности заболевания, но и активации коагуляционно-го звена гемостаза, следовательно, иммуновоспалительные процессы и нарушения гемостаза протекают параллельно. Данное предположение подтверждается наличием прямой корреляции между уровнем Фг и РФМК - основного маркера тромбинемии и активации коагуляционного гемостаза (г=0,66; р<0,05).

Таблица 3

Показатели коагуляционного гемостаза и фибринолиза

Методы исследования Акт. III ст. (п=18) Акт.И ст. (п=60) Акт. I ст. (п=34) Контрольная группа (п=34)

АПТВ, с. 29.4 +0,3** 33.1+0.4** 36.1+0.35** 37,6+0,4

ТВ,с 11,4+0,15** 12,3+0,2** 12,7+0,2 12,9+0,1

ПТВ,с 13.1+0.2** 13,8+0,2* 14,1+0.2 14,2+0,1

AT- III,% 81.6+2.1** 89,6+3,1 88,5+3,4 91,8+1,7

Фг, г/л 6,2+0,11** 4,8+0,12** 3,6 +0,24* 3,1 ±0,1

РФМК мкг/мл 183,5+18.5** 79.4+10,4** 58,2+7,2** 38,7+0,5

ХЗФ, мин. 35,2+3.3** 22,5+2.8** 14,1+1,6** 6,2+0,2

АПФМ, с. 12.6+0.3** 14,7±0,2 15,2+0,3 14,9+0,1

ГПФМ, с. 10,1+0,2** 11,3+0,2 11,8+0,2 11,5+0,2

Примечание: * - достоверность отличий до лечения, от контрольной группы (**- р< 0,01, *- р<0,05). Подчеркнутые показатели достоверность между группами по активности процесса.

Тромбинемия выявлена у всех больных ЮРА, уровень РФМК при высокой степени активности заболевания (системной форме) в 4 раза был выше, чем у детей контрольной группы (р<0,01). При I и II степени активности ЮРА уровень РФМК превышал показатели здоровых детей в 1,5-2 раза (р<0,01). Гиперкоагуляция установлена во всех группах больных ЮРА и усугублялась угнетением ХИа-зависимого лизиса эуглобулинов (табл. 3). При этом регистрировалась гиперкоагуляция по тромбиновому времени и ускорение полимеризации фибрин-мономерных комплексов. Скорость полимеризации МФ имела прямую корреляционную связь с уровнем РФМК (г=0,64; р<0,05), и Фг (г=0,58; р<0,05).

Выявленная патология гемостаза свидетельствовала о более глубоких нарушениях гемостаза и зависела от активности заболевания. В наших исследованиях у больных с системной формой ЮРА отмечено достоверное снижение (р<0,01) уровня физиологического антикоагулянта АТ-Ш. Во всех группах больных выявлено угнетение ХПа-зависимого лизиса эуглобулинов. Гиперкоагуляция, тромбинемия, гиперфибриногенемия, снижение уровня АТ-Ш и угнетение фибринолиза клинически характеризовались системными проявлениями, которые в динамике на фоне терапии уменьшились. Как правило, у этих боль-

ных нарушения гемостаза сочетались с повышением иммунных комплексов, криоглобулинов и воспалительными изменениями в периферической крови.

Особенностями патологии коагуляционного гемостаза у больных с маркерами ДСТ явились: гипокоагуляция по АПТВ и ТВ (р<0,05), нарушение кинетики конечного этапа свертывания крови с замедлением времени полимеризации мономеров фибрина (МФ) (табл. 4). Уровень фибриногена у детей с маркерами дисплазии соединительной ткани был достоверно ниже, чем у больных без признаков ДСТ (р<0,01) и не отражал активность процесса. Эти нарушения сочетались с более высоким уровнем РФМК (210,3± 16,7 мкг/мл) (р<0,01) и усугублялись снижением фибринолитической активности крови.

Таблица 4

Показатели коагуляционного гемостаза у больных ювенильным ревматоидным артритом

с клиническими ма Методы жерами дисплазии соед ДСТ инительнои ткани Контрольная

исследования (п=12) группа (п=34)

АПТВ, с 42,3±0,3** 37,6±0,4

ТВ, с 13,8±0,2* 12,9±0,1

ПТВ, с 14,6±0,3 14,2±0,1

АТ- III,% 86,2±2,5** 91,8±1,7

Фибриноген г/л 3,9±0,2* 3,1±0,1

РФМК мкг/мл 210,3±16,7** 38,7±0,5

ХЗФ, мин. 41,2±5,1** 6,2±0,2

АПФМ, с 17,2±0,2** 14,9±0,1

ГПФМ, с 13,6±0,2** 11,5±0,2

Примечание: * - достоверность отличий от контрольной группы (**-р<О,О1,*-р<О,О5).

Нами выявлена прямая корреляционная связь между уровнем РФМК и временем полимеризации фибрин-мономеров (г=0,60; р<0,05), что свидетельствует об ингибирующем действии высоких концентраций РФМК на процесс полимеризации МФ (табл.4). Таким образом, при ЮРА нарушения гемостаза зависят от активности заболевания и носят стадийный характер, при минимальной и умеренной степени активности они соответствуют гиперкоагуляционно-му статусу или компенсированному внутрисосудистому свертыванию крови, а при высокой (системная форма) - локализованному внутрисосудистому микро-тромбообразованию.

Больным ЮРА базисная терапия нами назначалась с учетом степени активности заболевания. Детям с системной формой ювенильного ревматоидного артрита лечение проводили согласно методическим рекомендациям В.А. Насоновой (1999).

Нами проведен анализ динамики показателей гемостаза у больных ЮРА на фоне плазмафереза и базисной терапии, а также терапии без плазмафереза (табл.5). У больных без плазмафереза установлена медленная положительная

динамика показателей гемостаза и клинических проявлений. На 12 день комбинированной терапии, после плазмофереза, отмечена более быстрая нормализация показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: адгезии и агрегации тромбоцитов, уровня ФВ. У больных ЮРА выявлено улучшение показателей коагуляционного гемостаза: уменьшилась концентрация белков острой фазы и РФМК, активизировался ХПа-зависимый лизис эуглобулинов.

Таблица 5

Показатели гемостаза у больных ювенильным ревматоидным артритом на _фоне плазмафереза и без плазмафереза_

С плазмаферезом Без плазмафереза Кон-

Методы (п=12) (п= 11) троль-

исследования До После До После ная

лечения лечения лечения лечения группа

(п=34)

Количество тром- 306±12,3 242*14,6** 286*16,6 260*12,2 258*6,4

боцитов

х 109/л

Фактор 206*15,6 76*8,6** 180*13,2 91*8,3** 82,1*4,1

Виллебранда %

Адгезия тромбоци- 44.8*2.6 27,4*2,1** 41,6*2,1 32.5*2.3** 26,8*1,1

тов, %

Агрегация тромбоцитов индуцированная:

-АДФ,% 94.3*3.0 72,3*2,4* 90.3*2.1 78,4*2,4* 83,1*0,4

-адреналином,% 105.2±2.1 92,3*2,1* 106,3*2,3 89,2*3,0* 90,4*0,3

-коллагеном,% 69,6±2,3 78,2*2,2* 71,5*2,4 77,6*2,3* 82,4*0,5

-ристомицином,% 136.4*3.1 78,6*2,1* 131,2*3,6 78,2*2,2** 79,5*0,3

АПТВ, с. 28,1±0,8 МЛ ±0,4** 29,2*0,6 33,4*0,5** 37,6*0,4

ТВ, с. 11,4±0,2 13,1*0,2* 11,5*0,2 12,0*0,2* 12,9*0,1

ПТВ, с 12,9*0,2 14,5*0,2* 13,1*0,2 13,8*0,2* 14,2*0,1

Фибриноген, г/л 6,3*0,3 4^*0,2** 5,8*0,2 М± 0,2** 3,1*0,1

РФМК, мкг/мл 184.3*20,1 104,3*8,2** 178,2*16,6 127,1*9.2** 38,7*0,5

АТ-Ш, % 82,5*2,2 87,2*3,1 84,2*2,3 86,6*2,1 91,8*1,7

ХЗФ, мин 35,2*3,2 22.4*2.2* 36,1*3,0 25.6*3.1* 6,2*0,2

АПФМ, с. 12,5*0,2 14.2*0,3* 12,6*0,2 13,4*0,2* 14,9*0,1

ГПФМ, с. 9,6*0,2 11,0*0,3* 10,4*0,2 Д, 1*0,2* 11,5*0,2

Примечание: *- достоверность отличий до и после лечения (** -р<0,01,

* - р<0,05); подчеркнутые - от показателей контрольной группы.

В то же время после плазмафереза на фоне терапии сохранялись гиперкоагуляция, угнетение фибринолиза и нарушения конечного этапа свертывания крови. Следовательно, курсы плазмафереза в полной мере не купируют выявленные нарушения, что требует дополнительной коррекции.

Изучение эффективности лечения детей с ЮРА получавших курсы плаз-мафереза (табл.6).

Цель исследования: оценить эффективность терапии больных с ЮРА получавших и не получавших плазмаферез.

Дизайн исследования: сравнительное открытое рандомизированное в параллельных группах.

В исследовании принимали участие 20 пациентов (12 девочек, 8 мальчиков, средний возраст 12,4+0,5 лет), соответствующие следующим критериям включения:

- стационарные больные с подтвержденным диагнозом ЮРА с высокой степенью активности заболевания;

- пациенты, регулярно принимающие базисную терапию (МТХ), способные адекватно оценить свое состояние;

Критериями исключения служили: наличие респираторных инфекций, а также систематический и /или эпизодический прием препаратов, не входящих в группы фармакологического сравнения и потенциально способных повлиять на течение заболевания и эффективность получаемой терапии.

Для оценки эффективности различных вариантов терапии дети с ЮРА были путем рандомизации разделены на 2 группы по 10 человек. Проведено сравнение режимов лечения между группами.

Терапевтические режимы: 1 группа - дети, получавшие базисную терапию и плазмаферез; 2 группа - дети, получавшие базисную терапию без плазмафереза.

Критерии оценки эффективности: клинико-лабораторные признаки заболевания, такие как: СОЭ>20 мм/час, фибриноген более 4 г/л., ЦИК более 32 ед., температура выше 37,5° С, наличие утренней скованности суставов более 30 минут. Была подсчитана сумма положительных и отрицательных исходов на 14 день лечения.

Таблица 6

Сравнительные показатели эффективности различных вариантов терапии

у детей с ювенильн ым ревматоидным артритом на 14 день лечения

Критерии 1 группа с ПФ. (п=10) 2 группа без ПФ. (п=10)

есть нет есть нет

соэ 2 8 8 2

Фибриноген 3 7 7 3

ЦИК 1 9 8 2

Температура 0 10 5 5

Утренняя скованность ■ 4 6 7 3

Сумма 10 40 35 15

Примечание: При оценке эффективности лечения мы использовали следующие показатели: ОР-относительный риск, СОР-снижение относительного риска, ОШ-отношение шансов. ПФ - плазмаферез.

Эффективность лечения с использованием плазмафереза на 14 сутки показывает высокий клинический результат С0Р>50%, 0Р<1,0, 0Ш=10:100, по данным критериям у больных ЮРА, получавших плазмаферез, высока вероятность снижения активности заболевания.

Для коррекции показателей гемостаза использовалось сочетание антикоагулянтов (низкомолекулярный гепарин - фраксипарин), дезагрегантов (куран-тил) и активаторов фибринолиза (никотиновая кислота). Оптимальное сочетание этих препаратов позволило нормализовать нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза на первой неделе проводимой терапии. Улучшение показателей свертывающей активности крови по АПТВ и ПТВ отмечено на 7 день лечения, нормальные показатели зарегистрированы на 14 день терапии (табл.7). Концентрация фибриногена в плазме нормализовалась на 2 неделе терапии. Уровень РФМК сыворотки крови снизился в конце 3 недели от начала лечения, параллельно снижению уровня РФМК нормализовались показатели конечного этапа свертывания крови (ТВ, АПФМ, ГПФМ).

Следовательно, антикоагуляционная терапия больных ЮРА должна быть более длительной для предупреждения возможных тромбогеморрагических осложнений. Угнетение ХИа- зависимого лизиса эуглобулинов в динамике уменьшилось, однако замедление сохранялось и до 21 дня терапии, что обосновывает необходимость продолжительного приема активаторов фибринолиза. Назначение антикоагулянтов в ранние сроки нормализует показатели свертывающей системы крови. Нормализация показателей коагуляционного гемостаза без применения антикоагулянтов была замедлена, а у больных с поражением почек, не получавших антикоагулянты, отмечено дальнейшее нарастание депрессии фибринолиза.

Таблица 7

Динамика показателей коагуляционного гемостаза и фибринолиза на фоне лечения фраксипарином и курантилом у больных ювенильным ревматоидным артритом (п=12).

Примечание: *- достоверность отличий от исходных показателей (**-р<О,О1,*-р<О,О5).

Наряду с улучшениями показателей гемостаза, отмечена положительная клиническая динамика, которая характеризовалась следующими показателями: нормализацией температуры (х2=156; р<0,01), уменьшением симптомов интоксикации и интенсивности болевого синдрома, нормализацией показателей периферической крови (СОЭ) (х2=27,34; р<0,01), уменьшением клинических про-

явлений васкулита (х2=17,32; р<0,01), нефрита (х2=32,5; р<0,01), ревматоидного увеита (х2-10; р<0,01), кардита (х2=11; р<0,01). Таким образом, комплексная терапия снижает продолжительность основных диагностических симптомов ЮРА в 2 раза и существенно улучшает прогноз и течение заболеваний.

Клинико-лабораторная характеристика больных ювенильной склеродермией

Нами обследовано 39 больных ЮС в возрасте от 7 до 16 лет. Диагноз склеродермия устанавливали согласно классификации Н.Г. Гусевой (1993) и диагностическим критериям ССд АРА (1980). ОСд диагностирована у 32 больных, из них ограниченная «бляшечная» форма - у 21 ребенка; линейная - у 11 детей (с наличием элементов по типу "удара сабли" - у 4, распространенная - у 7 больных). ССд диагностирована у 7 детей. Среди обследованных преобладало хроническое течение заболевания (х2=29,68; р<0,01) с минимальной степенью активности воспалительного процесса. Изменения кожи очагового характера обнаруживались нами на различных участках тела, чаще они локализовались в области туловища и ног (х2=9,68; р<0,01), несколько реже в области верхних конечностей и лица.

Признаки артрита имели все больные с ССд, а также 16 детей с ЮС у которых вовлекались в патологический процесс верхние или нижние конечности. Наряду с поражением кожи в при склеродермии нередко диагностировали: гас-тропатии, синдром Рейно, поражения сердца, почек, сосудов, щитовидной железы. Серозиты выявлены у 3 (перикардит -1, плеврит -2), кальцинаты мышц и аллопеция - у 1 ребенка. У 5 больных в острый период заболевания выявлен ка-пиллярит, у 3 - геморрагическая сыпь. Нарушение роста установлено у 5 детей, остеопороз - у 6 обследованных, получавших ГКС-терапию. Нефрит диагностировали у 2 больных, оксалатную нефропатию - у 8 детей. Нарушение функции ЖКТ выявлено у 26 детей, в том числе: эзофагиты - у 5, гастродуодениты - у 21 ребенка. Эзофагиты диагностировали в острый период заболевания, гастродуо-дениты чаще выявляли при хроническом течении ограниченной склеродермии с минимальной или умеренной степенью активности воспалительного процесса. Эутиреоз установлен у 4 детей с хроническим течением склеродермии. Для системной склеродермии было характерно изменение лабораторных показателей: ускорение СОЭ (х2=37,4; р<0,01), повышение уровня фибриногена (х2=34,2; р<0,01), криоглобулинов и ЦИК (х2=46,43; р<0,01).

Показатели гемостаза и фибринолиза у больных ювенильной склеродермией

Патология гемостаза у обследованных больных ЮС также развивалась в определенной последовательности с активацией различных звеньев гемостаза и зависела от тяжести иммунного процесса, распространенности патологического

очага, наличия системных проявлений. При анализе показателей гемостаза больные склеродермией были распределены на 3 группы в зависимости от активности заболевания. В первую группу вошло 10 больных с высокой активностью заболевания (системная и распространенная форма ЮС), вторая группа -11 больных с умеренной активностью заболевания (линейная), третья группа -18 детей с минимальной степенью активности (ограниченная «бляшечная» форма ЮС).

Активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза отмечалась как при системной склеродермии, так и при распространенной «линейной» форме склеродермии (табл.8).

Таблица 8

Методы исследования Акт. III ст. (п=10) Акт. II ст. (п=11) Акт. I ст. (п=18) Контрольная группа (п=34)

Фактор Виллебранда % 176,6±8,1** 98,5±5,8* 80,3±5,6 82,1 ±4,1

Количество тромбоцитов х10 7л 308±12,1** 254±10,2 268±13,4 258±6,4

Адгезия тромбо-цитов% 46,4±2,2** 32,2±3,1* 26,3±3,2 26,8±1,1

Аг регация тромбоцитов индуцированная %:

АДФ адреналином коллагеном ристомицином 92,4±2,4** 98,1±2,2** 79,1±3,1 90,6±2,1** 80,6±3,4 94,8±2,1* 84,2±2,3 86,6±2,3* 84,4±4,0 88,5±3,2 79,6±3,3 81,8±3,2 83,1±0,4 90,4±0,3 82,1±0,5 79,5±0,3

АГГГВ, с. 26,1±0,25** 33,6±0,5* 37,2±0,3 37,6±0,4

ТВ, с. 11,4±0,2* 12,7±0,2 13,1 ±0,2 12,9±0,1

ПТВ, с. 11,2±0,2** 15,3±0,2** 14,4±0,2 14,2±0,1

AT- III,% 84,3±4,1** 96,3±3,5 92,2±2,5 91,8±1,7

Фг, г/л 5,4±0,3** 4,45±0,2* 3,2±0,2 3,1±0,1

РФМК мкг/мл 185±16,3** 90,6±14,3** 45±6,0 38,7±0,5

ХЗФ, мин. 26,2±4,2** 20,2±3,2** 9,9±4,0* 6,2±0,2

АПФМ, с. 11,110,2** 14,6±0,3 15,6±0,2* 14,9±0,1

ГПФМ, с. 9,2±0,2** 11,2±0,2 11,7±0,3 11,5±0,2

Примечание: * - достоверность отличий до лечения, от контрольной группы. (•* - р<0,01, * - р<0,05).

При этих формах склеродермии нами выявлено повышение уровня ФВ, которое было взаимосвязано с активностью воспалительного процесса (г=0,88; р<0,01). У обследованных выявлена прямая корреляционная зависимость между фактором Виллебранда и адгезией тромбоцитов (г=0,64; р<0,05), а также агрегацией индуцированной АДФ (г=0,64; р<0,05), адреналином (г=0,78; р<0,01) и ристомицином (г=0,79; р<0,01), что свидетельствует о повышении активности

тромбоцитов и поражении эндотелия сосудистой стенки. У части больных с ограниченной "бляшечной" формой склеродермии нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза не отмечено (р>0,05).

По нашему мнению, повышение уровня ФВ у больных склеродермией является одним из основных маркеров, свидетельствующих об активности заболевания и степени поражения эндотелия микроциркуляторного русла.

Состояние коагуляционного гемостаза и фибринолиза у больных склеродермией нередко влияет на клиническую картину заболевания и определяет тактику лекарственной терапии. Нами выявлено повышение уровня острофазных белков (р<0,01) у больных с III и II степенями активности заболевания, что соответствовало тяжести воспалительного процесса (табл.8). У больных с ССд уровень РФМК в плазме в 4-4,5 раза превышал контрольные показатели (р<0,01), тромбинемия коррелировала со степенью активности иммуновоспали-тельного процесса (r=0,87; р<0,01). При линейной форме склеродермии показатели РФМК были в 2 раза выше, чем у здоровых детей (р<0,01), нарушений конечного этапа свертывания крови не зарегистрировано. Патология гемостаза у этих больных свидетельствовала о компенсированном характере внутрисосуди-стого свертывания крови без признаков полиорганной недостаточности. Выраженные гиперкоагуляционные сдвиги выявлены у больных с III степенью активности заболевания. При системной склеродермии показатели АПТВ свидетельствовали о значительной гииперкоагуляции (р<0,01) и имели высокую обратную зависимость от уровня РФМК (r=-0,82; р<0,01); чем выше была тром-бинемия, тем больше гиперкоагуляция (табл.8). У больных с ССд гиперкоагу-ляционные сдвиги подтверждались данными ТВ и усугублялись тромбинемией, угнетением фибринолиза, при этом регистрировалось ускорение скорости полимеризации фибрин-мономеров. Клинически у больных с ускоренной полимеризацией МФ отмечалось вовлечение в патологический процесс не только кожи, но и суставов, почек и желудочно-кишечного тракта, что свидетельствует о формировании множества микроваскулярных тромбов с поражением эндотелия сосудистого русла, определяющих клинику заболевания. Выявленные изменения лежат в основе склеродермической микроангиопатии и проявляются синдромом Рейно, геморрагическим синдромом.

Чередование гипер- и гипокоагуляционого статуса отмечалось у 4 больных ССд, у которых уровень РФМК - основной маркер активации свертывания крови - достигал максимальных значений (более 200 мкг/мл), что приводило к снижению активности антитромбина III с задержкой полимеризации фибрин-мономерных комплексов. У этих больных нарушения конечного этапа свертывания крови носили ингибиторный характер, так как высокие концентрации РФМК обладают антиполяризующими свойствами, что подтверждалось наличием прямой корреляции между РФМК и скоростью полимеризации МФ (r=0,64; р<0,05). Нарушения гемостаза у больных ССд соответствовали текущему внутрисосудистому свертыванию крови, что клинически проявлялось нарушением функции почек, геморрагическим синдромом в виде петехий и эк-химозов.

Выявленная у больных ЮС патология гемостаза является одним из основных критериев активности патологического процесса, определяющих тяжесть клинического течения заболевания, что требует наряду с базисными препаратами (купринил, МТХ) дополнительных лечебных мероприятий, направленных на предупреждение и купирование тромботических осложнений. По нашему мнению, у больных ССд показанием для назначения дезагреган-тов, антикоагулянтов и активаторов фибринолиза является: уровень ФВ, высокая тромбинемия (свыше 150 мкг/мл), нарушения кинетики конечного этапа свертывания крови, угнетение ХИа- зависимого лизиса эуглобулинов. Эти показатели в большей мере отражают нарушения различных звеньев гемостаза и свидетельствуют о наличии повышенного внутрисосудистого свертывания крови.

Клинико-лабораторная характеристика

больных системной красной волчанкой

Под нашим наблюдением находилось 36 детей с СКВ, все девочки, за исключением одного больного. Диагноз системной красной волчанки устанавливали согласно критериям ARA пересмотра 1997г. В исследовании использовалась рабочая классификация В.А. Насоновой (1986). При постановке диагноза вторичного АФС нами учитывались классификационные критерии антифосфо-липидного синдрома (Е.Л. Насонов и соав., 1999).

Острое течение заболевания отметили у 10, подострое - у 20, хроническое течение - у 6 детей. Минимальная активность воспалительного процесса установлена у 10 детей, умеренная - у 11, высокая степень активности процесса - у 15 больных. До лечения оценка активности болезни по шкале SLAM при III степени активности СКВ составила 28,2+2,9 балла, а у больных с вторичным АФС-39,1 + 2,9 балла.

Среди поражений кожи и слизистых оболочек при системной красной волчанке наиболее часто отмечалась фотосенсибилизация и "люпус-дерматит". Трофические нарушения кожи и ее придатков установлены у 9 обследованных, поражения слизистых оболочек выявлены у 6 детей. Эти нарушения, как правило, отмечались при высокой активности заболевания и сочетались с другими висцеральными нарушениями. Суставной синдром в виде артритов с артрал-гиями установлен у 27 обследованных. Признаки остеопороза выявлены у 8, замедление роста - у 9 больных, длительно (более 1 года) получавших глюко-кортикостероиды. Миалгии, также были частой жалобой в острый период заболевания и выявлялись у 1/3 больных с СКВ. Лимфаденопатия отмечалась у 4 детей, капиллярит - у 15 (41,6%) больных СКВ. Петехиальная сыпь, чаще на нижних конечностях, выявлена у 7 больных, в том числе - у 6 (16,6%) с АФС. Вовлечение в воспалительный процесс серозных оболочек (перикардит -2, плеврит-1) наблюдалось у 3 детей, эндокардит с поражением аортального и митрального клапана подтвержден у 3 больных, миокардит - у 4 детей. Пораже-

ние почек выявлено у 20 (55,5%) детей, в том числе у всех больных с вторичным АФС. При первичном поступлении нарушение функции щитовидной железы выявлено у 5 больных.

Для диагностики вторичного антифосфолипидного синдрома использовали алгоритм выявления волчаночного антикоагулянта по А.П. Момот., З.С. Бар-каган (1997,2001) с применением люпус - чувствительных и люпус - нечувствительных АПТВ-реагентов.

При лабораторном обследовании у значительной части больных с СКВ определены такие диагностические критерии заболевания, как: LE-клетки (Х2=44,6; р<0,01) и антитела к нативной ДНК (х2=27,4; р<0,01), лейкопения - у 8 обследованных, тромбоцитопения - у 7 детей, анемия - у 14 больных. Ложнопо-ложительная RW, волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину выявлены у 6 больных с антифосфолипидным синдромом.

Показатели гемостаза у больных системной красной волчанкой

Исследование показателей гемостаза и фибринолиза проводили при поступлении больных до назначения лечения, на 7-10,14-16 день терапии и непосредственно перед выпиской больного. Лечение системной красной волчанки проводили согласно рекомендациям В.А. Насоновой (1999 г). Дополнительно гемостаз исследовался на 2-3 день после проведения плазмафереза.

Результаты комплексного исследования системы гемостаза с помощью высокоинформативных методов показали наличие более глубоких и разнонаправленных сдвигов во всех звеньях гемостаза у детей с СКВ, что обусловлено выраженными иммунологическими нарушениями, наличием специфических антикоагулянтов, которые в значительной мере отягощают течение и прогноз заболевания.

Как видно в таблице 9, снижение количества тромбоцитов при высокой степени активности заболевания, вероятно, было обусловлено потреблением тромбоцитов в процессе развития микротромбоваскулита. Повышение уровня ФВ, адгезии и агрегации тромбоцитов индуцированной ристомицином и адреналином у больных СКВ было связано с повреждением эндотелия сосудистого русла. Выраженность адгезивной способности тромбоцитов также зависела от степени активности заболевания, это подтверждено наличием прямой корреляционной связи с уровнем фактора Виллебранда (г=0,67; р<0,05). У части больных СКВ выявлена парциальная тромбоцитопатия со снижением коллаген - агрегации.

При высокой активности заболевания уровень фактора Виллебранда превышал (р<0,01) показатели контрольной группы в 2 раза (табл.9). При минимальной активности заболевания повышение уровня ФВ не отмечено. Следовательно, уровень фактора Виллебранда также можно использовать для определения степени активности СКВ и оценки степени поражения эндотелия сосудов.

Таблица 9

Показатели гемостаза у больных системной красной волчанкой

Методы Акт. III ст. Акт. II ст. Акт. 1ст. Контрольная

исследования (п=9) (п=11) (п=10) группа (п=34)

Фактор 170±16,8** 128±7,2** 84,3±3,8 82,1 ±4,1

Виллебранда %

Количество тром- 215±20,1** 273±12,6 262±10,4 258±6,4

боцитов х 109/л

Адгезия тромбоци- 40,2±3,1** 31,1±2,2* 24,1 ±2,3 26,8±1,1

тов %

Агрегация тромбоцитов индуцированная:

АДФ % 89,6±2,4* 84,4±2,2 78,7±3,2* 83,1±0,4

Адреналином % 98,5±4,4** 95,2±2,3** 92,4±2,2 90,4±0,3

Коллагеном % 67,3±3,2** 64,3±2,1** 81,3±2,3 82,1±0,5

Ристомицином % 120,2±5,5** 90,5±3,0** 86,5±2,6** 79,9±0,3

АПТВ, с. 24,8±0,4** 29,2±0,4** 34,8±0,5* 37,6±0,4

ТВ, с. 11,5±0,4** 11,8±0,3** 12,6±0,3 12,9±0,1

ПТВ, с. 12,6±0,2+* 14,3±0,2 14,5±0,2 14,2±0,1

АТIII,% 77,8±5,4** 86,8±5,1 90,5±2,1 91,8±1,7

Фг, г/л 5,3±0,3** 4,2±0,3* 3,3±0,2 3,1±0,1

РФМК, мкг/мл 156,7±6,1** 82,4±5,0** 42,4±2,5* 38,7±0,5

ХЗФ, мин. 25,6±4,1** 15,5±4,0** 8,1±2,1* 6,2±0,2

АПФМ, с. 11,9±0,3** 14,3±0,3* 14,8±0,2 14,9±0,1

ГПФМ, с. 9,8±0,3** 10,9±0,2** 11,7±0,2 11,5±0,2

Примечание: * - достоверность отличий до лечения, от контрольной группы

(** -р< 0,01, *-р< 0,05,)

К особенностям патологии гемостаза у больных СКВ относится повышение уровня фибриногена как белка острой фазы и одного из показателей гемостаза, который имел прямую корреляционную связь со степенью активности заболевания (г=0,84; р<0,01). В то время как у больных с вторичным АФ-синдромом (табл.10) нами выявлено снижение концентрации фибриногена (р<0,01), что не отражало степени активности иммуновоспалительнго процесса. Эти нарушения были обусловлены потреблением фибриногена в результате тромбообразования при внутрисосудистом свертывании крови. У больных СКВ нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза усугубились гиперкоагуля-ционными сдвигами по основным параметрам, гиперкоагуляция по АПТВ регистрировалась во всех группах больных (табл.9) и зависела от степени активности заболевания (г=-0,73; р<0,05). В то же время при стихании активности им-муновоспалительного процесса, на фоне лечения, при снижении концентрации РФМК, угнетение фибринолиза и гиперкоагуляция по АПТВ сохранялись. Что,

по нашему мнению, обусловлено как длительно текущим иммунокомплексным процессом, так и проводимой терапией.

Кроме того, у больных СКВ имела место значительная тромбинемия, сочетающая с угнетением ХИ-зависимого лизиса эуглобулинов, которые в свою очередь усугублялись снижением активности физиологического антикоагулянта - АТ-Ш и ускорением времени полимеризации МФ (табл.9). На состояние фибринолиза в большей мере оказывала концентрация РФМК, что подтверждалось наличием прямой корреляции между тромбинемией и показателями фиб-ринолиза (г=0,74; р<0,05). Выявленная патология гемостаза клинически у 1/3 больных с СКВ проявлялась геморрагическим синдромом, поражением почек и ЦНС, наличием серозитов и синдрома Рейно. Тяжесть поражения почек коррелировала с угнетением фибринолиза (г=0,64; р<0,05).

Диагноз вторичного антифосфолипидного синдрома верифицировался при наличии классификационных критериев АФС: петехиальной сыпи, кровотечений, тромбозов, а также лабораторных данных: гипокоагуляции, тромбоци-топении, волчаночного антикоагулянта в плазме, ложноположителыюй реакции Вассермана, антител к кардиолипинам. ,

Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с вторичным антифосфолипидным синдромом в первую очередь характеризовались более низким количеством тромбоцитов и высоким уровнем фактора Виллебранда (р<0,01) по сравнению с общей группой больных с СКВ и контрольной группой (табл.9,10), что свидетельствует о массивном поражении эндотелия микро-циркуляторного русла у больных АФС и потреблении тромбоцитов в процессе внутрисосудистого свертывания крови.

Следует отметить, что у всех больных с антифосфолипидным синдромом наблюдалось поражение почек и клинические признаки системного васкулита в различной степени выраженности с наличием петехиальной сыпи и/или сосудистых тромбозов. Активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных СКВ и вторичным АФС проявлялась повышением адгезии и агрегации тромбоцитов на основные индукторы, кроме коллагена (табл.9,10).

При проведении анализа показателей коагуляционного гемостаза у больных АФС выявлена гипокоагуляция по АПТВ (р<0,01) и достоверное повышение концентрации РФМК (р<0,01) по сравнению с общей группой больных СКВ и группой контроля (табл.9,10). У них отмечалось угнетение ХИа-зависимого лизиса эуглобулинов, который имел прямую корреляционную зависимость с тромбинемией (г=0,74; р<0,05).

Высокая тромбинемия сопровождалась снижением фибринолитического потенциала крови, снижением уровня АТ-Ш (р<0,01), что и является одной из вероятных причин развития тромботических осложнений при антифосфоли-пидном синдроме. Следует отметить, что у этих больных заболевание протекало с хроническим течением "люпус-нефрита", периодами спонтанного появления петехиальной сыпи, носовыми кровотечениями и неврологическими нарушениями.

Таблица 10

Показатели гемостаза у больных с антифосфолипидным синдромом

Методы исследования АФС Контрольная группа

(п=6) (п=34)

Фактор 212+20,6** 82,1 ±4,1

Виллебранда %

Количество тромбоци- 150+25,4** 258±6,4

тов х109/л

Адгезия тромбоцитов% 39,2±2,2** 26,8+1,1

Агрегация индуциро-

ванная:

АДФ% 86,2±2,5 83,1±0,4

Адреналином % 95,5±3,1* 90,4±0,3

Коллагеном % 63,2+2,6** 82,1+0,5

Ристомицином % 137,5+2,6** 79,5±0,3

АПТВ, с. 49,4±0,4** 37,6±0,4

ТВ, с. 14,6+0,3** 12,9±0,1

ПТВ, с. 17,3+0,2** 14,2+0,1

АТ- III,% 72,2±6,0** 91,8±1,7

Фибриноген, г/л 2,7±0,2* 3,1±0,1

РФМК, мкг/мл 221,3±7,0** 38,7±0,5

ХЗФ, мин. 30,4±2,5** 6,2+0,2

АПФМ, с. 17,2+0,2** 14,9±0,1

ГПФМ, с. 15,4±0,3** 11,5+0,2

АПТВ с ВА плюс С 38,4+1,2 31,3+0,2

АПТВ с ВА минус С 51,2±1,2 31,3+0,2

ПТВ с разведенным 59,2±1,8 38,4+0,2

тромбопластином

Эхитоксовое время, с 54,1+0,6 28,2+0,3

Примечание: *- достоверность отличий от контрольной группы (**- р<0,01, * - р< 0,05)

Показатели коагуляционного гемостаза у детей с вторичным АФС (табл.10) характеризовались нарушением кинетики конечного этапа свертывания крови, скорость полимеризации МФ была замедлена и имела обратную корреляционную связь с уровнем Фг (г=-0,66; р<0,05) и прямую - с тромбине-мией (г=0,76; р<0,05). Гипокоагуляционные сдвиги у больных с антифосфоли-пидным синдромом были обусловлены наличием волчаночного антикоагулянта в плазме крови - ингибитора свертывания крови. Данное положение подтверждается эхитоксовым временем, данными АПТВ с волчаночным антикоагулянтом и ПТВ с разведенным тромбопластином, а также тем, что при стихании активности заболевания и снижении концентрации РФМК гипокоагуляция по АПТВ сохранялась. Выявленные нарушения гемостаза и фибринолиза у боль-

ных вторичным антифосфолипидным синдромом соответствовали гипокоагу-ляционной стадии хронически протекающего внутрисосудистого свертывание крови.

Разнонаправленные нарушения различных звеньев гемостаза и фибрино-лиза, наряду с клиническими проявлениями системной красной волчанки и вторичного антифосфолипидного синдрома, явились показанием для назначения антикоагулянтов, дезагрегантов и активаторов фибринолиза. Проводимая комплексная терапия оказалась эффективной, что подтверждалось снижением активности системной красной волчанки по шкале SLAM, с 28,2+2,9 до 10,9 +2,1 балла, а у больных с вторичным антифосфолипидным синдромом с 39,1+ 2,9 до 14,1+1,6 балла соответственно (р<0,01).

Нами проведена сравнительная оценка клинической и лабораторной эффективности лечения с использованием фраксипарина у больных системной красной волчанкой. При использовании фраксипарина установлено, что назначение низкомолекулярных антикоагулянтов в более короткие сроки приводило к нормализации показателей гемостаза (рис1).Так, у больных системной красной волчанкой на 1 неделе терапии зафиксировано достоверное снижение уровня РФМК в плазме крови по сравнению с больными, не получавшими антикоагулянты (р<0,01). Наряду со снижением уровня тромбинемии наблюдалась нормализация показателей АПТВ и времени полимеризации фибрин-мономеров, параллельно снижению уровня РФМК улучшились показатели ХИа-зависимого лизиса эуглобулинов (рис.1).

Исходные 7 день 14 день 21 день Контрольная

группа

Рис.1. Динамика показателей коалиционного гемостаза и фибринолиза у больных СКВ на фоне антикоагулянтной терапии.

Положительная динамика показателей различных звеньев системы гемостаза у больных СКВ сопровождалась купированием геморрагического синдрома, уменьшением активности заболевания. В то же время показатели ХПа-зависимого лизиса эуглобулинов и на 21 день терапии оставались замедленными, что обосновывает целесообразность длительного применения антитромбо-тической терапии в сочетании с активаторами фибринолиза.

При анализе показателей гемостаза у больных с вторичным АФС установлено, что нормализация показателей коагуляционного гемостаза, фибрино-лиза и конечного этапа свертывания крови происходит более медленно, чем у больных СКВ (рис.2).

Примечание: * - р< 0,05 в сравнении с исходными данными. Рис.2. Динамика показателей коагуляционного гемостаза у больных АФС на фоне антикоагулянтной терапии.

Снижение РФМК- маркера активации свертывания крови наблюдалось на 1 неделе, а нормализация показателей конечного этапа свертывания крови нами отмечена на 3 неделе антитромботической терапии (рис 2) В то время как сохранялась умеренная гипокоагуляция по АПТВ, что обусловлено наличием волчаночного антикоагулянта. Замедление фибринолиза регистрировалось в течение всего периода лечения, что, по нашему мнению, было связано с текущим «люпус-нефритом»

Нами проведено изучение эффективности терапии больных СКВ, получавших и не получавших антикоагулянтную терапию (табл 11)

Цель исследования: оценить эффективность терапии больных СКВ получавших и не получавших низкомолекулярный гепарин (фраксипарин)

Дизайн исследования: сравнительное открытое рандомизированное в параллельных группах.

В исследовании принимали участие 20 пациентов (все девочки, средний возраст 14,2.4;0,4 лет), соответствующие следующим критериям включения:

- стационарные больные с подтвержденным диагнозом СКВ и поражением почек;

- пациенты, регулярно принимающие базисную терапию (МТХ), способные адекватно оценить свое состояние;

Для оценки эффективности различных вариантов терапии дети с СКВ были путем рандомизации разделены на 2 группы по 10 человек. Проведено сравнение режимов лечения между группами.

Терапевтические режимы: 1 группа - дети, получавшие базисную терапию и фраксипарин в дозе 250 анти-Ха МЕ/кг/сут. - 28 дней; 2 группа - дети, получавшие базисную терапию без фраксипарина.

Критерии оценки эффективности: клинико-лабораторные симптомы СКВ, как: «люпус-дерматит», артрит, капиллярит, СОЭ>20 мм/час, протеинурия более 1 г/л. Была подсчитана сумма положительных и отрицательных исходов на 21 день лечения.

Таблица 11

Сравнительные показатели эффективности различных вариантов терапии

у детей с системной красной волчан кой на 21 день лечения

1 группа с а/коагулянт. 21руппа без а/коагулят.

Критерии (п=10) (п= Ю)

Есть Нет Есть Нет

Дерматит 5 5 8 2

Белок в моче 4 6 9 1

С03>20 1 9 6 4

Капиллярит 2 8 7 3

Артрит 3 7 6 4

Сумма 15 35 36 14

Примечание: Для оценки эффективности использовали следующие пока-

затели: ОР-относительный риск, СОР-снижение относительного риска, ОШ-отношение шансов.

В контрольные сроки исследования на 21 день от начала терапии отмечено снижение относительного риска (ОР<1,0, СОР>50%), что свидетельствовало о высоком клиническом эффекте у больных, получавших антикоагулянты по сравнению со второй группой. Отношение шансов (0Ш=17:100) также соответствует большой вероятности выхода в ремиссию. Т.е. оптимальный клинический эффект достигается при назначении антикоагулянтной терапии.

Комплексное клинико-лабораторное обследование детей с СЗСТ, позволило нам определить условия, способствующие возникновению нарушений системы гемостаза, установить основные этапы их образования у детей с системными заболеваниями соединительной ткани и оценить роль патологии гемо-

стаза в формировании клинических симптомов заболеваний (рис.3). Наличие циркулирующих иммунных комплексов и антител при системных заболеваниях соединительной ткани является основным пусковым механизмом в патогенезе этих заболеваний и нарушений гемостаза.

Рис 3. Основные этапы нарушений системы гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей

Повреждение эндотелия микроциркуляторного русла иммунными комплексами и антителами поддерживает воспаление, активизирует сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный звенья системы гемостаза. Повышение свертывающей активности крови (гиперфибриногенемия, тромбинемия) усугубляется нарушениями кинетики конечного этапа свертывания крови, что свидетельствует о повышенном внутрисосудистом свертывании крови с потреблением тромбоцитов.

При дальнейшем прогрессировали заболевания нарастает угнетение ХНа-зависимого лизиса эуглобулинов и снижение активности АТ-Ш. Проводимая массивная ГКС - терапия способствует сохранению тромбинемии и угнетению фибринолиза, несмотря на снижение активности заболевания. Нарушения системы гемостаза приводит к блокаде микроциркуляции с наличием тромбо-тических осложнений с поражением кожи, слизистых и внутренних органов. Патология гемостаза отражает степень активности заболевания: I степень - гиперкоагуляция по АПТВ, уровень РФМК повышен; II степень - повышение уровня ФВ, адгезии и агрегации тромбоцитов, гиперкоагуляция по основным коагуляционным тестам, повышение уровня Фг и РФМК, ускорение полимеризации МФ, угнетение фибринолиза; III степень -активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, смена гипер- на гипокоагуляцию, тромбинемия (РФМК более 150 мкг/мл), депрессия фибринолиза, снижение уровня АТ-Ш.

Таким образом, при СЗСТ у детей выявляется патология различных звеньев гемостаза и фибринолиза с нарушениями кинетики конечного этапа свертывания крови, выраженность которых определяет клиническое течение и исход заболеваний, а также свидетельствует об активности заболеваний и распространенности патологического процесса. Основные этапы нарушений системы гемостаза отражены на рис.3. Нарушения гемостаза у детей с СЗСТ развиваются в определенной последовательности и могут протекать разнообразно:

1. Тромбоцитопатия с нарушением адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов;

2. компенсированное, хронически протекающее внутрисосудистое свертывание крови (при высокой активности ЮРА, ЮС, СКВ);

3. Микротромбоваскулит с нарушениями кинетики конечного этапа свертывания крови;

4. Вторичный антифосфолипидный синдром с тромбоцитопенией у больных СКВ.

ВЫВОДЫ

1. Патология гемостаза у больных системными заболеваниями соединительной ткани развивается последовательно, обусловлена иммунологическими нарушениями, отражает степень активности воспалительного процесса, определяет клиническое течение заболеваний и может протекать в виде: тромбоцито-патии, хронического, компенсированного внутрисосудистого свертывания крови, локализованного микротромбоваскулита, вторичного антифосфолипидного синдрома.

2. Активация различных звеньев гемостаза и развитие хронически протекающего внутрисосудистого свертывания крови отмечается у 2/3 больных ревматоидным артритом. При системном варианте артрита нарушения гемостаза усугубляются нарушениями кинетики конечного этапа свертывания крови, что характерно для микротромбоваскулита. Патология гемостаза у больных ревматоидным артритом в сочетании с дисплазией соединительной ткани обусловлена следующими факторами: тромбоцитопатией, гипофибриногенемией, тром-

бинемией, замедлением скорости полимеризации фибрин-мономеров ингиби-торного характера.

3. При ограниченной («бляшечной» форме) склеродермии нарушения гемостаза не выражены. Для линейной склеродермии характерны активация сосу-дисто-тромбоцитарного звена гемостаза, умеренная гиперкоагуляция, повышение концентрации РФМК крови и угнетение фибринолиза. При системной склеродермии развиваются более глубокие нарушения различных звеньев гемостаза: высокая тромбинемия, гипер- или гипокоагуляция, угнетение фибрино-лиза и нарушения кинетики конечного этапа свертывания крови. Наличие висцеральных осложнений свидетельствует о декомпенсированном хроническом внутрисосудистом свертывании крови и поражении микроциркуляторного русла.

4. Нарушения гемостаза при системной красной волчанке зависят от активности иммунного процесса, наличия специфических антител, характеризуются гиперкоагуляцией с компенсированным хроническим внутрисосудистым свертыванием крови и микротромбоваскулитом. Вторичный антифосфолипид-ный синдром выявляется у 16,7% больных с системной красной волчанкой.

5. Течение системных заболеваний отличает полиморфизм клинических проявлений и выраженность геморрагического синдрома. Гиперкоагуляция, тромбинемия, повышение уровня фибриногена, угнетение фибринолиза, ускорение полимеризации фибрин-мономеров наблюдается у больных с поражением почек, серозитами, капилляритами, геморрагической сыпью. Тромбоцитопа-тия, гипокоагуляция, замедление процесса полимеризации фибрин-мономеров проявляются наличием рецидивирующей петехиальнй сыпи. Антифосфоли-пидный синдром клинически характеризуется сосудистыми тромбозами и неврологическими нарушениями.

6. Показатели гемостаза позволяют осуществлять контроль за иммуно-комплекенным воспалением: уровень фактора Виллебранда отражает степень поражения эндотелия сосудов, уровень фибриногена и тромбинемия - степень активности заболевания и выраженность нарушений коагуляционного гемостаза. Нарушения конечного этапа свертывания крови коррелируют с системными проявлениями, прогностически неблагоприятными факторами являются депрессия ХПа-зависимого лизиса эуглобулинов и снижение уровня физиологического антикоагулянта (АТ-Ш).

7. Курсы плазмафереза улучшают показатели гемостаза у больных системными заболеваниями, но в полной мере не ликвидируют гиперкоагуляцию, тромбинемию и нарушения конечного этапа свертывания крови. Для лекарственной коррекции внутрисосудистого свертывания и микротромбоваскулита наиболее оптимальным у детей с системными заболеваниями является назначение фраксипарина (150-250 анти-Ха МЕ/кг/сут) и курантила (4-6 мг/мг/сут.).

8. Об эффективности проводимой антикоагулянтной терапии свидетельствуют снижение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов, положительная динамика показателей конечного этапа свертывания крови и активация ХПа- зависимого лизиса эуглобулинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В клинической практике для диагностики нарушений гемостаза и контроля за антитромботической терапией больным с системными заболеваниями наряду с традиционными коагуляционными тестами необходимо использовать специальные методы оценки конечного этапа свертывания крови (АПФМ, ГПФМ).

2. Наличие тромбоцитопатии у больных системными заболеваниями соединительной ткани требует индивидуального подхода к проводимой терапии с исключением дезагрегантов, а также нестероидных противовоспалительных препаратов, которые обладают выраженным антиагрегационным эффектом.

3. Системные заболевания соединительной ткани с наличием геморрагического синдрома являются основанием для проведения комплексного обследования системы гемостаза с использованием люпус - чувствительных и люпус -нечувствительных АПТВ - реагентов для исключения вторичного антифосфо-липидного синдрома.

4. Больным с системными заболеваниями соединительной ткани, получающим высокие дозы глюкокортикоидов и цитостатиков, лечение должно осуществляться под контролем показателей системы гемостаза с последующей их коррекцией.

5. Снижение фибринолитической активности крови у больных с системными заболеваниями является показанием для назначения активаторов фибри-нолиза (никотиновая кисло га) и мембраностабилизаторов на весь период терапии.

6. Для предупреждения тромботических осложнений больным с вторичным антифосфолипидным синдромом базисная терапия должна сочетаться с пролонгированным назначением низкомолекулярных гепаринов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Учебные пособия

1. Скударнов Е.В, Вайгель A.M., Ковалев В.В. Ревматоидный артрит. Методические рекомендации для студентов, врачей- интернов и врачей педиатров. -Барнаул.-1997.-28 с.

2. Лобанов Ю.Ф., Скударнов Е.В., Шахова Н.В., Мальченко A.M. Некоторые параклинические и физические константы детского возраста. Методические рекомендации для студентов, врачей- интернов и ординаторов.- Барнаул.-2002.-128 с.

3. Лобанов Ю.Ф., Скударнов Е.В., Шахова Н.В, Мальченко A.M. Некоторые параклинические и физические константы детского возраста, издание 4 исправленное. Методические рекомендации для студентов, врачей- интернов и ординаторов. - Барнаул.-2004.-120 с.

Статьи в научных изданиях

4. Скударнов Е.В. Гастродуодениты и оксалатные нефропатии у детей с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой / Е.В. Скударнов, Г.И.Выходцева, А.В.Суворова [и др.] // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии.-2002.-№14.-С. 142-143.

5. Скударнов Е.В. Возможности использования лабораторных тестов характеризующих кальциевый обмен у детей с системными заболеваниями соединительной ткани / Е.В. Скударнов, Г.И. Выходцева, A.B. Суворова, Ю.Ф. Лобанов // Клиническая лабораторная диагностика.-2002.-№9.-С.46-47.

6. Скударнов Е.В. Взаимосвязь тяжести иммуновоспалительного процесса и нарушений гемостаза у детей с ревматоидным артритом / Е.В. Скударнов, Г.И. Выходцева, А.В Суворова, В.В. Ковалев // Омский медицинский вестник.-2002.-№19.-С.75-76.

7.Лобанов Ю.Ф. Лабораторный мониторинг лечения деструктивных форм гастродуоденальной патологии у детей / Ю.Ф. Лобанов, Г.И. Выходцева, Е.В.Скударнов, Д.С. Фуголь // Клиническая лабораторная диагностика.-2002.-№9.-С.62-63.

8. Скударнов Е.В. Нарушения гемостаза у детей со склеродермией / Е.В. Скударнов, Г.И. Выходцева, H.A. Михеев, В.В Ковалев // Сибирский журнал дерматологии и венерологии.-2003.- №4.-С.37-38.

9. Скударнов Е.В. Гастродуодениты у детей с ревматоидным артритом получающих базисную терапию / Е.В. Скударнов, Г.И. Выходцева, Е.Ю. Шку-рина // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии //-2003 .-№ 16.-С.76-77.

10. Скударнов Е.В. Вторичные коагулопатии, как один из механизмов прогрессирования волчаночного нефрита у детей / Е.В. Скударнов, Г.И. Выход-цева, A.B. Суворова, Е.Ю. Шкурина // Нефрология. - 2003. - т.7.-приложение 1.-С.252-253.

11. Скударнов Е.В. Влияние поликомпонентной терапии ревматоидного артрита на различные звенья системы гемостаза у детей / Е.В. Скударнов, Г.И. Выходцева, Е.Ю. Шкурина // Мать и Дитя в Кузбассе.-2003.-№1 (12).-С.34-36.

12. Скударнов Е.В Нарушения конечного этапа свертывания крови у детей с системной красной волчанкой / Е.В. Скударнов, Г.И Выходцева, Е.Ю Шкурина // Мать и Дитя в Кузбассе.-2003.-№2 (13).-С. 19-21.

13. Скударнов Е.В. Основные механизмы нарушений системы гемостаза у больных с ювенильным ревматоидным артритом // Вестник НГУ.- 2004.-№1.-Т.2.-С.72-75.

14. Лобанов Ю.Ф. Лабораторный мониторинг нарушений кальциевого обмена у больных ювенильным ревматоидным артритом / Ю.Ф. Лобанов, Е.В. Скударнов // Вестник НГУ.- 2004 .-№1.-т.2.-С.З 8-40.

15. Выходцева Г.И. Динамика показателей роста больных ювенильным ревматоидным артритом / Г.И. Выходцева, Е.В. Скударнов, Ю.Ф. Лобанов // Вестник НГУ.- 2004.-№1.-т.2.-С.56-59.

16. Скударнов Е.В. Вторичный антифосфолипидный синдром у детей / Е.В. Скударнов, Г.И. Выходцева, A.B. Суворова // Вопросы современной педи-атрии.-2004.-т.З.- приложение №1.-С388.

17. Скударнов Е.В. Нарушения коагуляционного гемостаза у детей с системной красной волчанкой.// Вестник НГУ 2004.-№3.-т.2.-С.6-10.

Тезисы докладов в научных изданиях

18. Скударнов Е.В. Клинические аспекты ревматоидного артрита у детей / Е.В. Скударнов, В.В. Ковалев, Л.М. Баюнова // В сб.:Научные труды сотрудников педиатрического факультета АГМУ,- Барнаул.-1996.-С 132-134.

19. Скударнов Е.В. Облитерирующий тромбангеит (болезнь Винивартера-Бюргера у детей) / Е.В. Скударнов, В.В. Ковалев, Л.М. Баюнова // В сб.: Научные труды сотрудников педиатрического факультета АГМУ.- Барнаул.-1996.-С 134-136.

20. Скударнов Е.В. К вопросу об этиологии реактивных артритов у детей / Е.В. Скударнов, В.В. Ковалев, Л.М. Баюнова // В сб.:Научных трудов Актуальные вопросы медицины.-Барнаул.-1997.-С.ЗЗ 1-333.

21. Скударнов Е.В. Физиотерапевтические методы лечения в поликомпонентной терапии артритов у детей / Е.В. Скударнов, В.В. Ковалев, Л.П. Баюнова, O.A. Григоревская// Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе». - Барнаул.-30-31 октября 1997.-С.48.

22. Скударнов Е.В. Некоторые патогенетические аспекты системной красной волчанки у детей / Е.В. Скударнов, В.В. Ковалев, Л.М. Баюнова // В сб.: Актуальные вопросы клинической иммунологии и аллергологии -Барнаул.-1998.-С.178-180.

23. Скударнов Е.В. Сандимун-неорал в лечении детей с диффузными заболеваниями соединительной ткани / Е.В. Скударнов, A.M. Вайгель, В.В. Ковалев [и др.] // Материалы международной конференции по проблемам формирования здорового образа жизни в рамках «Казахстан 2030». Валеологические аспекты профилактики и лечения болезни. - Астана.-1998.-С.396-398.

24. Скударнов Е.В. Сандимун-неорал в лечении ревматоидного артрита у детей / Е.В. Скударнов, A.M. Вайгель, В.В.Ковалев, Л.М. Баюнова // В сб.: Актуальные вопросы клинической медицины. - Барнаул.-2000.-С.З00-303.

25. Скударнов Е.В. Особенности системы гемостаза у детей со склеродермией / Е.В. Скударнов, П.Н. Трубников // В сб.: Научные труды сотрудников педиатрического факультета АГМУ (к 35-летию факультета).- Барнаул.-2001.-С 162-163.

26. Скударнов Е.В. Синдром Рейно у больных ревматоидным артритом/ Е.В. Скударнов, Г.И. Выходцева, В.В. Ковалев // I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии».-16-19 октября

2002,-Москва.-С.107.

27. Скударнов Е.В. Риск возникновения гастропатий у детей с иммуно-комплексными заболеваниями / Е.В. Скударнов, Г.И. Выходцева, Ю.Ф. Лобанов // IX симпозиум «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей».-15-17 мая 2002.- Санкт-Питербург.-С214.

28. Скударнов Е.В. Клинико-лабораторные особенности у детей со склеродермией / Е.В. Скударнов, Г.И. Выходцева, A.B. Суворова, H.A. Михеев // В сб.: Научных трудов. Юбилейной научно-практической конференции «Современные вопросы дерматологии и венерологии». - Москва.-2002.-С111-113.

29. Скударнов Е.В. Гастропатий и нефропатии у детей с системными заболеваниями / Е.В. Скударнов, П.Н. Трубников, СВ. Нестеренко // VII конгресс педиатров России «Детская гастроэнтерология настоящее и будущее».-12-14 февраля 2002.-Москва.-С.279-280.

30. Скударнов Е.В. Поражения почек при СКВ / Е.В. Скударнов, Г.И. Выходцева, A.B. Суворова // Материалы II Российского конгресса «Современные методы диагностики и лечения в нефрологии и урологии».-21-23 октября 2002.-Москва.-С140.

31. Выходцева Г.И. Нефропатии у детей Алтайского края / Г.И. Выходцева, В.В. Драчев, Е.В. Скударнов. // Материалы II Российского конгресса «Современные методы диагностики и лечения в нефрологии и урологии».-21-23 октября 2002,-Москва. - С. 140.

32. Шкурина Е.Ю. Патология желудочно-кишечного тракта у детей с ревматоидным артритом получающих базисную терапию / Е.Ю, Шкурина, Е.В. Скударнов // В сб.: Научно-практических работ «Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии и питания в Алтайском крае».- Барнаул.-2003.-С.68-70.

33. Шкурина Е.Ю. Состояние некоторых показателей коагуляциошюго гемостаза и фибринолиза у детей с системной красной волчанкой / Е.Ю. Шку-рина, Е.В. Скударнов // В сб.; Материалы 3-ей межрегиональной научно-практической конференции. "Здоровье детей - наше будущее".-21-22 марта

2003.-Т0МСК.-С.83-85.

34. Скударнов Е.В. Коагулопатии при склеродермиях у детей / Е.В. Ску-дарнов, Е.Ю. Шкурина // В сб.; V-я межрегиональная научно-практическая конференция "Современные методы диагностики".-10-11 июля 2003.- Барнаул. - С.53-54.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКЛ - антитела к кардиолипину

АПТВ - активированное порциальное тромбопластиновое время

АПФМ - аутополимеризация фибрин-мономеров

АТ-Ш - антитромбин III

АФЛА - антифосфолипидные антитела

АФС - антифосфолипидный синдром

АЭА - антиэндотелиальные антитела

ВА - волчаночный антикоагулянт

ГКС - глюкокортикостероиды

ГПФМ - гетерополимеризация фибрин-мономеров

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КГ - криоглобулины

МТХ - метатрексат

МФ - мономеры фибрина

ОР - относительный риск

ОСд - ограниченная склеродермия

ОШ-отношение шансов

ПТВ - протромбиновое время

ПФ - плазмаферез

РФМК- растворимые фибрин-мономерные комплексы СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани СКВ - системная красная волчанка СОР-снижение относительного риска ССд - системная склеродермия ТВ - тромбиновое время ФВ - фактор Виллебранда Фг - фибриноген

ХЗФ- ХПа - зависимый лизис эуглобулинов ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит ЮС - ювенильная склеродермия

Подписано в печать 17.01.2005 г. Бумага офсетная. Гарнитура Таймс Нью Роман Заказ 128. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии Некоммерческого партнерства «Аз Бука» Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД №28-51 от 22.02.1999 г. г. Барнаул, пр. Красноармейский, 98а Тел. 62-91-03,62-77-25 E-mail: azbuka@rol.ru

if¡

\ l-j

Оглавление диссертации Скударнов, Евгений Васильевич :: 2005 :: Томск

Введение

Глава 1. Современные проблемы системных заболеваний 14 соединительной ткани у детей (Обзор литературы) 1.1. Роль системы гемостаза в патогенезе и клинических проявлениях ювенильного ревматоидного артрита

1.2. Роль различных звеньев гемостаза в патогенезе и 34 клинических проявлениях системной красной волчанки и ювенильной склеродермии

1.3. Влияние поликомпонентной терапии на состояние 45 системы гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы исследования системы гемостаза

2.3. Статистическая обработка полученных данных

Глава 3. Результаты клинического обследования больных 58 ювенильным ревматоидным артритом и показатели гемостаза до лечения и на фоне базисной терапии

3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных 58 ювенильным ревматоидным артритом

3.2. Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у 66 больных ювенильным ревматоидным артритом

3.3. Показатели коагуляционного гемостаза и фибринолиза у 71 больных ювенильным ревматоидным артритом

3.4. Динамика показателей гемостаза и фибринолиза у 79 больных ювенильным ревматоидным артритом на фоне базисной терапии

Глава 4. Клиническая характеристика и показатели гемостаза у больных склеродермией.

4.1 Клинико-лабораторная характеристика больных склеродермией

4.2. Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных склеродермией

4.3. Показатели коагуляционного звена гемостаза и фибринолиза у больных склеродермией

4.4. Динамика показателей гемостаза и фибринолиза у больных склеродермией на фоне базисной терапии

Глава 5. Клиническая характеристика и показатели гемостаза у больных системной красной волчанкой.

5.1. Клинико-лабораторная характеристика больных системной красной волчанкой

5.2. Показатели сосудистого-тромбоцитарного звена гемостаза у больных системной красной волчанкой

5.3. Показатели коагуляционного гемостаза и фибринолиза у больных системной красной волчанкой

5.4. Динамика показателей гемостаза и фибринолиза у больных системной красной волчанкой на фоне базисной 141 терапии

Глава 6. Основные этапы нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей, коррекция и лечение

6.1. Основные этапы нарушений системы гемостаза у больных с системными заболеваниями соединительной ткани

6.2. Осложнения базисной терапии системных заболеваний 168 соединительной ткани

6.3. Коррекция нарушений системы гемостаза у больных 180 системными заболеваниями соединительной ткани

6.3.1. Коррекция нарушений системы гемостаза у больных ювенильным ревматоидным артритом 181 6.3.2. Коррекция нарушений системы гемостаза у больных склеродермией 191 6.3.3 Коррекция нарушений системы гемостаза у больных системной красной волчанкой

Обсуждение

Выводы

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Скударнов, Евгений Васильевич, автореферат

Актуальность проблемы

Ревматические болезни (РБ) объединяют большую группу заболеваний, в которую входят системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ): системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССд) и системный вариант ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). Эти заболевания имеют большую социальную значимость, протекают с высокой степенью активности, приводят к временной или стойкой утрате трудоспособности, требуют дорогостоящего лечения в острый период и длительной реабилитации при стихании активности процесса.

Системные заболевания рассматриваются как мультифакторное взаимодействие инфекционных, генетических, эндокринных, средовых причин и факторов. Однако, до настоящего времени окончательно не уточнены первичные этиопатогенетические механизмы развития этих заболеваний у детей [5,19,60,100,127,200,217,225]. Полиморфность клинических проявлений в основном зависит от иммунного поражения сосудистого русла с вовлечением в процесс различных органов и систем [43,95,118,237,272,332]. Иммунокомплексное поражение стенки микроциркуляторного русла сопровождается нарушением различных звеньев системы гемостаза, которые наиболее выражены у больных системной красной волчанкой [11,22,127,148,192,297], ювенильной склеродермией (ЮС) [45,57,79, 90,234, 288] и у детей с системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита [5,50,82,194,295]. Нарушения системы гемостаза у больных ЮРА трактуются рядом авторов как хронически протекающий синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [52,53,76,165]. Нарушения процессов гемостаза при системных заболеваниях могут проявляться как тромбофилическими, так и геморрагическими состояниями [3,9,40,118,148,293]. Для дефекта сосудисто-тромбоцитарного гемостаза характерна кожная и сосудистая пурпура, небольшие гематомы, которые чаще встречаются у детей с СКВ, реже при других системных заболеваниях [11,31,57,109,136]. Нарушения адгезивно-агрегационной способности тромбоцитов отмечаются при СКВ в виде иммунных тромбоцитопений [118,127, 171,180]. Наряду с этим, у больных СЗСТ наблюдается снижение функциональной активности тромбоцитов после длительного приема нестероидных противовоспалительных препаратов, которые обладают отчетливым дезагрегационным эффектом [51,58,136].

Существенная роль в гемостазе принадлежит состоянию эндотелия [21,34,155,311], который рассматривается как система с эндокринной активностью, способная вырабатывать биологически активные вещества типа цитокинов и фактор Виллебранда [20, 61, 94, 100, 221, 237, 284, 352]. Иммунокомплексное поражение сосудистой стенки, как правило, приводит к нарушению выработки эндотелиальных активаторов фибринолиза и к снижению его активности [35,251,263,272,346].

До настоящего времени остается малоизученной и роль нарушений различных звеньев гемостаза в патогенезе системных заболеваний у детей. До конца не изучены основные механизмы нарушений гемостаза у детей с системными заболеваниями. Недостаточно изученными остаются вопросы влияния гормональной и цитостатической терапии на коагуляционный гемостаз и состояние конечного этапа свертывания крови [220,223,336] при системных заболеваниях у детей. Существенной и малоизученной проблемой СЗСТ у детей остается выяснение роли саморегулирующейся системы гемостаза и ее основных компонентов в реализации иммунокомплексных процессов воспаления, а также влияние степени активности и тяжести заболевания на состояние различных звеньев системы гемостаза и конечного этапа свертывания крови и их взаимосвязи с клиническими симптомами заболеваний. Данные обстоятельства определяют высокую и приоритетную значимость исследуемой проблемы.

Своевременная диагностика и контролируемая коррекция нарушений системы гемостаза позволяет не только контролировать течение основных проявлений СЗСТ, но и предупреждать развитие катастрофических последствий, связанных с поражением функций жизненно важных органов и соединительно-тканных структур.

Следовательно, комплексное клинико-лабораторное исследование особенностей нарушений гемостаза у детей с СКВ, ЮРА и склеродермией имеет большое научное и практическое значение и позволяет не только изучить влияние базисной противовоспалительной терапии на его параметры и клинические проявления СЗСТ, но и повысить эффективность лечения и коррекции выявленных нарушений.

Цель работы: Установить роль нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей, оценить влияние патологии гемостаза на клинические проявления заболеваний, разработать методы эффективного лечения выявленных нарушений.

Задачи исследования

2. Изучить состояние гемостаза и фибринолиза у больных ювенильным ревматоидным артритом, выявить особенности нарушений системы гемостаза при сочетании ювенильного артрита с синдромом дисплазии соединительной ткани.

4. Установить роль патологии гемостаза в формировании клинических симптомов системных заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

2. Основные варианты нарушений гемостаза при системных заболеваниях: 1) тромбоцитопатия с нарушением адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов; 2) хроническое внутрисосудистое свертывание крови с угнетением ХПа-зависимого лизиса эуглобулинов; 3) микротромбоваскулит с нарушениями кинетики конечного этапа свертывания крови; 4) вторичный антифосфолипидный синдром с клиникой полиорганной недостаточности. Нарушения гемостаза коррелируют с клиническими проявлениями заболеваний.

3. Проводимая комплексная терапия не ликвидирует нарушения гемостаза; при снижении активности заболевания сохраняется гиперкоагуляция, тромбинемия, угнетение фибринолиза. Оптимальным способом коррекции патологии коагуляционного гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани является антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами, что позволяет в ранние сроки нормализовать состояние коагуляционного гемостаза и конечного этапа свертывания крови.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка состояния различных звеньев системы гемостаза у больных ЮРА, СКВ, ССд, включая: исследование сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, конечного этапа свертывания крови, а также фибринолиза в острый период заболевания и на фоне проводимой противовоспалительной терапии. Доказано наличие общих патогенетических механизмов, лежащих в основе нарушений гемостаза у больных с СЗСТ.

Установлена последовательность нарушений различных звеньев гемостаза, степень их выраженности, что определяет тяжесть, характер клинических проявлений и исход заболеваний. Доказана стадийность развития патологии гемостаза у больных с СЗСТ: от гиперкоагуляционного статуса и компенсированного, хронически протекающего внутрисосудистого свертывания крови при умеренной активности заболеваний до микротромбоваскулита (системная форма ЮРА, ССд, СКВ) и коагулопатии потребления при вторичном антифосфолипидном синдроме (АФС). Подтверждено усиление гиперкоагуляционных сдвигов, ускорение полимеризации фибрин-мономерных комплексов и угнетение фибринолиза у больных системными заболеваниями, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию. Выявлены особенности патологии системы гемостаза и течения ювенильного ревматоидного артрита у детей с клиническими маркерами дисплазии соединительной ткани, а также у больных с СКВ и вторичным антифосфолипидным синдромом. Установлено наличие тромбоцитопатии с нарушениями адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов при СЗСТ. Выявлена тромбоцитопения у больных СКВ. Снижение количества тромбоцитов у этих больных обусловлено как иммунными нарушениями, так и их потреблением при внутрисосудистом свертывании крови.

Определена степень влияния проводимой глюкокортикоидной терапии на состояние различных звеньев системы гемостаза. Повышенное внутрисосудистое свертывание крови, характерное для высокой степени активности заболеваний, сохраняется при минимальной активности на фоне проводимой глюкокортикоидной терапии. Разработаны адекватные методы контроля и коррекции выявленных нарушений гемостаза у больных системными заболеваниями. Обоснована практическая значимость комплексной терапии, включающей, наряду с глюкокортикоидами, цитостатиками, и антикоагулянтами, дезагреганты и фибринолитики.

Практическая значимость

Обоснована необходимость комплексного клинико-лабораторного обследования детей с ювенильным ревматоидным артритом, ювенильной склеродермией, системной красной волчанкой. Доказана высокая частота нарушений различных звеньев системы гемостаза у больных СЗСТ, выявленные нарушения позволяют оценить степень тяжести системных заболеваний соединительной ткани у детей.

К группе риска по развитию тяжелых нарушений гемостаза и фибринолиза следует относить больных с ЮРА в сочетании с дисплазией соединительной ткани; больных СКВ с наличием волчаночного антикоагулянта, а также больных с ССд. Прогностически неблагоприятными критериями тромбогеморрагических нарушений у больных СЗСТ являются наличие высокой тромбинемии (более 150 мкг/мл), угнетение ХИа- зависимого лизиса эуглобулинов, нарушения кинетики конечного этапа свертывания крови и снижение уровня физиологических антикоагулянтов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей"

ВЫВОДЫ

1. Патология гемостаза у больных системными заболеваниями соединительной ткани развивается последовательно, обусловлена иммунологическими нарушениями, отражает степень активности воспалительного процесса, определяет клиническое течение заболеваний и может протекать в виде: тромбоцитопатии; хронического, компенсированного внутрисосудистого свертывания крови; локализованного микротромбоваскулита; вторичного антифосфолипидного синдрома.

3. При ограниченной (бляшечной форме) склеродермии нарушения гемостаза не выражены. Для линейной склеродермии характерны активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, умеренная гиперкоагуляция, повышение концентрации РФМК крови и угнетение фибринолиза. При системной склеродермии развиваются более глубокие нарушения различных звеньев гемостаза: высокая тромбинемия, гипер- или гипокоагуляция, угнетение фибринолиза и нарушения кинетики конечного этапа свертывания крови. Наличие висцеральных осложнений свидетельствует о декомпенсированном хроническом внутрисосудистом свертывании крови и поражении микроциркуляторного русла.

4. Нарушения гемостаза при системной красной волчанке зависят от активности иммунного процесса, наличия специфических антител и характеризуются гиперкоагуляцией с компенсированным хроническим внутрисосудистым свертыванием крови и микротромбоваскулитом. Вторичный антифосфолипидный синдром выявляется у 16,7% больных с системной красной волчанкой.

5. Течение системных заболеваний отличает полиморфизм клинических проявлений и выраженность геморрагического синдрома. Гиперкоагуляция, тромбинемия, повышение уровня фибриногена, угнетение фибринолиза, ускорение полимеризации фибрин-мономеров наблюдается у больных с поражением почек, серозитами, капилляритами, геморрагической сыпью. Тромбоцитопатия, гипокоагуляция, замедление процесса полимеризации фибрин-мономеров проявляются наличием рецидивирующей петехиальной сыпи. Антифосфолипидный синдром клинически характеризуется сосудистыми тромбозами и неврологическими нарушениями.

6. Показатели гемостаза позволяют осуществлять контроль за иммунокомплекснным воспалением: уровень фактора Виллебранда отражает степень поражения эндотелия сосудов, а уровень фибриногена и тромбинемия - степень активности заболевания и выраженность нарушений коагуляционного гемостаза. Нарушения конечного этапа свертывания крови коррелируют с системными проявлениями. Прогностически неблагоприятными факторами являются депрессия Ха- зависимого лизиса эуглобулинов и снижение уровня физиологического антикоагулянта (AT-III).

7. Курсы плазмафереза улучшают показатели гемостаза у больных с системными заболеваниями, но в полной мере не ликвидируют гиперкоагуляцию, тромбинемию и нарушения конечного этапа свертывания крови. Для лекарственной коррекции внутрисосудистого свертывания и микротромбоваскулита наиболее оптимальным у детей с системными заболеваниями является назначение фраксипарина (150-250 анти-Ха МЕ/кг/сут) и курантила (4-6 мг/мг/сут.).

8. Об эффективности проводимой антикоагулянтной терапии свидетельствуют снижение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов, положительная динамика показателей конечного этапа свертывания крови и активация ХИа- зависимого лизиса эуглобулинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Системные заболевания соединительной ткани с наличием геморрагического синдрома являются основанием для проведения комплексного обследования системы гемостаза с использованием люпус- чувствительных и люпус- нечувствительных АПТВ - реагентов для исключения вторичного антифосфолипидного синдрома. .

4. Больным системными заболеваниями соединительной ткани получающим высокие дозы глюкокортикоидов и цитостатиков, лечение должно осуществляться, под контролем показателей системы гемостаза с последующей их коррекцией.

5. Снижение фибринолитической активности крови у больных с системными заболеваниями является показанием для назначения активаторов фибринолиза (никотиновая кислота) и мембраностабилизаторов на весь период терапии. 6. Для предупреждения тромботических осложнений больным с вторичным антифосфолипидным синдромом базисная терапия должна сочетаться с пролонгированным назначением низкомолекулярных гепаринов.

236

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Скударнов, Евгений Васильевич

1. Акбаров С.В. Морфология синовиита при реактивном артрите у детей / С.В. Акбаров, Д.М. Алиева // Педиатрия. -2000. №2.- С. 108-111.

2. Апекберова З.С. Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке: оценка диагностических и классификационных критериев / З.С. Апекберова, Т.М. Решетняк, Н.М. Кошелева и соав. // Клин. мед.-1996. №6.- С. 39-42

3. Апекберова З.С. Васкулопатия у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом / З.С. Апекберова, Т.М. Решетняк, С.Г. Роденска-Поповок // Тер. арх. 1995. - №5.-С. 41-44.

4. Алексеев Д. Л. Ювинильная склеродермия: клинические проявления, новые подходы к локальной терапии: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М. 2002.-16 с.

5. Алексеева Е.И. Маркеры неблагоприятного прогноза ревматоидного артрита у детей / Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян // Педиатрия. 1999. - № 4. - С. 9-14.

6. Алексеева Е.И. Влияние особенностей течения заболеваний и глюкокортикоидной терапии на рост детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом / Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян, Т.М. Бзарова и соав. // Рос. педиат. журнал. 2003. -№1. - С. 9-13.

7. Алексеева Е.И. Иммуносупресивная терапия циклоспорином А тяжелых форм ревматоидного артрита у детей / Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян, О.С. Развадовская // Клин, ревматол. 1996.-№2. - С. 40-45.

8. Алексеева Е.И. Критерии агрессивного течения ревматоидного артрита у детей / Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян // Тер. арх. -1998. №5.-С. 37-41.

9. Амосова Е.Н. Использование аутокоагуляционного теста для выявления коагулопатий при ревматоидном артрите / Е.Н. Амосова, М.А. Порошенко, Л.Г. Карпович // Клин. лаб. диагн. -1993. -№5.- С. 51 -54.

10. Аршинов А. Исследование системы гемостаза в клинической практике / А. Аршинов, Е. Сысоева // Врач. 2000. -№9. - С. 30-31.

11. Аршинов А.В. Оценка нарушений гемостаза у больных с системной красной волчанкой / А.В. Аршинов, В.А. Лапин, Ю.А. Райт//Тер. арх. -1999. №5. - С. 38-40.

12. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит: Ревматические болезни / Под редакцией Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1997. - С. 257-295.

13. Балабанова P.M. Реологические нарушения при ревматоидном артрите с системными проявлениями / P.M. Балабанова, Т.Т. Лоскутова, Т.В. Сайковская // Ревматол. -1990.-№1. -С. 36-40.

14. Балабанова P.M. Новые подходы к терапии ревматоидного артрита / P.M. Балабанова, О.Н. Егорова // Тер. арх. 1996.-№12. - С. 78-82.

15. Балуда В.П. Претромботическое состояние, тромбоз и его профилактика / В.П. Балуда, М.В. Балуда, А.П. Гольдберг и соав М.: 000 "Зеркало - М",- 1999. - 297 с.

16. Балуда В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольберг. Томск. -1980. -313 с.

17. Балуда М.В. Индуцированные гепарином тромбоцитопения, артериальные и венозные тромбозы осложнения гепаринотерапии // Тер. арх. - 1996. - №12. -С. 19-22.

18. Баранов А.А. Антиген фактора Виллебранда у больныхревматоидным васкулитом: метод определения и клиническое значение / А.А. Баранов, Е.Л. Насонов, Н.П. Шилкина и соав. // Тер. арх. -1993. №4. - С. 69-72.

19. Баранов А.А. Клинико иммунные аспекты патологии сосудов при системных васкулитах и некоторых ревматических заболеваниях: Дис. . док. мед. наук. -Ярославль, 1998. - 280 с.

20. Баранов А.А. Антиген фактор Виллебранда при системных васкулитах / А.А. Баранов, Н.П. Шилкина, Е.Л. Насонов и соав. // Тер. арх. -1993. №5. - С. 15-19.

21. Баранов А.А. Проблемы ревматических болезней у детей в российской федерации / А.А. Баранов, Е.И. Алексеева, М.П. Шувалова и соав. // Рос. педиатр, журнал. 2003. - №5. - С. 4-9.

22. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. -М.,1998.-56 с.

23. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. 526 с.

24. Баркаган З.С. Клинико патогенетические варианты номенклатуры и основы диагностики гематогенных тромбофилий // Пробл. гематол. - 1996. - №3. - С. 5 -15.

25. Баркаган З.С. Клиническое значение и проблемы лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией // Тер. арх.- 1999. №7.-С. 72 -76.

26. Баркаган З.С. Общие принципы исследования системы гемостаза и анализ новых методов выявления внутрисосудистого свертывания крови // Тер. арх. 1988. - № 5. -С. 99-106

27. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС синдрома // Materia Medica. -1997. - №1. - С. 5 -14.

28. Баркаган З.С. Узловые вопросы комплексной терапии острого и подострого ДВС синдрома // Вести интенсивнойтерапии. 1992.-Т. 1.-№1.-С. 11-17.

29. Баркаган З.С. К обоснованию системы лечения больных с антифосфолипидным синдромом / З.С. Баркаган, К.М. Бышевский, А.Е. Дорохов и соав. // Тезисы 2 Всероссийского съезда ревматологов. Тула. -1997. С. 16-17.

30. Баркаган З.С. К вопросу о критериях диагностики антифосфолипидного синдрома / З.С. Баркаган, А.Е. Дорохов, А.Н. Мамаев и соавт // Тезисы 2 Всероссийского съезда ревматологов. Тула. -1997. С. 15-16.

31. Баркаган З.С. Новые методы лабораторной диагностики диссеминированного внутрисосудистого свёртывания / З.С. Баркаган, В.А. Макаров, В.Г. Лычев и соав. М.: Медицина. -1989. - 102 с.

32. Баркаган З.С. Классификация и основы диагностики гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган, А.П. Момот. // Клин, лаб. диагн. -1999,- №10. С. 38.

33. Баркаган З.С. Антифосфолипидный синдром и резистентность к заместительной терапии при гемофилии /З.С. Баркаган, Г.В. Сердюк, В.Н. Голубенко // Клин. мед. 1992. -№70. - С. 42-44.

34. Баркаган Л.З. Нарушение гемостаза у детей. М.: Медицина. - 1993. - 176 с.

35. Батрак Т.А. Участие нарушений полимеризации мономеров фибрина в генезе различных видов кровоточивости: Автор, дис. . канд. мед. наук. Барнаул, 1999. 23 с.

36. Белицкая Г.А. Система фибриноген фибрин - фибринолиз при ревматоидном артрите / Г.А. Белицкая, И.А. Палиенко, Л.И. Шевченко и соав. // Врачебное дело. - 1989.- №1. - С. 47-50.

37. Бобков В.А. Антитела к кардиолипину и показатели гемостаза у больных ревматизмом при формированииревматических пороков сердца / В.А. Бобков, С.Е. Мясоедова,

38. A.В Лебедева // Тер. арх. 1997. - №12. - С. 12-15.

39. Бобков В.А. Изменения кислотнощелочного состояния синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом /

40. B.А. Бобков, Т. М. Брыленков, Е.И. Копилов и соав. // Тер. арх.-1999.-№5. С. 20-22.

41. Бобкова И.Н. Клиническое значение определения фактора Виллебранда у больных волчаночным нефритом / И.Н. Бобкова, Л.Р. Полянцева, И.Е. Тареева и соав. // Тер. арх.-1995.- №5.1. C.14-16.

42. Бокарев И.Н. ДВС синдром: проблемы клинической классификации и патогенетического лечения // Materia Medica.1997. №1.-С. 15-22.

43. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - №1. - С. 6 - 7.

44. Бокарев И.Н. Лабораторные методы в диагностике и лечении патологии свёртывания крови // Клин. лаб. диагн. 1999. -№10.-С. 37-38.

45. Бокарев И.Н. Хроническое внутрисосудистое микросвертывание крови в клинике внутренних болезней: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1980. 31 с.

46. Бокарев И.Н. Алгоритмы диагностики геморрагических состояний / И.Н. Бокарев, B.C. Смоленский // Рус. мед. журнал.1998.-Т. 6. -№3. -С. 173 -180.

47. Бокарев И.Н. Внутрисосудистое свертывание крови / И.Н. Бокарев Б.Н. Щепотин, Я.Н. Ена. Киев,- Здоровья, 1989,- 239 с.

48. Болотов А.А. Сравнительная эффективность современных протоколов терапии ревматоидного артрита: Автор, дис. . канд. мед. наук. М., 2001. - 28 с.

49. Веникова М.С. Морфология ранней фазы ревматоидногосиновита. II. Морфологические критерии синовита при ревматоидном артрите в сопоставлении с синовитами при системной красной волчанке и системной склеродермии // Ревматол. 1985. -№ 4. - С. 31-36.

50. Воротников И.Б. Информативность и дифференциально-диагностическое значение ядовых тестов при нарушениях свертывания у детей.: Автор, дис. . канд. мед. наук. -Новосибирск, 2003. 25 с.

51. Воробьев П.А. Прерывистый лечебный плазмаферез. М. -1998. 197с.

52. Грачева Г.Н. К диагностике синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у больных ревматоидным артритом / Г.Н. Грачева, Н.К. Еров // Ревматол. 1986. - № 3. - С. 68-72.

53. Гребнева J1.С. Побочные эффекты лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и пути их коррекции / Л.С. Гребнева, В.А. Насонова, Л.И. Цветкова // Клин. мед. 1997. -№ 5. - С. 42-45.

54. Грицюк О.И. Практическая гемостазиология / О.И. Грицюк, К.М. Амосова. Киев, 1994. - 256 с.

55. Громов А.А. Показатели гемостаза при ювенильном ревматоидном артрите в зависимости от степени активности воспалительного процесса.// Педиатрия. 1999.- № 4,- С. 14-18.

56. Гуревич К.Я. Интенсивный плазмаферез: осложнения и их профилактика / К.Я. Гуревич, А.Н. Вельских, С.А. Матвеев, О.И. Жуков // Клин. мед. 1992. - № 2. - С. 49-50.

57. Гусева Н.Г. Значение нарушения микроциркуляции при некоторых ревматических заболеваниях // Ревматол. 1986. - № 2. - С. 66 -69.

58. Гусева Н.Г. Воспаление и нарушение микроциркуляции приревматических заболеваниях / Н.Г. Гусева, В.А. Бобков // Ревматол. -1986. № 1. - С. 70-71.

59. Гусева Н.Г. Патогенетические механизмы нарушения микроциркуляции при ревматических заболеваниях / Н.Г. Гусева, Н.Н. Грицман, В.Ф. Сысоев // Тер. арх. 1983.- №7. - С. 7-11.

60. Гусева Н.Г. Коррекция нарушений микроциркуляции при ревматических заболеваниях / Н.Г. Гусева, А.С. Полтырев, В.И. Алексеев и соав. // Тер. арх. -1985. № 8. - С. 20-23.

61. Гусева Н.Г. Системная склеродермия // Врач.-2000.- №9. -С. 18-21

62. Гусева Н.Г. Эволюция представлений о системной склеродермии // Тер. арх. 1995. - №5. - С.24-28

63. Демин А.С. Фактор Виллебранта в диагностике нарушений гемостаза у больных ревматоидныим артритом.// Лаб. дело. -1991,- №3. С.49-53.

64. Добровольский А. Б. Система фибринолиза: регуляция активности и физиологические функции ее основных компонентов / А.Б. Добровольский, Е.В. Титаева // Биохимия. -2002. -т.67. вып. 1. - С.116-126.

65. Дормидонтов Е.Н. Ревматоидный артрит / Е.Н. Дормидонтов, Н.И. Коршунов, Б.Н. Фризен. М.: Медицина, 1981. -176 с.

66. Дормидонтов Е.Н. Гемостаз и микроциркуляция при ревматоидном артрите / Е.Н. Дормидонтов, Б.Н. Фризен, А.Н. Медведев и соав. // Поражение сосудистой стенки и гемостаз. 2-я всесоюзная конференция. Минск, 1983. - С.244-246

67. Дормидонтов Е.Н. Оценка состояния микроциркуляции, реологических свойств крови и калликреин-кининовой системы у больных ревматоидным артритом с системными проявлениями / Е.Н. Дормидонтов Б.Н. Фризен, В.А. Семин и соав. //

68. Гематология. -1985.- №4. С. 10-13.

69. Дюбанова Г.А. Механизмы внутрисосудистого свертывания крови у больных системной склеродермией / Г.А. Дюбанова, Л.З. Баркаган // Тер. арх. 1990. - №5. - С.63-65.

70. Егорова О.Н. Значение выявляемых при ревматических заболеваниях антител к вирусам семейства HERPSVIRIDAE / О.Н. Егорова, Р. М. Балабанова, Г.Н. Чувиров //Тер. арх. 1998.-№5.-0.41-45

71. Еров Н.К. Объективные количественные показатели для определения степени активности и функциональной возможности суставов у больных ревматоидным артритом // Ревматол. 1984. - № 4. - С. 39-44.

72. Еров Н.К. Фибринолитическая активность крови и синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом с системными проявлениями // Тер. арх. -1988.- № 4. С. 94-100.

73. Еров Н.К. Фибринолитические свойства крови у больных ревматоидным артритом с системными проявлениями.// Лаб. дело. -1987.- №5. С. 356-359.

74. Заславская P.M. Суточные ритмы свертывающей системы крови в норме и при патологии и проблемы терапии. М.: Научно-издательское объединение "Квартет". -1994. 452 с.

75. Зубаиров Д.М. Биохимия свертывания крови. М.: Медицина, 1978. - 176 с.

76. Зырянов Б.Н. Тромбоопасность в клинической онкологии. Диагностика и коррекция / Б.Н. Зырянов, И.И. Тютрин. Томск.: Изд-во ТГУ, 1987.-217 с.

77. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии. Минск.: "Беларусь", 1991.-302 с.

78. Кабаева Е.В. Оральные антикоагулянты антивитамины К более полувека в медицине / Е.В. Кабаева, И.Н. Бокарев //

79. Р.М.Ж. 2001.- №5 - С. 68-72

80. Карташев И.А. Гепарин в патогенезе и клинике ревматоидного артрита: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Москва, 1980. -26 с.

81. Кищук И.П. НПВП-гастропатии, профилактика // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2001.- №12. - С. 101102.

82. Клюквина Н.Г. Антифосфолипидный синдром: клинические аспекты // Р.М.Ж. 2000. - т. 10,- №22. - С.992-995.

83. Козловская Н.А. ДВС-синдром при системных заболеваниях / Н.А. Козловская, Л.В. Козловская // Врач. 2000.- №9. - С. 36-40.

84. Козловская Н.А. Поражение почек при первичном антифосфолипидном синдроме / Н.А. Козловская, И.Е. Тареева, Е.С. Камышева//Тер. арх. -2001. №5. - С. 31-33.

85. Колесникова О. И. Основные механизмы нарушений системы гемостаза и их коррекция при геморрагическом васкулите у детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Барнаул,1999.-38 с.

86. Комаров Ф.И. Роль системы гемостаза в патогенезе ревматоидного артрита/Ф.И. Комаров, И.Н. Бокарев, В.И. Ершов и соав. // Тер. арх. 1975,- №11.- С. 24-31.

87. Корнев В. Поражение легких при системных заболеваниях соединительной ткани / В. Корнев, В. Попова, Е. Коган // Врач.2000,- №9. С. 20-25

88. Коровина Н.А. Остеопороз у детей / Н.А. Коровина, Т.М. Творогова, Л.П. Гаврюшова. // Учебное пособие. М., 2002. - 50 с.

89. Костюченко А.Л. Плазмаферез в терапевтической клинике // Эфферентная терапия. 1995. -т 1.- № 2. - С. 31-37.

90. Косырев А.Б. Автоматизация лабораторных исследований системы гемостаза с использованием приборов отечественногопроизводства // Клин. лаб. диагн. -1999.- №10. С. 41 -42.

91. Косырев А.Б. Современные методы лабораторного контроля антикоагулянтной терапии / А.Б. Косырев, А.Б. Добровольский//Лаб. мед. 1998. - №1. - С. 20-24.

92. Крашутский В.В. ДВС синдром в клинической медицине // Клин. мед. - 1998.- №3. - С. 8 -14.

93. Кривошеее О. Системные сосудистые пурпуры: сложные вопросы классификации и номенклатуры // Врач. 2000. - №5. -С. 6-9.

94. Кузмина Н.Н. Ограниченная (локализованная) склеродермия у детей / Н.Н. Кузьмина, Н.Г. Гусева, Л.Д Алексеев //Дет. ревматол.-1997.- №2. С. 17-25

95. Кузнецова Т.В. Зависимые от р2 -гликопротеина 1 антитела к кардиолипину при антифосфолипидном синдроме / Т.В. Кузнецова, А.В. Тищенко, А.Г. Кобылянский и соав. // Тер. арх. - 1999,- №12. - С. 41 - 44.

96. Кузник Б.И. Современные представления о процессе свёртывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов / Б.И. Кузник, З.С. Баркаган // Гематол. трансфуз. -1991. Т. 36. - №11. - С. 22 - 27.

97. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, Н.Н. Цыбиков. М.: Медицина, 1989. - 320 с.

98. Кузник Б.И. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз / Б.И. Кузник, В.П. Скипетров. М.: Медицина, 1974.-308 с.

99. Лаврова Т.Р. Роль циркулирующих иммунных комплексов различного состава в патогенезе ревматоидных висцеритов / Т.Р. Лаврова, Л. С. Косицкая, И.Я. Попова и соав. // Тер. арх. -1980.- № 6.-С. 46-52.

100. Левина С.Г. Ювенильная склеродермия // Педиатрия. -1999.-№4.-С.79-86.

101. Левтов В.А. Реология крови / В.А. Левтов, С.А. Регирер, Н.Х Шадрина. М.: Медицина, 1982. - 270 с.

102. Лоскутова Т.Т. Гемореологические нарушения и циркулирующие иммунные комплексы у больных ревматическими заболеваниями / Т.Т. Лоскутова, Г.Г. Корешков, Е.Л. Насонов и соав. //Тер. арх. 1989. - № 5. - С. 51-55.

103. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Медицинская книга.: Изд-во НГМА, - 1998. - 190 с.

104. Мазуров В.И. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение) / В.И. Мазуров, Лила A.M. Спб. - 2000. - 96с.

105. Макаров В.А. Применение гепаринов в клинической практике / В.А. Макаров, Т.Б. Кондратьева // Рус. мед. журн. -1998. Т. 6. №3. - С. 164-167.

106. Мамаев А.Н. Новый способ выявления эффектов антикоагулянтов волчаночного типа / А.Н. Мамаев, А.П. Момот, З.С. Баркаган // Клин. лаб. диагн. -1999. №10. - С. 46.

107. Масина И.В. Оценка изменений коагуляционного гемостаза у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией на фоне применения цитостатиков и оральных антикоагулянтов//Тромбоз, гемостаз и реология. -2002. -№1. -С. 81-83.

108. Мач Э.С. Состояние тканевой микроциркуляции при ревматоидном артрите / Э.С. Мач, В.А. Насонова, М.Д. Уметова и соав. // Тер. арх. -1982. № 6. - С. 78-82.

109. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая и соав. М.: Медицина. - 1987. -368 с.

110. Мовшев Б.Е. Лечебный плазмаферез при иммунокомплексных заболеваниях / Б.Е. Мовшов, Н.Н. Калинин, В.И. Петрова // Тер. арх. -1994. № 7. - С. 70-73.

111. Мовшев Б.Е. Оценка потерь белка при плазмаферезе у больных иммунокомплексными заболеваниями / Б.Е. Мовшев, Н.Н. Калинин, В.И. Петрова // Гематол. и трансфузиол. 1998. -№ 5. - С. 29-32.

112. Момот А. П. К методике индивидуального контроля за достаточностью антикоагулянтной профилактики и терапии / А.П. Момот, З.С. Баркаган // Клин. лаб. диагн. -1999. №10. - С. 46-47.

113. Момот А.П. Агрегация тромбоцитов, индуцированная фибрин мономером, и её нарушения при внутрисосудистом свёртывании крови / А.П. Момот, Г.А Суханова // Гематол. трансфузиол. -1991. - Т. 36., №11 -С.25- 26.

114. Муравьев Ю.В. Исследование продуктов деградации фибриногена при ревматических заболеваниях // Тер. арх. -1980.-№6.-С. 84-87.

115. Мухин Н. Поражение почек при антифосфолипидном синдроме / Н. Мухин, Л. Лысенко, В. Варшавский и соав. // Врач. -2002.- №6. -С. 13-18.

116. Мухин Н.А. Клиническое значение исследований гемостаза в нефрологии / Н.А. Мухин, Л.Р Полянцева, Л.В. Козловская и соав. // Тер. арх. -1988. №6. - С. 7 -13.

117. Насонов Е.Л. Антитела к кардиолипину: метод определения и клиническое значение / Е.Л. Насонов, З.С. Апекберова, Л.З. Александрова и соав. // Клин. мед. 1987. -№11. - С. 100-104.

118. Насонов Е.Л. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение) / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина, З.С. Апикберова.

119. Москва. Ярославль. -1995. -162 с.

120. Насонов E.J1. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии // Тер. арх. 1999. - №5. - С. 5-9.

121. Насонов Е.Л. Инфекция вирусом иммунодефицита человека, ревматическая патология и иммунитет // Тер. арх. -1990.-Т. 62. №5.-С. 141-147.

122. Насонов Е.Л. Общая характеристика и механизмы действия глюкокортикоидов // Рус. мед. журн. 1999. - Т. 7. №8. - С. 364 -370.

123. Насонов Е.Л. Васкулиты и васкулопатии / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина. -Ярославль.: "Верхняя Волга". 1999. -616 с.

124. Насонов Е.Л. Маркёры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение / Е.Л. Насонов А.А. Баранов, Н.П. Шилкина // Клин. мед. 1998. -№11.-0.4-10.

125. Насонов Е.Л. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела при системных васкулитах / Е.Л. Насонов, Т.В. Бекетова, А.А. Баранов. // Клин. мед. 1992. - №11. - С. 21-27.

126. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты / Е.Л. Насонов, В.А. Карпов, З.С. Александров и соав. //Тер. арх. 1993. -Т. 65. №11 - С. 80 - 86.

127. Насонов Е.Л. Пролактин при ревматических заболеваниях / Е.Л. Насонов, Н.Г. Клюквина, В.П. Масенко, З.С. Апекберова // Клин, ревматол. -1997. №2. - С. 23 - 28.

128. Насонов Е.Л. Интерлейкин-8 у больных с системной красной волчанкой / Е.Л. Насонов, Н.Г. Клюквина, С.В. Шекшина // Клин. лаб. диагн. -2002. №9. - С. 46

129. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром в педиатрии /

130. E.J1 Насонов, T.B. Рябова, О.В. Шпитонкова, Е.Н. Александрова //Дет. ревматол. -1995.- №1. С. 55-62

131. Насонов Е.Л. Циркулирующие иммунные комплексы при ревматических болезнях / Е.Л. Насонов, В.В. Сура, И.А. Борисов, Е.Б. Тимофеева//Тер. арх. 1981. - № 12. - С. 118-127.

132. Насонова В. А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний / В.А. Насонова, Я.А. Сигидин. М.: Медицина, - 1985. - 288 с.

133. Насонова В.А. Системная красная волчанка. Москва.: Медицина, -1972. - 246 с.

134. Насонова В.А. Системные заболевания соединительной ткани: этиология и патогенез // Врач. 2000. - №9. -С. 3-5.

135. Насонова В.А. Клиническая ревматология / В.А. Насонова, М.Г. Астапенко. -М., 1989. 592 с.

136. Насонова В.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний / В.А. Насонова, Я.А. Сигидин. М,: Медицина, 1985.-228 с.

137. Насонова В.А. Иммуннокомплексная патология и гиперкоагуляция. Противотромботическая терапия в клинической практике. Новое в теории, диагностике, лечении / В.А. Насонова, А.С. Сперанский, Т.В. Захарова и соав. М.: Медицина,- 1982. -С. 38-39.

138. Насонова В.А. Динамика основных статистических показателей при ревматических заболеваниях в Российской Федерации / В.А. Насонова, О.М. Фоломеева, В.Н. Амирджанова // Тер. арх. -1992. № 5. - С. 3-6.

139. Насонова В.А. Системные заболевания соединительной ткани: этиология и патогенез // Врач. 2000.- №9. - С. 3-5.

140. Наточина Н.Ю. Тромбоциты при гломерулонефрите: от тромбоза к воспалению // Рос. вестник перинатологии ипедиатрии. 1999. - №6. - С. 41-45.

141. Несова Т.Н. Лабораторные возможности определения взаимодействия гликопротеинов lib Ilia и фактора Виллебранда / Т.Н. Несова, Л.В. Попова // Клин. лаб. диагн. -1999.-№10.-С. 47.

142. Нестерова В.В. Распознавание, анализ и коррекция нарушений гемостаза при ревматоидном артрите, гломерулонефрите у детей: Автор, дисс. .канд. мед. наук,-Хабаровск, 1982.-22 с.

143. Никонов Л.В. Современные аспекты комплексного лечения больных ревматоидным артритом.// Казан, мед. журнал.-2002,-Т.83. №2. С. - 82-88.

144. Носков С.М. Практические аспекты применения плазмафереза при ревматоидном артрите / С.М. Носков, Г.С. Козлов // Ревматол. -1990. № 4. - С. 59-61.

145. Олюнин Ю.А. Комбинированная интенсивная терапия ревматоидного артрита с системными проявлениями / Ю.А. Олюнин, Р. М. Балабанова, С.К. Соловьев, А.С. Чикликчи // Тер. арх.- 1995.-№ 8. С. 59-62.

146. Панченко Е.П. Антитромботические препараты: успехи, неудачи, реальные надежды. Часть 1. Эффективные антитромботические препараты // Клин. фарм. 1997. - №6. - С. 68-71.

147. Панченко Е.П. Ингибиторы llb/llla рецепторов тромбоцитов -новое направление в антитромботической терапии // Тер. арх. -1997. №9.-С. 66 -71.

148. Патрушев Л. И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики // Рус. мед. журн. 1998. -Т. 6. №3. - С. 181 -185.

149. Подчеряева Н.С. Сочетание системной красной волчанки иаутоиммунного териоидита у детей: закономерность или случайность? / Н.С. Подчеряева, Д.Е. Шилин, О.В Караштина и соав.// Педиатрия. 1999. - №4. - С.4-9

150. Положенцев С.Д. Влияние лечебного плазмафереза на реологические свойства крови у больных ревматоидным артритом / С.Д. Положенцев, А.П. Тулупов, К .Я Гуревич, Е.Ф Кривозубов // Клин. мед. -1991. № 6. - С. 77-80.

151. Потемкина Е.Е. Лабораторная диагностика иммунологических нарушений при ревматоидном артрите / Е.Е. Потемкина, Л.М. Манукян, Т.В. Демидова и соав // Клин. лаб. диагн. -1999. № 3. - С. 10-12.

152. Ревматические болезни / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 1997. - 520 с.

153. Решетняк Т.М. Принципы лечения антифосфолипидного синдрома при системной красной волчанке / Т.М. Решетняк З.С. Алекберова, Е. Л. Насонов, В.А Насонова // Тер. арх. 1998. -№5. - С. 83-87.

154. Решетняк Т.М. Антифосфалипидный синдром уникальная модель аутоиммунной тромботической васкулопатии / Т.М. Решетняк, З.С. Алекберова // Врач. - 2000. - №9. - С.6-8.

155. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: серологические маркеры, диагностические критерии, клинические проявления классификация прогноз / Т.М. Решетняк, З.С. Алекберова //Тер. арх. 1998. - №12. - С. 74-78

156. Решетняк Т.М. Комплексная терапия тромбоцитопении у больного системной красной волчанкой с антифосфо-липидным синдромом / Т.М. Решетняк, З.С. Алекберова, Е.Л. Насонов, В.А. Насонова // Тер. арх. 1998. - №11. - С. 67 - 68.

157. Рещетняк Т.М. Применение вазопростана у больных с системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом

158. Т.М. Решетняк, З.С. Апекберова, В.А. Насонова // Тер. арх. -1999.- №5.-С. 40-47.

159. Рудакова В.Е. Плазмаферез в комплексной терапии гиперкоагуляционного синдрома при гематогенных тромбофилиях / В.Е. Рудакова Е.В. Сергеева // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - №1. - С. 98-101.

160. Сайковская Т.В. Хроническое диссеминированное внутрисосудистое свертывание у больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1985. - 25 с.

161. Саложин К.В. Антиэндотелиальные антитела при системной склеродермии и болезни Рейно / К.В. Саложин, А.Б. Щербаков, Е.Л. Насонов и соав. // Тер. арх. 1995. - №5. - С. 54 - 57.

162. Саложин К.В. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии / К.В. Саложин, Е.Л. Насонов, Ю.Н. Беленков // Тер. арх. -1992. №3. - С. 150-157.

163. Семин В.А. Активность местного воспаления и микроциркуляция при различных клинических вариантах ревматоидного артрита: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Ярославль, 1988. 28 с.

164. Сигидин Я.А. Диффузные болезни соединительной ткани / Я.И. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова. М.: Медицина, 1994. -543 с.

165. Сидоренко Е.В. Методы математической обработки в психологии. Спб.-Речь.-2001.-349 с.

166. Сидельникова В.М. Терапия аутоиммунных нарушений у пациенток с антифосфолипидным синдромом // Р.М.Ж. 2003,-№1. - С. 44-47.

167. Смоляницкий^А.Я. Функциональные свойства тромбоцитов при некоторых патологических состояниях: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 1976. - 23 с.

168. Соловьев О.Н. Нарушения гемостаза при некоторых ревматических болезнях у детей (диагностика и контролируюмая терапия): Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Красноярск., 1994. -22 с.

169. Соловьев С.К. Лечение ревматических заболеваний ударными дозами метипреда / Методические рекомендации под редакцией В.А. Насоновой. М. 1999. -16 с.

170. Станислав М.Л. Аутоантитела к вазоактивным пептидам и ангиопревращающему ферменту у больных с системными заболеваниями соединительной ткани / М.Л. Станислав, P.M. Балабанова, З.С. Алекберова и соав. // Тер. арх. 2001.- №5. -С. 20-25.

171. Суворова А.В. Наследственные тромбоцитопатии у детей и их связь с дисплазиями соединительной ткани: Автореф. дисс. .док. мед. наук. Барнаул, 2000. - 38 с.

172. Сюнякова Е.В. Иммуномодулирующее действие экстракорпоральных методов лечения и отдаленный эффект их применения у больных ревматоидным артритом / Е.В. Сюнякова, A.M. Борисова, А.И. Мартынов и соав // Тер. арх. -1992.-№ 5.-С. 51-53.

173. Талыбов Ф.Ю. Лабораторная диагностика синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови у больных ревматоидным артритом / Ф.Ю. Талыбов, И.В. Кабанцева, Н.А. Дубровина, А.А Левина // Клин. мед. 1994. -№12.- С. 25-28.

174. Талыбов Ф.Ю. Сравнительная оценка различных программ плазмафереза в комплексном лечении больных ревматоидным артритом / Ф.Ю. Талыбов, Н.А. Дубровина, Н.Н. Калинин и соав. // Клин. мед. 1992. - № 2.- С. 51-54.

175. Талыбов Ф.Ю. Лабораторная диагностика синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у больных ревматоидным артритом / Ф.Ю. Талыбов, И.В. Кубанцева, Н.А. Дубровина, А.А. Левина // Клин. мед. 1994. - № 4. - С. 25-28.

176. Талыбов Ф.Ю. Плазмаферез в комплексном лечении ревматоидного артрита, осложненного анемией и нарушением свертывания крови / Ф.Ю. Талыбов, И.В. Кубанцева, Л.А. Жеребцов и соав. // Клин. мед. -1993. № 5. - С. 48-50.

177. Тареева И.Е. Волчаночный нефрит // Врач. -2000.- №9. С. 14-17.

178. Тареева И.Е. Тромбоцитопения у больных волчаночным нефритом / И.Е. Тареева, Л.В. Козловская, Г,С. Кабаенкова и соав. //Тер. арх. 1996. - №5. - С. 9-13.

179. Тейтельбаум М.З. Ревматоидный артрит и инвалидность / М.З. Тейтельбаум, И. И. Жаденов, Б.С. Юлина // Ревматол. -1991.-№3.-С. 5-8.

180. Таболин В.А. Антифосфолипидный синдром: возможная роль эндотоксиновой агрессии в патогенезе / В.А. Таболин, С.И. Лазарева, А.Я. Ильина и соав. // Педиатрия. 2001 - №5. - С. 8083.

181. Фёдорова А.Ю. Опыт определения волчаночного антикоагулянта у больных с различной патологией / А.Ю. Фёдорова, Ж.Н. Торик, А.Я. Смоляницкий // Клин. лаб. диагн. -1999.-№10.-С. 48-49.

182. Цыбулько С.В. Фактор некроза опухоли и поражение почек при ревматоидном артрите / С.В. Цыбулько, А.А. Баранов, А.Г. Бородин и соав. // Тер. арх. 2001.- №5. - С. 8-11.

183. Чичасова Н.В. Ревматоидный артрит: клинико-лабораторные и клинико-морфологические сопоставления,прогноз: Автореф. дисс. .д-ра. мед. наук. М., 2000. - 32 с.

184. Чижов Н.И. Патогенетические особенности СКВ, ассоцированной с маркерами вирусов гепатитов В и С. Автореф. дис. .канд. мед. наук. Новосибирск, 2002. - 20 с.

185. Шелепина Т.А. Реабилитационная терапия в комплексном лечении больных с ювинильным хроническим артритом / Т.А. Шелепина, О.В Бородачева // Педиатрия. 1999.- №4. - С. 19-22.

186. Шилкина Н.П. Диагностика системных васкулитов // Врач. -2000. №9.-С. 16-17.

187. Шилкина Н.П. Дискурссионные проблемы системных васкулитов // Тер. арх. 2001.- №5. - С. 48-51

188. Шилкина Н.П. Некоторые аспекты патогенеза системных васкулитов / Н.П. Шилкина, Ю.А. Кузнецов, А.Н. Лужинский // Тер. арх.- 1986.- №7.-С. 62-68.

189. Шилкина Н.П. Функциональная активность полиморфно -ядерных лейкоцитов при системной красной волчанке и узелковом периартериите / Н.П. Шилкина В.А. Романов, А.С. Полтырев и соав. // Ревматол. -1991. №1. - С. 5 - 8.

190. Ширинский B.C. Характеристика и клиническое применение иммуностимулирующих препаратов / B.C. Ширинский, Е.А. Жук // Тер. арх. 1990. - Т. 62. №12. - С. 125 -132.

191. Шрага A.M. Корреляция гемокоагуляции и микроциркуляции у больных ревматизмом и ревматоидным артритом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Казань, 1977. - 20с.

192. Шувалова М.П. Анализ заболеваемости ревматическими болезнями детей в РФ / М.П. Шувалова, Л.Е. Сырцова, Е.И. Алексеева // Материалы YIII конгресса педиатров России 2003.- С.422-423.

193. Щепотин В.М. Продукты деградации фибрина и фибриногена при болезнях соединительной ткани / В.М. Шепотин, Я.М. Ена, Г.М. Водарецкий // Ревматол. 1996. - № 2. -С. 64-68.

194. Юну П. Н. Клиническое значение антител к сосудистому эндотелию / П.Н. Юну, К.В. Саложин, Е.Л. Насонов, В.А. Насонова // Клин. мед. 1995. - №5. - С.5-6.

195. Яковлева А.А. Некоторые показатели обмена коллагена у детей больных ревматоидным артритом / А.А. Яковлева, Е.Д. Гусева II Педиатрия. -1991. №5. - С. 58-61.

196. Adams D. Leucocyte endothelial intraction and regulation of leucocyte migration / D. Adams, S. Shaw // Lancet. -1994. - Vol. 343.- P.831 836.

197. Ames P.R.J. Antiphospholipid antibodies, thrombosis and atherosclerosis in systemic lupus erythematosus: a unifying "membrane stress syndrome" hypothesis // Lupus. 1994. - Vol. 3. -P. 371 - 377.

198. Amoura Z. The key role of nucleosomes in lupus / Z. Amoura, J.C. Piette, J.F. Bach, S. Koutouzov // Arthr. Rheum. 1999. - Vol. 42. - P. 833 - 843.

199. Andersen R.B. Metabolism of fibrinogen in patients withrheumatoid arthritis and a control group / R.B. Andersen, T. Friis II Acta Rheumatologica Scandinavica. -1991. Vol. 17. P. 94-104.

200. Andre E. Hemoreological and hemostatic parametrs in children with nefrotic sjndrome undergoing steroid therapj / E. Andre, P. Voisin, J. L. Andre et al. II Nephrol. 1994. - Vol. - 68.(2). - P.184-191.

201. Aschka I. Prevalence of APC resisteance in Children / I. Aschka, S. Krey, F. Bergman et al. // Thromb. Haemost. - 1995. - Vol. 73.-P. 1121.

202. Astedt B. The placental type plasminogen activator inhibitor: PAI 2 / B. Astedt, I. Lecander, T. Ny II Fibrinolysis. - 1997. - Vol. 1.- P. 203 208.

203. Avygoren E. Impared fibrinolytic capacity in Thrombophilia. A study of 340 unrelated patients / E. Avygoren, H. Stoll, B. Zwinge, I. Scharrer //Thromb. Haemost. 1993. - Vol. 69. - P. 627.

204. Awada H. Fibrinolysis abnormalities in systemic lupus erythematosus and their relation to vasculitis / H. Awada, G. Barlowartz Meimon, M. Dougados et al. // J. Lab. Clin. Med. -1988. -Vol. 111. -P. 229-236.

205. Babcock S.K. Genetic analysis of the imperfect association of H- 2 haplotype with lupus like autoimmune disease / S.K. Babcock, V.B. Appel, M. Schiff et al. II Proc. nat. Acad. Sci. - 1999. - Vol. 16. -P. 7553 - 7555.

206. Baud L. Tumor nerosis factor alpha and mesandial cells / L. Baud, B. Fougueraj, C. Philippe et al. II Kidnej Int. 1992. - Vol.41. -P.600-603.

207. Bayston T.A. Factor V Leiden as an independent risk factor for thrombosis in antithrombin deficiency type II: heparin binding site / T.A. Bayston, V. Chowahury, S.L. Thein et al. // Thromb. Haemost. -1995.-Vol. 73.-P. 1361.

208. Belmont H.M. Pathology and pathogenesis of vascular injury in systemic lupus erythematosus / H.M. Belmont, S.B. Abramson, J.T. Lie // Arthr. Rheum. -1996. Vol. 39. - P. 9 -22.

209. Bevilacqua M.P. Inducible endothelial functions in inflammation and coagulation / M.P. Bevilacqua, M.A. Gimbrone // Semin. Thromb. Hemost. 1997. - Vol. 13. - P. 453 - 456.

210. Bick R.L. Antiphospholipid syndrome // Semin. Thromb. Hemost. -1994. Vol. 20. - P. 1 -132.

211. Bick R.L. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: clinical and laboratory practice. // Chicago: ASCP Press. 1992. - 352 p.

212. Bick R.L. Disseminated Intravascular Coagulation: objective clinical and laboratory diagnosis, treatment and assessment of therapeutic responce // Semin. Thromb. Hemost. 1996. - Vol. 22 (1). - P. 66 - 68.

213. Blann A.D. von Willebrand factor as a marker of injury to the endothelium in inflammatory vascular disease // J. Rheumatol. -1993. Vol. 20. - P. 1469-1471.

214. Bottlender R. The effect of selective serotonin reuptake inhibitors in blood coagulation / R. Bottlender, P. Dobmeier, H.J. Moller // Fortschr. Neurol. Psychiatr. - 1998. - Vol. 66 (1). -P. 32 - 35.

215. Boven H.H. Inheritance pattern and risk of Thrombosis related to factor V Leiden in families with inherited antitrombin deficiency. In XIII Meeting of the intern. // Soc. Haematol. -1995. Istambul. - Abst. -P. 126.

216. Brain S.D. Endothelin induces potent microvascular constriction / S.D. Brain, J.R. Tippins, T.J. Williams // Brit. J. Pharmacol. -1988. -Vol. 95.-P. 1005 -1007.

217. Brennan F.M. TNF-alpha a pivotal role in rheumatoid arthritis / F.M. Brennan, R.N. Maini, V. Feldman // Br.l.Rheumatol. - 1992. -Vol.31.-P. 293-298.

218. Byron M.A. Indication of vascular endothelial cell dysfunction in systemic lupus erythematosus / M.A. Byron, M.J. Allington, H.M. Chapel et al. // Ann. Rheum. Dis. -1993. Vol. 46. - P. 741 - 745.

219. Cariou R. Effeect of lupus anticoagulant on antithrombogenic properties of endothelial cells: inhibition of thrombomodulin -dependent protein С activation / R. Cariou, G. Tobelem, S. Bellucci // Thromb. Haemost. 1998. - Vol. 60 - P. 54 - 60.

220. Carson D.A. Genetic factor in the etiologj and pathogenesis of autoimmunitj // FASEB J. 1992. - Vol.6. - №2. - P. 2800-2805.

221. Cervera R. Clinicopathlogic correlations in antiphospholipid syndrome / R. Cervera, R.A. Asherson, J.T. Lie // Semin. Arthr. Rheum. -1995. Vol. 24. - P. 262 - 272.

222. Chamley L.W. Inhibition of heparin / antithrombin III cofactor activity by anticardiolipin antibodies: a mechanism of thrombosis /

223. W. Chamley, E.J. McKay, N.S. Pattison // Thromb. Res. 1993. -Vol.71. -P.103-111.

224. Cid M.C. Von Willebrand factor in the outcome of temporal arteritis / M.C. Cid, J. Monteagudo, J. Oristrell et al. // Ann. Rheum. Dis. 1996. - Vol. 55. - P. 927 - 930.

225. Craig P. Glucocorticoid dependent induction of interleukin - 6 receptor expression in human hepatocytes facilitates interleukin - 6 stimulation of amino acid transport / P. Craig, M.D. Fischer // Ann. Surg. -1996. - Vol. 223. - P. 610 - 619.

226. Cronstein B. The adhesion molecules of inflammation / B. Cronstein, G. Weissman // Arthr. Rheum. 1993. - Vol.36. - P. 147157.

227. Dahlback B. Factor V gene mutation causing inherited to activated protein С as a ? basic for sing thromboembolism // J. Intern. Med. -1995. Vol. 237. - P. 221 - 227.

228. Dati F. Relevance of markers of hemostasis activation in obstetrics / gynecology and pediatrics / F. Dati, H. Pelzer, C. Wagner // Semin. Thromb. Hemost. 1998. - Vol. 24 (5). - P. 443 - 448.

229. Davies K.A. Complement, immune complexes and systemic lupus erythematosus // Brit. J. Rheumatol. 1996. - Vol.35. - P.5-23.

230. Dayer J.M. Cytokines and their inhibitors in arthritis / J.M. Dayer, H. Fenner // Bailliere's clinical Rhematol. 1992. - Vol.6. -P.485-516.

231. D'Crus D. Antiendothelial cell antibodies, antiphospholipid antibodies | and vascular disease. The vasculitides. Ansell B.M.,

232. Bacon P.A., Lie J.T., Vazici H. j (Eds.). / D. D'Crus, G. Hughes // London, 1996.-P. 65-82.

233. D'Crus D. Von Willebrand factor antigen and I lamin P1 levels in lupus nephritis / D. D'Crus, A. Gedrica Gorul, M. Schneider et al. // Lupus. 1992. - Vol. 1. - Suppl. 1. - P. 9.

234. De Bandt M. Classic anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (c-ANCA) stimulate endothelial cells to express tissue factor (TF, thrombomodulin) / M. De Bandt, 0. Meyer, J. Hakim et al. // Arthr. Rheum. -1996. Vol.39. - Suppl. - P.290.

235. Dempfle C.E. The use of soluble fibrin in evaluating the acute and chronic hypercoagulable state // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82 (2). - P. 673 - 683.

236. Depfle C.E. Comparison of immunological assay for measurement of soluble fibrin / C.E. Depfle, S.A. Pfitzner, M. Dollman et al. // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 74 (2). - P. 673 -679.

237. Dishocho C.C. The kidnej in progressive sjstemic sclerosis (scleroderma). // In The Kidnej in sjstematic deasese. New York, -1986. - P. 57-74

238. Dittman W.A. Thrombomodulin: biology and potential cardiovascular application // Trends Cardiovasc. Med. 1991. - Vol. 1. - P. 331.

239. Dittman W.A. Structure and functiion of thrombomodulin: a natural anticoagulant / W.A. Dittman, P.W. Majerus//Blood. 1990. -Vol. 75. - P. 329 - 336.

240. Duff G.W. Cjtocines and acute phase proteins in rheumatoid arthritis // Scan. J. Rheumatol. -1994. Vol23, Suppl. 1. - P. 9-19

241. Eriksson M. Von Willebrand factor antigen and PAI -1 as a risk factors in Women with coronary artery disease / M. Eriksson, K. Schenck Gustafsson, N. Egberg et al. // Thromb. Hemost. - 1993. -Vol. 69. - P. 796.

242. Espana F. Activation of protein С and complex formation between protein С inhibitor and tissue plasminogen activator during thrombolytic therapy / F. Espana, V. Vicente, A. Estelles et al. // Thromb. Haemost. -1993. Vol. 69. - P. 896.

243. Ewert B.H. Anti-myeloperoxidase antibodies stimulate neutrophils to damage human endothelial cells / B.H. Ewert, J.C. Jennette, R.J. Falk//Kidney int. 1992. - Vol.41 - P. 375-383.

244. Falanga A. Mechanisms of hjperagcoagulation in malignancj and during chemotherapj // Hatmostasis. 1998. - Vol. 28. - P.50-60

245. Farrell A.J. Exercise indused release of von Willebrand factor: evidnce for hypoxic reperfusion microvascular injury in rheumatoid arthritis / A.J. Farrell, R.B. Williams, C.R. Stevens et al. // Ann. Rheum. Dis. 1992. - Vol. 51. - P. 1117-1122.

246. Fernandez J.A. Cardiolipin Protein С pathway cofactor: Implications for anticardiolipin antibody syndrome / J.A. Fernandez, K. Kojina, T.M. Hickeng, J.H. Griffin // Thromb. Haemost. 1995. -Vol. 73. - P. 1263.

247. Finazzi G. Different insidance of venous thrombosis in patients with inherited dificience of antithrombin III, protein С and protein S / G. Finazzi, T. Barbui // Thromb. Haemost. 1994. - Vol. 71 (1). - P. 15-18.

248. Gaffney P.J. Fibrin degradation product (FnDP) assay. Analysis of standardisation issues and target antigens in plasma / P.J. Gaffney, T.D. Edgell, L.J. Creighton Kempsford et al // Brit. J. Haemat. - 1995. - Vol. 90. - P. 187 - 194.

249. Gando S. Cytokines, soluble thrombomodulin in patients with systemic inflammatory response syndrome / S. Gando, T. Kameue, S. Nanzaki, Y. Nakanishi // Thromb. Res. 1995. - Vol. 80. - P. 519 -526.

250. Gay S. DMA and RNA viruses: potential etiologic agents in celltransforamation and autoimmunity// Rev. Exsp. Rheum. 1993. - Vol. 20.-№146.-P. 123.

251. Gerbasi F.R. Changes in hemostasis activity during delivery and the immediate postpartum period / F.R. Gerbasi, S. Bottoms, A. Farag // Am. J. Obstet. 1990. - P. 1158 -1162.

252. Gertner E. Pulmonary capillaritis, alveolar hemorrage, and recurrent microvascular thrombosis in primary antiphospholipid syndrome / E. Gertner, J.T. Lie // J. Rheumatol. 1993. - Vol. 20. - P. 1224 -1228.

253. Gibbings J.C. Enhanced release of von Willebrand Factor by human endothelial cells in culture in the presence of phorbol myristate acetate and I interleukin -1 / J.C. Gibbings, L. Shall // Thromb. Res. -1987. Vol. 47. - P. 259 - 267.

254. Gross W.L. Immunodiagnostic and pathophysiologic aspects of antineutrophil cytoplasmic antibodies in vasculitis / W.L. Gross, E. Csernok // Curr. Opin. Rheum. 1995. - Vol.7. - P. 11-19.

255. Gruber B. Characterisation and functional studies of rheumatoid synovial mast cells / B. Gruber, M. Poznansky, E. Boss et al. // Arthr. Rheum. 1986. - Vol. 29. - P. 944 - 955.

256. Corriveau D.M. Haemostasis and Thrombosis in the Clinical Laboratory / D.M.Corriveau, G.A.Fritsma. // Eds. Philadelphia -1988.-441 p.

257. Hagen E.G. Fundamental and clinical aspects of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) / E.G. Hagen, B.E.P.B. Ballieux, M.R. Daha et al. // Autoimmunity. 1992. - Vol. 11. - P. 199-207.

258. Harlan J.M. Consequences of leucocyte vessel wall interactions in iflammatory and immune reactions // Semin. Thromb. Hemost. -1987. - Vol. 13. - P. 453 - 457.

259. Harley S.L. Regulation by fibrinogen and its products of intercellular adhesion molecule 1 expression in human saphenous vein endothelial cells / S.L. Harley, J. Sturge, J.T. Powell //

260. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20 (3). - P. 652 - 658.

261. Hsu C.D. Plasma thrombomodulin levels in women with systemic lupus erythematosus / C.D. Hsu, D.W. Chan, B. Iriye et al. //Am. J. Perinatol. -1995. Vol. 12. - P. 27-29.

262. Hughes G.R.V. Trombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant// Brit.Med.J. 1983. - Vol.187. - P.1088-1089

263. Hughson M.D. Specrum of vascular pathology affecting patients with antiphospholipid syndrome / M.D. Hughson, G.A. McCarty Farid , R.A. Brumback // Hum. Pathol. - 1995. - Vol. 26. - P. 491 -495.

264. Hughson M.D. Thrombotic cerebral arteriopathy in patients with antiphospholipid syndrome / M.D. Hughson, G.A. McCarty, C.M. Sholer et al. // Mol. Pathol. 1993. - Vol. 6. - P. 644 -653.

265. Hughson M.D. Renal thrombotic microangiopathy in patients with systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome / M.D. Hughson, T. Nadasdy, G.A. McCarty et al. //Am. J. Kidney Dis. -1992. Vol. 20. - P. 150 -158.

266. Humphries S. Gene environment interactions in the determination of levels of haemostatic variables involved in thrombosis and fibrinolysis / S. Humphries, A. Panahloo, H. Montgomery et al. // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 78. - P. 457 -461.

267. Ishii H. Soluble thrombomodulin antigen in conditioned medium is increased by damage of endothelial cells / H. Ishii, H. Uchiyama, M. Kazama //Thromb. Haemost. -1991. Vol. 65. - P. 618-623.

268. Jain R. Systemic lupus erythematosus complicated by thrombotic microangiopathy / R. Jain, S. Chartsash, M. Susin, R. Furie// Semin. Arthr. Rheum. -1994. Vol. 24. - P. 173-182.

269. James J.P. Factor VIII related antigen in connective tissue disease and relatives / J.P. James, T.R.J. Stevens, N.D. Hall et al. // Brit. J. Rheum. 1990. - Vol. 29. - P. 6 - 9.

270. Jansson J.H. Von Willebrand factor for recurrent myocardial infarction and death / J.H. Jansson, Т.К. Niksson, 0. Johnson // Brit. J. Rheumatol. -1991. Vol. 66. - P. 351 - 355.

271. Jobin F. Resistance to activated protein С (APC -R) in thrombophilic patients: Summary of results after seven month of investigation / F. Jobin, Ch. Demers, Vu L, M. Demers // Thromb. Haemost. -1995. Vol. 73. - P. 1370.

272. Joist J.H. Hypercoagulability: introduction and perspective II Semin. Thromb. Hemost. 1990. - Vol. 16. - P. 151 -158.

273. Jordan J.M. Defective release of tissue plasminogen activator in systemic and cutaneous vasculitis / J.M. Jordan, N.B. Alien, S.V. Pizzo // Amer. J. Med. 1987. - Vol. 82. - P. 397 - 400.

274. Jurado M. Fibrinolytic potential and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus and other connective tissue disorders / M. Jurado, J.A. Paramo, M. Gutierrez Pimentel et al. // Thromb. Haemost. - 1992. - Vol. 68. - P. 516 - 520.

275. Kahaleh M.B. Effect of cytokines on the production of endothelin by endothelial cells / M.B. Kahaleh, P.S. Fan //Clin. Exp. Rheumatol. 1997. -Vol. 15. - P. 163- 167.

276. Kant K.S. Glomerular thrombosis in systemic lupus erythematosus: prevalence and significance / K.S. Kant, V.E. Pollak, M.A. Weiss et al. // Medicine. -1981. Vol. 60. - P. 71 -85.

277. Karmochikne M. Increase in plasma thrombomodulin | in systemic lupus erythematosus with antiphospholipid antibodies / M. Karmochikne, M.C. Boffa, J.C. Piette et al. // Blood. 1992. -Vol. 79. - P. 837 - 838.

278. Keogan M.R. Activation of norma! neutrophil cytoplasmic antibodies / M.R. Keogan, V.L. Esnanlt, A.J. Green et al. // Clin. Exp. Immunol. 1992. - Vol. 90. - P. 228 - 234.

279. Keogan M.R. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies increase neutrophil adhesion to cultured human endothelium / M.R. Keogan, I. Rifkin, N. Ronda et al // Adv.Exp. Med. Biol. 1993. - Vol.336. -P. 115-119.

280. Khamashta M.A. The managment of thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome / M.A. Khamashta, M.J. Cuadrado, F. Mujic et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 993 - 997.

281. Khamashta M.A. Immune mediated mechanism for thrombosis: antiphospholipid antibody binding to platelet membranes / M.A. Khamashta, E.N. Harris, A.E. Gharavi // Ann. Rheum. Dis. -1988.-Vol. 47.-P. 849-853.

282. Kifor I. Endothelial renin angiotensin pathway: evidence for intracellular synthesis and secretion of angiotensins / I. Kifor, V.J. Dzau // Circulat. Res. - 1997. - Vol. 60. - P. 422 - 428.

283. Kleinknecht D. Recurrent thrombosis and renal vascular disease in patients with a lupus anticoagulant / D. Kleinknecht, G. Bobrie, 0. Meyer // Nephrol. Dial. Transplant. 1989. - Vol. 4. - P. 854 - 859.

284. Kondo H. Renal invovement in progresive sjstematic sclerosis / H. Kondo, K. Yanagida, K. Ushida et al. II Ann.Intern.Med. 1982.1. Vol.22. P.293-300

285. Kontny F. Fibrin monomer antigen: a novel marker of mortality in acute myocardial infarction / F. Kontny, C.E. Dempfle, U. Abildgaard // Eur. Heart. J. 1999. - Vol. 20 (11). - P. 808-812.

286. Kroemer G. Cjtokines and autoimmune diseases / G. Kroemer, A.Z. Martinez // Clin.Immunol. Immunopathol. 1991. - Vol.6. - P. 275-295

287. Kundu S.K. Description of an in vitro platelet function analyser -PFA 1001 S.K. Kundu, E.J. Heilman, R. Sio et al. // Sem. Thromb. Hemost. -1995. - Vol. 73. - P. 113 -121.

288. Kwaan H.C. Protein С and protein S // Sem. Thromb. Hemost. -1989.-Vol. 15.-P. 353-355.

289. Lai K.N. Increased release of von Willebrand factor antigen from endothelium cells by anti DNA antibodies / K.N. Lai, J.C.K. Leung, K.V. Lai, K.C. Wong//Ann. Rheum. Dis. -1996. - Vol. 55. - P. 57-62.

290. Le Roj E.C. Skleroderma (sjstemic sclerotic): classification, subsets and patogtnesis / E.C. Le Roj, C. Blank, R. Fleischmajer et al. // J.Rheumatol. 1988. - Vol.15. - P. 202-205

291. Levine S. The spectrum of neurologic disease associated with anticardiolipin antibodies / S. Levine , K. Welch // Arch. Neural.1987.-Vol. 44.-P. 876-881.

292. Liang M.H. Measurement of SLE activity in clinical research / M.H. Liang, S.A. Socher, W.N. Roberts et al. // Arthr. Rheum.1988. Vol. 31. - P. 817-825.

293. Libman B.S. Poliarteritis like vasculitis in human immunodeficiency virus infection / B.S. Libman, F.P. Quismorio, M.M. Stimmler// J. Rheumatol. -1995. - Vol.22. - P. 351-355.

294. Lombardi A. Angiotensin converting enzyme: a new tool for the follow up of endothelial injury in paediatric vasculitides / A. Lombardi, F. Falcini, A. Pignone et al. // Brit. J. Rheum. -1994. - Vol. 33. - P. 1197.

295. Loskutoff D.J. Type I plasminogen activator inhibitor / D.J. Loskutoff, M. Sawdey, J. Mimuro // Prog. Hemost. Thromb. 1989. -Vol. 9. - P. 87 - 93.

296. Losonezj H. Activation of haemostasis bj combined chemotherapj / H. Losonezj, I. Nagj // Acta Med.Hung. -1987. P.83-103.

297. Luscher T.M. Endotelium dependent responses to platelets and serotonin in spontaneously hypertensive rats I T.M. Luscher,

298. P.M. Vanhoutte//Hypertension. 1986. - Vol. 8. -№11. - P. 55-60.

299. Mackworth Young C.G. Endothelium - derived factors and the antiphospholipid syndrome / C.G. Mackworth - Young, F. Andreotti, I. Harmer et al. // Brit. J. Rheum. - 1995. - Vol. 34. - P. 201 - 206.

300. Mader R. Infection that cause vasculitis / R. Mader, C. Keystone // Curr. Opin. Rheum. -1992. Vol. 4. - P. 35-38.

301. Makatsaria A.D. Lupus anticoagulant and habitat abortion. In XIII Meeting of the Intern. / A.D. Makatsaria, A.L. Mischenco // Soc. Haematol. -1995. Istambul. - Abst. - P. 1019.

302. Malone D.G. Mast cell numbers and histamin levels in synovial fluids from patients with diverse arthritides / D.G. Malone, A. Irani, L.B. Schwarts et al. //Arthr. Rheum. 1986. - Vol. 29. - P. 956 - 963.

303. Mannel D.N. TNF in the inflammatori response / D.N. Mannel, B. Echtenaher//Chem.lmmunol. -2000. Vol.74. - P. 141-161

304. Mannucci P.M. Supranormal von Willebrand factor multimers in scleroderma / P.M. Mannucci, R. Lombardi, A. Lattuada et al. // Blood. 1989. - Vol. 73. - №8. - P. 1586 - 1591.

305. Mijasaka N. Autoimmune diseases and citocine // Rjumachi.1994. Vol.34. - №2. - P. 181-182

306. Nassonov E.L. Von Willebrand factor's antigen and antiphospholipid antibodies in SLE / E.L. Nassonov, A.A. Baranov, V.U. Kovalev //4-th Breton Workshop on Autoimmunity, Brest, France, 1994. - P. 65.

307. Nassonov E.L. Von Willebrand factor antigen in male lupus patients / E.L. Nassonov, N.G. Klyukvina, A.A. Baranov et al. //3-d European Conference on Systemic Lupus Erythematosus, Pisa, 1996.-P. 182.

308. Navarro M. Antiendothelial antibodies in systemic autoimmune diseases: prevalence and clinical significance / M. Navarro, R. Cervera, J. Font et al. // Lupus. 1997. - Vol. 6. - P. 521-526.

309. Nazarova O.A. Morphofunctional characteristics of vasculitis of (NZB/NZW) F1 mice / O.A. Nazarova, A.V. Arshinov, S.B. Nazarov // Clin. Exp. Rheumatol. 1999. - Vol. 17. - P. 15.

310. Nesher G. Thrombotic microangiopathic hemolitic anemia in systemic lupus erythematosus / G. Nesher, V.E.Hanna, T.L. Moore et al. // Semin. Arthr. Rheum. -1994. Vol. 24. - P. 165-172.

311. Netyazhenko U. The investigation functional activity of platelets in patients with systemic lupus erythematsus / U. Netyazhenko, N. Poltaves, N. Ivanova, T. Malchevskaya // Scand. J. Rheum. -1994. -suppl. 98. P.198.

312. Nicolaides A.M. Prevention of venous thromboembolism. Internation. Consensus Statement (Guideline According to Scientific Evidence)/A.M. Nicolaides, D. Bergqvist, R. Hull // Intern. Angiology. -1997.-Vol. 16.-P. 3-38.

313. Nilson Т.К. Decreased fibrinolytic capacity and increased von Willebrand factor levels as indicators of endothelial cell dysfunction in patients with lupus anticoagulant / Т.К. Nilson, E. Lofvenberg // Clin. Rheumatol. -1989. Vol. 8. - P. 58 - 63.

314. Norborg E. lengoomic.plasminogen activator inhibitor in giant cell arteritis / E. Norborg, K. Anaerson // Ann. Rheum. Dis. -1991. -Vol. 50.-P. 316-320.

315. Norden O.K. Vasculitis associated with antiphospholipid syndrome / O.K. Norden, B.E. Ostrov, A.B. Shafritz, J.M. vonFeldt// Semin. Arthr. Rheum. -1995. Vol. 24. - P. 273-281.

316. Ohdama S. Plasma thrombomodulin as a marker of vascular injuries in collagen vascular disease / S. Ohdama, S. Takano, S. Miyake et al. //Amer. J. Clin. Path. 1994. - Vol. 101. -P. 109-113.

317. Ohkura, G. Soe, I. Kohno et al. // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 1999. -Vol. 10(6).-P. 309 -319.

318. Ordi Ros J. Clinical and therapeutic aspects associated to phospholipid binding antibodies (Lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies) / J. Ordi - Ros, P. Perez - Peman, J. Monasterio // Hemostasis. - 1994. - Vol. 24. - P. 165 -174.

319. Dell O. Theating reumatoid artritis erly: a window of opportunity // Artritis Rheum. 2002. - Vol.46. - P. 283-185.

320. Paleolog E.M. Differential regulation by cytokines of constitutive and stimulated secretion of von Willebrand factor from endothelial cells / E.M. Paleolog, D.C. Crossman, J.H. McVey, J.D. Pearson // Blood. -1990. Vol. 75. - P. 688 - 695.

321. Preissner K.T. Modulation of heparin cofacor II function by S Protein (Vitronectin) and formation of a ternary S Protein thrombin -heparin cofactor II complex / K.T. Preissner, P. Sie // Thromb. Res. -1988.-Vol. 60.-P. 399-404.

322. Radeke H.H. Interleukin l-alpha and tumor necrosis factor-alpha induce oxjgen radikal production in mesangial cells / H.H. Radeke, O. Mejer, N. Toplej et al. // Kidnej Int. 1990. - Vol.37. - P. 767-775

323. Radtke K.P. Combined hereditary APC resistance and AT III type II deficiency associated with venous thrombosis / K.P. Radtke, O.A. Lane, J.S. Greengard et al. //Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 73.-P. 1377.

324. Reber G. Performances of the fibrin monomer test for the exclusion of pulmonary embolism in symptomatic outpatients / G. Reber, H. Bounameaux, A. Perrier, P. de Moerloose // Thromb. Haemost. -1999. Vol. 81 (2). - P. 221 - 223.

325. Robbie L.A. Proteins of the fibrinolitic system in human trombi / L.A. Robbie, B. Bennet, A.M. Croll et al. //Thromb. Haemost. -1996. -Vol. 75. P. 127-133.

326. Rober J.S. Cytokines and endothelial cell biology / J.S. Rober, R.S. Cotran // Physiol. Rev. -1990. Vol.70. - P. 427-451.

327. Rocha E. The relationship between impaired fibrinolisis and coronary heart disease: a role for PAI 1 / E. Rocha, J.A. Paramo // Fibrinolysis. - 1994. - Vol. 8. - P. 294 - 303.

328. Rose P.E. Factor VIII von Willebrand protein in haemolytic uraemic and systemic vasculitides / P.E. Rose, G.S. Struthers, M. Robertson et al. // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 500 - 502.

329. Roth G.J. Aspirin, platelets, and trombosis: theorj and practice / G.J. Roth, D.C. Calverlej // Blood. -1994. Vol.83(4). - P. 885-898

330. Seal A.L. Multiple organ Failure syndrome in the 1990. Systemic inflammatory response and organ dysfunction / A.L. Seal, F.B. Cerra//JAMA. -1994. Vol. 271. - P. 226 -233.

331. Shechter Y. Platelet activation in patients with antiphospholipid syndrome / Y. Shechter, Y. Tal, A. Greenberg, B. Brenner // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. - Vol. 9 (7). - P. 653 - 657.

332. Silver R.K. Anticardiolipin antibody positive serum anhances endothelial cell platelet activating factor production / R.K. Silver, L. Adier, J.R. Hageman, A.R. Hickman // Amer. J. Obster. Gynec. -1991. - Vol.165. - P. 1748-1752.

333. Sinha A.S. Autoimmune disease: the failure of self tolerance / A.S. Sinha, M.T. Lopez, И.О. McDevitt // Science. 1990. - Vol.248. -P. 1380- 1381.

334. Sinziger H. Platelet kinetics in patients with atherosclerosis / H. Sinziger, I. Virgolini, P. Fitscha //Thromb. Res. 1990. - Vol. 57. - P. 507-511.

335. Sixma J.J. Von Willebrand factor and the blood vessel wall / J.J. Sixma, P.G. de Groot // Mayo Clin. Proc. -1991. Vol. 66. - P. 628 -633.

336. Somer T. Vasculitis associated with infections, immunization,and antimicrobial drugs / T. Somer, S.M. Finegold // Clin. Inf. Dis. -1995. Vol. 20. - P. 1010-1036.

337. Song K.S. Incidence and possible reasons for discordant results between positive FDP and negative D dimer latex assays in clinical specimens / K.S. Song, Y.A. Kim, H.K. Kim, Q. Park // Yonsei Med. J. -1999.-Vol. 40 (2).-P. 107-111.

338. Steinberg A.D. Systemic lupus erythematosus: insights from animal models / A.D. Steinberg, C.A. Laskin, R.S. Howard et al. // Ann. Intern. Med. 1984. - Vol. 100. - P. 714 - 727.

339. Steinberg A.D. Tht treatmtnt of lupus nephritis // Kidnej Int. -1986. Vol. 30. -P. 769-787

340. Strieker R.B. Thrombotic thrombocytopenic purpura complcating systemic lupus erythematosus: case report and literature review from plasmapheresis era I R.B. Strieker, J.A. Davis, J. Gershow et al. //J. Rheumatol.-1992. Vol. 19.-P. 1469-1473.

341. Tode N. Endothelium dependent and - independent responses to vasoactive substances of isolated human coronary arteries / N. Tode, T. Okamura II Amer. J. Physiol. -1989. - Vol. 257.- №3. P. 988 - 995.

342. Tohgi H. Platelet volume, aggregation, and adenosine triphosphate release in cerebral thrombosis / H. Tohgi, H. Suzuki, K. Tamura II Stroke. -1991. Vol. 22. - P. 17 - 23.

343. Tomura S. Plasma thrombomodulin in primary glomerular disease and lupus glomerulonephritis / S. Tomura , F. Deguchi, R.

344. Audo et al. // Nephron. 1994. - Vol. 41. - P. 205-210.

345. Toulin P. Heparin cofactor II in patients with deep venous thrombosis under heparin and oral anticoagulant therapy / P. Toulin, J.F. Vitoux, L. Capron // Thromb. Res. 1988. -Vol. 49. - P. 479 - 485.

346. Triplett D.A. Protean clinical presentation of antiphospholipid -protein antibodies (АРА) // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 74. - P. 329 - 337.

347. Tumanova I. New quantitative assay for D dimer method comarison study: standartization difficulties /1. Tumanova, J. Serra // Fibrinolysis. -1996. - Vol. 10. Suppl. 3. - P. 96.

348. Uddhammer A. Plasmmogen activator inhibitor and von Willebrand factor in polymyalgia rheumatica / A. Uddhammer, S. Rantapaa Dahlquist, Т.К. Nilsson // Clin. Rheum. - 1992. -Vol. 11. -P. 211 -215.

349. Velanso F. Increase in the D- dimer leveis during treatments in patiens with acute mjelogenous leukemia / F. Velanso, A. Torres, R. Rojas et al. // Haemostasis. 1992. - Vol.22. - P. 117-123.

350. Wada H. Hemostasis molecular markers befor the onest of disseminated intravascular coagulation / H. Wada, N. Sakuragava, Y. Mori et al. // Am. J. Hematol. 1999. - Vol. 60 (4). P. 273 - 278.

351. Wagner D.D. Von Willebrand factor and the endothelium / D.D. Wagner, R. Bonfanti // Mayo Clin. Proc. 1991. - Vol. 66. - P. 621 -627.

352. Watanabe R. Plasma D dimer levels in patients with deep vien thrombosis / R. Watanabe, H. Wada, Y. Mori et al. // Rinsho Byori. -1999. - Vol. 47 (9). - P. 887 - 890.т,

353. Weinstein С. Livedo reticularis associated with increased titers of anticardiolipin antibodies in systemic lupus erythematosus / C. Weinstein, M. Miller, R. Axtens //Arch. Dermatol. -1987. -Vol. 123. -P. 596-602.

354. Weyand C.M. Tissue cytokine patterns with polimyalgia rheumatica and giant cell arteritis / C.M. Weyand, K.C. Hicok, G.G. Hunder, J.J. Goronzy // Ann. Int. Med. 1994. - Vol. 121. - P. 489491.

355. White J.G. Inherited disorders of the platelet membrane and secretory granules // Hum. Pathol. 1987. - Vol. 18. - P. 122 -127.

356. Wilhelmsen L. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction / L. Wilhelmsen, E. Svardsudd, K. Korsan -Bengtsen et al. // New Engl. J. Med. 1994. - Vol. 311. - P. 501 -505.

357. Wilke W.S. Earlj, aggressive therapj for rheumatoid arthritis: concerns, description, and estmate of outcome / W.S. Wilke, T.I. Sweeney, L.H. Galabrese //Arthr.Rheum. 1993. - Vol.23. - P. 26-41

358. Winman B. The fibrnolytic enzyme system and its role in the etiology of thromboembolic disease / B. Winman, A. Hamsten // Semin. Thromb. Hemost. -1990. Vol. 16. - P. 207 - 211.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей

Оглавление диссертации Скударнов, Евгений Васильевич :: 2005 :: Томск

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Скударнов, Евгений Васильевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Скударнов, Евгений Васильевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций