Автореферат и диссертация по медицине (14.00.52) на тему:Роль молекулярно- генетических и метаболических факторов в развитии хронической ишемии мозга у больных старших возрастных групп.

09-1 1969

На правах рукописи

ВОДОЛАГИНА НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ МОЗГА У БОЛЬНЫХ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

14.00.53 - геронтология и гериатрия 14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

Диссертация выполнена в ФГУ «Российский геронтологический научно-клинический центр Росздрава» (директор - академик РАМЫ, профессор В.Н. Шабалин).

Научные руководители:

доктор биологических наук Е.В. Терёшина доктор медицинских наук О.П. Сидорова

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Б.Л. Голубева

доктор медицинских наук, профессор О.С. Левин Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится " 26" декабря 2008 г. в 15 часов на заседании диссертационного совета Д.208.104.01 при ФГУ Российском геронтологическом научно-клиническом центре Росздрава но адресу: 129226, г. Москва, ул. 1-я Леонова, д. 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Российского геронтологического научно-клинического центра Росздрава.

Автореферат разослан

.2008 г.

Ученый секретарь диссертационного с< кандидат биологических наук

Н.М. Соколова

РОС С И И Г. К Л VI Г О С V д /и • С Г г; 1 ■ 1 Iii Л vT БИС ПИОТЕКА

г? ооч о

5щая характеристика работы

Актуальность темы

Цереброваскулярная патология занимает второе место в ряду основных причин смертности и инвалидизации населения в экономически развитых странах, что определяет ее как одну из важнейших медицинских и социальных проблем (Верещагин И.В. с соавт., 2002). Смертность от цереброваскулярных болезней в России остайгся одной из самых высоких в мире и составляет 319,8 на 100 ООО населения (Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я., 2001). Заболеваемость инсультом в возрасте старте 55 лет удваивается с каждым десятилетием жизни (Вилснский Б.С. 2000). В нашей стране неуклонно растет число пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга (ХИМ), составляя не менее 700 на 100 ООО населения (Верещагин Н.В. с соавт., 2002). По данным Научного центра неврологии РАМН дисциркуляторная знцефалопатия занимает одно из ведущих мест, в структуре всех сосудистых поражений головного мозга у лиц старше 60 лег.

Разработка и внедрение всё новых и новых методов терапии инсульта уже не могут существенно улучшить показатели выживаемости и восстановления после мозговой катастрофы, в связи с чем становится очевидной необходимость поиска новых маркёров, которые позволяли бы выделять ipyuribi пациентов с высоким риском неблагоприятного течения ХИМ.

ХИМ относится к мультифакторным заболеваниям. В настоящее время все больше внимание уделяется изучению генетических и метаболических факторов развития хронической ишемии мозга и инсульта. Обращает на себя внимание, что в большинстве работ роль генов в развитии тяжести течения ХИМ изучается у больных только на примере инсульта. Несмотря на значительное число исследований связи генов с развитием инсульта остается нерешённым ряд вопросов. Так, наименее изучены сравнительные аспекты связи полиморфных вариантов генов липопротеинлипазы (LPL) и белка переноечка эфиров холестерина (СЕТР), контролирующих липидный метаболизм, с характером течения ХИМ, с липидным метаболизмом и с продолжительностью жизнью больных ХИМ. До настоящего времени недостаточно изучена взаимосвязь ХИМ с нарушениями липидного метаболизма, ожирения, метаболического синдрома и жирового гепатоза в зависимости от возраста

Цель исследования:

Определить значимость генов липопротеинлипазы (ЬРЬ), белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) и липидного метаболизма в развитии хронической ишемии мозга у пациентов старших возрастных групп.

Задачи исследования:

1. Изучить факторы риска и тяжесть течения ХИМ в разных возрастных группах.

2.Изучить полиморфизм генов липопротеинлипазы, белка-переносчика эфиров холестерина у больных с хронической ишемией головного мозга.

3.Выявить характерные особенности возрастных изменений липидного метаболизма у больных ХИМ.

4.Изучить связь аллельных вариантов генов и особенностей липидного метаболизма у больных с различными формами ХИМ (ХИМ I ст.; ХИМII ст.; ХИМ LII ст.), ишемическим инсультом (давностью более 1 года).

5.0пределить особенности липидного метаболизма у больных ХИМ в зависимости от степени ожирения и сопутствующей патологии печени.

6. Выявить влияние метаболического синдрома на течение ХИМ и на продолжительность жизни пациентов старших возрастных групп.

7.Изучить липидкорригирующую активность, безопасность и переносимость симвастатина - вазилииа у больных ХИМ с дислипидемиями и с сопутствующим стеатозом печени (жировая дистрофия).

Научная новизна исследования

Выявлено, что у больных ХИМ носительство аллеля Н- гена LPL ассоциировано с благоприятным течением заболевания и долголетием. Генотип Н+Н+ гена LPL ассоциирован с риском развития ОНМК.

Генотип В1В ] гена СЕТР ассоциирован с наследственной предрасположенностью к сердечно- сосудистым заболеваниям у больных ХИМ, а генотип В2В2 - с долголетием.

Установлено, что сочетанная дислипидемия у больных ХИМ в возрастной группе 60 - 74 лет может являться одним из факторов риска развития ОНМК.

Высокая частота встречаемости ожирения П степени, жирового гепатоза и метаболического синдрома в возрастной группе 60 - 74 лет может быть предиктором развития ОНМК у больных этого возраста.

Практическая значимость

Выявленные молекулярно-генетические маркеры генов LPL и СЕТР могут быть использованы в качестве критериев раннего формирования групп больных повышенного риска ХИМ и инсульта. Определение генотипа по генам LPL и СЕТР методом молекулярно-генетического типирования при ХИМ позволяет прогнозировать характер течения заболевания и, следовательно, дает возмржность выбора оптимальных патогенетических методов лечения и превентивной тактики.

Может быть рекомендовано типирование по генам ЛПЛ, СЕТР у ближайших родственников больных для определения у них риска развития ХИМ и инсульта.

На основании высокой частоты встречаемости сочетанной дислинидемии и ОНМК в возрастной группе 60 - 74 лет больных этого возраста можно считать группой риска по тяжёлому течению ХИМ, что требует активной терапии с коррекцией липидного метаболизма.

В целях профилактики ОНМК для больных ХИМ показано включение в обязательное обследование генов липидного метаболизма LPL и СЕТР, и развёрнутого анализа показателей липидного метаболизма.

Рекомендовано в состав комплексной терапии пациентов с ХИМ и дислипидемисй включать препарат вазилип.

Алгоритм ведения больных с риском развития и прогрессирования цереброваскулярных заболеваний

1 .Сбор анамнеза, физикапьнос и клиническое обследование больного.

2. Молекулярно-генетическое исследование генов липоиротеинлииазы и белка переносчиков эфиров холестерина для раннего выявления предрасположенности пациентов к нарушению липидного метаболизма и групп риска тяжёлого течения цереброваскулярных заболеваний. При выявлении генотипов Н+Н+ гена LPL и В2В2 гена СЕТР (ассоциированных с ГЛП-Нв типа) необходимо сразу же определять полный липидный профиль (ОХС; ТГ; ХС ЛПНП; ХС ЛПВП; ХС ЛПОНГ1).

3.У лиц до 35 лет и старше 80 лег проводить биохимическое определение лшшдов (при первом посещении 01гределять ОХС и ТГ); в случае повышенного содержания одного из них исследовать полный липидный ирофиль (ОХС; ТГ; ХС ЛПНП; ХС ЛПВП; ХС ЛПОНП).

4.У больных с церсброваскулярными заболеваниями и пациентам от 35 лет- идо 80 лет необходимо сразу определять полный липидный профиль (ОХС; 'ГГ; ХС ЛПНП; ХС ЛПВП; ХС ЛПОНП).

5. При выявлении нарушений липидного метаболизма наметить цели гиполипидемической терапии. В первую очередь начать с немедикаментозного лечения (диета, коррекция веса - ИМТ<25, повышение физической активности, прекращении курения и приёма алкоголя).

6. Если в течение 8 недель не удаётся достичь целевых уровней липидов, то сохраняя предыдущие условия начата медикаментозную терапию с контролем уровней липидов и печеночных ферментов 1 раз в 3 месяца, затем 1 раз в 6 месяцев.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для оценки вероятности характера течения заболевания и продолжительности жизни пациентов с ХИМ предлагаются такие молекулярно-генетические маркёры, как гены LPL и СЕТР. Генотип Н+Н+ гена LPL у больных ХИМ ассоциирован с риском развития ОНМК, а генотип В1В1 гена СЕТР с наследственной предрасположенностью к сердечно - сосудистым заболеваниям. Генотип Н-Н- гена LPL и В2В2 гена СЕТР ассоциированы с благоприятным течением заболевания и долголетием.

2. Хроническая гиперхолестеринемия на фоне сниженного уровня ЛПВП ассоциирована с тяжестью течения ХИМ I-II ст., а наличие сочетанной дислипидемии (ТГ более 1,77ммоль\л) - с ХИМ II-III ст. и перенесённым ОНМК. У долгожителей чаще встречаются нормальные показатели уровней липидного метаболизма и реже перенесённый ишемичсский инсульт.

3. Наличие ожирения П степени, жирового гепатоза и метаболического синдрома в возрастной группе 60 - 74 лет увеличивают вероятность развития ОНМК.

4. Вазилип - активный, безопасный и хорошо переносимый препарат для лечения больных ХИМ с дислипидемией и с сопутствующей патологией печени, что позволяет его включать в комплексную терапию при ХИМ.

Внедрение результатов исследования в практику:

Разработанные методы молекулярно-генетичеекого тинирования для определения генотипа по гену и гену СЕТР и технология комплексного исследования липидного метаболизма у пациентов старших возрастных групп применяются для обследования пациентов в неврологическом отделении Российского геронтологического научно-клинического центра Росздрава.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были представлены на IX международном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002), на съезде ВОГ'ИС "Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития " (Москва, 2004), конференции "Пожилой человек. Качество жизни" (Москва, 2005), Ш-ей Всероссийской научно-практической конференции "Общество, государство и медицина для пожилых" (Москва, 2006), VI Европейском кошрессе но геронтологии "Генетика инсульта" (2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 6 рисунками, цифровой материал представлен в 33 таблицах. Библиографический указатель содержит 280 источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Группа больных ХИМ сформирована из пациентов отделения неврологии ФГУ РГНКЦ Россздрава. Обследовано 358 человек, из них 85 мужчин и 273 женщины в возрасте от 35 до 102 лет (средний возраст 71,9). Больные были разделены на четыре возрастные группы (рис.1).

Больные ХИМ, перенесшие ишемический инсульт более одного года назад, составили:

В I группе - (средний возраст 50,9) 26 человек (24%). Во II группе - (средний возраст 66,3) 29 человек (31%). ВIII группе - (средний возраст 79,5) 10 человек (30%). В 1У группе - (средний возраст 92,3 года) 7 человек (4%).

Тендерное распределение однотипно. Во всех группах преобладали женщины.

а 90-103 лет и 35-59 лет

и I группа 35-59 лет (107 чел) н II группа 60-74лет (95 чел) " Ill группа 75-89 лет (33 чел) и IV группа > 90 лет (123 чеп)

Рис. 1 Распределение больных ХИМ на возрастные группы.

Критериями диагнозов являлись: действующая в нашей стране Международная классификация болезней десятого пересмотра 1995г, рекомендации ВОЗ, Европейские рекомендации III пересмотра 2003 года, а также аиамнестические, клинико-лабораторные, инструментальные методы

исследования (MPT, КТ, УЗДГ, ЭКГ, УЗИ) и имеющиеся медицинские документы.

Семейный анамнез. Оценка семейного анамнеза проводилась на основе опроса больного с помощью стандартного опросника ВОЗ "Семейный анамнез". Семейный анамнез считали отягощенным при наличии двух или более пораженных родственников.

УЗДГ - Дуплексное сканирование МАГ - цветное дуплексное сканирование •экстракраниальных отделов брахицефальных сосудов проводилось в ФГУ РГНКЦ Росздрава на приборе ALOKA - 3500 SV Sony с высокоразрешающей способностью изображения в реальном масштабе времени (В-режим) и доплеровском аппарате со спектральным анализом.

Магнитно-резонансная томография проводилась в Т1 и Т2 режиме в диагностическом центре поликлиники №1 МЦ «Управление делами Президента РФ» и вЗЗГКБ.

Компьютерная томография проводилась на базе поликлиники ФГУ РГНКЦ Росздрава.

УЗИ - ультразвуковое исследование печени проводилось в ФГУ РГНКЦ Росздрава.

Исследование полиморфизма генов проводилось в лаборатории возрастной популяционной иммуногенстики ФГУ РГНКЦ Росздрава.

Исследование липидного метаболизма проводилось в лаборатории липидного обмена ФГУ РГНКЦ Росздрава.

Статистическая обработка.

Для статистического анализа результатов использовалась программа "Statistica версия 6,0 (США). Так как большинство распределений в выборках отличались от

нормального, то для описания выборок указывали число объектов исследования, минимальное и максимальное значения признака, медиану. Достоверность различий в частотах встречаемости аллелей и генотипов генов LPL и СЕ'ГР в различных группах больных оценивали с помощью критерия (Пирсона) с поправкой Йейтса и точного критерия Фишера. Для оценки достоверности различий двух средиих величин использовали непараметрический критерий Вилкоксона для парных сравнений и U- критерий Манна - Уитни (в связи с отклонением распределения от нормального). Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Факторы риска ХИМ

По данным анамнеза, сравнение исходных данных у пациентов покачало, что статистически достоверно значимые факторы риска ХИМ имеют свои особенности у пациентов различных возрастных групп (табл. 1):

I группа - наследственная отягощённость по сердечно-сосудистым заболенаниям, курение, употребление алкоголя;

II группа - артериальная гипертония, перенесённый инфаркт миокарда, перенесённый ишемический инсульт;

III группа - артериальная гипертония, перенесённый ишемический инсульт;

IV группа - ИБС: стенокардия II-III ФК, перенесённый инфаркт миокарда.

Нами было выявлено возраст-зависимое нарастание тяжести течения ХИМ от I до III стадии заболевания. Частота встречаемости перенесённого ишемичсского инсульта была выше во 2 и 3-й возрастных группах. В группе долгожителей частота встречаемости ОНМК минимальна.

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика обследованных групп пациентов с ХИМ

Показатели Больные ХИМ п=358 человек

35 - 59 лет (50,9*) п=107 (30%) I 60 - 74 лет (66,3") п=95 (27%) II 75-89 лег (79,5") п=33 (9%) III 90- 103 лет (92,3") п=123 (34%) IV

Лбе. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%)

Пол: Муж. п=85 Жен. п=273 24 (22) 83 (78) 20(21) 75 (79) 8(24) 25 (76) 33 (27) 90 (73)

Курение: Да п=31 Нет п= 327 20(18,7) 87 (81,3) 6 (6,3) 89 (93,7) 2(6,1) 31 (93,9) 3 (2,44) 120(97,6)

Употребление алкоголя:Да: п=10 Нет: п=348 8 (7,8) 99 (92,5) 2(2,1) 93 (97,9) 0(0) 33 (100) 0(0) 123(100)

Наследственность* Да =84 Нетп=274 38 (35,5) 69 (64,5) 28 (29,5) 67 (70,5) 7(21,2) 26 (78,8) 11(8,9) 112(91,1)

ХИМ I ст. 11=45 ХИМ II ст. п=195 ХИМ III ст. п=118 32 (29,9) 64 (59,8) 11 (10,3) И (11,6) 58(61,1) 26 (27,4) 2 (6,06) 23 (69,7) 8 (24,2) 0(0) 50 (40,7) 73 (59,3)

ОНМК Да: п=72 Нет: 11=286 26 (24,3) 81 (75,7) 29 (30,5) 66 (69,5) 10(30,9) 23 (69,7) 7(5,7) 116(94,3)

ИБС:ИМДа: п=40 Нет: п=318 2 (1,9) 105 (98,1) 15(15,8) 80 (84,2) 3(9,1) 30 (90,9) 20(16,3) 103(83,7)

ИБС:ССК-П-ШФК Да:п=152 Нет: п=206(чел). 26 (24,3) 81 (75,7) 34 (35,8) 61 (64,2) 12 (36,4) 21(63,6) 80 (65,0) 43 (35,0)

АГ (че.ч)Да: п=289 Нст:п=69 82 (76,6) 25 (23,4) 87(91,6) 8 (8,4) 31 (93,9) 2 (6,06) 89 (72,4) 34 (27,6)

Гепатоз Да: п=153 (УЗИ) Нет: п= 126 58 (55,2) 47 (44,8) 58 (62,4) 35 (37,6) 17(53,1) 15 (46,9) 20 (40,8) 29 (59,2)

СД- 2 тип Да п=28 Нет п=330 7 (6,50) 100(93,5) 10(10,5) 85 (89,5) 3(9,1) 30 (90,9) 8 (6,50) 115(93,5)

ОХС >5 п=225 ОХ С <5 11=110 88 (82,2) 19(17,8) 80 (84,2) 15(15,8) 26 (78,8) 7(21,2) 31 (31,0) 69 (69,0)

ТГ> 1,77 П=48 ТГ< 1,77п=278 22 (20,6) 85 (79,4) 19(20,0) 76 (80,0) 7(21,2) 26 (78,8) 0(0) 91(100)

♦отягощенный семейный анамнез по раннему развитию сердечно-сосудистых заболеваний

" в связи с отклонением распределения от нормального, указаны средние значения (в скобках). Группы сравнения:

I с IV р < 0,05 (курение, наследственная отягощённость по сердечно -сосудистым заболеваниям, алкоголь).

I с II, III, IV р < 0,05 (атеросклероз аорты, ИБС: атероеклеротический кардиосклероз, перенесённый инфаркт миокарда, стенокардия 2ФК).

I с II, III р < 0,05 (артериальная гипертония)

II с IV р < 0,05 (жировой гепатоз, артериальная гинертония, перенесённый ишемический инсульт)

IV с I, И, III р < 0,05 (гинерхолестеринемия, гипертриглицеридсмия).

Генетические маркеры развития и течения ХИМ.

Связь генов LPL и СЕТР с развитием ХИМ.

Проанализирована связь генотипов гена LPL с традиционными факторами риска ХИМ у всех обследованных больных ХИМ. Было отмечено увеличение доли курящих среди пациентов с генотипом И+Н+ (15% против 5% и 8%; р=0,022) по сравнению с носителями других генотипов, что согласуется с данными Senti с соавторами (2001), Corella с соавторами (2002). Связи генотипов гена LPL с полом больных, наследственной предрасположенностью к сердечно- сосудистым заболеваниям, артериальной гипертонией, ИБС: стенокардией-11-III ФК, ИМ, сахарным диабетом 2 типа у всех обследованных больных ХИМ не выявлено (р>0,05).

При изучении распределения частоты генотипов гена ЬРЬ выявлено (рис.2), что у пациентов ХИМ И-Ш ст. с ОНМК в анамнезе (средний возраст 63,8 лет) частота встречаемости генотипа Н+Н+ в 2,2 раза выше (р=0,0035, х2=8,53), чем у больных ХИМ Шст. (средний возраст 90,8 лет) без ишемичсского инсульта. Частота встречаемости аллеля Н- выше в группе больных ХИМ-Шст. без ОНМК по сравнению с группой больных перенесших инсульт (р=0,007, х~=7,30). Это свидетельствует об ассоциации генотипа Н'ТГ с тяжесгыо течения ХИМ и позволяет считать его маркером риска, увеличивающим вероятность развития ОНМК. Генотип Н-Н- гена ЬРЬ ассоциирован с более благоприятным течением ХИМ.

У«'"'- .................................—--

ХИМ I ст. ХИМ II ст. ХИМ III ст. ХИМ 11-111

с ОНМК

Рис. 2. Распределение частоты встречаемости генотипов гена ЬРЬ в группе больных ХИМ 1-Н-Ш ст. без ОНМК и с ОНМК (в анамнезе).

Q%t ' ' '' ШиЩьъш ■ '—ШЩ1шт:' ' iff

ХИМ I ст. ХИМ II ст. ХИМ III ст. ХИМ 11-111

с ОНМК

Рис. 3. Распределение частоты встречаемости генотипов гена СЕТР в группе больных ХИМ I-1I-IH ст. без ОНМК и с ОНМК (в анамнезе).

При исследовании связи полиморфизма генов СЕТР с факторами риска у больных ХИМ статистически достоверно выявлена ассоциация генотипа В1В1 гена СЕТР с наследственной предрасположенностью к сердечно - сосудистым заболеваниям (65% против 35% , р=0,049, %2=3,87, df=l) по сравнению с носителями генотипа В2В2. Таким образом, полученные результаты позволяют

считать гомозиготный генотип В1В1 маркёром сердечно - сосудистых заболенаний. Связи генотипов гена СЕТР с полом больных, курением, артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2 типа у всех обследованных больных не выявлено (р>0,05). Связь гена СЕТР с тяжестью течения ХИМ и ишемическим инсультом в анамнезе не выявлена (р >0,05).

Особенности липидного метаболизма у больных ХИМ и их зависимость от генотипов генов LP и СЕТР.

Следующим этапом исследования было выявление связи липидного метаболизма у больных ХИМ с генотипами генов LPL и СЕТР (табл.2).

У всех больных вне зависимости от генотипов наблюдалась гиперхолестеринемия и сниженные уровни ЛГ1ВП, но для больных с генотипами II+H+ гена LPL и B2I32 гена СЕТР уровни ТГ повышены (%2=6,48; сИЧ, р=0,013) но сравнению с носителями генотипов И-Н- , В1В1 и В1В2, что свидетельствует об ассоциации этих генов с сочетанной дислипидемией у больных ХИМ.

Таблица 2

Показатели липидного метаболизма у больных ХИМ в зависимости от генотипов генов ЬРЬ, СЕТР.

Генотипы генов LPL, СЕТР у больных ХИМ Средний возраст ( лет) Показатели (ммоль\л) (* р< 0,05)

ОХС (<5,0) тг (< 1,77) ЛП1-Ш (<3,0) ЛПВП (>1,0) ЛПОНП (< 0,63)

LPL п=167

Н+Н+ п=75 (45%) 66,4 6,58 1,73 5,07 0,94 0,66

Н+Н- п=80 (48%) 72,9 6,48 1,54 4,92 0,93 0,73

Н-Н- п=12 (7%) 80,6 6,63 1,38 5,17 0,97 0,58

СЕТР п= 163

В1В1 п=44 (27%) 66,7 6,31 1,56 4,68 0,94 0,70

В1В2 п=84 (52%) 71,9 6,43 1,54 5,01 0,95 0,59

В2В2 п=35 (21%) 74,4 7,08 1,85* 5,51 0,88 0,88*

Генетические маркеры продолжительности жизни больных ХИМ.

Продолжительность жизни - зависит от генетических факторов и факторов внешней среды. Нами было предпринято сравнение частот аллелей и генотипов генов-кандидатов ХИМ у людей старческого возраста и более молодых, что позволяет изучить варианты генов, которые могут определять наследственную предрасположенность к увеличению продолжительности жизни.

При анализе №п<Ш1 полиморфизма гена ЬРЬ показано, что в группе долгожителей (IV группа) значительно снижена частота генотипа Н+Н+ (0,25

против 0,52; %2=12,5, с1£=1, р<0,0004), выше частота генотипа Н+Н- (0,45 и 0,58; %2=2,74, с11=1, р=0,05) и, значительно выше частота генотипа Н-Н- (0,17 против 0,03; 2С=7,21, <ММ, р=0,007) по сравнению с 1-й группой пациентов 35-59 лет. При этом в группе долгожителей частота аллели Н+ в 1,4 раза ниже, а аллели Н- в 1,8 раза выше, чем в I группе пациентов (%2=14,7, сЙ=1, р=0,0001) (рис. 4). Вероятно, носительство аллели Н- гена ЬРЬ дшот некоторые адаптивные преимущества его носителю и увеличивают вероятность долголетия у больных ХИМ.

«к——Г-"-"-ч-"1-г*1*...........

35-59 60-74 75-89 90-103

возрастает)

Рис. 4. Распределение генотипов гена ЬРЬ у больных ХИМ в различных возрастных группах

При сравнении частоты распределения генотипов гена СЕТР по возрастным группам оказалось, что в группе долгожителей частота генотипа В1В1 в 2,2 раза ниже (0,17 против 0,37; %2=7,31, с11=1, р=0,007) по сравнению с группой больных моложе 59 лет и значимо ниже частота аллели В1 (0,46 против 0,60, %2-6,41, <11=1, р=0,011) и выше аллели В2 (0,54 и 0,41; /2=6,41, сНЧ, р=0,011) (рис.5). На основании этих данных можно предположить, что вероятность достижения долголетия снижена у носителей аллели В1, а аллель В2 гена белка переносчика эфиров холестерина, вероятно, может служить маркером продолжительной жизни больных ХИМ.

Если учесть, что генотип В1В1 связан с увеличением концентрации СЕТР и низким уровнем ЛПВП (Огскзуав 1.М., е1 а1., 2000), то, возможно, он является более атерогенным, и обуславливает генетическую предрасположенность к ХИМ и сердечно- сосудистым заболеваниям в более молодом возрасте. Полученные нами результаты у больных ХИМ согласуются с данными исследований А. 1паги (1990, 1994) в японской популяции о том, что генотип В2В2, связанный с дефицитом СЕТР, может быть связан с продолжительностью жизни.

100% / 80% 60% 40% 20% 0%

17

J

viP

—i

/ 371

¿1 1

"122

-Ж

'V

Ц.

шн

дд

Wsm

39

zt!

26

Ш

■ db

Ь; I'/;*

35-59 60-74 75-89 90-103

возраст (лег)

ПВ1В2 EB2B2 □ B1B1

Рис. 5. Распределение генотипов гена СЕТР у больных ХИМ в различных возрастных группах

Показатели липидного метаболизма у больных ХИМ в разных возрастных группах.

Наиболее выраженные изменения уровня дипидов имели место в группе больных в возрасте 60-74 лет (табл.3 А). Также в этой группе с наибольшей частотой встречалась ГЛП IIb типа (табл.3 Б). По литературным данным аналогичная частота встречаемости ГЛП IIb типа в этом возрасте отмечена в американской популяции (39%). В группе долгожителей преобладают лица с нормальными показателями липидного метаболизма (снижается содержание ОХС 5,09 против 6,79, р=0,0001; ТГ 1,08 против 1,61 р=0,020; ХС ЛПНП 3,89 против 5,14 р=0,006 и ХС ЛПОНП 0,48 против 0,67 р=0,006) по сравнению с I группой и со II группой (р=0,0001; р = 0,0001; р=0,0007, р=0,0004 соответственно). По мере старения статистически достоверно снижается частота встречаемости IIb типа дислипидемии (с 27% до 4% ,%2 =9,19 р=0,0024; и 38% против 4% %2 = 15,6 р—0,0001 соответственно). В группе долгожителей существенно изменяется распределение типов ДЛП: увеличивается доля лиц с нормальными показателями липидного метаболизма (с 20% до 47% , %2 =9,73 р=0,0018), соответственно снижается частота встречаемости Па и IIb типов ДЛП, причём Ив тип ДЛП в этой группе практически не встречается (4%, р=0,0001).

Повышенное содержание уровней атерогенных липидов (ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ) у больных ХИМ, где преобладали женщины, средний возраст которых составил 51,6 - 66,5 лет, возможно связано с возрастным изменением регионального распределения жировой ткани, в частности с увеличением доли абдоминального жира, что характерно для женщин в постменопаузальном периоде. Гиперлипидемия в этом возрасте является показателем риска развития сосудистых осложнений, приводящих к тяжёлой ХИМ, ОНМК и летальности (J.E. Manson 1994 г; O.A. Колесниковой, Н.М. Пасман 200бг).

Причина нормализации показателей липидного метаболизма (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП), наблюдаемая у больных старше 90 лет не известна.

Таблица 3

Особенности липидного метаболизма у больных ХИМ в разных возрастных группах

А

11оказатели (ммоль\л) Возрастные группы больных ХИМ п=224

1 гр 35-59 лет (51,6) п=91 (41%) II ip 60- 74 лег (66,5) п=71 (32%) III гр 75 -89 лет (79,6) п=27 (12%) IV гр 90-103 лет (91,6) п=35 (16%) Р I с IV гр. Р II с IV ip.

ОХС (<5,0) 6,79±0,24 7,04±0,23 б,46±0,42 5,09±0,28 0,0001 0,0001

ТГ(< 1,77) 1,61±0,15 1,60x0,13 1,35±0,16 1,08 J 0,15 0,020 0,0001

Л11НП(< 3,0) 5,14±0,2 3 5,42±0,24 4,82*0,46 3,89.г(),38 0,006 0,907 0,0007 ~0237"

ЛПВП (>1,0) 1,04±0,07 0,90±0,07 1,09±0,12 1,02±0,10

лпонп (<0,63) 0,67±0,07 0,71±0,06 0,62*0,08 0,48*0,08 0,006 0,0004

Б

Фенотипы ГЛГ1 п=236 п=91 (39%) п—71 (30%) п=27 (11%) п=47 (20%) р I с IV Р II с IV

ГЛП-иет п=53 (23%) 20% 9% 26% 47%* > 0,05 0,0018

ГЛП 1 тип п=8 (3%) 3% 3% 0% 6% > 0,05 >0,05

ГЛП На п=116(49%) 49% 51% 56% 43% >0,05 >0,05

ГЛП И в п=59 (25%) 27% 38%* 19% 4 %* 0,0024 0,0001

Связь липидного метаболизма с тяжестью течения ХИМ.

Нами было выявлено, что у больных ХИМ III ст. наиболее характерным является значительное снижение уровней Л11ВП по сравнению с ХИМ-I ст. и ХИМ- II ст. (0,78 против 1,14; р=0,008 и 0,78 против 1,04; р=0,004 соответственно) (табл. 4 А), что свидетельствует о глубине нейродегенеративного процесса. Интересно отметить, что у больных ХИМ I1-I11 ст. в возрастной ipyime 60-74 лет с перенесённым ишемическим инсультом, у которых был снижен уровень ЛПВП (0,74 против 1,09, р=0,0001), отмечается повышение содержания ТГ(1,81 против 1,38 р=0,015) (табл. 3 Б), что можно рассматривать как фактор риска 01IMK

Таблица 4

Показатели липидного метаболизма у больных ХИМ I - III ст.

А

ХИМ 1 - 111 ст. 1 [оказатели (ммоль\л) (* р<0,05)

ОХС ТГ ЛИНИ лпвп ЛПОНП

п=236 чел. (<5,0) (< U77) (<3,0) (>1,0) (< (1,63)

ХИМ 1 ст. п=35 6,27±0,28 1,24±0,16 4,73±0,29 1,14±0,10* 0,51 ±0,06*

ХИМ II ст. п=150 6,63±0,20 1,53-fcO, 11 5,15±0,20 1,04±0,05* 0,67±0,05*

ХИМ III ст. Ii-- 51 6,12±0,26 l,55±0,I5 4,75±0,29 0,78±0,08* 0,69±0,08

Б

ХИМ без Ol IMK 6,4810,18 1,38±0,09 5,03*0,18 1,09±.0,05 0,61 ±0,04

н-177 (73,3 лет)

ХИМ с ОНМК 6,52±0,23 1,81±0,20* 4,92±0,24 0,74±0,07* 0,75±0,08

п--59 (66,3 лег)

Показатели липидного метаболизма у больных ХИМ с различной степенью стеноза экстракраннальных магистральных артерий.

Таблица 5

Анализ липидного метаболизма у больных ХИМ с различной степенью стеноза экстракраннальных магистральных артерий.

Параметры Стеноз МАГ

Меньше 50 % 1Ф. Больше 50% 2гР. Р

Всего чел. п=99 77 (78%) 22 (22%)

Пол М n =25 Ж п =74 18(23%) 7 (32%) Р>0,05

59 (77%) 15(68%) Р>0,05

Средний возраст (лет)" 58,9 (35-88) 70,6 (56-90) р<0,05

ОХС (ммоль\л) 6,75±0,22 6,05±0,43 Р>0,05

ТГ (ммоль\л) 1,35±0,14 1,43±0,19 Р>0,05

ХС ЛПНП (ммольУи) 5,10±0,21 4,31±0,47 р<0,05

ХС ЛПВП (ммоль\л) 1,09±0,06 1,07±0,12 Р>0,05

ХСЛПОНП (ммоль\л) 0,54±0,05 0,63±0,10 Р>0,05

Нами была проанализирована зависимость между степенью поражения МАГ и содержанием основных липидных фракций больных ХИМ (табл.5). Были выделены две группы больных: имеющих (средний возраст 58,9 лет) и не имеющих гемодинамические значимые (более 50%) стенозы (средний возраст 70,6 лет). Степень стеноза определялась по данным УЗДГ экстракраниальных сосудов головного мозга. Повышенное содержание ЛПНП статистически достоверно наблюдалось во всех группах, но у больных ХИМ со степенью стеноза < 50% оно было более выражено, по сравнению с группой больных с ХИМ >50% (5,10 против 4,31, р=0,039).

Анализ полученных данных позволяет утверждать, что для развития стенозов МАГ у больных ХИМ имеет значение не столько стенень выраженности гиперхолестсринемии, сколько сё длительность.

Показатели липидного метаболизма у больных ХИМ с жировым гепатозом (не алкогольным)

Почти половина обследованных нами пациентов с ХИМ имеет жировой гепатоз (табл.6). При анализе было выявлено, что для обеих 1рупп характерна гиперхолестсринемия (6,39 и 6,92 ммольУп против ОХС<5 ммольУл ВОЗ). У больных ХИМ с жировым гепатозом статистически достоверно выявлено увеличенное содержание ТГ (1,87 против 1,31 р=0,008); ХС ЛПОНП (0,85 против 0,55; р=0,004 ) и снижение уровня ХС ЛПВП (0,89 против 1,07 р=0,05), что свидетельствует о наличии сочетанной дислипидемии, которая составляет 39% (р = 0,008, X =7,06), по сравнению с группой больных не имеющих гепатоза.

Таблица 6

Сравнительный анализ показателей липидного метаболизма у больных ХИМ без патологии печени с группой больных ХИМ имеющих жировой гепатоз

Больные ХИМ, п=165

Показатели Нет патологии Жировой гепатоз Р

(ммоль\л) печени

67,8 (35-95) 61,5 (35-99)

п=95 (58%) п=70 (42%)

ОХС (<5,0) 6,39±0,23 6,92±0,26 0,09

ТГ (< 1,77) 1,31±0,12 1,87±0,20 0,008

ХС ЛПНП (< 3,0) 4,99±0,23 5,16±0,26 0,56

ХС ЛПВП (>1,0) 1,07±0,07 0,89±0,07 0,05

ХС ЛПОНП (< 0,63) 0,55±0,04 0,85±0,09 0,004

Типы ГЛП

ГЛП-нет п=34 (21%) 24% 16% >0,05

ГЛП I типа п=4 (2%) 4% 0% >0,05

ГЛП-II а п=86(52%) 57% 46% >0,05

ГЛП-И в п=41 (25%) 15% 39% 0,008

Ожирение как фактор риска ХИМ

В нашем исследовании мы попытались выяснить, как влияет ожирение на развитие ХИМ в зависимости от возраста. Для оценки степени ожирения использовалась градация ИМТ (вес (кг) / рост (м2)) предложенная ВОЗ: нормальная масса тела (ИМТ 18,5 - 24,9); избыточная масса тела I степени (ИМТ 25,0 - 29,9); II степени (ИМТ 30,0 - 39,9) и III степени (ИМТ 40, и выше).

Наибольшее число пациентов ХИМ с нормальной массой тела встречается в группе долгожителей (56% против 29% и 26%; р=0,0007, %2 =11,5 и р=0,0003, %2 = 13,4 соответственно) по сравнению с I и И группами.

С возрастом уменьшается число лиц имеющих II степень ожирения (35%, 35%, 27% против 9 %, р=0,0002, Г =13,5; р=0,0003, %г =13,2 и р=0,032, %2 =4,61 соответственно) (рис.7).

Для долгожителей не характерна III ст. ожирения.

100% 80% 60% 40% 20% 0%

¿ОТ

/

, 4.

6%

inj-

t-И

'2%

Ж-

□ II ст.ожирения ■ I ст.ожирения О N-масса тела

35-59 60-/4 75-89 90-103 возраст (лет) 107чвл 95 чел 33 чел 68 чел

Рис.6. Сравнительный анализ частоты встречаемости различной степени ожирения у больных ХИМ в зависимости от возраста

Липидный метаболизм у больных ХИМ в зависимости от степени ожирения

По полученным данным сочетанная дислинидемия (ГЛП Ив) с наибольшей частотой встречается у больных ХИМ со II ст. ожирения по сравнению с другими группами ( 51% против 25%, 0% и 27%; р=0,008, %2 =7,10 , р=0,019, %2 =5,45; р=0,003, %2=8,99 соответственно).

В группе больных ХИМ, не имеющих дислипидемии и в группе больных с ГЛП - I типа наблюдалось большее число пациентов с нормальной массой тела по сравнению с группой больных, имеющих ГЛП Ив типа ( 47% и 63% против 20%; р=0,005, %2 =7,91, р=0,033, %2 =4,57 соответственно). Таким образом можно сделать вывод, что II степень ожирения у пациентов с ХИМ в старшей возрастной группе ассоциирована с ГЛП Пв типа (рис.7).

и

100% 80%| 60% 40% 20%' 0%-

Шгд^гаг^7!" I

■ иг,^ .

| i в

§и i £ м в1 я1 1

0%

□ II ст.ожи рения ■ I ст.ожи рения

□ М-масса тела

У

ту

Нет-ГЛП ГЛП-1 ГЛП-Иа ГЛП- Пв (72,9 лет) (69,3 лет) (67,1 лет) (62,4 лет)

Рис.7. Сравнительный анализ дислипидемий у больных ХЙМ с различной степенью ожирения

Патология печени у больных ХИМ в зависимости от степени ожирения

Нет Да-

жирового жировой гепатоза гепатоз

Рис.8. Зависимость выраженности патологии печени от степени ожирения у больных ХИМ

Нами показано, что у больных ХИМ жировой гепатоз ассоциирован с 2-й степенью ожирения (51% против 19%, %г =22,1; р=0,0001). Среди больных ХИМ с нормальным весом тела число лиц без жирового гепатоза в два раза превышает количество пациентов с жировым гепатозом (44% против 20%, %2 =12,3; р=0,0005). Развитие жирового гепатоза связано с увеличением массы абдоминального жира, которое у женщин происходит преимущественно в постмеиопаузальном периоде. Абдоминальная жировая ткань, является одной из составляющих ИМТ.

Метаболический синдром у больных ХИМ I - Ш ст. (с ОНМК и без ОНМК в анамнезе)

Критерием метаболического синдрома являлось наличие 3-х или более ниже указанных симптомов (но рекомендации ВОЗ):

1) ИМТ>25 кг\м2;

2) ТГ' более 1,7 ммошЛл (>150 мг\дл);

3) ХС ЛПВГ1 женщины < 1,3 ммольУл; мужчины < 1,0 ммоль \л;

4) уровня ЛД > 135485 мм. рг. ст;

5) глюкоза плазмы крови натощак >6,1 ммошЛл.

Выявлено, что с наибольшей частотой метаболический синдром (MC) встречался в ipyrme больных ХИМ II-III ст. с перенесённым ишсмичсским инсультом (66% против 35%, р=0,047, х~ -3,95 df=l (табл.7), что свидетельствует о связи MC с тяжестью течения ХИМ.

Таблица 7

Частота встречаемости метаболического синдрома у больных ХИМ с ОНМК и без ОНМК (в анамнезе)

ПАРАМЕТРЫ Больные ХИМ

ХИМ I ст. без OIIMK ХИМ II-III ст. без ОНМК ХИМ II-III ст. с ОНМК Группы сравнения

Р Ic III Р II с III Р 1с 11

1гр. 11 гр. III гр.

Всегочел. п=111 п=17(15%) п=65(59%) п=29(26%)

Средний возраст (лет) 52,5 (35-80) 77,2 (37-103) 66,3 (36-91)

MC -нет п=55 (50%) 65% 52% 34% 0,047 0,169 0,522

MC-да п=56(50%) 35% 48% 66% 0,047 0,169 0,522

Метаболический синдром у больных ХИМ в различных возрастных группах

Выявлено, что с наибольшей частотой MC встречается в возрастной группе больных ХИМ 60 -74 лет (77%), с наименьшей - в группе долгожителей (12%) (р=0,0001, х2 =Ю,8, df=l соответственно). В группе старческого возраста (75-89 лет), также отмечаем статистически достоверное снижение частоты встречаемости метаболического синдрома, по сравнению с пожилыми пациентами (60 - 74 лег) (37% против 77%, р=0,017 %2 =5,66, df4). Таким образом, можно предположить, что возраст 60 - 74 лет является "пиком" негативных проявлений метаболического синдрома, что, возможно, приводит к развитию ОНМК, инвалидизации, а, возможно, и ранней летальности.

-к-,- , , у-(—>—>-■■ ч ■■■ --

35-59 60-74 75-89 90-103 ВОЗРАСТ (лет)

Рис.9. Частота встречаемости метаболического синдрома у больных ХИМ в различных возрастных группах

Распределение типов дислипидемий при метаболическом синдроме у больных ХИМ

Нами было выявлено (табл.8)., что у больных ХИМ с МС характерна ГЛП Ив типа (75% против 0%, р=0,0001, %2 =61,9 <ИИ)., тогда как для больных ХИМ без МС - ГЛП На типа. Таким образом, возрастание уровня ТГ на фоне хронической гиперхолестеринемии с большой вероятностью приводит к развитию МС у больных ХИМ.

Таблица 8

Сравнительный анализ данных у групп больных ХИМ с МС и без МС в зависимости от дислипидемии

типы ГЛП Больные ХИМ, п=107 2

МС-Нет п=54 (50%) МС- Да п=53 (50%) Р X

Средний возраст (лет) * 63,8 (45 - 93) 70,6 (35 - 96)

ГЛП-нет п=21 (20%) 20 (37%) 1 (2%) 0,0001 18,8

ГЛП I типа п=3 (3%) 0 (0%) 3 (6%) 0,235 1,41

ГЛП-II а п=43 (40%) 34 (63%) 9 (17%) 0,0001 21,7

ГЛП-II в п=40 (37%) 0 (0%) 40 (75%) 0,0001 61,9

Взаимосвязь метаболического синдрома с патологией печени у больных ХИМ

Выявлено, что у больных ХИМ, имеющих жировой гепатоз (средний возраст 68,5 лет), в 2,7 раза чаще встречается МС (82% против 30%, р=0,0001, %2 =19,8, с!М) по сравнению с группой больных не имеющих жирового гепатоза. (средний возраст 70,4 лет) (рис. 10). Таким образом, необходимо отметить, что патология печени, степень ожирения и наличие МС являются факторами усугубляющими течение ХИМ.

стеатоза- стеатоз- да

нет (44°/4 (34%)

□ МС-да(51%)

□ МС-нет(49°/с&

Рис.10. Связь метаболического синдрома с патологией печени у больных ХИМ

Геиерик симвастатина - ваз ил и п в лечение атерогенной дислипидемии у

больных ХИМ с сопутствующим жировым гепатозом.

Таблица 9

Динамика уровней липндов крови и их соотношений после лечения базисной терапией и вазилипом в дозе 20мг в сутки у больных ХИМ.

Параметры МмольУп Больные ХИМ, п=30 (лечение вазилипом в дозе 20 мг\сут)

Исходно (0) После 6 недель Д,% (0-6) После 12 месяцев Д,% (0-12)

ОХС 8,57±0,37 6,10±0,22 .29*** 5,65±0,07 _34***

ТГ 2,15±0,33 1,44±0,17 -33** 1,41±0,12 -34*

ХСЛПНП 6,66±0,3б 4,43±0,24 4,22±0,22 _37***

ХС ЛПВП 0,80±0,09 1,02±0,09 +28 1,07±0,08 +34*

ОХС/ХС ЛВП 8,57±0,37 б,10±0,22 „29*** 5,65±0,18 _34*#*

ХС ЛНП/ХС ЛВП б,66±0,36 4,43±0,24 -33*** 4,22±0,22 _37***

Примечание: *Р<0,05, * *Р<0,01, ***Р<0,001

Учитывая влияние нарушений лшщцного метаболизма на тяжесть течения ХИМ, мы исследовали переносимость липидкоррегирующего препарата симвастатина (вазилипа) у больных ХИМ с атерогенной дислипидемией и сочетанной патологией печени (таб.9).

1- Группа больных ХИМ в кол-ве (30 чел), на фоне базисной терапии (гипотензивных, сосудистых и нейропротективных препаратов) принимала вазилип в дозе 20 мг\сут, а другая группа больных ХИМ в кол-ве (38 чел) получала только базисную терапию. У больных ХИМ на фоне базисной терапии, после 6-недельного приема вазилипа в дозе 20 мг в сутки и через 12 месяцев лечения отмечалось достоверное снижение средних уровней атерогепиых липидов крови в среднем на 32 %: ОХС (на 29%), ТГ (на 33%), и ХС ЛПНП (на 33%) (р<0,05). А, в

группе больных, после 12 - ти месячного лечения, получающих только базисную терапию - статистически достоверных различий с исходными липидными показателями не получено (р>0,05).

Безопасность терапии вазилипом оценивалась по клиническому состоянию больных и биохимических параметров.

Через б недель лечения и через 12 месяцев повышения активности ACT, AJIT, ЩФ, креатинина не наблюдалось.

Таблица 10

Динамика уровней биохимических показателей крови: ACT, AJ1T, щелочной фосфатазы, КФК, креатинина, глюкозы и их соотношений после лечении вазилипом + базисной терапией у больных ХИМ.

Больные ХИМ, п=30

Параметры (лечение вазилипом в дозе 20 мг\сутки)

Исходно После 6 месяцев После 12 месяцев Р

до лечения лечения лечения I с II гр.

п=30 п=30 п=30 I с III гр.

1гр. II гр. III ip. II с III гр.

ACT (МЕ\л) 26,1 ±1,49 27,±1,53 25,4± 1,38 >0,05

АЛТ (МЕ\л) 27,9±3,68 25,4±2,45 23,8± 1,95 >0,05

КФК (MEVii) 78,1±8,17 83,4±9,6 89,6±11,9 >0,05

ЩФ (МЕ\л) 63,8±3,36 62,7±3,10 66,6±3,39 >0,05

Креатини (мкмоль\л) 76,6±3,36 80,1±6,41 82,0±6,61 >0,05

Глюкоза 5,30±0,24 5,40±0,26 5,10±0,21 >0,05

(ммоль\л)

Таким образом, гиполипидемический препарат вазилип, относящийся к ipynne статинов, обладает нормализующим действием на липидный метаболизм и хорошо переносится больными ХИМ старшей возрастной группы. Поэтому может быть рекомендован в лечении атерогенных дислипидемий у больных ХИМ с сопутствующим жировым гепатозом.

ВЫВОДЫ

1.Установлено, что наиболее значимыми факторами риска развития хронической ишемии мозга являются:

для пациентов молодого возраста (от 35 до 59 лет) - наследственная отягощённость по сердечно-сосудистым заболеваниям, курение, употребление алкоголя;

для пациентов 60 - 89 лет - артериальная гипертония, перенесённый инфаркт миокарда, перенесённый ишемический инсульт;

для пациентов старше 90 лет - ИБС: стенокардия II-III ФК, перенесённый инфаркт миокарда

2. Показано возраст-зависимое нарастание тяжести течения ХИМ от I до III стадии заболевания. Частота встречаемости перенесённого ишемического инсульта

достоверно выше в возрастной группе 60 - 74 лег, достигающая в группе долгожителей минимального значения.

3. Выявлено, что генотип Н+Н+ гена LPL ассоциирован с риском развития ОНМК. Генотипы Н-Н- и Н+Н- гена LPL и аллель В2 ieiia СЕТР можно рассматривать в качестве маркёров благоприятного течения ХИМ и долголетия.

4. Выявлена связь генотипа В1В1 гена СЕТР с предрасположенностью к сердечнососудистым заболеваниям у больных ХИМ более молодого возраста. Связи гена СЕТР с тяжестью течения ХИМ не выявлено.

5. Установлено, что выраженная сочеганная диелипидемия с наибольшей частотой встречается у больных ХИМ в возрастной группе 60 - 74 лет, что является важным фактором риска развит ия ОНМК в этом возрасте.

6. У больных ХИМ в возрастной группе 35 - 59 лег и 60 - 74 лет по сравнению с трупной долгожителей чаще встречается ожирение II степени, которое ассоциировалось с сочстанной дислипидсмией, жировым геиатозом, и метаболический синдром.

7. Метаболический синдром в сочетании с жировым геиатозом чаще всего встречается у больных ХИМ II-III ст. с перенесённым ОНМК. Таким образом, для больных ХИМ MC в сочетании с жировым гепатозом является фактором риска развития ОНМК.

8. Показано, что гиполипидемический препарат сивмастатин (вазилип), обладает нормализующим действием на липидный метаболизм и хорошо переносится больными ХИМ старшей возрастной группы с жировым гепатозом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Малыгина H.A., Костомарова И.В., Водолагина H.H., Мелснтьев И.А., Сайгатов Р.Т. Связь генов липидного обмена с инфарктом миокарда и продолжительного жизни. Ежемесячный научно-практический журнал "Медицинская генетика". М. 2003г. № 10 - С.427.

2. Костомарова И.В., Малыгина H.A., Водолагина H.H., Пащенко Д.Г., Митина

3.С., Серова Л.Д. Связь генов липидного обмена с уровнем атерогенных липидов и продолжительностью жизни больных ИБС старших возрастных групп. Альманах "Геронтология и гериатрия ". М. 2004г.№ 3, - С. 85 - 89.

3. Малыгина H.A., Костомарова И.В., Водолагина H.H., Мелентьев И.А., Сайтов Р.Т. Связь генов липидного обмена с инфарктом миокарда и продолжительносью жизни. Материалы съезда ВОГИС "Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития ", М. 2004. - С.- 80.

4. Ефимова Л.И., Костомарова И.В., Водолагина H.H., Малыгина H.H.

"Ю полиморфизм гена ангиотеизинпревращающего фермента (АСЕ) и Taq 1 В полиморфизма гена белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) у якугов". Материалы конференции "Пожилой человек. Качество жзни ". Клиническая геронтология. М. 2005. № 9, - С. 125.

5.Митина З.С., Мандрыгина Е.Л., Водолагина H.H. Гериатрические проблемы в клинической неврологии. //Руководство по Геронтологии. Под редакцией академика РАМН, профессора В.Н.Шабалина//. М. 2005. - С. 346 - 358.

6. Костомарова И.В., Ефимова Л.Н., Водолагина H.H., Малыгина H.A. Этнические особенности полиморфизма генов ангиотеизинпревращающего фермента (АСЕ), липопротеинлипазы (LPL) и гена белка-переносчика эфиров

холестерина (CF.TP) у пожилых больных ИБС и хронической ишемией мозга. Материалы III Всероссийской научно-практической конференции "Общество, государство и медицина для пожилых". М. 2006. - С.56.

7. Малыгина H.A., Водолагина H.H., Щербакова Н.Е., Мягчин U.C., Сидорова О.П. Генетика инсульта. Альманах "Геронтология и гериатрия". М. Выпуск 5. 2006. -С. 48 - 56.

8. Малыгина H.A., Водолагина H.H., Серова Л.Д. Генетические аспекты цереброваскулярных заболеваний. Материалы III Всероссийской научно-практической конференции "Общество, государство и медицина для пожилых". Тезисы докладов. М. - 2007. - С.69.

9. Malygina N.A., Vodolagina N.N., Serova L.D. "Genetics of stroke". //YI European Congress of Gerontology//. 2007, p. 140-141.

10. Водолагина H.H., Малыгина H.H., Сидорова О.П., Костомарова И.В., Серова Л.Д. Продолжительность жизни и гены липидного обмена у больных хронической ишемией мозга старших возрастных групп. Нижегородский медицинский журнал. Выпуск 6. -2007г.-С. 12-18.

И. Костомарова И.В., Водолагина H.H., Малыгина H.A., Митина З.С. Связь полиморфизма генов липопротсинлипазы и белка - переносчика эфиров холестерина с продолжительностью жизни больных хронической ишемией мозга. Научно - практический журнал "Клиническая медицина". М. Выпуск 4. - 2008. - С. 22-26.

Список сокращений

ГБ - гипертоническая болезнь

глп - гиперлипидемия

ДЛП - диелипидсмия

ИБС - ишсмическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

KT - компьютерная томография.

ЛПВГ1 - липопротеиды высокой плотности

LPL - липопротеинлипаза

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МАГ' - магистральные артерии головы

МРТ - магнитно-резонансная томография.

MC - метаболический синдром

OI1MK - острое нарушение мозгового кровообращения

ОХС - общий холестерин

СЕТР - белок переносчик эфиров холестерина

ССК - стабильная стенокардия напряжения

ТГ - триглицериды

УЗДГ - ультразвуковая допплерография.

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХИМ - хроническая ишемия головного мозга

хс - холестерин

ЦВЗ - цереброваскулярные заболевания

Отпечатано в ООО "Мирея" Тираж 100 экз Адрес Потешная 6/2 Тел.: 963-06-11

(л

-«u/273128

2007275128

Цереброваскулярная патология занимает второе место в ряду основных причин смертности и инвалидизации населения в экономически развитых странах, что определяет ее как одну из важнейших медицинских и социальных проблем: (Смертность населения Российской Федерации. 1998г., Минздрав РФ 1999; World Health Report 1999; Гусев Е.И. с соавт. 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И. - 2001; Верещагин Н.В. с соавт. 2002; Медик В.А. 2003). Смертность от цереброваскулярных заболеваний в России - одна из самых высоких в мире: в 2000г. стандартизированный показатель составил 319,8 на 100 000 населения (Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. 2001).

В нашей стране неуклонно растет число пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга, составляя не менее 700 на 100 000 населения (Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001; Верещагин Н.В. с соавт. 2002). По данным современных крупных международных исследований (STONE, Syst - Eur, NICS) в структуре сердечно - сосудистой патологии инсульты стали преобладать над инфарктами миокарда по частоте примерно на 30% ("инсультный парадокс") (АРГУС 2002). Уровень заболеваемости инсультом в Москве за последние 20 лет вырос с 2,2 до 3,5 на 1000 населения (Виленский Б.С. 1995). По данным Фрамингемского исследования, заболеваемость инсультом в возрасте старше 55 лет удваивается с каждым десятилетием жизни. Повторный инсульт развивается у 7 % больных: в течение 1 года у 5-25% пациентов, в течение 3 лет - в среднем у 18%, в течение 5 лет - у 20-40% (Виленский Б.С. 2000). Только 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе, а стоимость расходов на социальную реабилитацию и восстановительное лечение одного больного составляет от 55 до 73 тыс. долларов в год (Кадыков А.С. с соавт. 1997; Верещагин Н.В. с соавт. 2002).

По данным Научного центра неврологии РАМН дисциркуляторная энцефалопатия занимает одно из ведущих мест, в структуре всех сосудистых поражений головного мозга у лиц старше 60 лет (Максудов Г.А. 1975; Шмидт Е.В. 1985).

К числу основных факторов риска хронических сосудистых заболеваний головного мозга и инсульта относятся: артериальная гипертония с резкими колебаниями артериального давления и нарушениями нормального суточного ритма артериального давления (АД); атеросклероз магистральных артерий головы, стеноз сонных артерий, патология сердца, сахарный диабет, нарушение липндного метаболизма, курение, гиперагрегация тромбоцитов, повышение вязкости крови и гематокрита (Shaper A.G. et al. 1991; Sacco R.L. 1995; Sacco R.L et al. 1999; Верещагин H.B. с соавт. 2003).

Значение ожирения как фактора риска развития сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ) в последнее время значительно возросло, так как распространённость ожирения в мире увеличилась (Stevens J., et al. 1998; Ribero A.B., Zanella M.T. 1999; Аметов A.C. с соавт., 2001). Ожирение является важным фактором, предрасполагающим: к развитию дислипидемии, сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии и внезапной смерти. Показано, что снижение массы тела всего на 5 - 10% и затем длительное поддержание массы тела уменьшают смертность и заболеваемость, улучшают состояние здоровья и прогноз течения сопуствующих заболеваний (Williamson D.F., et.al. 1995). Доказано, что коррекция липидного профиля больных стенокардией снижает смертность от сосудистых заболеваний мозга на 30% (Dtlanty N., Vaughan C.J. 1997; Amarenco P., Tonkin A.M. 2004). Однако не у всех больных с ХИМ выявляются, так называемые, классические факторы риска. Многие из пациентов, имея по стандартным критериям общеизвестных факторов риска низкую вероятность развития хронической ишемии мозга, часто оказываются подвержены крайне неблагоприятному течению болезни, переносят инсульт неоднократно или погибают от его осложнений. В связи с этим становится очевидной необходимость поиска новых маркёров, которые позволяли бы выделять группы пациентов с высоким риском неблагоприятного прогрессирующего течения ХИМ. В большинстве случаев сосудистое поражение головного мозга является мультифакториальным, обусловленным сочетанием нескольких факторов риска (Mancia G 2004). Так, наименее изучена связь нарушения липидного метаболизма, ожирения, метаболического синдрома и жирового гепатоза с хронической ишемией мозга и инсультом в зависимости от возраста.

В настоящее время все больше внимания уделяется взаимосвязи генетических факторов развития хронической ишемии мозга и инсульта. Изучается значение ряда генов (генов ренин-ангиотензиновой системы (АСЕ), системы гемостаза (факторы II, V, VII, PAI-1, фибриноген, ингибитор активатора фибриногена-1), генов, регулирующих функцию эндотелия и метаболизм липидов (LPL, СЕТР, ароА-I, ароА-П, LCAT, ароЕ и другие), генов программированной клеточной смерти и др., которые потенциально могут принимать участие в развитии инсульта (Hassan A, Markus US 2000; Скворцова В.И. с соавт 2001; Casas JP et al. 2004 и др.). Обращает на себя внимание, что в большинстве случаев роль генов в развитии тяжести течения хронической ишемии мозга изучается только на примере инсульта. Несмотря на значительное число исследований связи генов с развитием инсульта остается ряд нерешённых вопросов. Так, наименее изучены сравнительные аспекты связи полиморфных вариантов генов липопротеинлипазы (LPL), белка - переносчика эфиров холестерина (СЕТР) с характером течения хронической ишемии мозга, с липидным метаболизмом и с продолжительностью жизни больных. Генотип человека не меняется в течение жизни и не подвержен влиянию модифицирующих факторов внешней среды, т.е. анализ ДНК позволит выявить генетическую предрасположенность к нарушению липидного метаболизма задолго до проявления клинических признаков заболевания. Следовательно, для оценки инициации и прогрессирования цереброваскулярных заболеваний, наряду с биохимическими показателями липидного метаболизма целесообразно использовать и молекулярногенетические маркеры. Исследования по выявлению молекулярногенетических маркеров дислипидемий активно развиваются (Малыгина Н.А. с соавт. 2001; Костомарова И.В. с соавт. 2004; Atzmon G., et al. 2006; Barzilai N., et al. 2006). Большой интерес представляют данные о частоте встречаемости генетических вариантов, связанных с атерогенными липопротеинами у долгожителей. В связи с повышенным уровнем смертности у пациентов с неблагоприятными, в отношении прогрессирования атеросклероза, генотипами можно ожидать снижения частоты встречаемости таких генотипов у долгожителей, и, напротив, повышение частоты определенных генетических вариантов у долгожителей свидетельствует о повышении вероятности долголетия у пациентов с такими генотипами.

Проблемы лечения и профилактики хронической ишемии мозга и острых нарушений мозгового кровообращения - одна из главных проблем современной ангионеврологии и медицины в целом. До конца невыясненными остаются вопросы эффективности, безопасности и переносимости терапии статинами у больных хронической ишемией мозга с дислипидемией и имеющих патологию печени. Именно поэтому представляется перспективным и интересным дальнейшее изучение эффективности и безопасности терапии статинами у больных хронической ишемией мозга.

Таким образом, вышеизложенное обосновывает актуальность и перспективность избранной темы, разработка которой могла бы способствовать формированию молекулярно — генетических, биохимических и инструментальных подходов к индивидуальному прогнозированию течения хронической ишемии мозга, нарушению липидного метаболизма и продолжительности жизни больных хронической ишемией мозга. Это позволит своевременно выявлять группы риска, проводить профилактические мероприятия по предупреждению развития заболевания и определять индивидуальный подход к лечению.

Цель исследования:

Определить значимость генов липопротеинлипазы (LPL), белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) и липидного метаболизма в развитии хронической ишемии мозга у пациентов старших возрастных групп.

Задачи исследования:

1. Изучить факторы риска и тяжесть течения хронической ишемии мозга в разных возрастных группах.

2.Изучить полиморфизм генов липопротеинлипазы, белка-переносчика эфиров холестерина у больных с хронической ишемией головного мозга.

3.Выявить характерные особенности возрастных изменений липидного метаболизма при хронической ишемии головного мозга.

4.Изучить связь аллельных вариантов генов и особенностей липидного метаболизма у больных с различными формами хронической ишемии головного мозга (хронической ишемией головного мозга I стадии; хронической ишемией головного мозга II стадии; хронической ишемией головного мозга III стадии), и ишемическим инсультом (давностью более 1 года).

5.Определить особенности липидного метаболизма у больных хронической ишемией головного мозга в зависимости от степени ожирения и сопутствующей патологии печени.

6.Выявить влияние метаболического синдрома на течение хронической ишемии головного мозга и на продолжительность жизни пациентов старших возрастных групп.

7.Изучить липидкорригирующую активность, безопасность и переносимость симвастатина - вазилипа у больных хронической ишемией головного мозга с атерогенной дислипидемией и с сопутствующим стеатозом печени.

Научная новизна исследования

Выявлено, что у больных хронической ишемией головного мозга носительство аллеля Н- гена липопротеинлипазы ассоциировано с благоприятным течением заболевания и продолжительностью жизни. Генотип Н+Н+ гена липопротеинлипазы ассоциирован с риском развития острых нарушений мозгового кровообращения.

Генотип В1В1 гена белка-переносчика эфиров холестерина ассоциирован с наследственной предрасположенностью к сердечнососудистым заболеваниям у больных хронической ишемией головного мозга, а генотип В2В2 с долголетием.

Установлено, что сочетанная дислипидемия у больных хронической ишемией головного мозга в возрастной группе 60 - 74 лет может являться одним из факторов риска развития острых нарушений мозгового кровообращения.

Высокая частота встречаемости ожирения II степени, жирового гепатоза и метаболического синдрома в возрастной группе 60 - 74 лет может быть предиктором развития ОНМК у больных этого возраста.

Практическая значимость

Выявленные молекулярно-генетические маркеры генов липопротеинлипазы (LPL) и белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) могут быть использованы в качестве критериев раннего формирования групп больных повышенного риска хронической ишемии головного мозга и инсульта. Определение генотипа по генам LPL и СЕТР методом молекулярно-генетического типирования при хронической ишемии головного мозга позволяет прогнозировать характер течения заболевания и, следовательно, дает возможность выбора оптимальных патогенетических методов лечения и превентивной тактики.

Может быть рекомендовано типирование по генам ЛПЛ, СЕТР у ближайших родственников больных для определения у них риска развития хронической ишемии головного мозга и инсульта.

На основании высокой частоты встречаемости сочетанной дислипидемии и острого нарушения мозгового кровообращения в возрастной группе 60 - 74 лет, больных этого возраста считать группой риска по тяжёлому течению хронической ишемии головного мозга, что требует активной терапии с коррекцией липидного метаболизма.

В целях профилактики острого нарушения мозгового кровообращения для больных хронической ишемией мозга показано включение в обязательное обследование генов липидного метаболизма LPL и СЕТР, и развёрнутого анализа показателей липидного метаболизма (ОХС; ТГ; ХС ЛПНП; ХС ЛПВП; ХС ЛПОНП).

Рекомендовано в состав комплексной терапии пациентов с ХИМ и дислипидемией включать препарат вазилип.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для оценки вероятности характера течения заболевания и продолжительности жизни пациентов с хронической ишемией головного мозга предлагаются такие молекулярно-генетические маркёры, как гены LPL и СЕТР. Генотип Н+Н+ гена LPL у больных ХИМ ассоциирован с риском развития ОНМК, а генотип В1В1 гена СЕТР с наследственной предрасположенностью к сердечно - сосудистым заболеваниям. Генотип Н-Н- гена LPL и В2В2 гена СЕТР ассоциированы с благоприятным течением заболевания и долголетием.

2. Хроническая гиперхолестеринемия на фоне сниженного уровня ЛПВП ассоциирована с тяжестью течения ХИМ I-II ст., а наличие сочетанной дислипидемии (ТГ более 1,77ммоль\л) - с ХИМ II -III ст. и перенесённым ОНМК. У долгожителей чаще встречаются нормальные показатели уровней липидного метаболизма и реже перенесённый ишемический инсульт.

3. Наличие ожирения II степени, жирового гепатоза и метаболического синдрома в возрастной группе 60 — 74 лет увеличивают вероятность развития онмк.

4. Вазилип - активный, безопасный и хорошо переносимый препарат для лечения больных ХИМ с дислипидемией и с сопутствующей патологией печени, что позволяет его включать в комплексную терапию при хронической ишемии головного мозга.

Внедрение результатов исследования в практику:

Разработанные методы молекулярно-генетического типирования для определения генотипа по генам липопротеинлипазы и белка-переносчика эфиров холестерина и технология комплексного исследования липидного метаболизма (ОХС; ТГ; ХС ЛПНП; ХС ЛПВП; ХС ЛПОНП) у пациентов старших возрастных групп применяются для обследования пациентов в неврологическом, кардиологическом, терапевтическом, гастроэнтерологи ческом отделениях Российского геронтологического научно-клинического центра Росздрава.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы были представлены на IX международном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002), на съезде ВОГИС "Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития " (Москва, 2004), конференции "Пожилой человек. Качество жизни " (Москва, 2005), III- ей Всероссийской научно-практической конференции "Общество, государство и медицина для пожилых" (Москва, 2006), VI Европейском конгрессе по геронтологии "Генетика инсульта" (2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ:

1. Костомарова И.В., Малыгина Н.А., Мелентьев И.А., Сайгитов Р.Т., Водолагина Н.Н., Дерягин Г.В., Серова Л.Д Связь генов липопротеинлипазы и аполипопротеина Е с инфарктом миокарда и продолжительностью жизни. IX Международный конгресс "Человек и лекарство". - М. 2002. - С. 562

2. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Водолагина Н.Н., Мелентьев И.А., Сайгитов Р.Т. Связь генов липидного обмена с инфарктом миокарда и продолжительносью жизни. //Ежемесячный научно-практический журнал "Медицинская генетика". - М. 2003г. - № 10. - С. 427.

3. Костомарова И.В., Малыгина Н.А., Водолагина Н.Н., Пащенко Д.Г., Митина З.С., Серова Л.Д. Связь генов липидного обмена с уровнем атерогенных липидов и продолжительностью жизни больных ИБС старших возрастных групп. Альманах "Геронтология и гериатрия ".- М. 2004г. - № 3. - С. 85 - 89.

4. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Водолагина Н.Н., Мелентьев И.А., Сайгитов Р.Т. Связь генов липидного обмена с инфарктом миокарда и продолжительносью жизни. Материалы съезда ВОГИС "Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития ". - М. - 2004. - С. 80.

5. Ефимова Л.И., Костомарова И.В., Водолагина Н.Н., Малыгина Н.Н.

IYD полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и Taq 1 В полиморфизма гена белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) у якутов". Материалы конференции "Пожилой человек. Качество жзни". Клиническая геронтология. -М. 2005. - № 9. - С. 125.

6. Митина З.С., Мандрыгина Е.Л., Водолагина Н.Н. Гериатрические проблемы в клинической неврологии. //Руководство по Геронтологии. /Под редакцией академика РАМН, профессора В.Н.Шабалина.- М, 2005. - С. 346 -358.

7. Костомарова И.В., Ефимова Л.Н., Водолагина Н.Н., Малыгина Н.А.

Этнические особенности полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), липопротеинлипазы (LPL) и гена белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) у пожилых больных ИБС и хронической ишемией мозга. //Материалы III Всероссийской научно-практической конференции "Общество, государство и медицина для пожилых". - М., 2006. - С. 56.

8. Малыгина Н.А., Водолагина Н.Н., Щербакова Н.Е., Мягчин П.С., Сидорова О.П. Генетика инсульта. //Альманах "Геронтология и гериатрия".-М. Выпуск 5.2006.- С. 48-56.

9. Малыгина Н.А., Водолагина Н.Н., Серова Л.Д. Генетические аспекты цереброваскулярных заболеваний. //Материалы III Всероссийской научно-практической конференции "Общетво, государство и медицина для пожилых". Тезисы докладов.- М., 2007. - С. 69.

10. Malygina N.A., Vodolagina N.N., Serova L.D. "Genetics of stroke". //YI European Congress of Gerontology//. 2007, p. 140-141.

11. Водолагина H.H., Малыгина H.H., Сидорова О.П., Костомарова И.В., Серова Л.Д. Продолжительность жизни и гены липидного обмена у больных хронической ишемией мозга старших возрастных групп. //Нижегородский медицинский журнал. Выпуск 6. - 2007г. - С. 12 - 18.

12. Костомарова И.В., Водолагина Н.Н., Малыгина Н.А., Митина З.С. Связь полиморфизма генов липопротеинлипазы и белка - переносчика эфиров холестерина с продолжительностью жизни больных хронической ишемией мозга. //Научно - практический журнал "Клиническая медицина". - М. Выпуск 4. - 2008. - С. 22 - 26.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 6 рисунками, цифровой материал представлен в 33 таблицах. Библиографический указатель содержит 295 источников.

Выводы

1.Наиболее значимыми факторами риска развития хронической ишемии головного мозга являются: для пациентов молодого возраста (от 35 до 59 лет) - наследственная отягощённость по сердечно-сосудистым заболеваниям, курение, употребление алкоголя; для пациентов 60 - 89 лет - артериальная гипертония, перенесённый инфаркт миокарда, перенесённый ишемический инсульт; для пациентов старше 90 лет - ИБС: стенокардия II-III ФК, . перенесённый инфаркт миокарда

2. Тяжесть течения ХИМ от I до III стадии заболевания является возрастзависимой. Частота встречаемости перенесённого ишемического инсульта достоверно выше в возрастной группе 60 - 74 лет, достигает в группе долгожителей минимального значения.

3. Генотип Н+Н+ гена LPL ассоциирован с риском развития ОНМК. Генотипы Н-Н- и Н+Н- гена LPL и аллель В2 гена СЕТР можно рассматривать в качестве маркёров благоприятного течения хронической ишемии головного мозга и долголетия.

4. Генотип В1В1 гена СЕТР ассоциирован с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Связи гена СЕТР с тяжестью течения хронической ишемии головного мозга не выявлено.

5. Выраженная сочетанная дислипидемия с наибольшей частотой встречается у больных хронической ишемией головного мозга в возрастной группе 60 - 74 лет, что является важным фактором риска развития ОНМК в этом возрасте.

6. У больных хронической ишемией головного мозга в возрастной группе 35

- 59 лет и 60 - 74 лет по сравнению с группой долгожителей чаще . встречается ожирение II степени, которое ассоциировалось с сочетанной дислипидемией, жировым гепатозом, и метаболический синдром.

7. Метаболический синдром в сочетании с жировым гепатозом чаще всего встречаются у больных ХИМ II-III ст. с перенесённым ОНМК. Таким образом, для больных хронической ишемией головного мозга, метаболический синдром в сочетании с жировым гепатозом являются факторами риска развития ОНМК.

8. Гиполипидемический препарат сивмастатин (вазилип), обладает нормализующим действием на липидный метаболизм и хорошо переносится больными хронической ишемией головного мозга старшей возрастной группы с жировым гепатозом.

Практические рекомендации

Выявленные молекулярно-генетические маркеры генов LPL и СЕТР могут быть использованы в качестве критериев раннего формирования групп больных повышенного риска ХИМ и инсульта. Определение генотипа по генам LPL и СЕТР методом молекулярно-генетического типирования при ХИМ позволяет прогнозировать характер течения заболевания и, следовательно, дает возможность выбора оптимальных патогенетических методов лечения и превентивной тактики.

Рекомендовано типирование по генам LPL, СЕТР у ближайших родственников больных для определения у них риска развития ХИМ и инсульта.

На основании высокой частоты встречаемости сочетанной дислипидемии и ОНМК в возрастной группе 60 - 74 лет больных этого возраста можно считать группой риска по тяжёлому течению ХИМ, что требует активной терапии с коррекцией липидного метаболизма.

В целях профилактики ОНМК для больных ХИМ показано включение в обязательное обследование генов липидного метаболизма LPL и СЕТР, и развёрнутого анализа показателей липидного метаболизма (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП).

Рекомендовано в состав комплексной терапии пациентов с ХИМ и дислипидемией включать препарат вазилип.

Алгоритм ведения больных старших возрастных групп с риском развития и прогрессирования цереброваскулярных заболеваний

1.Сбор анамнеза, физикальное и клиническое обследование больного.

2. Молекулярно-генетическое исследование генов липопротеинлипазы и белка переносчиков эфиров холестерина для раннего выявления групп риска тяжёлого течения цереброваскулярных заболеваний. При выявлении генотипов Н+Н+ гена LPL и В2В2 гена СЕТР (ассоциированных с ГЛП-Ив типа) необходимо сразу же определять полный липидный профиль.

3. У больных с цереброваскулярными заболеваниями и пациентам от 35 лет и до 80 лет необходимо определять полный липидный профиль.

У лиц старше 80 лет при первом посещении определять ОХС и ТГ. В случае повышенного содержания одного из этих показателей провести развёрнутый липидный профиль.

4. При выявлении нарушений липидного метаболизма наметить цели гиполипидемической терапии. В первую очередь начать с немедикаментозного лечения (диета, коррекция веса - ИМТ<25, повышение физической активности, прекращении курения и приёма алкоголя).

Если в течение 8 недель не удаётся достичь целевых уровней липидов, то, следует начать дополнительно медикаментозную терапию с контролем уровней липидов и печеночных ферментов 1 раз в 3 месяца, затем 1 раз в 6 месяцев.