Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Роль методов лучевой диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

На правах рукописи

00505

БЛУДОВ Александр Борисович

РОЛЬ МЕТОДОВ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ КОСТЕЙ

14.01.12 — онкология, 14.01.13 — лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 АПР2013

Москва - 2013

005057882

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российском онкологическом научном центре имени H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН, профессор Давыдов М.И.)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Ширяев Сергей Вадимович

Доктор медицинских наук Мачак Геннадий Николаевич

Официальные оппоненты:

Надточий Андрей Геннадьевич

Стенина Марина Борисовна

доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава России Отдел лучевой диагностики, заведующий

доктор медицинских наук, ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, Отделение клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии, ведущий научный сотрудник

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 2013 года в ^ "часов на заседании

диссертационного совета Д001.017.02

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 23). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ФГБУ «РОЩ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 24) Автореферат разослан г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, /

Ю.А. Барсуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Достигнутые в последние десятилетия успехи лечения высокозлокачественных сарком костей, прежде всего, связаны с разработкой и применением неоадьювантного подхода, который предполагает проведение неоадъювантной (предоперационной) химиотерапии (ХТ), хирургического лечения и адъювантной (послеоперационной) ХТ, адаптированной к степени лечебного патоморфоза удаленной опухоли. С учетом биологических особенностей высокозлокачественных сарком костей химиотерапия до операции обосновывается необходимостью раннего воздействия на субклинические метастазы, стремлением уменьшить размеры первичной опухоли и улучшить тем самым условия выполнения органосохраняющих вмешательств, увеличить выживаемость и повысить качество жизни больных. Внедрение неоадъювантной ХТ позволило достичь общей пятилетней выживаемости на уровне 75-85%, а органосохраняющие операции выполнимы у 85-95% больных [Алиев М.Д. и др., 2012]. «Золотым стандартом» оценки эффективности химиотерапевтического лечения сарком костей считается определение степени ее лечебного патоморфоза с помощью гистологических методов диагностики. Гистологический ответ - важный критерий при планировании адъювантной химиотерапии. Однако для более точного определения лечебного патоморфоза необходимо исследовать как можно больше образцов из различных участков удаленной опухоли. Кроме того, не у всех больных с саркомами костей применяется хирургическое лечение. В этой группе больных лечебный патоморфоз опухоли затруднительно оценить гистологическими методами исследования.

На сегодняшний день не менее важной задачей является определение ответа опухоли после первых 2-3 курсов предоперационной ХТ. В такой ситуации оценка эффективности проводимой ХТ на основании методов лучевой диагностики становится еще более актуальной. Ранняя и точная оценка ответа опухоли способствует улучшению непосредственных результатов за счет выявления группы больных резистентных или слабо реагирующих на первоначальную схему лечения. На основании характера изменений в опухоли прогнозируется локальный контроль, планируется хирургический этап лечения, а также определяется целесообразность применения послеоперационной лучевой терапии или высокодозной ХТ.

В мире активно занимаются усовершенствованием методов лучевой диагностики в оценке эффективности предоперационной ХТ у больных с

саркомами костей. Наряду с первоначально используемыми методами лучевой диагностики, такими как рентгенография и рентгеновская компьютерная томография (РКТ) [Chuang VP et al., 1982; Smith J. et al., 1982; Shirkhoda A et al., 1985; Mail JT et al., 1985; Conrad EU et al., 1991], для решения этой задачи стали применять рентгеновскую ангиографию [Chuang VP et al., 1982; Kumpan W et al., 1986; Carrasco CH et al., 1989], ультразвуковое исследование с допплерографией [van der Woude HJ et al„ 1994; Bramer JA et al., 2002, 2004], остеосцинтиграфию с различными радиофармпрепаратами [Knop J et al., 1985, 1990; Ohtomo К et al., 1996; Imbriaco M et al., 1997; Ozean Z et al., 1999], стандартную магнитно-резонансную томографию (MPT) и методику MPT с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) [van der Woude HJ et al., 1994, 1995, 1998, 2001; Fletcher BD et al., 1992, 1997], а также позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) [Hawkins DS et al., 2002; Iagaru A et al., 2008]. В последнее десятилетие обсуждаются вопросы применения ПЭТ, совмещенной с рентгеновской компьютерной томографией (ПЭТ-РКТ) [Eftekhari F 2009].

Многочисленность работ, посвященных оценке эффективности химиотерапевтического лечения больных с саркомами костей до настоящего времени свидетельствует о том, что проблема сохраняется, а поиск новых методов и усовершенствование уже известных продолжается. На сегодняшний день наиболее перспективными методами для оценки эффективности химиотерапевтического лечения сарком костей считаются стандартная МРТ, дополненная методикой МРТ-ДК, и ПЭТ-РКТ [Eftekhari F 2009].

Цель исследования. Повышение информативности методов лучевой диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей.

Для решения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. разработать методику магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

2. разработать признаки различных методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

3. определить показатели информативности лучевых методов диагностики в оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей на различных этапах обследования

4. провести сравнительный анализ информативности лучевых методов диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

5. разработать алгоритм применения методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

Научная новизна и практическая значимость исследования. Впервые в России разработана и внедрена методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием с использованием ультрабыстрых (не более 1.5 сек.) протоколов исследования для оценки эффективности предоперационной ХТ у больных с саркомами костей. Впервые разработаны «решающие правила», основанные на совокупности признаков с их весовыми коэффициентами информативности (ВКИ), полученных с использованием различных методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационного химиотерапевтического лечения больных с саркомами костей. Впервые проведен сравнительный анализ информативности различных методов лучевой диагностики с использованием разработанных «решающих правил» для оценки эффективности химиотерапевтического лечения. Впервые на основании многофакторного анализа признаков и разработанных «решающих правил» обоснованы оптимальные алгоритмы обследования больных с саркомами костей на различных этапах обследования в процессе проведения предоперационной ХТ.

Разработанные «решающие правила», основанные на совокупности признаков различных методов лучевой диагностики, повысят качество оценки эффективности химиотерапевтического лечения, т.к. могут быть использованы как в обучающем процессе последипломного образования, так и в практической деятельности врачей. Разработанные оптимальные алгоритмы обследования больных с саркомами костей для мониторинга предоперационной ХТ улучшат качество оценки эффективности неоадьювантной ХТ, сократят время исследования и уменьшат его стоимость.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. На основании проведенного анализа данных, полученных при применении методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей, разработаны «решающие правила», при помощи . которых разграничиваются группы больных с благоприятным и неблагоприятным прогноз. Группа больных с благоприятным прогнозом ассоциирована с ТИТУ степенью лечебного патоморфоза удаленной опухоли, с неблагоприятным - с 1-И степенью лечебного патоморфоза.

2. Разработанные «решающие правила» представлены совокупностью различных признаков с их весовыми коэффициентами информативности (ВКИ). Совокупность признаков с их ВКИ позволяют более объективно оценивать изменения в опухоли в процессе проведения предоперационной ХТ.

3. Сравнительный анализ информативности «решающих правил» методов лучевой диагностики позволил разработать алгоритм обследования больных с саркомами костей для оценки эффективности предоперационной ХТ. В алгоритме обследования больных в процессе предоперационной ХТ необходимо сочетать анатомо-топографические и функциональные методы, отражающие как качественные так и количественные признаки, а именно рентгенографию или рентгеновскую компьютерную томографию, стандартную магнитно-резонансную томографию и трехфазную остеосцинтиграфию. При невозможности проведения трехфазной остеосцинтиграфии ее необходимо заменить на методику магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием.

Внедрение результатов исследования. Фрагменты работы неоднократно докладывались: на московском обществе медицинских радиологов, всероссийских форумах лучевых диагностов, съезде лучевых диагностов и научно-практических конференциях. Разработанные алгоритмы обследования и признаки, прогнозирующие ответ опухоли на проводимую ХТ, используются в процессе мониторинга больных с саркомами костей врачами НИИ КО «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО.

Апробация диссертации состоялась 12 октября 2012 года на совместной конференции с участием отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии, лаборатории радиоизотопной диагностики, отдела общей онкологии, отделения химиотерапии, отдела патологической анатомии опухолей человека, отделения рентгенодиагностики НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 4 тезиса.

Личный вклад автора. Дизайн исследования, постановка цели и задач диссертационной работы, а также методический подход для их осуществления разработаны автором лично. Весь проспективный материал (53%) с 2009 по 2012 годы, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором. Ретроспективный материал с 2000 по 2008 годы проанализирован автором лично.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 138 печатных страницах. Работа состоит из четырех глав: «Успехи и неудачи оценки эффективности лечения сарком костей методами лучевой диагностики», «Общая характеристика больных, методов обследования и статистического анализа», «Результаты и обсуждение», «Сравнительная характеристика информативности методов лучевой диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии и разработка алгоритма обследования» и разделов «Введение», «Заключение», «Выводы» и «Список литературы». Диссертация иллюстрирована 16 рисунками и содержит 27 таблиц. Библиографический список включает 90 работ, из них 10 отечественных и 80 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика клинического материала. В исследование были включены данных 114 больных. Преобладали лица мужского пола, которых было 89 (78%) человек, лиц женского пола 25 (22%) человек. Возраст больных варьировался в пределах 14-58 лет (среднее значение составило 23 года). У большинства пациентов опухоль располагалась в бедренной кости 51 (45%), затем следовала большеберцовая 40 (35%), плечевая 14 (12%), малоберцовая 8 (7%) и 1 (1%) лучевая кости. Наиболее часто опухоль развивалась в костях, формирующих коленный сустав, - 77 (68%) случаев.

Методы верификации результатов (Гистологическое исследование). При гистологическом исследовании самым частым видом опухоли была

остеосаркома 92 (80%) пациента, затем следовала опухоль семейства саркомы Юинга - 12 (11%), злокачественная фиброзная гистиоцитома - 5 (4%), фибросаркома - 3 (3%), мезенхимальная хондросаркома - 1 (1%) и круглоклеточная липосаркома - 1 (1%). После проведения предоперационной химиотерапии и радикальной операции опухоль исследовалась с целью установления патоморфоза по системе Huvos Grading System [Huvos et al., 1977]. Неблагоприятный прогноз ассоциировался с I-II, благоприятный - с III-IV степенью лечебного патоморфоза опухоли. Количество больных с неблагоприятным и благоприятным прогнозами разделилось поровну - по 57 случаев, из которых в 18 случаях определялась I степень патоморфоза (0-49% некроза), II степень (50-89% некроза) -39 случаев, III степень (90-99% некроза) - 41 случай и реже всего встречалась IV степень (отсутствие «живой» опухолевой ткани) - 16 случаев.

Инструментальные методы обследования и этапы мониторинга больных. Для оценки эффективности проводимого лечения больные обследованы до, в процессе и после проведения предоперационной XT. Проанализированы данные рентгенографии у 109 больных, рентгеновской компьютерной томографии у 58 больных и стандартной магнитно-резонансной томографии у 96 пациентов.

Планарная рентгенография проводилась в двух проекциях на аппаратах SIEMENS SIREGRAPH, рентгеновская компьютерная томографии на различных мультидетекторных аппаратах SIEMENS серии SOMATOM в костном и мягкотканном режимах, в поперечной проекции с толщиною среза 35 мм. Магнитно-резонансная томография проводилась на аппаратах SIEMENS MAGNETON AVANTO 1,5Т и SIEMENS MAGNETON HARMONY IT с применением катушек для тела (body coil). Стандартная методика предусматривала применение различных протоколов и проекций в зависимости от размеров и расположения опухоли и обязательно включала импульсную последовательность (ИП) спин-эхо (spin-echo - SE) со взвешенными изображениями (ВИ) в Tl, Т2 и режиме с подавлением жира в Т2 или Pd (proton density), а также STIR (short time inversion recovery). Толщина среза составляла 3-5 мм, разрешение от 384x384 до 512x512. Данные магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) с оценкой качественных и полуколичественных признаков (характер накопления и форма графической кривой накопления и выведения контрастного вещества (KB)) анализировались у 39 больных после проведения химиотерапии. В 10 случаях

качественные и количественные показатели МРТ-ДК оценены в динамике до и после химиотерапии. Методика МРТ-ДК предусматривала использование 100200 повторяющихся ультрабыстрых серий с болюсным введением контрастного вещества (KB) после третьей серии со скоростью 3-5 мл/сек. при помощи инжекторной системы MEDRAD SPECTRIS SOLARIS ЕР или ручным способом посредством 20 мл шприца и системы проводников. Каждая серия длилась 1,5-3 сек. и включала односрезовый протокол импульсной последовательности градиентного эха (GRE - gradient echo). В качестве протокола применялся двумерный FLASH 2D (fast low-angle shot) в TI ВИ, с толщиною среза 15 мм и разрешением 256x256 при поле зрения (field of view-FOV) 350-400 мм2. Результаты рентгеновской ангиографии анализировались до и в процессе лечения у 26 больных. Качественная оценка проводилась по данным стандартной или цифровой субтракционной рентгеновской ангиографии на установке SIEMENS Multistar Т.О.Р. Объем и максимальные размеры опухоли измерялись до, в процессе химиотерапии и перед операцией у 68 больных по данным стандартной МРТ или PKT. Планарная и трехфазная остеосцинтиграфия до, в процессе и после предоперационной химиотерапии была проанализтрована у 51 больного. В качестве индикатора использовался радиофармпрепарат (РФП) 99тТс-технефор. Исследования проводились на двухдетекторных гамма-камерах фирмы SIEMENS ZLC-75, Е.САМ и SYMBIA В с использованием программы 3 PHASE BONE. Первая фаза исследования с разрешением 64x64 включала 40 последовательных серий длительностью в 1 сек., затем без перерыва, начиная с 41 сек., следовала вторая фаза с аналогичным разрешением 64x64 и длительностью 30 серий по 10 сек. Через 3 часа после введения РФП в течение 2-5 мин. проводилась третья фаза с последующей планарной остеосцинтиграфией в режиме всего тела с разрешением 128x128. В процессе анализа изображений зона интереса (опухоли) противопоставлялась симметричной зоне в контралатеральной кости, тем самым получали относительный уровень накопления РФП на протяжении всего исследования. В самой опухоли в различных фазах определяли количественный показатель среднего уровня накопления, а также зон максимального накопления. В процессе последующих исследований количественные показатели сравнивались в динамике для выявления абсолютного или относительного (%) повышения или понижения уровня фиксации РФП в очаге поражения.

Методы статистического анализа результатов. Для решения статистических задач использованы программы STATISTICA (версия 7.0, Statsoft Inc. США). Многофакторный анализ признаков проводился пакетом программ «ACTA», созданным лабораторией медицинской кибернетики НИИ КО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН для обработки медико-биологических данных. Помимо различных статистических программ в нем используются вероятностные математические методики, основанные на теоремах Байеса. Диагностическую ценность метода оценивали при помощи чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов. Чувствительность в контексте данного исследования — это способность метода предсказывать группу больных с благоприятным прогнозом с III-IV степенью лечебного патоморфоза, а специфичность -способность метода предсказывать группу больных с неблагоприятным прогнозом с 1-Й степенью лечебного патоморфоза.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Информативность рентгенографии в оценке эффективности лечения больных с саркомами костей. В исследование включены данные 109 больных. Из них 61 больной был обследован на всех трех этапах: до, в процессе и после проведения предоперационной XT. Дважды: до и после предоперационной XT рентгенография проведена 32 пациентам и до и в процессе химиотерапии - 16 больным. Для многофакторного анализа признаков с целью вычисления их весовых коэффициентов информативности (ВКИ) использованы данные рентгенографии 93 больных «обучающей выборки», обследованных на этапах: до и после XT. ВКИ каждого признака, определялся частотой его встречаемости в группах больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Для группы больных с благоприятным прогнозом, который ассоциирован с III-IV степенью лечебного патоморфоза, характерны признаки с ВКИ менее ноля (<0), а для группы больных с неблагоприятным прогнозом, ассоциированного с I-II степенью лечебного патоморфоза, - более ноля (>0). Разграничение групп больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом основано на итоговой сумме ВКИ признаков, совокупность которых составляет «решающее правило». Для группы больных с благоприятным прогнозом характерны следующие признаки с различными ВКИ в порядке их убывания: формирование ячеисто-трабекулярной структуры во всем объеме опухоли (-179), консолидация

патологического перелома (-101) и частичное восстановление коркового слоя (-101), остеосклероз вокруг внутрикостной части опухоли (-98), полная ассимиляция периостальной реакции (-78), формирование периостальной реакции по типу «полной скорлупы» вокруг внекостной части опухоли (-69) и появление в опухоли участков со структурой губчатой кости (-40). Для группы больных с неблагоприятным прогнозом характерны следующие признаки: дальнейшее разрушение коркового слоя (+208), появление или увеличение неассимилированной периостальной реакции (+138), периостальная реакция по типу частичной «скорлупы» (+110), отсутствие изменений периостальной реакции (+69), формирование ячеисто-трабекулярной структуры на отдельных участках (+25), частичная ассимиляция периостальной реакции (+17). Информативность отобранного на «обучающей выборке решающего правила» проверена на двух «экзаменационных выборках». Результаты проверки показаны в таблице 1.

Таблица 1

Показатели информативности рентгенографии

Степень лечебного патоморфоза Предполагаемая степень Кол-во

опухоли лечебного патоморфоза этапов

опухоли по данным обследования

рентгенографии

1-П Ш-1У 77

В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ

Ш-1У степень лечебного патоморфоза 26 13 39

1-Н степень лечебного патоморфоза 31 7 38

Кол-во этапов обследования 57 20 77

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР= 13/39 33,3%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=31/38 81,6%

ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ

Ш-Р/ степень лечебного патоморфоза 9 22 31

1-Н степень лечебного патоморфоза 19 И 30

Кол-во этапов обследования 28 33 61

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=22/31 71%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=19/30 63,3%

ИОР - истиноотрицательные результаты ИПР - истиноположительные результаты ЛОР - ложноотрицательные результаты ЛПР - ложноположительные результаты

Как продемонстрировано в таблице 1 в процессе ХТ специфичность

составила 82%, в то время как чувствительность была значительно ниже и

равнялась 33%. По окончании ХТ чувствительность повысилась до 71%, а

специфичность снизилась до 63%. При этом в отличие от этапа обследования в процессе ХТ показатель чувствительности после химиотерапии превысил показатель специфичности.

Информативность рентгеновской компьютерной томографии в оценке эффективности лечения больных с саркомами костей. Проанализированы данные РКТ у 58 больных, из которых 19 больных были обследованы трижды: до, в процессе и по окончании ХТ, 31 больной - дважды: до начала лечения и после его завершения и 8 пациентов — только на промежуточном этапе: до и в процессе ХТ. Для разработки «решающего правила» были использованы данные РКТ «обучающей выборки», состоящей из 50 больных, которые обследованы до и после предоперационной ХТ. Для группы больных с благоприятным прогнозом характерны признаки, имеющие весовой коэффициент информативности менее ноля (<0), для группы больных с неблагоприятным прогнозом - более ноля (>0). Наиболее характерными для предсказания группы больных с благоприятным прогнозом являлись признаки: частичное (-195) или полное (-161) восстановление коркового слоя и нарастание ассимиляции периостальной реакции (-194). Далее по информативности в порядке убывания ВКИ следовали: появление ячеисто-трабекулярной структуры во всем объеме опухоли (-138), нарастание протяженности (-92) или появление периостальной реакции по типу «полной скорлупы» (-109), которая отграничивает внекостную часть опухоли на всем протяжении, а также появление в опухоли отдельных участков со структурой губчатой кости (-31) или их нарастание (-70). Для предсказания группы больных с неблагоприятным прогнозом наибольшей информативностью обладал признак: дальнейшее разрушение коркового слоя, ВКИ которого равнялся (+161). Далее в порядке убывания ВКИ следовали признаки: сохранение периостальной реакции без динамики (+61), формирование периостальной реакции по типу «частичной скорлупы» (+61), выявление отдельных участков с ячеисто-трабекулярной структурой (+60) и частичная ассимиляция периостальной реакции (+40). Информативность «решающего правила» была проверена на двух «экзаменационных выборках». Результаты проверки показаны в таблице 2.

Таблица 2

Показатели информативности рентгеновской компьютерной томографии (РКТ)

Степень лечебного патоморфоза Предполагаемая степень Кол-во

опухоли лечебного патоморфоза этапов

опухоли по данным РКТ обследования

1-П Ш-1У 27

В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ

НЫУ степень лечебного патоморфоза 7 8 15

1-П степень лечебного патоморфоза 9 3 12

Кол-во этапов обследования 16 11 27

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=8/15 53,3%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=9/12 75%

ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ

Ш-1У степень лечебного патоморфоза 2 10 12

1-П степень лечебного патоморфоза 7 0 7

Кол-во этапов обследования 9 10 • 19

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР= 10/12 83,3%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=7/7 100%

На промежуточном этапе обследования больных предсказание группы больных с неблагоприятным прогнозом более точно по сравнению с предсказанием группы больных с благоприятным прогнозом, поскольку показатель специфичности (75%) по сравнению с чувствительностью (53%) имеет большее значение. После проведения всех курсов предоперационной ХТ показатели специфичности и чувствительности повысились до 100% и 83% соответственно с той же тенденцией преобладания специфичности над чувствительностью.

Информативность стандартной магнитно-резонансной томографии в оценке эффективности лечения больных с саркомами костей. Проанализированы данные МРТ у 96 больных, из которых на трех этапах: до, в процессе и после предоперационной ХТ обследованы 27 больных. На двух этапах: до и после предоперационной ХТ - 63 больных и до и в процессе — 6 пациентов. Для разработки «решающего правила» использованы данные 90 больных «обучающей выборки», которым МР-исследование проводилось до и после завершения предоперационной ХТ. Пороговое значение разграничения групп больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом составило ноль. Признаки, характерные для группы больных с благоприятным прогнозом, имеют значение меньше порогового (<0), а для группы больных с неблагоприятным прогнозом больше порогового (>0). Для группы больных с

благоприятным прогнозом наибольшей информативностью обладал признак: появление в опухоли участков со структурой губчатой кости с жировым костным мозгом. Значение ВКИ этого признака составило (-125). Далее в порядке убывания информативности следуют признаки: уменьшение кистозного компонента в опухоли (-101); появление (-51), увеличение (-66) или формирование (-109) на всем протяжении четкого контура; исчезновение отека окружающих внекостный компонент мягких тканей (-56); увеличение высокого (-35) или низкого (-29) сигнала в опухоли. Для группы больных с неблагоприятным прогнозом наивысшей информативностью обладал признак: сохранения отека мягких тканей вокруг внекостной части опухоли с ВКИ (+226). Далее в порядке убывания информативности следовали: нечеткий контур (+145) или четкий контур на отдельных участках (+133), увеличение протяженности нечеткого контура (+70), сохранение без изменений кистозного компонента в структуре опухоли (+85), сохранение (+56) или увеличение (+40) участков кровоизлияний в опухоли, появление (+69) или сохранение (+29) отека костного мозга и отсутствие изменение сигнала в опухоли (+51). Для уточнения информативности «решающего правила» на различных этапах обследования больных в процессе мониторинга предоперационной ХТ сформированы две «экзаменационные выборки». Полученные показатели представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатели информативности стандартного МР-исследования

Степень лечебного патоморфоза опухоли Предполагаемая степень лечебного патоморфоза опухоли по данным МРТ Кол-во этапов обследования

1-П НЫУ 33

В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ

1П-1У степень лечебного патоморфоза 9 9 18

1-И степень лечебного патоморфоза 12 3 15

Кол-во этапов обследования 21 12 33

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=9/18 50%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=|2/15 80%

ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ

Ш-1У степень лечебного патоморфоза 1 14 15

1-11 степень лечебного патоморфоза 10 2 12

Кол-во этапов обследования 11 16 27

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=!4/15 93,3%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=Ю/12 83,3%

Как показано в таблице 3 на промежуточном этапе в процессе проведения, предоперационной ХТ предсказание группы больных с благоприятным прогнозом (чувствительность) сопровождается невысоким показателем (50%) по сравнению со специфичностью (80%), отражающей предсказание группы больных с неблагоприятным прогнозом. На конечном этапе после всех курсов предоперационной ХТ оба показателя чувствительности и специфичности повышаются до 93% и 83% соответственно. При этом, в отличие от промежуточного этапа, на конечном этапе наблюдается превышение значения показателя чувствительности над показателем специфичности.

Информативность показателей объема и максимальных размеров опухоли в процессе лечения больных с саркомами костей. Анализировались данные 76 больных, у которых измерялся объем и максимальный размер всей опухоли и отдельно внекостного компонента опухоли по данным стандартной МРТ и PKT. В группу больных, у которых измерялись эти показатели трижды: до, в процессе и после проведения предоперационной ХТ были включены 27 пациентов. Дважды: до лечения и после предоперационной ХТ измерялись показатели у 41 больного. У 2 больных измерения проводились на промежуточном этапе: до и в процессе лечения и у 2 пациентов - на конечном этапе: в процессе и по окончании предоперационной ХТ у 6 больных. Вычисление количественных показателей изменения объема и максимальных размеров в процессе мониторинга больных, проведено на «обучающей выборке», состоящей из 68 больных. Пороговое значение разграничения групп с различным прогнозом было равно 0. Для предсказания группы больных с благоприятным прогнозом показатели ВКИ признаков были меньше ноля (<0), с неблагоприятным прогнозом - больше ноля (>0). Отобранное «решающее правило» состоит из следующих признаков с их ВКИ. Увеличение или отсутствие изменения объема и размеров внекостного компонента или всей опухоли предсказывают группу с неблагоприятным прогнозом с разными значениями ВКИ. Наивысший показатель ВКИ для предсказывания группы с благоприятным прогнозом выявлен для признака: сокращение объема и максимального размера внекостного компонента опухоли более чем на 50%, т.е. в два раза. ВКИ этого признака составил значение (-62) для сокращения объема и (-40) для уменьшения максимального размера внекостного компонента опухоли. Оставшиеся показатели в порядке убывания их информативности распределились следующим образом. Для группы больных с благоприятным прогнозом характерно уменьшение объема опухоли (-58) или внекостного

компонента (-33) более чем на 200 см3, а также уменьшение максимальных размеров опухоли (-55) и внекостного компонента (-23) более чем на 4 см. Соответственно отсутствие вышеуказанных количественных признаков предсказывают группу с неблагоприятным прогнозом. Затем «решающее правило» проверялось на двух «экзаменационных выборках». Результаты показаны в таблице 4.

Таблица 4

Показатели информативности изменения объема и максимальных размеров опухоли

Степень лечебного патоморфоза Предполагаемая степень Кол-во этапов

опухоли лечебного патоморфоза опухоли обследования

поданным изменений объема и

максимальных размеров

опухоли

I-II III-IV 29

В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ

П1-1У степень лечебного патоморфоза 9 9 18

1-П степень лечебного патоморфоза 9 2 11

Кол-во этапов обследования 18 11 29

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=9/18 50%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=9/11 81,8%

ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ

111-1V степень лечебного патоморфоза 8 10 18

1-Н степень лечебного патоморфоза 10 5 15

Кол-во этапов обследования 18 15 33

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР= 10/18 55,6%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=Ю/15 66,7%

По данным таблицы 4 в процессе лечения показатель чувствительности составил 50%, при специфичности равной 82%. По окончании предоперационной ХТ показатель специфичности снижается до 67%, чувствительности повышается до 56%. При этом сохраняется тенденция более высокого показателя специфичности как в процессе проведения ХТ, так и после ее окончания, что указывает на более высокую точность предсказания группы больных с неблагоприятным прогнозом.

Информативность рентгеновской ангиографии и методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием в оценке эффективности лечения сарком костей. В отличие от представленных выше инструментальных методов оценки эффективности неоадьювантной ХТ сарком костей, которые выявляют структурные изменения в опухоли в ответ на проводимое лечение, рентгеновская ангиография (АГ) и методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-

ДК) определяют функциональные изменения, происходящие в опухоли. Оба метода основаны на изменении характера васкуляризации опухоли в процессе лечения. Ангиография проведена 26 больным с саркомами костей. Поскольку после последней ангиографии продолжалась системная и региональная химиотерапия данные ангиографии оценивались только в процессе лечения. Оценены результаты изменения одного признака, который характеризовал степень контрастирования опухоли и был условно разделен на 4 градации: высокая, умеренная, слабая васкуляризация и аваскулярная опухоль. Высокая васкуляризация расценивалась как контрастирование более половины объема опухоли, умеренная - 1/2-1/3 объема и слабая - <1/3 объема. Аваскулярная опухоль характеризовалась отсутствием контрастирования во всех фазах исследования: артериальной, капиллярной и' венозной. Группы больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом состояли из одинакового количества больных — по 13 человек в каждой. Высокая и умеренная степень васкуляризации ассоциировалась с группой больных с неблагоприятным прогнозом. Снижение степени васкуляризации до аваскулярной или сохранение ее на уровне слабой в процессе лечения ассоциировалось с группой больных с благоприятным прогнозом. Вычислены ВКИ признака степени васкуляризации опухоли для групп больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом, пороговое значение разграничения которых составило ноль. Значения ВКИ признака, ассоциированного с группой больных с Ш-Р/ степенью лечебного патоморфоза, имеют значение менее ноля (<0), с 1-И степенью лечебного патоморфоза - более ноля (>0). Для высокой степени васкуляризации ВКИ составил (+47), умеренной (+121), слабой (-58) и отсутствие васкуляризации (-26). Специфичность метода составила 31%, чувствительность - 85%. Показатели информативности ангиографии представлены в таблице 5.

Таблица 5

Показатели информативности рентгеновской ангиографии (АГ)

Степень лечебного патоморфоза опухоли Предполагаемая степень лечебного патоморфоза опухоли по АГ Кол-во этапов обследования

I-II III-IV 26

В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ

Ш-1У степень лечебного патоморфоза 2 11 13

1-И степень лечебного патоморфоза 4 9 13

Кол-во этапов обследования 6 20 26

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=11/13 84,6 %

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=4/13 30,8%

Проанализированы данные методики МРТ-ДК у 39 больных. У 10 больных исследование выполнено до и после предоперационной ХТ. Вычислены ВКИ качественных и полуколичественных признаков с пороговым значением равным нолю. Для предсказания группы с благоприятным прогнозом с Ш-1У степенью лечебного патоморфоза опухоли, ВКИ признака должен иметь значение менее ноля (<0), для группы с неблагоприятным прогнозом с 1-Н степенью лечебного патоморфоза - более ноля (>0).

Рис 1. Типы кривых, отражающих характер накопления и выведения КВ опухолью и различными ее участками

Для группы больных с благоприятным прогнозом характерны следующие признаки: лобулярное накопление контрастного вещества с ВКИ (-41), I и II тип графической кривой накопления и выведения КВ во всей опухоли с ВКИ (41) и (-12) и в ее наиболее контрастируемом участке с ВКИ (-41) и (-10) соответственно (Рис. 1). Для группы больных с неблагоприятным прогнозом характерно диффузное накопление контрастного вещества с ВКИ (+97); III, IV и V тип графической кривой накопления и выведения КВ во всей опухоли с ВКИ (+21), (+57) и (+16) и ее наиболее контрастируемом участке с ВКИ (+79), (+34) и (+43) соответственно. Предполагаемая остаточная "живая" опухолевая ткань чаще локализуется в центре (значение ВКИ составляет +26). Информативность решающего правила МРТ-ДК, основанного на признаках с

их ВКИ, проверенная на группе из 39 больных, обследованных после, предоперационной ХТ (таблица 6). Верно предсказан благоприятный прогноз у 13 пациентов из 19 (чувствительность составила 68%), неблагоприятный - у 11 пациентов из 20 (специфичность - 55%).

Таблица б

Показатели информативности качественных признаков МРТ-ДК

Степень лечебного патоморфоза опухоли Предполагаемая степень лечебного патоморфоза опухоли по данным МРТ-ДК Кол-во этапов обследования

1-Й Ш-1У 39

В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ

Ш-Р/ степень лечебного патоморфоза 6 13 19

1-Й степень лечебного патоморфоза 11 9 20

Кол-во этапов обследования 17 22 39

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+Л ОР= 13/19 68,4%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=11/20 55%

Количественные признаки МРТ-ДК вычислены на группе из 31 больного. Анализировалось 4 признака: время начала контрастирования опухоли от момента появления КВ в ближайшей магистральной артерии, изменение степени наклона графической кривой накопления и выведения КВ опухолью и ее наиболее контрастируемом участке, средняя интенсивность накопления КВ в опухоли. Для группы больных с неблагоприятным прогнозом характерны следующие показатели: время начала контрастирования опухоли от момента появления КВ в ближайшей магистральной артерии составляет менее 3 секунд, наклон графической кривой накопления и выведения КВ всей опухолью более 6 ед./сек и в ее наиболее контрастируемом участке более 10 ед./сек, средняя интенсивность накопления КВ в опухоли более 40 ед. Соответственно отсутствие этих показателей было характерно для группы больных с благоприятным прогнозом. Наивысшая информативность выявлена у количественного параметра, отражающего снижение степени наклона графической кривой накопления и выведения КВ во всем объеме опухоли и ее наиболее контрастируемом участке после неоадъювантной ХТ.

Информативность остеосцинтиграфии в оценке эффективности лечения сарком костей. Данные остеосцинтиграфии были проанализированы у 51 больного. На всех трех этапах: до, в процессе и после предоперационной ХТ обследованы 18 больных; на этапах до и после - 14 больных; на этапах до и в процессе - 10 больных; на этапах в процессе и после - 9 пациентов. Для

разработки «решающего правила» количественных параметров накопления радиофармпрепарата (РФП) была сформирована «обучающая выборка» из 32 больных, обследованных до и после проведения предоперационной ХТ. При этом вычислялись количественные параметры среднего накопления РФП во всей опухоли и максимального в отдельном фрагменте в сосудистую и костную фазу. Определено пороговое значение разграничения групп больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом, которое составило (+34). Сумма ВКИ количественных параметров со значением меньше порогового (<34) прогнозируют группу больных с Ш-1Устепенью лечебного патоморфоза, больше порогового (>34) - группу больных с 1-П степенью лечебного патоморфоза. В сосудистую фазу снижения накопления РФП во всей опухоли и ее фрагменте по сравнению с предыдущим исследованием всегда коррелировало с группой больных с благоприятным прогнозом, но с разными значениями ВКИ. Для предсказания группы больных с благоприятным прогнозом необходимо: снижение накопления РФП во всем объеме опухоли ниже абсолютного значения 250% по сравнению с контралатеральной стороной с весовым коэффициентом информативности (-57). Для участка опухоли степень накопления РФП до 500% продолжает оставаться критерием группы больных с благоприятным прогнозом с ВКИ (-32). В относительных единицах в участке опухоли необходимо снижение накопления РФП более чем на 40% для предсказания группы больных с благоприятным прогнозом. В костную фазу также любое снижение накопления РФП во всей опухоли или ее фрагменте прогнозируют группу больных с благоприятным прогнозом. При этом снижение накопления РФП во всем объеме опухоли до 400% по сравнению с контрлатеральной областью является критерием, прогнозирующим группу больных с благоприятным прогнозом с ВКИ (-140). Для фрагмента опухоли степень накопления до 1000% продолжает оставаться критерием группы больных с благоприятным прогнозом, но с невысоким коэффициентом информативности (-19). Для проверки решающего правила были сформированы две «экзаменационные выборки». Результаты проверки показаны в таблице 7.

Таблица 7

Показатели информативности остеосцинтиграфии

Степень лечебного патоморфоза Предполагаемая степень Кол-во

опухоли лечебного патоморфоза этапов

опухоли по данным обследования

трехфазной

остеосцинтиграфии

1-П НЫУ 28

В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ

ПНУ степень лечебного патоморфоза 2 13 15

1-Н степень лечебного патоморфоза 9 4 13

Кол-во этапов обследования 11 17 28

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+Л ОР= 13/15 86,7%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=9/13 69,2%

ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ

ПМУ степень лечебного патоморфоза 2 15 17

1-П степень лечебного патоморфоза 7 3 10

Кол-во этапов обследования 9 18 27

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+Л ОР=15/17 88,2%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=7/10 70%

Как показано в таблице 7 на промежуточном этапе в процессе неоадъювантной ХТ чувствительность метода составляет 87%. Показатель специфичности имеет меньшее значение - 69%. На конечном этапе после проведения предоперационной ГТХТ оба показателя повышаются, но при этом показатель чувствительности равный 88% так же, как и на промежуточном этапе неоадъювантной ХТ, выше показателя специфичности - 70%.

Сравнительная характеристика информативности методов лучевой диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей и разработка алгоритма обследования. Для сравнения информативности рентгенографии и РКТ отобрана группа больных, которым для оценки эффективности предоперационной ХТ применялись оба метода. Группу составили 26 больных с благоприятным прогнозом и 21 - с неблагоприятным прогнозом. Для определения информативности рентгенографии и РКТ в этой группе больных были использованы «решающие правила», основанные на совокупности признаков с их ВКИ. Чувствительность рентгенографии составила 55%. В той же группе на основании «решающего

правила» признаков РКТ чувствительность повысилась до 61%. Аналогичная ситуация наблюдалась в группе больных с неблагоприятным прогнозом. По данным рентгенографии специфичность составила 65%. При использовании РКТ специфичность повысилась до 81%.

Сравнена информативность ангиографии и рентгенографии у 13 больных с благоприятным прогнозом и 11 больных с неблагоприятным прогнозом, которым проведены исследования в процессе XT. Чувствительность ангиографии составила 85% при низкой специфичности равной 36%, рентгенографии 54% и 82% соответственно. При использовании сочетанно двух «решающих правил», основанных на ВКИ степени васкуляризации опухоли и качественных признаков рентгенографии оба показателя повысились: специфичность до 82%, чувствительность до 85%.

Использование «решающих правил» признаков рентгенографии и трехфазной остеосцинтиграфии у 20 больных с неблагоприятным прогнозом, повышают специфичность до 83%. При использовании сочетанно «решающих правил» двух методов в группе из 27 больных с благоприятным прогнозом чувствительность повышается до 94%.

Сравнена информативность стандартной МРТ и методики МРТ-ДК у 5 больных с благоприятным прогнозом и 5 с неблагоприятным прогнозом, которым проведены исследования до и после предоперационной XT. В этой группе чувствительность и специфичность стандартной МРТ составила 80%, а МРТ-ДК - 100%. Применение совместно двух «решающих правил» стандартной МРТ и методики МРТ-ДК повысило чувствительность до 100%, а специфичность снизилась до уровня стандартной МРТ равной 80%.

Проведен сравнительный анализ стандарной МРТ и остеосцинтиграфии. Чувствительность стандартной МРТ в группе из 16 больных с благоприятным прогнозом составила 78%, остеосцинтиграфии - 87%. При использовании совместно «решающих правил» обоих методов чувствительность повышается до 94%. Аналогичная ситуация наблюдалась при анализе показателей группы из 11 больных с неблагоприятным прогнозом. Специфичность при

использовании «решающего правила» стандарной МРТ равнялась 60%, остеосцинтиграфии - 73%. Сочетанное применение «решающих правил» двух методов повышает специфичность до 87%.

Полученные результаты позволяют обосновать алгоритм мониторинга больных с саркомами костей в процессе неоадьювантной ХТ. Для корректной оценки эффективности предоперационной ХТ в процессе лечения необходимо сочетать анатомо-топографические методы лучевой диагностики, выявляющие структурные изменения в опухоли (рентгенографию, РКТ, или стандартную МРТ), с функциональными (ангиографией, методикой МРТ-ДК или трехфазной остеосцинтиграфией). Анатомо-топографические методы более точно предсказывают группу больных с неблагоприятным прогнозом с 1-И степенью лечебного патоморфоза, т.е. выявляют опухоли резистентные или слабо реагирующие на проводимую ХТ. Функциональные методы более точно предсказывают группу больных с благоприятным прогнозом с Ш-1У степенью лечебного патоморфоза, таким образом, с большей долей вероятности выявляя больных, отвечающих на проводимое лечение.

ВЫВОДЫ

1. Для оценки эффективности предоперационной химиотерапии и разграничения групп больных с различным прогнозом в процессе проводимого лечения была разработана методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК), которая основывается на качественных и количественных признаках.

2. Для каждого метода лучевой диагностики: рентгенографии, рентгеновской ангиографии, рентгеновской компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием и остеосцинтиграфии были разработаны «решающие правила», которые представлены совокупностью признаков, для оценки эффективности предоперационной химиотерапии и разграничения групп больных с различными прогнозами в процессе проводимого лечения.

3.В процессе проведения предоперационной химиотерапии чувствительность рентгенографии составила 33%, специфичность - 82%; рентгеновской компьютерной томографии - 53% и 75%; ангиографии - 85% и 31%;

23

магнитно-резонансной томографии - 50% и 80%; остеосцинтиграфии - 87% и 69%.

4. После проведения предоперационной химиотерапии чувствительность рентгенографии составила 71%, специфичность - 63%; рентгеновской компьютерной томографии - 83% и 100%; магнитно-резонансной томографии - 93% и 83%; методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием - 68% и 55%; остеосцинтиграфии - 88% и 70%.

5. В процессе проведения предоперационной химиотерапии анатомо-топографическиё методы (рентгенография, ангиография, рентгеновская компьютерная томография и магнитно-резонансная томография), основанные на качественных признаках, имеют показатели специфичности выше чувствительности, таким образом, более точно предсказывая группу больных с 1-Н степенью лечебного патоморфоза. После проведения предоперационной химиотерапии для рентгенографии и магнитно-резонансной томографии показатели чувствительности стали превышать показатели специфичности, что более точно предсказывает группу больных с Ш-1У степенью лечебного патоморфоза.

6. Методы, основанные на количественных признаках и выявляющие функциональные изменения в опухоли, имеют более высокие показатели чувствительности по сравнению с показателями специфичности, таким образом, более точно предсказывая группу больных с Ш-1У степенью лечебного патоморфоза.

7. Наиболее оптимальный алгоритм обследования больных на всех этапах предоперационной химиотерапии должен основываться на сочетании анатомо-топографических и функциональных методов лучевой диагностики.

Список печатных работ, опубликованных в журналах рекомендованных

ВАК РФ:

1. Замогильная, Я.А. Первый опыт использования динамической МРТ в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больного саркомой мягких тканей. / Замогильная Я.А., Кочергина Н.В., Бохян Б.Ю., Анурова O.A., Блудов А.Б., Неред A.C. // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи - 2011, - №2, -с. 78-83.

2. Блудов, А.Б. Основы методики контрастной МРТ в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей и мягких тканей. / Блудов А.Б., Замогильная Я.А., Неред A.C., Кочергина Н.В., Бохян Б.Ю., Мачак Г.Н., Феденко A.A., Анурова O.A. // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи - 2011, - №4, - с. 41-50.

3. Блудов, А.Б. Перспективные направления рентгенодиагностики в оценке эффекта химиотерапии сарком костей. / Блудов А.Б., Замогильная Я.А., Кочергина Н.В., Ротобельская JI.E., Неред A.C. // Саркомы костей, мягких тканей и кожи - 2012, - №4, - с. 11-18.

4. Блудов, А.Б. Остеосцинтиграфия в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей. / Блудов А.Б., Замогильная Я.А., Неред A.C., Ширяев C.B., Кочергина Н.В., Ротобельская Л.Я. // Медицинская радиология и радиоционная безопасность - 2013, - №2, - с. 60-74.

Тезисы конференций:

1. Блудов, А.Б. Перспективные методы оценки терапевтического лечения высокозлокачественных сарком костей. / Блудов А.Б., Замогильная Я.А., Кочергина Н.В., Панов В.О., Близнюков О.П., Неред A.C. // Бюллетень сибирской медицины - 2012, - №5, - с. 13-15.

2. Замогильная, Я.А. Роль МРТ в оценке эффекта лечения опухолей мягких тканей. / Замогильная Я.А., Блудов А.Б., Кочергина Н.В., Бохян Б.Ю., Близнюков О.П., Неред A.C. // Бюллетень сибирской медицины - 2012, - №5, -с. 50-52.

3. Блудов, А.Б. Оценка эффективности предоперационного лечения остеосарком длинных трубчатых костей. / Блудов А.Б., Мачак Г.Н. // Медицинская визуализация - 2009, - с. 63.

4. Кочергина, Н.В. Первый опыт применения контрастной динамической МРТ в онкоостеологии. / Кочергина Н.В., Панов В.О., Блудов А.Б., Близнюков О.П. // Медицинская визуализация - 2010, с. 234-235.

Подписано в печать 25.03.13 Формат 60><84/1б. Бумага офисная «5уе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 203 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. 115478, г. Москва, Каширское ш., 24