Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Генетический полиморфизм некоторых цитокинов в патогенезе хронической ишемии мозга

На правах рукописи

КНЯЗЕВА АННА СЕРГЕЕВНА

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ НЕКОТОРЫХ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ МОЗГА

14.03.03 - патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 ПАР 2015

005559841

Чита-2015

005559841

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент Сграмбовская Наталья Николаевна Официальные оппоненты:

Бодиенкова Галина Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований", заведующая лабораторией иммуно-биохимических и молекулярно-генетических исследований.

Патеюк Андрей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Забайкальский государственный университет" Министерства образования и науки Российской Федерации, профессор кафедры социальнбй работы.

!

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека", г. Иркутск.

Защита состоится " // ." СИЩР19 2015 года в _на заседании

диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а) и на сайте: Ьир://сЬ^та.гш^ика/2а5ЬсЬйа-^38ег1а18у?1а5к=иет. у1елу&1с!=16

Автореферат разослан _

Ученый секретарь диссертационного совета

Д 208.118.01 д.м.н., профессор

И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сосудистые поражения головного мозга в мире занимают 3-е место в структуре общей смертности, составляя при этом 11,3 % и уступая по частоте лишь сердечнососудистым заболеваниям и опухолям (Жданов Г.Н, 2006, Сквор-цова В.И., 2013). Кроме этого, васкулярная патология занимает первое место (50%) среди заболеваний нервной системы, являющихся причиной инвалидности (Макаров А.Ю., 2006, Умарова Х.Я., 2013). Наиболее частой формой цереброваскулярных нарушений является хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ), причем число таких пациентов неуклонно растет, составляя не менее 700 на 100000 населения (Яхно H.H., 2005, Румянцева С.А. 2008). Так, в нашей стране в течение последних 10 лет распространенность хронических форм нарушения мозгового кровообращения увеличилась в 2 раза, а по данным профилактических осмотров населения эти заболевания выявляются в 20-30% случаеву лиц трудоспособного возраста (Бритов А.Н, 2002, Гусев Е.И., 2005, Суслина З.А.,2009).

Основными этиологическими факторами церебральной ангио-патии, при хронической сосудистой мозговой недостаточности, являются артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет, однако на сегодняшний день взгляды ученых все чаще обращены на воспаление - процесс, лежащий не только в основе многих факторов риска, но и влияющий на течение самого заболевания. В частности, показано, что в головном мозге при острой цереброваску-лярной патологии, кроме ишемических также имеются и иммунологические механизмы, влияющие на проницаемость сосудистой стенки, инициирующие локальное воспаление и аутоиммунную агрессию к нервной ткани (Зилов A.B. 2004, Пигаревский П.В. 2005, Авдей Г.М. 2008, Амбросова Т.Н. 2009, Савинкова Е.Ф. 2012).

Степень разработанности темы исследования. Детальному изучению с участием цитокинов подверглись такие неинфекционные заболевания, как артериальная гипертензия, атеросклероз, метаболический синдром, ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения, (Громова А.Ю. 2005, Кетлинский С.А 2008, Остроухова Е.Н 2009, Савинкова Е.А. 2012, Алтухова О.Б. 2013, GoetsF.W. 2004, KaiserP, 2004), однако в литературе не уделено должного внимания роли интерлейкинов при хронической цереброваскулярной патологии.

Так как цитокины являются медиаторами воспаления, важно изучение генов, контролирующих их активность (Симбирцев A.C. 2004), которые обладают чрезвычайно высокой степенью полиморфизма (Скворцова В.И. 2011), причем количество полиморфных участков в одном гене может достигать нескольких десятков и располагаться они могут как в кодирующих экзонах, так и интро-нах, и, что особенно важно, в промоторных регуляторных зонах гена (Симбирцев A.C. 2011). Генетически качественно или количественно измененные молекулы цитокинов влияют на иммунный ответ и развитие воспалительных реакций (Макарычева О.Ю. 2010, Алтухова О.Б. 2013, Громова А.Ю. 2005).ГТоэтому представляется интересным изучить участие цитокинов в развитие хронической це-реброваскулярной патологии, в том числе и с позиции генетического полиморфизма этих молекул.

Цель исследования: Установить прогностическую и патогенетическую роль аллельного полиморфизма генов некоторых про-и противовоспалительных цитокинов у больных хронической ишемией головного мозга.

Задачи исследования:

1. Исследовать частоту аллелей и генотипов генетического полиморфизма цитокинов IL1 ß-31Т>С, IL2-330T>G, IL4-589C>T, IL6-1740G, IL10-1082G>A, IL10-592C>A, IL10-8190T, IL17A-197G>A, IL 17F-l61 His>Arg, TNF-308G>A, а также полиморфизма гена рецептора к иммуноглобулину G - FCGR2A-166His>Arg у больных хронической ишемией головного мозга с различными патогенетическими вариантами течения заболевания.

2. Определить прогностическое значение носительства изучаемых полиморфных вариантов генов для развития и течения хронической ишемии головного мозга.

3. Оценить содержаниеинтерлейкинов IL-lß, IL-lRa, IL-4, IL-10, TNF-a в плазме у больных хронической ишемией головного мозга с различными патогенетическими вариантами течения заболевания, в том числе в зависимости от носительства генетического полиморфизма ILlß-31T>C, IL2-330T>G, IL4-589C>T, IL6-174C>G, IL10-1082G>A, IL10-592C>A, IL10-819C>T,IL17A-197G>A, IL17F-161His>Arg, TNF-308G>A, FCGR2A-166His>Arg.

4. Изучить содержание аутоантител к NR2 глутаматных рецепторов (NMDA), концентрацию глутамата и аспартата в плазме крови у

больных хронической недостаточностью мозгового кровообращения, с различными патогенетическими вариантами течения заболевания, в том числе в зависимости от носительства генетического полиморфизма 1Ыр-31Т>С, И2-330Т>в, И4-589С>Т, 116-174С>в, 1Ы0-Ю82ОА, 1Ы0-592С> А, 1Ы0-819ОТ. 1Ы7А-197 О А, 1117 Г-161 Шэ > А ТШ-3080А, РСС1иА-166Шх>Аг8.

5. Оценить феномен лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и аг-регационную активность тромбоцитов у больных хронической ишемией головного мозга с различными патогенетическими вариантами течения заболевания, в том числе в зависимости от носительства генетического полиморфизма 1Ыр-31Т>С, 1Ь2-330Т>С, 1Ь4-589С>Т, И6-174С>С, 1ЫО-10820А, 1Ы0-592С>А, 1Ы0-819С>Т, 1Ы7А-1970А. 1Ы7Е-161тх>Агё, Т№-3080А, РССтК2А-166Ш$~>Аг%.

6. Провести анализ и определить причинно-следственные связи между выявленными маркерами заболевания у больных хронической ишемией головного мозга, в том числе и с различными патогенетическими вариантами течения болезни.

Научная новизна. Впервые изучено и проанализировано но-сительство генетического полиморфизма цитокиновой сети у больных хронической ишемией мозга в Забайкалье, определены его протективный и предикторный эффекты. Выявлено, что у больных хронической ишемией головного мозга наблюдается ассоциация заболевания с носительством полиморфных локусов генов цитоки-нов 1Ь1 Р(Т-31С), 1Ь4(С-589Т), а также с комплексом мутантных аллелей 111 Р-31*С//Т1\Та-308*А//И6-174*в. Впервые у больных ХИГМ описано влияние и патофизиологический эффект носительства изучаемого полиморфизма генов цитокиновой сети на концентрацию про- и противовоспалительных интерлейкинов с развитием цитокинового дисбаланса, в большей мере выраженного у больных-обладателей 1ЫР-31 *С//ТМ1<"а-308* А//11.6-174*С комплекса аллелей. Описано изменение содержания маркеров повреждения мозговой ткани и гематоэнцефалического барьера в частности: аспартата, глутамата, аутоантител к N112 КМБА рецепторам в зависимости от концентрации интерлейкинов и носительства различных аллельных вариантов их генов. Впервые определено, что полиморфные маркеры генов через цитокиновый обмен влияют не только на содержание интерлейкинов, но и на степень межклеточной

адгезии, в частности на лимфоцитарно-тромбоцитарные взаимодействия и агрегацию тромбоцитов. Впервые обозначено иммуноге-нетическое патофизиологическое звено, которое через участие полиморфных вариантов генов раскрывает некоторые аспекты развития и прогрессирования хронической ишемии мозга.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследования позволяют уточнить иммунологические аспекты в патогенезе хронической ишемии головного мозга, в том числе и при различных патогенетических вариантах течения заболевания, выявить влияние носительства генетического полиморфизма цитокинов на выраженность иммунологических реакций и, в связи с этим, прогнозировать развитие заболевания, а также характер осложнений. Полученные данные дадут возможность для более детального изучения рассматриваемых механизмов, что, вероятно, позволит в будущем улучшить диагностические и внести вклад в терапевтические мероприятия у этой категории больных.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедрах патологической физиологии, неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО ЧГМА (г. Чита), а также в работу ООО "Хабаровский диагностический центр" (г. Хабаровск).

Методология и методы исследования.

Этическая экспертиза диссертационного исследования проведена на заседании ЛЭК от 9 ноября 2011 года (протокол № 30).

В клиническую группу было включено 195 больных (82 женщин и 67 мужчин) с объективно доказанной хронической ишемией головного мозга (дисциркуляторной энцефалопатией) II/III стадии. Средний возраст пациентов составил 61,2±10,2 лет.

Критерии включения в клиническую группу: больные с клиническими, лабораторными и инструментальными признаками хронической ишемии головного мозга ИЛИ стадии, развившейся на фоне атеросклероза и гипертонической болезни с признаками микро- и макроан-гиопагии, в том числе на фоне одного или нескольких эпизодов ОНМК.

Критерии исключения из клинической группы: беременность, острые воспалительные заболевания и хронические в стадии обострения; онкологическая, аутоиммунная, инфекционная и другая патология, вызывающая сдвиги в иммунном статусе; признаки нейродегенеративных заболеваний головного мозга.

Согласно различным патогенетическим сценариям развития заболевания все пациенты подразделены на подгруппы:

Клиническая подгруппа 1 (КПГ1) - пациенты, признаки ХИГМ у которых проявились и прогрессировали после одного или нескольких эпизодов острого нарушения мозгового кровообращения - 71 больной.

Клиническая подгруппа 2 (КПГ2) - пациенты, признаки ХИГМ у которых проявились постепенно без четкого указания на начало заболевания на фоне, в большинстве случаев, артериальной гипертензии и объективными признаками церебральной микроан-гиопатии -124 больных.

В контрольную группу(КГ) методом сплошной выборки были включены 149 человек, из них 82 женщины и 67 мужчин, проживающих в городе Чита и считающих себя относительно здоровыми (не имели.на момент обследования острых или обострения хронических заболеваний) средний возраст которых составил 57,3 ± 15,99 года.

Критерии включения в контрольную группу: отсутствие объективных признаков цереброваскулярной патологии, артериальной гипертензии, дислипидемии, гипергликемии.

Критерии исключения нз контрольной группы: беременность; острые заболевания и хронические в стадии обострения; злокачественные новообразования; инфекционная и аутоиммунная патология.

Лабораторные методы исследования.

Молекулярно-генетические исследования. Материалом для молекулярно-генетического анализа служили образцы ДНК. выделенные из лейкоцитов периферической крови реагентами "ДНК-Экспресс-кровь" (НПФ "Литех", Москва). Амплификацию фрагментов генов проводили в термоциклере "Бис-М1П" (ООО "Бис-Н", Новосибирск). В работе использовались стандартные наборы реактивов IL-lß31(T>C), IL-2330 (T>G), IL-4589(C>T), IL-6174(C>G), IL-101082(G>A), IL-10592(C>A), IL-10819(C>T), IL-17A197(G>A), IL-17Fl66(His>Arg), TNF-a308(G>A), FCGR2A166(His>Arg) НПФ "Литех" (Москва). Визуализация продуктов амплификации выполнена с помощью электрофореза в 3% агарозном геле с добавлением бромистого этидия в проходящем в ультрафиолетовом свете. Полученные результаты трактовали согласно инструкции производителя.

Иммуноферментный анализ для определения цитокинов, антител к NR2 рецепторам проводили методом твердофазного им-муноферментного анализа ("сэндвич"-метод) с использованием готовых наборов реактивов фирмы "ВЕКТОР-БЕСТ" (г. Новосибирск) на аппарате Expert 96 IFA-Rider (Англия). Концентрации интерлейкинов выражали в пкг/мл с минимальной достоверно определяемой набором концентрацией интерлейкинов в исследуемых образцах 0 пкг/мл.

Высокоэффективная жидкостная хроматография для определения концентрации аспартата и глутамата в плазме крови, выраженная в мкмоль/л. Идентификация и количественная оценка полученных значений производилась программой Agilent ChemStaiion В.04.02 путем сравнения результатов анализа исследуемых биологических объектов со стандартной калибровочной кривой искусственной смеси аминокислот.

Определение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии(-JITA). Исследование показателя JITA проводили по методу Ю.А. Витковского с соавт. (1999) на свежей, стабилизированной цитратом натрия 3,8%, крови обследуемых. Лимфоцитарно-тромбоци-тарные коагрегаты подсчитывали на 100 клеток путем световой микроскопии в камере Горяева. Лимфоцитарно-громбоцитарный индекс (ЛТИ) оценивали как среднее арифметическое количество тромбоцитов, присоединившихся к одному лимфоциту.

Исследование агрегации тромбоцитов. Спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов изучали с использованием двухканального лазерного анализатора АЛАТ-2 в модификации 230 LA-2 (НПФ "БИОЛА", Россия). В качестве индукторов использовались: АДФ в конечной концентрации 2,5 мкг/мл, коллаген (1 мг/ мл), адреналин (1,25 мкг/мл), ристомицин (0,8 мг/мл). Оценивалась степень, скорость агрегации по процентному содержанию и све-топропускающей способности плазмы, а также радиус агрегатов.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакетов программ Microsoft Excel 2010, STATISTICA 6 . 1 (StatSoftlnc., США). Для описания количественных результатов исследования использовали медиану со стандартным отклонением (Me±SD). Сравнение двух несвязанных групп проводили по критерию Манна-Уитни (U-тест), значения уровня р<0,05 рассматривались как статистически значимые. Для оценки связи между количественными признаками использовался коэффи-

циент ранговой корреляции Спирмена. Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга и для сравнения распределений частот генотипов и аллелей в двух субпопуляциях использовался критерий %2 (Пирсона). Об ассоциации аллелей или генотипов с предрасположенностью к изучаемой патологии судили по величине относительного риска заболевания (RR) и отношению шансов (OR) с указанием границы 95%-го доверительного интервала (CI).

Апробация работы. Результаты исследования представлены на: Всероссийской конференции "Клиническая гемостазиология и геморео-логия в сердечно-сосудистой хирургии" (с международным участием), г. Москва, 2011г. ,2013г.; Региональной межвузовской научно-пракгичес-кой конференции молодых ученых "Медицина завтрашнего дня" г. Чита, 2012г., 2013г.; Всероссийской Байкальской конференции молодых ученых и студентов с международным участием "Актуальные вопросы современной медицины" г. Иркутск, 2012г.; IX Региональной научно-практической конференции (Родинские чтения) "Актуальные вопросы неврологии с обсуждением смежных вопросов психиатрии" г. Северск, 2013г.; I межвузовской научно-практической конференции молодых ученых "Молодежь и медицинская наука" г. Тверь, 2013г.; Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых "Сибирские медико-биологические чтения" г. Барнаул, 2013г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-легию ЧГМА "Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины", г. Чита, 2013г.; VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Молекулярная диагностика 2014" г. Москва, 2014г.; Xlth European Symposium on platelet and granulocyte immunobiology, Beaune Congress Centre, 20 Юг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 работы, из них 5 публикаций в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации результатов диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и списка использованной литературы (202 отечественных и 100 зарубежных источников). Работа иллюстрирована 51 таблицами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных хронической ишемией головного мозга (ХИГМ) в Забайкалье наблюдается ассоциация заболевания с носительством полиморфных локусов генов цитокиновв виде повышения риска развития болезни у обладателей ILlj3-31*C*C, IL4-589*T*T генотипов, ILip~31*C, IL4-589*T аллелей и максимальным риском в случае мультигенного наследования (IL1 /5-31*C//TNFa-308*A//IL6-174*G). Причем, у больных ХИГМ после ОНМК чаще выявляются JLip-3I*C*C, IL10-1082*A*A, TNF<x-308*A*A, ILlf3-31*C, IL4-589*T, IL10-1082*A, TNFa-3Q8*A маркеры, а у пациентов с первично прогрессирующей дисциркуляториой энцефалопатией чаще регистрируются IL4-589*T*T, IL6-174*G*G, IL10-592*C*A, TNFa-308*G*A, IL4-589*T, IL6-174*G варианты.

2. При хроническом нарушении церебрального кровообращения в крови больных отмечается увеличение концентрации IL 1(3, IL 1 (3RA, IL 10, а также глутамата и NR2 антител и снижение уровня IL4 и аспартата. Более значительное повышение уровня про-воспалительных интерлейкинов и глутамата зарегистрировано у пациентов, перенесших ОНМК, что, вероятно, связано с более массивным повреждением гематоэнцефалического барьера у этой категории больных. Чем больше концентрация IL-1, IL-IRA, тем выше уровень глутамата, а также чем больше содержание IL-1, IL-IRA, IL-10, TNFa тем выше количество антител к NR2. Носительство аллельного полиморфизма генов цитокинов, особенно комплекса аллелей ILl p-31*C//TNFa-308*A//IL6-174*G значительно повышает концентрацию провоспалительных и снижает уровень противовоспалительных интерлейкинов у больных ХИГМ.

3. У пациентов, страдающих ХИГМ, особенно у больных, перенесших ОНМК, увеличивается способность лимфоцитов адгезировать на своей поверхности тромбоциты, а также регистрируется АДФ-ин-дуцированная гиперагрегация кровяных пластинок. Максимальное значение J1TA и индуцированная гиперагрегация тромбоцитов наблюдается у больных-носителей lLlp-31*C, а также у перенесших в анамнезе ОНМК обладателей ILlр-31 *C//TNFa-308*A// IL6-I74*G - комплекса аллелей. Вероятно, эти патофизиологические эффекты усугубляют микроциркуляторные нарушения, еще более усиливая ишемическое повреждение мозговой ткани.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Частота аллелей и генотипов полиморфизма генов ци-токинов и FCGR2A(His-166Лгg) у больных хронической ишемией мозга в Забайкалье. В результате молекулярно-генетического исследования у больных ХИГМ обнаружены все искомые мутации в гомо- и гетерозиготном состоянии. Отклонение от равновесия Харди-Вайнберга выявлено для полиморфизма 1Ь-17А(С-197А), 1Ь-17К(Н1$-166Аг%), РССЯ2А(т$-166Лг%) у больных и /£-10(С-819Т) в группе здоровых резидентов, преимущественно за счет разницы наблюдаемой и ожидаемой либо гетеро-, либо гомо-зиготности по мутантному аллелю, поэтому дальнейшему сравнительному анализу эти данные на подвергались.

Нами зарегистрировано более частое носительство генотипов 1Ыр-31*С*С, 1Ь4-589*Т*Т, аллелей 1Ыр-31*С, 1Ь4-589*Т у всех больных хронической ишемией головного мозга в сравнении с этими же показателями у наблюдаемых контрольной группы с риском развития болезни от 1,58 до 2,29 раза (таблица 1). Кроме этого, среди пациентов довольно часто выявлялось носительство комплекса му-тантных аллелей 1Ы/3-31 *С//ТЪТсс-308*А//И6-174*С, который повышал риск развития заболевания в 6,3 раза [С1 95%: 2,28-17,4].

При разных вариантах течения заболевания ассоциацию с патологией проявили разные полиморфные маркеры. Так, в группе пациентов, признаки ХИГМ у которых проявились и прогрессировали после перенесенного ОНМК, предиктором заболевания явилось носительство генотипов 1Ы/3-37 *С*С с увеличением риска 2,97 раза [С1 95%: 1,58-5,55], 114-589*Т*Т [СЖ:1,79; С1 95%: 0,833,84], 1Ы0-1082*А*А [011:2,87; С1 95%: 1,43-5,79], ТЫЕа-308*А*А [011:3,69;С1 95%: 0,86-15,89] и аллелей 1Ы(3-31*С [011:2,23; С1 95%: 1,46-3,42], 1Ь4-589*Т [011: 1,73; С1 95%: 1,14-2,63], 1Ы0-1082*А [ОЯ:2,28; С1 95%: 1,49-3,48], ТЫР-308*А [ОЯ: 2,29; С1 95%: 1,214,35]. А в группе пациентов с первично прогрессирующей хронической мозговой недостаточностью чаще встречались генотипы 1Ь4-589*Т*Т [011:1,48; С1 95%: 0,75-2,93], 1Ьб-174Ю*С [011:2,09; С1 95%: 1,27-3,44], Т№а-308Ю*А [011:1,82; С1 95%: 0,89-3,71] и аллели 1Ь4-589*Т [011:1,5; С1 95%: 1,05-2,15], 1Ь6-174*С[ОК:\,19-,С\ 95%: 1,31-2,45].

Таблица 1

Сравнительная частота аллелей и генотипов изучаемого полиморфизма генов у больных хронической ишемией мозга

Полиморфизм генотип аллель Частота аллеля(Р) Частота генотипа (%) Р Х! СЖ [95% С1:]

ХИГМ (п=195) КГ (п=149)

1ЫР (Т-31С) тлг т/с с/с 98 (50,3) 62 (31,8) 35 (17,9) 90 (60,4) 46 (30,9) 13 8,7) 0,03 6,76 0,66 [0,43-1,02] 1,04 [0,66-1,65] 2,29 [1,16-4,50]

т с 258 (0,662) 132(0,338) 226 (0,758) 72 (0,242) 0,006 7,60 0,62 [0,44-0,87] 1,61 [1,15-2,25]

1Ь-2(Т330С) т/г тс О'О 70 (35,9) 100(51,3) 25 (12,8) 57 (38,3) 78 (52,3) 14 9,4) 0,6 1,02 0,90 [0,58-1,41] 0,96 [0,63-1,47] 1,42 [0,71-2,83]

Т в 240 (0,615) 150 (0,385) 192 (0,644) 106 (0,356) 0,44 0,60 0,88 1,14 [0,65-1,21] 0,83-1,55]

1Ь4(С-589Т) с/с С/Т Т/Г 79 (40,5) 81 (41,5) 35 (17,9) 82 (55,0) 49 (32,9) 18 (12,1) 0,03 7,37 0,56 [0,36-0,86] 1,45 [0,93-2,26] 1,59 [0,86-2,94]

с т 239 (0,613) 151 (0,387) 213(0,715) 85 (0,285) 0,005 7,79 0,63 1,58 0,46-0,87 1,15-2,19

1Ь6(С-1740) с/с сю сю 40 (20,5) 92 (47,2) 63 (32,3) 9 (6,0) 96 (64,4) 44 (29,5) 0,0002 17,23 4,01 [1,88-8.57] 0,49 [0,32-0,76] 1,14 [0,72-1,81]

с в 172 (0,441) 218 (0,559) 114(0,383) 184(0,617) 0,12 2,38 1,27 [0,94-1,73] 0,79 [0,58-1,07]

1Ы0(С-592А) с/с С/А А/А 90 (46,2) 92 (47.2) 13(6,7) 70 (47,0) 61 (40,9) 18 (12,1) 0,17 3,5 0,97 [0,63-1,48] 1,29 [0,84-1,98] 0,52 [0,25-1,10]

С А 272 (0,697) 118 (0,303) 201 (0,674) 97 (0,326) 0,52 0,41 1,11 [0,80-1,54 0,90 [0,65-1,24

Иг10(0-1082А) ав СА А/А 106 (54,4) 60 (30,8) 29 (14,9) 94 (63,1) 36 (24,2) 19(12,8) 0,26 2,70 0,68 [0,44-1,05] 1,44 [0,89-2,33] 1,18 [0,63-2,20]

в А 272 (0,697) 118 (0,303) 224 (0,752) 74 (0,248) 0,12 2,47 0,75 [0,54-1,06] 1,33 [0,94-1,86]

7Ш(С-308А) СЮ СУА А/А 158 (81,0) 32(16,4) 5 (2,6) 131 (87,9) 15(10,1) 3 (2,03) 0,21 3,08 0,59 [0,32-1,08] 1,75 [0,91-3,37] 1,28 [0,30-5,45]

в А 348 (0,892) 42 (0,108) 277 (0.93) 21 (0,07) 0,09 2,81 0,63 [0,36-1,091 1,59 [0,92-2,75]

Примечание: степень свободы при сравнении аллелей 1; степень свобо-

ды при сравнении генотипов с!1=2.

Концентрация интерлейкинов, глутамата, аспартата и антител N1*2 в плазме крови у больных хронической ишемией головного мозга. У больных ХИГМ относительно резидентов контрольной группы в плазме крови выявлено увеличение концентрации 1Ь-1р, антагониста к рецептору 1Ь-1, 1Ь-10, снижение содержания 1Ь-4 (р<0,05) (таблица 2).

Таблица 2

Концентрация интерлейкинов в плазме крови у больных ХИГМ и здоровых, пг/л (Ме±50)

Интерлсйкииы КГ, п=149 ХИГМ, п=195

юр 0,26+0,07 0,31±0,03*

ЮРА 349,84122,99 1220,53±56,12**

И4 0,41+0,08 0,22±0,01*

НЛО 4,92+0,11 11,16±1,54*

Т№а 2,87±0,42 2,91 ±1,65

Примечание: (и- тест)- * р<0,05; ** р<0,001 - достоверность различий между группой больных ХИГМ и группой здоровых исследуемых.

Причем, у больных, перенесших один или несколько эпизодов ОНМК цитокиновый дисбаланс был более выраженным: увеличение концентрации 1Ь-1р отмечалось до 0,67±0,11 пг/л (р<0,001), 1Ь-10 до 9,04±2,47 пг/л(р<0,05), снижение до 0,21±0,03 пг/л(р<0,05),аТ№-адо 1,39*0/76 пг/л (р<0,05) в сравнении с контрольными значениями. Кроме этого, выявлено влияние носительства изучаемого полиморфизма на концентрацию цитокинов: как в клинической, так и в контрольных группах у носителей мутантного гомозиготного генотипа 1Ь1р-31*С*С в плазме крови определено повышение уровня провоспалительных и снижение противовоспалительных цитокинов (р<0,05). В частности, у больных ХИГМ обладателей 1Ы(5-31*С*С концентрация интерлейкина-1р повышалась в 40 раз (р<0,001), рецепторного антагониста 1Ы (1Ь-Жа) возрастала в 5 раз (р<0,001), а 1Ь-10 снижалась практически в 3 раза относительно больных - носителей нормального генотипа данного полиморфизма. Более того, мультигенное наследование 1Ыр-31 *С//ТШа-308 *А//1Ь6-174*Ст у больных приводило к увеличению 1Ь-1 (3 до 0,71 ±0,17 пг/л, 1Г-111А до 1791,56± 172,91 пг/л (р<0,001), ТМ^а до 9,36±1,17 пг/л, снижению 1Ь-4 до нулевых значений (р<0,001), а 1Ь-10 до 5,31 ± 1,67 пг/л

(р<0,05), относительно содержания этих же цитокинов в плазме пациентов-носителей нормальных аллелей.

Нами подтверждён факт изменения содержания в плазме крови объективных маркеров прогрессирования хронической ишемии головного мозга - глутамата, аспартата, антител к!Ж2 рецепторам (Хунтеев Г.А., 2004) (таблица 3).

Таблица 3

Содержание глутамата, аспартата, N112 антител в плазме больных ХИГМ: и здоровых (Ме±БО)

Группы глутамат, мкмоль/л аспартат, мкмоль/л NR2 антитела, нг/мл

кг; п=149 23,77+6,93 3,76±1,54 2,83±1,06

ХИГМ, п=195 37,01 ±7,21 ** 2,26+2,17* .3,13±1,03 ,

Примечание: (и- тест)- **- р<0,001 при сравнении в группах здоровых исследуемых и больных ХИГМ; *- р<0,05 при сравнении в группах здоровых исследуемых и больных ХИГМ

Однако, в группе пациентов, признаки ХИГМ у которых проявились и прогрессировали после перенесенного ОНМК концентрация глутамата увеличивалась до 40,55±6,23 мкмоль/л (р<0,001), в сравнении с уровнем последнего у пациентов КПГ2 - 30,83±5,58 мкмоль/л (р<0,05).

Выявлены прямые,корреляционные связи между концентрацией NR2 антител и уровнем IL-1, IL-IRA, IL-10, TNF, a также содержанием IL-1, IL-IRA и уровнем глутамата (таблица 4).

Таблица 4

Корреляционные связи между концентрацией глутамата, аспартата, антител к рецепторам глутамата (Ж2) и содержанием цитокинов в плазме крови у больных хронической ишемией головного мозга

Показатели IL-ip 1L-1RA IL-4 IL-10 TNF-a

Глутамат 40.67 р=0,006 40,46 р=0,043 -0,028 р=0,823 -0,0576 р=0,641 -0,0541 р=0,661

Аспартат -0,047 р=0,704 -0,0754 р=0,541 -0,42 р^0,031 -0,05 р=0,653 +0,51 р=0,004

Антитела к рецепторам глутамата +0,98 р=0,000 40,99 р=0,000 0,067 р=0,587 40,85 р=0,004 40,67 р=0,02

г - коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и агрегация тромбоцитов у больных хронической ишемией головного мозга.Унаблюдаемых клинической группы количество лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов в крови было значительно больше, чем у здоровых исследуемых -0,44±0,25х107л против 0,16±0,13х105/л (р<0,001). Причем, наибольшее количество агрегатов зарегистрировано у пациентов, перенесших инсульт в анамнезе - 0,48±0,21х109/л (р<0,001). Нами отмечено влияние носительства полиморфных генетических вариантов на этот феномен: так, у носителей ILip31*C, TNFa-308*A, 1Ы-330Ю, IL6-174*G, ILl 7А-197*А, FCGR2A-166*Arg как в норме, так и при изучаемой патологии образование лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов в крови повышалось (р<0,05), максимальными показатели лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии были у больных-обладателей комплекса му-тантных аллелей ILlp-31*C//TNFa-308*A//IL6-174*G (таблица 5).

Таблица 5

Влияние носительства комплекса аллелей изучаемого генетического полиморфизма на JITA и ЛТИ у больных ХИГМ и здоровых (Me±SD)

Мультигенное носительство КГ ХИГМ

JITA, хЮ'/л ЛТИ ЛТА, х 109/л ЛТИ

ILl Р-3 I*T//TNFa-308*G//IL6-174 *С 0,26 ±0,13 4,03+1,2 0,36 ±0,13* 4,29±1,7

ILl Р-31 *C//TNFa-308 *MIL6-174 *G 0,44 ±0,17$ 4,34±1,7 0,56 ±0,29*$ 5,36±2,1*

Примечание: (II- тест)- * р<0,05 - достоверность различий между группой больных ХИГМ, носителей изучаемых генотипов и группой здоровых исследуемых; 5 р<0,05 - достоверность различий внутри группы больных ХИГМ или внутри группы здоровых резидентов.

У пациентов клинической группы как спонтанная, так и стимулированная большинством индукторов агрегация тромбоцитов была несколько сниженной по отношению к аналогичному показателю у наблюдаемых контрольной группы, что, вероятно связано с приемом пациентами дезагрегантов и (или) эффектом потребления и истощения кровяных пластинок. Однако, при изучении агрегации тромбоцитов в зависимости от носительства генетического полиморфизма ци-гокинов в группе больных хронической ишемией головного мозга вы-

явлено, что у обладателей генотипов 1ЫР-31*С*С, И2-330*С*С, ТЫР-308*А*А, 116-174*0*0, 1Ы7Р-166*А^*А^ агрегация при внесении АДФ значительно усиливалась (р<0,05).Кроме этого, в норме и при ХИГМ гиперагрегации, индуцированной всеми используемыми индукторами, способствовало носительство 1ЫР-31 *С//ТЫРа-308*А/ /И6-174*С комплекса мутантных аллелей (таблица 6).

Таблица 6

Влияние носительства комплекса аллелей изучаемого генетического полиморфизма на агрегацию тромбоцитов в крови у больных ХИГМ и здоровых, опт.ед. (Ме±80)

Мугшгигенное носительство КГ, п=149

Спонтанная агрегация Индукторы агрегации

АДФ 2,5 мкг/мл Адреналин 1,25мкг/мп Коллаген 1 мг/мл Ристомицин 0,8 мг/мл

1Ь1р-31 *Т//ТЫРа-308Ю/ЛЬ5-174*С 1,52+0,61, п=145 5,96±2,51, п=145 6,01 ±2,13, п=145 6,28 ±1,71, 11=145 6,68±2,16, п=145

1Ыр-31*С/ГШЪ'а-308*ЖЬ6-174Ю 1,47±0,49, п=4 6,99±2,54$, 6,7б±2,35, п=4 6,35+1,63, ' и=4 7,50±1,96, п=4

Мупьтигенное носительство ХИГМ, п=195

Спонтанная агрегация Индукторы агрегации

АДФ 2,5 мкг/мл Адреналин 1,25мкг/мл - Коллаген 1 М['/МЛ Ристомнцин 0,8 мг/мл

1ир-31*77ГГ\Та-308 *Сг//116-174*С 1,36 ±0,40*, п=162 7,58±2,94-*, п=162 5,4712,32, п=162 4,8Г±2,61*, п=162 5,6312,26*, п=162

¡ир-31 *С//ТМРа-308*.Ш16-174*0 1,31 ±0,34*, п=33 8,40±2,70-*, п=33 7,49+2,4*, п=33 7,39±2,37*, п=33 7,00±2,18$, п=33

Пргшечание: (и- тест)- * р<0,05- достоверность различий между группой больных ХИГМ, носителей изучаемых генотипов и группой здоровых исследуемых; $ р<0,05 - достоверность различий внутри группы больных ХИГМ; внутри группы здоровых исследуемых.

ВЫВОДЫ

1. У больных хронической ишемией головного мозга наблюдается ассоциация заболевания с носительством полиморфных локусов генов цитокинов 1ЫР(Т-31С), 1Ь4(С-589Т) с тендерными особенностями. Маркерами повышенного риска ХИГМ являются генотипы: 1Пр-31*С*С (011=2,29), 1Ь4-589*Т*Т (011=1,59) и аллели III р-

31 *C (0R=1,61), IL4-589*T (OR=l,58). Маркерами пониженного риска - генотипы: ILip-31 *Т*Т (OR=0,66), IL4-589*C*C (OR=0,56) и аллели lLl[i-31*T (OR=Q,62), IL4-589*C (OR=0„63). Наибольшая ассоциация с развитием хронической сосудистой мозговой недостаточности отмечалась у носителей комплекса мутантных аллелей ILip-31 *C//TNFa-308*A/7IL6-174*G (RR=6,3) и IL4-589*T//IL10-1082*A//IL10-592*A//IL10-819*T (RR=3,3).

2. У больных хронической ишемией мозга после острых эпизодов дис-циркуляции (ОНМК) чаще выявлялись ILip-31 *С*С (OR=3 55) IL4-589*Т*Т (OR=l, 79), IL10-1082*A*A (OR=2,87), TNFa-308*A*A (OR=3,69) генотипы и 111,6-31 *C (OR=2,23), IL4-589*T(OR=l 73) IL10-1082*A (OR=2,28), TNFa-308*A (OR=2,29) аллели, а у пациентов первично прогрессирующей дисциркуляторной энцефалопатией чаще регистрировались генотипы: IL4-589*T*T (OR=l 48) IL6-174*G*G (OR=2,09), ILI0-592*C*A (OR=l,4), TNFa-308*G*A (OR=l,82), аллели 1L4-589*T(OR=],5), 1L6-174*G (OR=l,79).

3. У больных хронической ишемией мозга усиливается продукция IL 10, ILipRA, IL 10 и снижается уровень IL4, более значительное повышение провоспалительных маркеров отмечалось у пациентов, перенесших ОНМК. Носительство аллельного полиморфизма цитокинов особенно 1L-1 ¡3-31 *С*С, 1L2-330*G*G, 1L6-174*G*G, IL10-1082 *А *А и TNFa-308*A *А, в меньшей степени у здоровых и в большей у больных влияло на концентрацию цитокинов в плазме крови, в большинстве случаев значительно увеличивая уровень IL-1 р, IL-1RA, TNFoc, незначительно IL-10 и снижая количество IL-4. Максимальное повышение концентрации провоспалительных и снижение противовоспалительных интерлейкинов в крови было у больных-носителей ILip-31 *C//TNFа-308*A//1L6-174*G комплекса аллелей.

4. V больных хронической церебральной ишемией по сравнению со здоровыми в крови отмечалось увеличение концентрации глута-мата, аутоантител к NR2 и снижение уровня аспартата, причем после перенесенного ОНМК эти сдвиги были более значимыми. Отмечено, что чем выше концентрация IL-1, IL-IRA тем выше уровень глутамата, a TNF - аспартата. Выявлены прямые корреляционные связи концентрации NR2 антител с уровнем IL-1, IL-1RA, IL-10, TNR Как у здоровых, так и больных ХИГМ носителей ILip-31 *С, TNFa-308*A аллелей и 1Ы[3-31*С*С - генотипа выявлено увеличение содержания NR2 антител, а у обладателей ILlfi-31*С*С - генотипа еще и повышение концентрации глутамата.

5. У пациентов, страдающих ХИГМ, по сравнению со здоровыми, увеличивалась способность лимфоцитов адгезировать тромбоциты, у больных, перенесших ОНМК, более значительно с повышением степени адгезии в 3 раза. Отмечено, что чем выше концентрация IL-1 и чем меньше уровень IL-1RA, тем больше показатель ЛТА. Кроме того, выявлено, что чем больше степень лим-фоцитарно-тромбоцитарной адгезии, тем выше концентрация ауто-антител. Максимальное значение ЛТА наблюдалось у больных-носителей ILlß-31*C,' FCGR2A-166*Arg*Arg, а также у обладателей ILlß-31*C, TNFa-308*A, IL6-174*G - комплекса аллелей.

6. У больных хронической ишемией мозга по сравнению с контрольной группой выявлена спонтанная гипоагрегация и индуцированная АДФ, адреналином и ристомицином гиперагрегация тромбоцитов, более выраженная у пациентов, перенесших ОНМК. У носителей ILlß-31*C и IL6-174*G, в большей мере у обладателей ILlß-31*C//TNFa-308*A//IL6-l7¥*Сг-комплекса аллелей отмечалась индуцированная гиперагрегация кровяных пластинок по сравнению с показателями у больных-носителей нормальных аллелей генетического полиморфизма цитокинов.

СПИСОК РАБОТ, ОПБУЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации:

1. Князева, A.C. Агрегационная активность тромбоцитов и образование лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов у носителей генетического полиморфизма цитокинов больных хронической ишемией головного мозга [Электронный ресурс] / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Забайкальский медицинский вестник. - 2014. - №1. - С. 32-38. -Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv.

2. Князева, A.C. Частота полиморфизма генов некоторых противовоспалительных цитокинов и FCGR2A (His-166Arg) у больных хронической ишемией головного мозга в Забайкальском крае / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - №1. - С. 83-85.

3. Князева, A.C. Лимфоцитарно-тромбоцнтарная адгезия у носителей генетического полиморфизма цитокинов больных хронической ишемией головного мозга / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Врач-аспирант. - 2014. - №2.1 (63). - С. 176-181.

4. Князева, A.C. Частота полиморфизма генов провоспали-тельных цитокинов у больных хронической ишемией головного мозга в Забайкальском крае/ A.C. Князева, H.H. Страмбовская// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-2014.-№1(95).-С. 30-34.

5. Князева, A.C. Изучение цитокинов в плазме у больных с дисциркуляторной энцефалопатией - носителей генетического полиморфизма / A.C. Князева, H.H. Страмбовская, П.П. Терешков // Вестник НГУ. - 2014. - №3(12). - С. 79-84.

Публикации в прочих изданиях:

6. Князева, A.C. Частота генетического полиморфизма TNF (G-308A) у больных хронической ишемией мозга в Забайкальском крае / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Сибирские медико-биологические чтения: материалы III Всерос. науч.-практ. конф. молодых ученых (Барнаул, 13 мая 2013г.). - Барнаул, 2013. - С. 25- 27.

7. Князева, A.C. Частота генетического полиморфизма цитокинов (IL10G1082A, IL10C592A, TNFG308A) у больных хронической ишемией мозга с синдромом когнитивной дисфункции в Забайкалье / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Медицина завтрашнего дня: материалы XI регион, межвуз. науч.-практ. конф. молодых ученых (Чита, 25-28 апр. 2012 г.). - Чита, 2012. - С. 182-183.

8. Князева, A.C. Частота генетического полиморфизма цитокинов (IL10G1082A, TNFG308A) у больных хронической ишемией мозга с синдромом когнитивной дисфункции в Забайкалье / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Актуальные вопросы современной медицины: материалы Всерос. Байкальской конф. молодых ученых и студентов ( Иркутск, 23-25 апр. 2012г.). - Иркутск, 2012. - С. 24-25.

9. Князева, A.C. Патогенетическая роль генетического полиморфизма TNFG(308A) у больных хронической ишемией мозга с синдромом когнитивной дисфункции / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: материалы VI Всерос. конф. (Москва, 31 янв.-2 февр. 2013 г.). - М., 2013.-С. 145-146.

10. Князева, A.C. Частота носительства. генетического полиморфизма ILT10(G-1082A), 1L-10(C-819T) у больных хронической ишемией мозга с синдромом когнитивной дисфункции и его влияние на феномен лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Клиническая гемостазиология и гемо-реология в сердечно-сосудистой хирургии: материалы V? Всерос. конф. (Москва, 31 янв.-2 февр. 2013 г.). - М., 2013. - С. 147- 148.

11. Князева, A.C. Частота носительства генетического полиморфизма гена провоспалительного цитокина IL-1 ß (Т-31 С) у больных хронической ишемией мозга с синдромом когнитивной дисфункции в Забайкальском крае /' A.C. Князева, H.H. Страмбовская /7 Медицина завтрашнего дня: материалы ХНмежрег. межвуз. науч.-пракг. конф. молодых ученых, посвящ. 60-летию Читинской гос. мед. академии ( Чита,-23-26 апр. 2013 г.). - Чита, 2013, Ч. II. - С. 71-72.

12. Князева, A.C. Частота носительства генетического полиморфизма гена провоспалительного цитокина TNF (G-308A) у больных хронической ишемией мозга с синдромом когнитивной дисфункции в Забайкальском крае / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Медицина завтрашнего дня: материалы ХНмежрег. межвуз. науч.-пракг. конф. молодых ученых, посвящ. 60-летию Читинской гос. мед. академии ( Чита, 23-26 апр. 2013 г.). - Чита, 2013. -Ч. И. - С. 72-73.

13. Князева, A.C. Частота носительства генетического полиморфизма гена провоспалительного цитокина ILIO (G-1082A), ILIO (С-819Т) у больных хронической ишемией мозга с синдромом когнитивной дисфункции в Забайкальском крае / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Медицина завтрашнего дня: материалы ХНмежрег. межвуз. науч.-практ. конф. молодых ученых, посвящ. 60-летию Читинской гос. мед. академии ( Чита, 23-26 апр. 2013 г.). - Чита, 2013,4. И. - С. 73-74.

14. Князева, A.C. Полиморфизм гена цитокина IL-lß (Т-31С) у больных хронической ишемией головного мозга в Забайкальском крае / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Вестник гема-тологии(Санкт-Петербург). - 2013. - №2 (9). - С. 26-27.

15. Князева, A.C. Полиморфизм гена цитокина TNF (G-308A) у боль-

ных хронической ишемией головного мозга в Забайкальском / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Вестник гематологию-Санкт-Петербург). - 2013. - №2.(9). - С. 25-26.

16. Князева, A.C. Полиморфизм генов цитокинов IL-lß (Т-31С), TNF

(G-308A) у больных хронической ишемией головного мозга в Забайкальском крае / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Актуальные вопросы неврологии с обсуждением смежных вопросов психиатрии : IX регион, науч.-практ. конф. (Родинские чтения) (Северск,21 марта 2013 г.). - Северск, 2013. - С. 57-60.

17. Князева, A.C. Частота носительства генетического полиморфизма гена провоспалительных цитокинов IL-Iß (Т-31С), IL-6 (C-174G), TNF (G-308A) у больных хронической ишемией мозга с синдромом когнитивной дисфункции в Забайкальском крае / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всерос. науч.-практ. конф. (Чита, 17-18 окт. 2013 г.). -Чита, 2013. - Т. 2. -С. 56- 58.

18. Князева, A.C. Частота носительства генетического полиморфизма гена противовоспалительных цитокинов IL-10 в позиции (G-1082A), (С-819Т), (С-592А) у больных хронической ишемией мозга с синдромом когнитивной дисфункции в Забайкальском крае / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: материалы Всерос. науч.-практ. конф. (Чита, 17-18 окт. 2013 г.). -Чита, 2013. - Т. 2. - С. 58-59.

19. Князева, A.C. Частота носительства генетического полиморфизма гена провоспалителыюго цитокина IL-6 (C-174G) у больных хронической ишемией мозга с синдромом когнитивной дисфункции в Забайкальском крае / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Молодежь и медицинская наука: материалы I меж-вуз. науч.-практ. конф. молодых ученых (Тверь, 21 ноября 2013 г.). - Тверь, 2013. - С. 55-56.

20. Князева, A.C. Частота носительства генетического полиморфизма гена противовоспалительного цитокина IL-10 (С-592А) у больных хронической ишемией мозга с синдромом когнитивной дисфункции в Забайкальском крае / A.C. Князева, H.H. Страмбовская // Молодежь и медицинская наука: материалы I межвуз. науч.-практ. конф. молодых ученых (Тверь, 21 ноября 2013 г.). - Тверь, 2013. - С. 56-57.

21. Князева, A.C. Частота носительства генетического полиморфизма гена противовоспалительных цитокинов IL-4 (С-590Т), IL-10 в позиции (G-1082A), (С-819Т) (С-592А) у больных хронической ишемией мозга с синдромом когнитивной дисфунк-

ции в Забайкальском крае / А.С. Князева, Н.Н. Страмбовская // Молекулярная диагностика 2014:VIII Всерос. науч.-практ. конф. (Москва, 2014г.). - М., 2014. - Т. 2. - С. 146-147.

22. Strambovskaya, N.N. Lymphocyte-plateleta adhesion in patients with chronic brain ischemia, carried IL-10(G-1082A), IL-10(C-819T) Polymorphisms/N.N. Strambovskaya, Y.A. Vitkovsky, A.S.Nikitenko // Official Journal of the European Trombosis Research Organization "Trombosis research". - 2012. - Vol. 130, Suppl. 1. - P.138.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КГ - контрольная группа

КПП - клиническая подгруппа 1

КПГ2 - клиническая подгруппа 2

ЛТА - лейкоцитарно-тромбоцитарная адгезия

ЛТИ - лимфоцитарно-тромбоцитарный индекс

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ЦНС - центральная нервная система

IL - интерлейкин

IL-1RA - антагонист рецептора интерлейкина-1

NR2 - подтип глутаматного рецептора

TNF - фактор некроза опухоли

ХИГМ - хроническая ишемия головного мозга

NMDA - ионотропный рецептор глутамата, селективно

связывающий N-метил-В-аспартат

Лицензия ИД №¡03077 от 23.10.00. Подписано в печать 05.02.2015. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman Формат 60 х 84 VI6. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 14/2015.

Отпечатано в редакционно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39-а.