Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Роль липидов в прогрессировании нефропатий

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И. М. СЕЧЕНОВА

РГБ О Л УДК: 616.61

- 5 СЕН т

На правах рукописи 092:612.397

НЕВЕРОВ Никита Игоревич

РОЛЬ ЛИПИДОВ В ПРОГРЕССИРОВАНИИ НЕФРОПАТИЙ

(14.00.05 — внутренние болезни)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1994

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научный консультант Лауреат Государственной премии СССР, член-корреспондент АЕН, профессор И.Е.Тареева

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор - И.Н.Бокарев; доктор медицинских наук, профессор - В.А.Лссов; доктор медицинских наук, профессор - В.В.Сура.

Ведущее учреждение: Московский медицинский стоматологический им. Н.А.Семашко.

Защита диссертации состоится "' и СеяГа^у 1994 г. в 4-2 часов на заседании специализированного Ученого Совета Д 074.05.01 при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: Москва, ул. Б. Пироговская, д.2/6.

С диссертацией ножно ознакомится в библиотеке Московско( медицинской академии им. И.М.Сеченова (Москва, Зубовская пл., Д.1)

Автореферат разослан "_"_1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

доцент В.И.Подзолко)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. Изучение неханиэнов прогрессирования нефропатий открывает перспективу разработки новых методов предотвращения или замедления развития териинальной почечной недостаточности, что в свою очередь имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение (молодой возраст больных, возрастающая стоимость гемодиализа и трансплантации).

В настоящее время среди факторов прогрессирования нефропатий наряду с иммунными широко обсуждаются и неиммунные.

A. Bohle и соавт. (1988) считают, что при ХГН вступление последних в действие в первую очередь определяет прогрессирование почечной недостаточности, независимо от первичных иммунных механизмов. Среди неиммунных факторов прогрессирования уделяется внимание и метаболическим изменениям, в том числе дислипидемии. Предположение о возможности участия липидов в прогрессировании нефропатий высказывается рядом авторов [D.Bernard, 1988; N.Keane и соавт., 1988; J.Olson, R.Heptinstall, 1988].

Эта теория находит подтверждение в экспериментальных работах. Содержание крыс на диете, включающей 4% холестерина и 1% холиевой кислоты, приводило к развитию фокального гломерулосклероза [J.R.Diamond, M.R.Karnovsky M.J., 1987). Гиперхолестериновая диета ухудшала и течение экспериментального нефрита у крыс, при морфологическом исследовании сегментарные зоны склероза обнаруживались в большем количестве гломерул, чем у крыс получавших обычный рацион [J.R.Diamond, М.J.Karnovsky, 1987). Коррекция гиперлипидемии у крыс Zucker (аутосомно-рецессивно наследуемая гиперлипидемия, сопровождающаяся развитием фокального гломерулосклероза) и у крыс с ХПН приводит к уменьшению количества склерозированных гломерул в обеих экспериментальных моделях [B.L.Kasiske и соавт., 1987;

B.L.Kasiske и соавт., 1988). В ряде исследований имеются данные о накоплении холестериновых кристаллов, липидных депозитах, обнаруживаемых в почечной ткани экспериментальных животных, после пребывания на гиперхолестериновой диете [T.Al-Shebeb и соавт., 1988, J.Chen и соавт., 1990). Результаты этих

исследований позволяет считать, что ведущим фактором

i

повреждающего действия липидов является обусловленное гиперлипидемией отложение липидов в структурах почки, при этой существенную роль играет структурное сходство гладкомышечных клеток артерий и мезангиальных клеток, что сближает этот проце с атеросклерозом [J. Diamond, Karnovsky М. 1988; W.Keane и соавт., 198В, D.Wheeler, R.Chana, 1993]. Аналогично с атеросклерозом накопление липидов в тканях индуцирует склерозирование.

Клинические.исследования, посвященные изучение липидогенн воздействий на течение почечного процесса малочисленны и противоречивы, не охватывает полного спектра обусловленных липидами изменений ткани почек..Несмотря на экспериментальные успехи в предотвращении и замедлении развитии гломерулосклероз посредством гиполипидемической терапии [W.Keane и соавт., 1992 W.Keane и соавт., 1993, D.Wheeler, R.Chana, 1993]'клинические результаты - единичны, недостаточно убедительны и базируются н кратковременных наблюдениях.

Таким образом, проблема, охватывающая закономерности появления липидогенных морфологических изменений в почечной ткани, связи их с прогрессированием нефропатий, клиническими проявлениями заболевания, развитием склеротических процессов имеет множество нерешенных аспектов и требует дальнейшего изучения.

Цедь в задачи исследования. Цель работы - клинико-биохимическое и морфологическое обоснование значения липидов в прогрессировали нефропатий, обоснование новых подходов к терапии.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) Изучить особенности изменений показателей липидного обмена и процессов свободно-радикального окисления липидов в крови и в моче при различных нефропатиях.

2) Изучить закономерности накопления липидов в почечной ткани в зависимости от особенностей клинического течения нефропатий.

3) Изучить связь характера нарушений липидного обмена и свободно-радикального окисления с липидогенными морфологическими изменениями в почечной ткани.

4) Сопоставить липидогенные морфологические изменения с характером накопления коллагенов и процессами склерозирования в почечной ткани.

5) На основании полученных данных разработать новые подходы к патогенетическому лечение нефропатий и оценить возможности гиполипидемической терапии.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование, включающее клиническую оценку участия липидов в прогрессировании нефропатий, в патогенетической связи с процессами склерозирования. Получены новые данные о характере дислипидемии, изменении фракционного состава липидов мочи и активности процессов свободно-радикального окисления при различных нефропатиях (гломерулонефрит, волчаночный нефрит, поражение почек при системных васкулитах, амилоидоз, диабетическая нефропатия). Установлены новые факты о специфике изменений жирнокислотного состава крови при воспалительных и невоспалительных нефропатиях. Уточнена роль клинических факторов (характер течения НС, кортикостероидная терапия, гипоальбуминемия и др.), влияющих на нефротическую гиперлипидемию. Впервые проведен подробный анализ закономерностей появления липидогенных морфологических изменений (внутриклеточные липидные включения, депозиты апоВ, апоА1, апоЕ, апо(а)) в почечной ткани, путем сопоставления морфологических изменений, обнаруженных при электронной, иммунофлюоресцентной, иммуноэлектрокной микроскопии, с клиническими особенностями нефропатий, показателями липидного обмена, активностью свободно-радикального окисления и морфологическим вариантом заболевания почек. Впервые проведена комплексная оценка маркеров склеротических процессов в сопоставлении с липидогенными морфологическими изменениями в почечной ткани. Впервые исследовано влияние длительной гиполипидемической терапии на течение почечного процесса при различных нефропатиях.

Практическая значимость. Проведенное исследование позволило получить клинические и морфологические подтверждения участия липидов в прогрессировании нефропатий и в процессах развития

гломерулосклероза, установлена связь этих процессов с дислипидемией, увеличением атерогенных коэффициентов, изменение жирнокислотного состава крови, увеличением интенсивности свободно-радикальных процессов, что позволило обосновать необходимость использования биохимических методик исследования липидов при обследовании нефрологических больных. Установлены клинико-морфологические факторы, способствующие появлению липидогенных морфологических изменений почечной ткани. Подтверждена эффективность и отсутствие побочных эффектов при лечении нефротической гиперлипидемии ингибиторами ГМГ КоА редуктазы, в том числе и у больных с нарушением функции почек. Разработаны диетические рекомендации, сочетающие ограничение содержания холестерина с увеличением содержания ПНЖК серии омега-3 и омега-б. Продемонстрирована возможность влияния гиполипидемической терапии на течение почечного процесса, в первую очередь при невоспалительных нефропатиях.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы используются в лекционных курсах для студентов медико-профилактического факультета ММА им. И.И.Сеченова и для курсантов кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального образования ММА им. И.М.Сеченова, а также при обследовании и лечении больных в нефрологическом отделении клиники терапии и профессиональных заболеваний ММА им. И.М.Сеченова. Морфологические методики исследования биоптата почек внедрены в работу лаборатории клеточной и молекулярной патологии ММА им. И.М.Сеченова.

Положения выносимые на защиту.

1. О взаимосвязи изменений содержания липидов в крови, в моче и накопления их в ткани почек при различных нефропатиях.

2. Об отличительных особенностях дислипидемий, определяет наличием гипертонического и нефротического синдромов, нозологической принадлежностью и морфологическим вариантом нефропатий.

3. О взаимосвязи накопления липидов и выраженности склеротических процессов в почечной ткани.

4. О целесообразности использования ингибиторов синтеза холестерина в комплексной терапии больных нефропатиями, сочетающимися с гипердипидемией.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 4 научные работы, которые отражает сущность диссертации, а также изложенные в ней результаты, положения и выводы.

Апробация работы. Апробация диссертации проведена на совместном заседании проблемной лаборатории нефрологии НИЦ, лаборатории клеточной и молекулярной патологии НИЦ, кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального образования, кафедры терапии и профессиональных заболеваний медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова. Основные положения диссертации представлены на 5 российских и 18 международных научных конференциях. Результаты исследования доложены на Международном конгрессе "Триглицериды" (Вена, 1990); конгрессах Европейской почечной ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Римини, 1991 и Париж, 1992); 11 Дунайском нефрологическон симпозиуме (Вена, 1992) и на Международном нефрологическон симпозиуме по проблемам метаболизма и питания (Москва, 1993).

Объем н структура диссертации. Текст диссертации изложен на страницах машинописи и включает введение, клиническую характеристику больных и методы исследования, обзор литературы, результаты исследования, заключение, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и рисунками. Библиографический список содержит 38 отечественных и 300 зарубежных источников.

В настоящей работе представлены результаты обследования больных с различными нефропатияии, находившихся на лечении и амбулаторном наблюдении в клинике терапии и профессиональных заболеваний ММА им. И.М.Сеченова (директор - член-корреспондент РАМН профессор Н.А.Мухин), а также в клинике Центра эндокринологии РАМН и в Городской клинической больнице N 7 в течение 1988-1994 гг. Часть больных обследована совместно с ведущим научным сотрудником Центра эндокринологии РАМН М.В.Шестаковой и ведущим научным сотрудником Отдела хирургии печени и метаболической хирургии ММА им. И.М.Сеченова на базе Городской клинической больницы N 7 Т.Г.Дюжевой. Биохимические исследования проводились в сотрудничестве с клинико-биохимической лабораторией ОНПК "Здоровье", биохимической лабораторией научно-исследовательского центра профилактической

медицины МЗ и МП РФ, научно-методическим центром по клинической лабораторной диагностике МЗ и МП РФ, межклинической биохимической лабораторией ММА им. И.М.Сеченова.

Морфологические исследования производились сотрудниками лаборатории клеточной и молекулярной патологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова - заведующим лабораторией А.А.Ивановым, старшим научным сотрудником Э.С.Севергиной, научным сотрудником Е.П.Проскурневой, а также .ассистентом кафедры патологической анатомии 1 л/ф ММА И.М.Сеченова А.Б.Пономаревым.

ХАРАКТЕРИСТИКА, ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ, Н МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Клиническая характеристика больных. В настоящей работе представлены результаты обследования 361 больного (215 мужчин и 146 женщин, в возрасте от 14 до 69 лет) с различными нефропатиями. Гломерулонефрит диагностирован у 228 больных, среди них ХГН латентного течения - у 32, ХГН гипертонического типа - у 25, ХГН нефротического типа - у 123, ХГН смешанного типа - у 47, быстропрогрессирусщий гломерулонефрит с НС - у 1. Морфологическая картина почечного процесса была представлена МИ у 30 больных, МН - у 36, мезангиомембранозным гломерулонефритом-у 5, МПГН - у 93, МКГН - у 20, лобулярным гломерулонефритом - у 9, ФПГН - у 8, ФСГС - у 18, нефросклерозом - у 9. СКВ с поражением почек диагностирована у 17 больных, среди них активный нефрит без НС - у 3, у 12 - активный нефрит с НС или с НС в сочетании с синдромом артериальной гипертонии, быстропрогрессирусщий гломерулонефрит с НС - у 2. Морфологическая картина почечного процесса была представлена МНу 2, МПГН - у 3", МКГН - у 4, ФПГН - у 2, волчаночным нефритом -у 6: Системные васкулиты с поражением почек диагностированы у 8 больных. Среди них ХГН латентного течения - у 1, ХГН гипертонического типа - у 1, ХГН смешанного типа - у 5, быстропрогрессирусщий гломерулонефрит с НС - у 1. Морфологическая картина почечного процесса была представлена МПГН - У 3, МКГН - У 2, ФПГН -у 1, нефросклерозом - у 2. Амилоидоз почек диагностирован у 73 больных (вторичный - у 52,

наследственный -у 20, первичный - у 1), среди них протеинурическая стадия заболевания наблюдалась у 24 больных, нефротическая стадия - у 49. Диабетическая нефропатия диагностирована у 35 больных сахарным диабетом 1 типа, у 18 не было клинических признаков поражения почек, у 17 наблюдался мочевой синдром (протеинурия, эритроцитурия). Морфологическая картина почечного процесса была представлена МИ у 2 больных, начинающимся диабетическим гломерулосклерозом - у 32 и нефросклероэом - у 1. Специальное липидологическое морфологическое исследование ткани почек проведено у 14 4 больных. Изучение эффективности гиполипидемической терапии при нефропатиях было проведено у 40 больных. Гиполипидемическая терапия проводилась у 20 больных, группу сравнения составили 20 больных, которым проводилась традиционная терапия. Для оценки биохимических показателей была обследована контрольная группа, в которую вошли 30 здоровых лиц (15 мужчин и 15 женщин в возрасте от 24 до 45 лет).

Лабораторные методики. Основные методики, использованные в процессе выполнения работы, включали определение в крови ТГ, ОХ, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, ХЛВП, НЭЖК и их фракций с идентификацией 10 жирных кислот, апоА1, апоВ, фракций общих липидов с идентификацией ФЛ, СХ, МДГ, ТГ, ЭХ. ХЛНП и КА рассчитывали по общепринятым формулам. Общие липиды мочи и их фракции исследовали с использованием методик, примененных для исследования крови, в 10 кратном объеме мочи. Интенсивность свободно-радикальных процессов в сыворотке и в моче исследовали на хемилюминометре и определяли по величине светосуммы в импульсах в мин.

Морфологические исследования. Светооптическое исследование проводили на парафиновых срезах, окрашенных гематоксилин-эозином, использовали РАБ-реакцию, окраску конго-рот, тиофлавином Т, а также на полутонких срезах, окрашенных азуром 11-метиленовым синим фуксином.

Липидогенными морфологическими изменениями считали внутриклеточные липидные включения, депозиты апоВ, апоА1, апоЕ, апо(а).

Иммуногистохимическое исследование проводилось с использованием поли- и моноклональних антител к 1д б, 1д М, 1д

А, СЗс, С5а, С9, к апоВ, к anoAl, апоЕ, апо(а), коллагенам IV, I, III типов. В качестве вторичных антител были использованы антитела к Ig кролика, меченные флюоресцеина изотиоционатом; F(ab')2 фрагменты к Ig кролика, меченные пероксидазой хрена, антитела к Ig козы, кролика и белок А, меченные коллоидальным золотом 5, 15, 10 ни, соответственно.

При иммунофлюоресцентной микроскопии наличие апоВ, anoAl, апоЕ, апо(а), коллагенов IV, I, III типов оценивали полуколичественным методом по интенсивности люминесценции: "-" -отсутствие ano депозитов (для ano В, Е, (а)), коллагенов I и III типов в клубочке, "+" - единичные ano депозиты в отдельных зонах мезангия (для ano В, Е, (а)), нормальное содержание anoAl в эпителии канальцев и отсутствие его в других структурах почечной ткани, нормальное содержание коллагена IV типа в клубочке и коллагенов I и III типов в интерстиции, появление коллагенов I и III типов в клубочке, "++" - распространенные ano (для ano В, Е, (а)) депозиты во всех зонах мезангия или сочетание локализации в мезангии с наличием ano (В, Е, (а)) депозитов в других структурах почечной ткани, увеличение содержания anoAl в эпителии канальцев и появление его в других структурах почечной ткани, увеличение накопления коллагена IV типа в клубочке и коллагенов I и III типов в интерстиции, "+++" - значительное увеличение накопления anoAl эпителии канальцев и в других структурах почечной ткани, значительное увеличение накопления коллагена IV типа в клубочке и коллагенов I и III типов в интерстиции.

При электронномикроскопическон исследовании полуколичественным методом оценивали наличие и выраженность внутриклеточных липидных включений, наличие экспансии мезангиального матрикса, гиперклеточности мезангия, утолщения ТЕМ: - отсутствие внутриклеточных липидных включений,

экспансии мезангиального матрикса, гиперклеточности мезангия, утолщения ГБМ, "+" - мелкие, единичные внутриклеточные липидные включения, наличие экспансии мезангиального матрикса, гиперклеточность мезангия, утолщение ГБМ, "++" - мелкие, множественные и крупные, единичные внутриклеточные липидные включения, "+++" - крупные, множественные, внутриклеточные липидные включения, в том числе пенистые клетки.

При иммунозлектронной микроскопии наличие апоВ депозитов и коллагенов IV, I, III типов оценивали полуколичественным методом по интенсивности окрашивания электронноплотного продукта реакции (апоВ) и по количеству гранул иммуноколлоидного золота на 1 кв. см: - отсутствие апоВ депозитов, коллагенов I и III

типов в клубочке, "+" - единичные (в одной зоне мезангия, либо единичные в других структурах) апоВ депозиты, норнальное содержание коллагена IV типа в клубочке, появление коллагенов I и III типов в клубочке, "++" - распространенные (в нескольких зонах мезангия, либо сочетание локализации в мезангии и в других структурах) апоВ депозиты, увеличение накопления коллагена IV типа в клубочке, "+++" - значительное увеличение накопления коллагена IV типа в клубочке. Кроме того оценивали локализации апоВ по отношению к депозитам Ig, СЗс, С5а и С9: локализация апоВ в составе депозитов иммунных комплексов и локализация депозитов апоВ вне депозитов иммунных комплексов.

Обработка полученных результатов проводилась на ЭВМ с применением t-критерия Стьодента и корреляционного регрессионного анализа, различия между качественными параметрами определяли путем вычисления критерия Хи-квадрат, результаты считались достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В ВХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Нарушения лшшдяого обмена при различных нефропатнях.

Хронический глонерулонефрит. Всесторонний клинический и морфологический анализ показателей липидного обмена, СР окисления липидов и накопления липидов в почечной ткани у больных ХГ.Н позволил выделить основные тенденции изменений показателей липидного обмена и СР процессов. Гиперлипидемия с увеличением КА и соотношения апоВ/А1, увеличением отйосительного содержания НЖК и снижением ПНЖК, наличие внутриклеточных-липидных включений и апоВ депозитов в ткани почек сопровождает гипертонический, нефротический и смешанный ХГН. Появление гиперлипидемии и накопление липидов в почечной ткани определялось наличиен артериальной гипертонии и НС, при этом НС сопровождался более выраженными изменениями. Увеличение

липидурии с изменением соотношения общих липидов мочи в сторону преобладания ФЛ и ЭХ было характерно только для ХГН с НС. Интенсивность СР окисления в моче определялась в первую очередь наличием почечного процесса и увеличивалась как при латентной и гипертоническом ХГН, так и более значительно при ХГН с НС (таблица 1).

Наличие артериальной гипертонии сопровождалось появлением гиперлипидемии с увеличением КА в группе ХГН без НС с признакам нарушения функции почек. Аналогично гипертонический синдром мог усугубить нарушения липидного обмена в группе ХГН с НС и признаками нарушения функции почек, однако различия с больными сохранной функцией выявлены не были, так как они, вероятно, нивелировались фактором НС. Одинаковая выраженность гиперлипидемии при ХГН с НС и признаками нарушения функции поче и без таковых, вместе с тем, сопровождалась увеличением частоты обнаружения апоВ депозитов в последнем случае. Рецидивирующее течение НС при ХГН отличалось меньшей выраженностью гиперлипидемии и величины липидурии. Наиболее вероятным объяснением этого факта могло быть влияние периодов ремиссий НС и нормализации липидного метаболизма, способствующее меньшей выраженность средних показателей гиперлипидемии при рецидиве НС Нефротическая гиперлипидемия у женщин больных ХГН была менее выражена, что скорее всего отражает меньшую выраженность у них НС. Существенным является влияние на нефротическую гиперлипидемию у больных ХГН терапии кортикостероидами. НесмотЕ на то что в группе больных, нелеченных кортикостероидами, больп была длительность существования артериальной гипертонии и средний возраст больных, более выражены и чаще встречались признаки нарушения функции почек, гиперлипидемия у них была менее выражена. Влияние кортикостероидов на усугубление нефротической гиперлипидемии у больных ХГН, подтверждается так» достоверной прямой корреляцией между уровнем ТГ сыворотки и длительностью терапии кортикостероидами (г=0,21). Этот факт, вероятно, объясняется известным неблагоприятным воздействием кортикостероидов на липидный обмен. Однако то, что это воздействие будет значительным даже в условиях такого мощного фактора дислипидемии, как НС, было неожиданным.

Таблица 1.

Показатели липидиого обмена в крови у больных ХГН.

Контроль Латентный Гипертонический Нефроти-ческий Смешанный

К 1 2 3 4

ТГ (мг/дл) 138,76+7,54 143,86+9,24 267,52+63,51 315,25+21,11 379,45+42,82

(3,4) (3,4) (К) (К,1) (К,1)

ОХ (мг/дл) 205,28+8,07 202,13+7,02 231,54+15,73 362,16+9,51 357,26+14,21

(3,4) (3,4) (3,4) (К,1,2) (К,1,2)

ХЛНП (МГ/ДЛ) 125,03+8,75 122,24+7,52 138,13+10,10 250,87+9,88 245,85+12,60

(3,4) (3,4) (3,4) (К,1,2) (К,1,2)

хлвп (мг/дл) 48,65+2,63 48,02+2,33 40,37+2,54 44,71+1,55 41,77+2,19

(2.4) (2) (К,1) (К)

КА 3,34+0,21 3,39+0,23 5,58+0,72 8,30+0,49 9,55+1,01

(2,3,4) (2,3,4) (К,1,3,4) (К,1,2) (К,1,2)

НЭЖК(мкмоль/л) 453,32+14,76 449,71+16,63 637,25+46,37 587,00+22,97 646,48+27,15

(2,3,4) (2,3,4) (К,1) (К,1) (К,1)

Фракции жирных

кислот:

- НЖК (%) 34,57+0,41 34,41+0,19 35,90+0,35 37,08+0,17 37,56+0,24

(2,3,4) (2,3,4) (К,1,3,4) (К,1,2) (К,1,2)

- МНЖК (%) 26,80+0,30 26,34+0,09 27,20+0,16 27,48+0,07 27,40+0,14

(3) (2,3,4) (1) (К,1) (1)

- ПНЖК (%) 38,63+0,51 39,25+0,24 36,93+0,42 35,51+0,19 35,05+0,25

(2,3,4) (2,3,4) (К,1,3,4) (К,1,2) (К,1,2)

АпоА1 (мг/дл) 120,50+28,4 148,63+6,75 138,00+4,44 145,92+3,02 139,41+5,32

АпоВ (мг/дл) 95,7+35,7 146,25+14,24 165,33+11,88 245,02+15,40 228,73+14,92

(3,4) (3,4) (3,4) (К,1,2) (К,1,2)

АпоВ/АХ 0,85+0,40 1,01+0,10 1,22+0,10 1,79+0,14 1,81+0,22

(3,4) (3,4) . (3,4) (К,1,2) (К,1,2)

Примечания: в скобках указаны группы в сравнении с которыми установлены достоверные (р < 0,05) различия. '

Морфологические варианты ХГН существенно не влияли на появление различий в содержании сывороточных липидов при ХГН с НС. Меньшая выраженность нефротической гиперлипидемии в группе МКГН и лобулярного гломерулонефрита в сравнении с другими морфологическими вариантами ХГН может быть объяснена меньшей выраженностью НС у этих больных. Вместе с тем морфологический вариант ХГН оказывал влияние на фракционный состав жирных кислот (более выраженное увеличение относительного содержания НЖК и снижение ПНЖК при МИ, МН, ФПГН и нефросклерозе, ФСГС), что сопровождалось наличиен более высоких показателей липидурии и интенсивности СР окисления в моче, а также появлением более выраженных липидогенных изменений в почечной ткани в этих группах.

Системные воспалительные, заболевания (СКВ, системные

васкулиты) с поражением почек. При системных воспалительных заболеваниях гиперлипидемия с увеличением КА, увеличение относительного содержания НЖК, МНЖК и снижение ПНЖК, наличие внутриклеточных липидных включений и апоВ депозитов в ткани почек сопровождает почечный процесс, протекающий с НС (таблица 2).

НС при системных воспалительных заболеваниях с поражением почек характеризуется менее выраженной гиперлипидемией в сравнении с показателями нефротической гиперлипидеиии при гломерулонефрите. Помимо наличия СКВ или системного васкулита, на липидный обмен могла оказывать влияние и меньшая (в сравнении с другими группами) тяжесть НС в этой группе, однако нельзя полностью отвергнуть и роль самой нозологической формы. Механизм уменьшения выраженности нефротической гиперлипидемии при СКВ и системных васкулитах может быть обусловлен наличием в случае этих заболеваний активного воспалительного процесса, затрагивающего многие системы организма,■что сопровождается увеличением катаболизма и энерготрат, в процессе которых активно расходуются липиды. Это предположение подтверждает и обнаружение более низкого уровня ряда сывороточных липидов у больных без НС в сравнении с контрольной группой. Увеличение липидурии с изменением соотношения общих липидов мочи в сторону преобладания ФЛ и уменьшения СХ было характерно только для почечного процесса с НС. Интенсивность СР окисления в моче определялась, как и пp^

ХГН, наличием протеинурии и увеличивалась как при мочевом синдроме; так и еще более при появлении НС.

Таблица 2.

Показатели липидного обмена в крови у больных системными воспалительными заболеваниями с поражением почек.

Контроль Мочевой Нефротический

синдром , синдром

к 1 2

ТГ (мг/дл) 138,76+7,54 100,20+10,26 267,28+28,45

(1,2) (К,2) (К, 1)

ох (мг/дл) 205,28+8,07 190,80+15,79 316,20+17,33

(2) (2) <К,1)

ХЛНП (МГ/ДЛ) 125,03+8,75 108,50+10,53 218,67+17,29

(2) (2) (К,1)

ХЛВП (МГ/ДЛ) 48,65+2,63 48,25+4,19 44,93+3,31

КА 3,34+0,21 2,70+0,38 7,07+1,05

(2) (2) <К,1)

НЭЖК (МКМОЛЬ/Л) 453,32+14,76 551,40+98,08 599,60+41,91

(2) (К)

Фракции жирных

кислот:

- НЖК (%) 34,57+0,41 33 ,40+0,22 36,87+0,32

(1,2) (К,2) (К,1)

- МНЖК (%) 26,80+0,30 26,34+0,34 27,30+0,18

(2) (2) (К,1)

- ПНЖК (%) 38,63+0,51 40,26+0,41 35,84+0,42

(1,2) (К,2) (К,1)

АпоА1 (мг/дл) 120,50+28,4 --- 142,36+4,83

АпоВ (мг/дл) 95,7+35,7 95,67+3,54 192,36+17,02

(2) (2) (К,1)

АпоВ/А1 0,85+0,40 -— 1,40+0,16

Примечания: в скобках указаны группы в сравнении с которыми

установлены достоверные (р < 0,05) различия, "---" - не

исследовались.

Анализ факторов, влияющих на показатели нефротической гиперлипидемии продемонстрировал, что нозологическая принадлежность существенно не отражалась на появлении различий изучаемых показателей, относительно более высокий уровень НЭЖК и апоВ у больных системными васкулитами, по-видимому, объясняется большей выраженностью синдрома артериальной гипертонии. Кроме того синдром артериальной гипертонии и сопутствующие ему изменения в органах сопровождались снижением апоА1 в крови с увеличением соотношения апоВ/А1 в группе больных с НС. Однако этот фактор при НС сочетался с нарушением функции почек. Сами по себе признаки нарушения функции почек, которые однако также

сопровождались присоединением артериальной гипертонии, оказывал меньшее влияние на липидный обмен, сопровождаясь только снижением апоА1 в крови. Терапия кортикостероидами оказывала меньшее влияние на усугубление нефротической гиперлипидемии, че при ХГН с НС, приводя только к снижению содержания ХЛВП. Вышеуказанные липидологические изменения не сопровождались увеличением частоты обнаружения внутриклеточных липидных включений и апоВ депозитов.

Увеличение липидурии с изменением соотношения общих липидс мочи в сторону преобладания ФЛ и уменьшения СХ было характерно только для НС. Интенсивность свободно-радикального окисления в моче определялась, как и при ХГН, наличием протеинурии и увеличивалась как при мочевом синдроме, так и еще более при появлении НС.

Амилоидоз почек. Клинический анализ показателей липидного обмена, СР окисления липидов и накопления липидов в почечной ткани у больных амилоидозом почек позволил выявить следующие закономерности. Форма амилоидоза не оказывала существенного влияния на изучаеные показатели. Значительно более значимым бы. влияние НС. Больные с нефротической стадией отличались от больных с протеинурической стадией появлением гиперлипидемии о увеличением соотношения апоВ/А1, увеличением относительного содержания НЖК, МНЖК и снижением относительного содержания ГОЖ (таблица 3).

При этом больных с нефротической стадией амилоидоза почек отличал относительно более низкий, в сравнении с НС при гломерулонефрите, уровень сывороточных липидов. Клинико-лабораторные параметры в обеих группах достоверно не отличалис Исключение составила достоверно большая частота кортикостероидной терапия в группе гломерулонефрита (30,7 в сравнении с 8,2 % наблюдений при нефротической стадии амилоидоза). Учитывая роль кортикостероидов в усугублении гиперлипидемии при ХГН с НС, можно предположить, что этот факт мог оказать влияние и на показатели липидного обмена в сравниваемых группах. Выраженные внутриклеточные липидные включения встречались при амилоидозе с НС чаще, чем при гломерулонефрите с НС, а апоВ депозиты реже.

Таблица 3.

Показатели липидиого обмена в крови у больных амилоидозом.

Контроль Вторичный Наследственный

Протеинури-ческая стадия Нефротическая стадия Протеинури-ческая стадия Нефротическая стадия

к 1 2 3 4

ТГ (мг/дл) 138,76+7,54 168,25+36,67 218,48+21,10 134,13+15,01 306,82+37,85

(2,4) (4) (К,3,4) (2,4) (К,1,2,3)

ох (мг/дл) 205,28+8,07 235,25+23,27 314,50+14,84 209,25+20,96 357,33+23,79

(2,4) (2,4) (К,1,3) (2,4) (К,1,3)

ХЛНП (мг/дл) 125,03+8,75 160,71+19,66 225,48+14,69 150,75+19,98 242,50+22,84

(2,4) (2,4) (К,1,3) (2,4) (К,1,3)

ХЛВП (мг/дл) 48,65+2,63 39,07+3,97 45,19+3,09 31,69+3,85 33,15+3,14

(1,3,4) (К) (3,4) (К,2) (К,2)

КА 3,34+0,21 6,36+1,78 7,61+0,77 6,74+1,43 10,53+1,56

(2,3,4) (К) (К) (К)

НЭЖК (мкМОль/л) 453,32+14,76 461,71+23,58 578,29+45,25 515,88+43,86 538,50+53,19

(2) (2) (К,1)

Фракц.жирн.к-т

- НЖК (%) 34,57+0,41 34,01+0,14 37,30+0,29 34,50+0,17 36,70+0,28

(2,4) (2,3,4) (К,1,3) (1,2,4) (К,1,3)

- МНЖК (%) 26,80+0,30 26,66+0,19 27,81+0,22 26,85+0,04 28,41+0,28

(2,4) (2,4) (К,1,3) (2,4) (К,1,3)

- ПНЖК (%) 38,63+0,51 39,04+0,38 34,97+0,31 38,65+0,13 34,98+0,41

(2,4) (2,4) (К,1,3) (2,4) (К,1,3)

АпоА1 (мг/дл) 120,50+28,4 143,50+7,50 140,17+5,03 --- 14 2,67+5,19

АпоВ (мг/дл) 95,7+35,7 129,25+31,30 199,95+14,57 --- 213,67+12,70

(2,4) (2,4) (К,1) (К,1)

АпоВ/А1 0,85+0,40 0,88+0,18 1,51+0,14 --- 1,50+0,12

(2,4) (2,4) (К,1) (К,1)

Примечания: в скобках указаны группы в сравнении с которыни установлены достоверные (р < 0,05) различия, "---" - не исследовались.

Существенными являются отличия выявленные при исследовании больных амилоидозом с протеинурической стадией. Сравнение с больными ХГН латентного течения и здоровыми продемонстрировало появлением признаков умеренно выраженной гиперлипидемии с достоверным снижением относительного содержания ФЛ и достоверным увеличением КА, значения которого не отличались от таковых при амилоидозе с НС. Возможный ведущим механизмом этих изменений является снижение содержания в крови ХЛВП и апоА1 вследствие нарушения реабсорбции в канальцах фильтрующихся в клубочках липопротеинов высокой плотности. Нарушение канальцевых функций могут наблюдаться уже в протеинурической стадии заболевания, учитывая то, что отложение амилоида в канальцах является ранним морфологическим признаком амилоидоза почек.

Появление признаков нарушения функции почек у больных с протеинурической стадией амилоидоза приводило к некоторому увеличению относительного содержания в крови атерогенных липидов. У больных с нефротической стадией отрицательной динамики показателей липидного обмена при появлении признаков нарушения функции почек не обнаруживалось, напротив КА был выше в группе с нормальной функцией. Каких либо клинических причин, за исключением относительно более высокой протеинурии в группе с сохранной функцией почек, обуславливающих эти изменения, выявить не удалось. Лечение колхицином при амилоидной нефротической гиперлипидемии сопровождалось неблагоприятными сдвигами в содержании антиатерогенных липидов крови.

Липидурия и увеличение относительного содержания ФЛ в моче были менее выражены при нефротической стадии амилоидоза с НС, в сравнении с нефритом с НС. Вероятно в увеличении содержания общих липидов в моче и увеличении относительного содержания ФЛ играет роль не только сам НС, но и воспаление и мембранодеструктивные процессы с местным (почечным) образованием ФЛ. У больных амилоидозом почек в патогенезе заболевания эти факторы имеют меньшее значение, чем и объясняется относительно низкое содержание общих липидов и ФЛ в моче.

Тенденции изменения интенсивности СР процессов в сыворотке и в моче при анилоидоэе были аналогичны таковым при ХГН.

Диабетическая нефропатия. Клинический анализ показателен липидного обмена, свободно-радикального окисления липидов и накопления липидов в почечной ткани продемонстрировал, что течение сахарного диабета, осложненного развитием диабетической нефропатии, сопровождается умеренной гиперлипидемией с увеличением КА, а также увеличением интенсивности свободно-радикального окисления липидов в сыворотке и накопления липидов в почечной ткани (таблица 4).

Таблица 4.

Показатели липидного обмена в крови у больных ДН.

Контроль Мочевой синдром

Нет Есть

к 1 2

ТГ (мг/дл) ОХ (мг/дл) ХЛНП (МГ/ДЛ) ХЛВП (мг/дл) КА нэжк (мкмоль/л) 138,76+7,54 205,28+8,07 (1,2) 125,03+8,75 (1,2) 48,65+2,63 3,34+0,21 (1,2) 453,32+14,76 (1,2) 161,61+13,78 236,56+13,00 (К) 160,06+12,33 (К) 44,21+3,68 5,05+0,63 (К) 660,00+10,07 (К,2) 149,00+14,06 266,76+14,58 (К) 193,38+15,37 (К) 48,32+4,54 5,69+0,95 (К) 594,88+31,55 (К,1)

Примечания: в скобках указаны группы в сравнении с которыми установлены достоверные (р < 0,05) различия.

Наличие или отсутствие клинических признаков поражения почек не оказывало влияния на появление различий изучаемых показателей, включая липидогенные морфологические изменения. Увеличение содержания общих липидов и интенсивности свободно-радикальных процессов в моче наблюдалось только при диабетической нефропатии, протекающей с мочевым синдромом, вместе с тем изменение фракций липидов мочи в сторону преобладания ФЛ и снижения СХ наблюдалось и у больных с диабетической нефропатией без мочевого синдрома. Таким образом, интенсивность свободно-радикального окисления в моче и уровень липидурии определялись, как и при других нозологических формах нефропатий, наличием протеинурии, изменение же фракционного состава общих липидов мочи совпадало с появлением морфологических признаков заболевания почек и появлением липидогенных морфологических изменений почечной ткани.

В последующем анализе группа больных с диабетической нефропатией с мочевым синдромом была сопоставлена с группой больных, у которых также наблюдался изолированный мочевой синдромом, однако генеэ нефропатии был другим (ХГН латентного течения). При сравнении двух этих групп в группе с диабетической нефропатией установлено достоверно более высокое содержание в крови ОХ, ХЛНП, НЭЖК и значение КА. При исследовании мочи в этой группе установлено достоверное увеличение содержания общих липидов и относительного содержанш ФЛ в сочетании со снижением относительного содержания СХ. Интенсивность свободно-радикальных процессов в сыворотке при диабетической нефропатии превышала таковую у больных ХГН, интенсивность свободно-радикальных процессов в моче и соотношение этого показателя в сыворотке и в моче в обследуемы: группах не различались. Частота обнаружения и выраженность внутриклеточных липидных включений в группах не отличалась, однако апоВ депозиты достоверно чаще встречались при диабетической нефропатии (69,2 %, в сравнении с 20 % при ХГН).

Нарушения липидного обмена при диабетической нефропатии б< НС и почечной недостаточности обусловлены в первую очередь основным заболеванием. Патогенез гиперлипидемии при сахарном диабете до конца не раскрыт, однако ключевым его моментом, по мнению большинства исследователей, является дефицит глюкозы в тканях, индуцирующий использование альтернативных источников энергии - НЭЖК. Мобилизация НЭЖК из жировых депо вызывает увеличение содержания НЭЖК в крови, что наблюдалось и у обследованных больных с диабетической нефропатией. Учитывая то что НЭЖК являются основным субстратом перекисного окисления липидов, увеличение содержания НЭЖК в крови объясняет увеличен интенсивности свободно-радикальных процессов в сыворотке при диабетической нефропатии в сравнении с ХГН латентного течения. Темпы мобилизации жирных кислот обычно превышают темпы их утилизации, и избыток неиспользованных жирных кислот ресинтезируется в липопротеины в печени. Вступление в действие этих механизмов происходит в первую очередь в периоды субкомпенсации и декомпенсации сахарного диабета, вследствие недостаточного контроля уровня гликемии неадекватными дозами и схемами инсулинотерапии. В случае длительного течения этих

периодов и персистирования даже умеренной (в сравнении с нефротической) гиперлипидемии данные процессы могли приводить к накоплению липидов в почечной ткани.

Нефротический синдром. Для основных показателей липидного обмена в крови и уровня липидурии значимые связи установлены с клинико-лабораторными показателями НС и сопровождающими его биохимическими изменениями (снижение 1д С, увеличение фибриногена). Наиболее сильные корреляции были выявлены для показателей липидного обмена, характеризующих обмен липопротеинов низкой плотности (ОХ, ХЛНП, апоВ) крови, и для уровня белков в сыворотке. Очевидно, что гипопротеинемия при НС определяет нарушения обмена липидов, в первую очередь липопротеинов низкой плотности (таблица 5).

Учитывая наличие факторов активизации свободно-радикального окисления (активное воспаление и мебранодеструкция; избыток НЭЖК в крови, вследствие артериальной гипертонии и сахарного диабета) у обследованных больных, можно было ожидать увеличения интенсивности хемилюминесценции сыворотки. Однако, интенсивность свободно-радикального окисления в сыворотке у больных с различными нефропатиями не имела существенных отличий от контрольной группы, а при наиболее активном почечном процессе, сопровождающимся НС, имела тенденцию к снижению. Вероятно это было обусловлено тем, что в данном случае значительная часть образующихся в сыворотке свободных радикалов терялась с мочой через поврежденный клубочковый фильтр. Это предположение подтверждается с одной стороны обнаружением увеличения интенсивности хемилюминесценции мочи и существенным снижением соотношения интенсивности хемилюминесценции в сыворотке и в моче, особенно выраженными при НС. Хотя определенную роль в указанных изменениях могло играть и местное (почечное) образование свободных радикалов с последующим их поступлением в мочу. С другой стороны - тенденцией к увеличению показателей интенсивности свободно-радикальных процессов в сыворотке у больных гипертоническим ХГН и диабетической нефропатией, то есть в тех группах, в которых фактор увеличения интенсивности свободно-радикальных процессов (увеличение содержания НЭЖК сыворотки) не сочетался с массивной протеинурией и НС.

Таблица 5.

Коэффициенты корреляции (г) между показателями липидного обмена в крови и клиническими параметрами нефропатии у больных с НС.

ТГ ОХ ХЛВП ХЛНП КА АпоА1 АЛОВ АпоВ/А1

Отеки 0,23 0,34 НД 0,27 0,27 НД 0,40 0,42

Общий белок -0,37 -0,44 НД -0,37 -0,32 НД -0,47 -0,45

Альбумин -0,31 -0,45 НД -0,41 -0,34 НД -0,57 -0,49

Креатинин НД НД НД НД НД -0,23 НД НД

1д в НД -0,32 НД -0,29 НД НД -0,28 -0,24

Фибриноген НД 0,24 НД 0,21 0,20 НД 0,32 0,31

Протеинурия (г/сут.) 0,28 0,32 НД 0,23 0,20 НД 0,48 0,39

СКФ НД НД НД НД НД 0,27 НД НД

Примечания: приведенные коэффициенты корреляции достоверны (р < 0,05), НД - коэффициент -корреляции недостоверен.

ы о

Шшндогашшо морфологические нэнанения ткани почек. При анализе липидогенных морфологических изменений были отдельно рассмотрены больные с отсутствием и наличием НС. Больные без НС были разделены на две группы, сформированные в зависимости от наличия апоВ депозитов (группа 1 - больные, у которых при специальной морфологическом исследовании апоВ депозиты выявлены не были (-), группа 2 - больные, у которых были обнаружены единичные (+) и распространенные (++) апоВ депозиты (таблицы 6,7,8).

Таблица 6.

Показатели липидного обмена в крови у больных без НС в группах, выделенных в зависимости от наличия апоВ депозитов в ткани почек.

АпоВ депозиты

н _ и "+" И "++"

1 2

ТГ (мг/дл) * 126 ,30+9 ,46 187,24+7,36

ох (мг/дл) * 200 ,39 + 8 ,69 273 ,58+9,46

ХЛНП (мг/дл) * 122 ,00+8 ,37 200,84+9,41

ХЛВП (мг/дл) * 53, 22+2, 80 37,46+2,00

КА * 2,91+0,20 6,97+0,59

НЭЖК (мкмоль/л) 529 ,10+26,22 537,14+44,34

Фракции жирных

кислот:

- НЖК (%) * 34, 50+0, 23 38,37+0,38

- МНЖК (%) * 26, 59+0, 15 27,36+0,14

- ПНЖК (%) * 38, 92+0, 33 34,27+0,31

АпоА1 (мг/дл) * 154 ,94+3 , 28 141,57+2,56

АпоВ (мг/дл) * 129 ,53+7 ,34 184,50+10,91

АпоВ/А! * 0,86+0,04 1,3 4+0,09

Примечания: * - различия достоверны (р < 0,05).

Анализ показателей липидного обмена продемонстрировал, что группа 2 отличается от группы 1 достоверно более высоким содержанием в крови ТГ, ОХ, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, ХЛНП в сочетании с достоверно более низким содержанием ХЛВП и увеличением КА. Наличие апоВ депозитов у больных без НС сопровождалось также достоверным увеличением относительного содержания в крови НЖК и МНЖК, снижением ПНЖК, снижением относительного содержания ФЛ, ЭХ и увеличением СХ и ТГ, увеличением содержания апоВ в крови, снижением содержания апоА1, й сочетании с увеличением соотношения апоВ/А1,

достоверным увеличением содержания общих липидов в моче с изменением их фракционного состава - увеличением относительного содержания ФЛ и снижением относительного содержания СХ, а также достоверным увеличением интенсивности свободно-радикальных процессов в моче и снижением соотношения интенсивности хенилюминесценции сыворотки и мочи.

Таблица 7.

Показатели липидного обмена в ноче у больных без НС в группах, выделенных в зависимости от наличия апоВ депозитов в ткани почек.

АпоВ депозиты

■■—и "+" и "++"

1 2

ОЛ (мг/дл) * б,20+0,38 8,57+0,34

Фракции ОЛ:

- ФЛ (%) * 12,43+0,11 14,80+0,42

- СХ (%) * 10,46+0,18 11,97+0,36

- МДГ (%) 13,70+0,26 13,50+0,34

- ТГ (%) 27,90+0,16 28,00+0,22

- ЭХ (%) * 35,58+0,17 31,73+0,48

Примечания: * - различия достоверны (р < 0,05).

Таблица 8.

Интенсивность хенилюминесценции в сыворотке и в моче у больных у больных без НС в группах, выделенных в зависимости от наличия апоВ депозитов в ткани почек (имп.мин.).

АпоВ депозиты

•1_п "+» и "++"

1 2

Сыворотка * Моча * Сыворотка/моча * 238,10+1,64 178,45+5,43 1,36+0,05 228,00+1,85 238,50+2,75 0,96+0,02

Примечания: * - различия достоверны (р < 0,05).

Различия установлены и для ряда морфологических критериев, группа 2 отличалась достоверным увеличением накопления общих внутриклеточных 'липидных включений и внутриклеточных липидных включений с локализацией в подоцитах и мезангиальных клетках, увеличением доли больных, у которых наблюдалось утолщения ГБМ и экспансия мезангиального матрикса, увеличением частоты

наблюдений с избыточным накоплением коллагена IV типа в клубочках (100 в сравнении с 50 %).

При разделении больных с НС на три группы, сформированных по наличие и выраженности апоВ депозитов (группа 1 - больные, у которых при специальном морфологическом исследовании апоВ депозиты выявлены не были (-), группа 2 - больные, у которых были обнаружены единичные (+) апоВ депозиты, группа 3 - больные, у которых были обнаружены распространенные (++) апоВ депозиты были установлены определенные различия между группами по клиническим параметрам. Так группы 2 и 3 отличались от группы 1 достоверно более длительным течением нефропатии и НС. Различия показателей липидного обмена представлены в таблицах 9-11,

Таблица 9.

Показатели липидного обмена в крови у больных с НС в группах, выделенных в зависимости от наличия и выраженности апоВ депозитов в ткани почек.

АпоВ депозиты

И_!1 н + II «++»

1 2 3

ТГ (мг/дл) 362,00+62,67 378,59+36,93 357,00+52,96

ОХ (мг/дл) 335,74+25,74 374,05+14,03 363,14+33,47

ХЛНП (мг/дл) 226 ,27+22,00 251,06+12,04 258,20+52,07

ХЛВП (МГ/ДЛ) 46,62+2,84 41,62+2,51 36,07+3,97

(3) (1)

КА 7,41+1,54 9,42+0,84 10,90+2,94

НЭЖК (мкмоль/л) 512,56+40,37 641,18+34,71 641,14+101,49

(2) (1)

Фракции жирных

кислот:

- НЖК (%) 35,82+0,18 37,79+0,19 38,40+0,30

(2,3) (1) (1)

- МНЖК (%) 27,37+0,17 27,79+0,12 27,39+0,50

(2) (1)

- ПНЖК (%) 36,81+0,28 34 ,47+0,19 34,5.0+0,23

(2,3) (1) (1)

АлоА1 (МГ/ДЛ) 149,69+4,95 142,17+3,70 134,67+9,00

АпоВ (мг/дл) 195,53+18,95 239,70+13,62 259,83+33,38

АпоВ/апоА1 1,47+0,23 1/7 3+0,11 2,23+0,61

Примечания: в скобках указаны группы ^ сравнении с которыни установлены достоверные (р < 0,05) различия.

Таблица 10.

Показатели липидного обмена в моче у больных с НС в группах, выделенных в зависимости от наличия и выраженности апоВ депозитов в ткани почек.

АпоВ депозиты

п.н к + И »++"

1 2 3

ОЛ (мг/дл) 10,89+0,53 13,90+0,45 14,57+0,99

(2,3) (1) (1)

фракции ОЛ:

- ФЛ (%) 13,80+0,52 15,75+0,29 17,52+0,55

(2,3) (1,3) (1,2)

- СХ (%) 8,55+0,49 8,51+0,17 8,03±0,22

- МДГ (%) 14,11+0,35 13,51+0,21 12,38+0,31

(3) (3) (1,2)

- ТГ (%) 29,18+0,35 28,37+0,14 28,08+0,14

(2,3) (1) (1)

- ЭХ (%) 34,36+0,58 33,89+0,28 33,98+0,08

Примечания: в скобках указаны группы в сравнении с которым установлены достоверные (р < 0,05) различия.

Таблица 11.

Интенсивность хемшпоминесценции в сыворотке и в моче у больных у больных с НС в группах, выделенных в зависимости от наличия и выраженности апоВ депозитов в ткани почек (имп.мин.).

АпоВ депозиты

ii.II и+и

1 2 3

Сыворотка Моча Сыворотка/моча 231,94+5,10 236,94+6,36 (3) 0,99+0,02 (2,3) 226,28+1,64 24 9,26+1,57 0,91+0,01 (1) 226,29+2,98 255,00+2,97 (1) 0,89+0,01 (1)

Примечания: в скобках указаны группы в сравнении с которьп установлены достоверные (р < 0,05) различия.

• При анализе показателей липидного обмена установлены достоверные отличия групп 2 и 3 от группы 1 по фракционному составу жирных кислот крови (увеличение относительного содержания НЖК и снижение ПНЖК). Кроме того в сравнении с

группой 1 в группах 2 и 3 было снижено содержание в крови ХЛВП (достоверно для группы 3 и недостоверно для группы 2) и повышено содержание НЭЖК (достоверно для группы 2 и недостоверно для группы 3).

Содержание общих липидов в моче в группах 2 и 3 достоверно превышало таковую в группе 1. Фракционный состав общих липидов мочи при сравнении вышеуказанных групп отличался достоверным увеличением относительного содержания ФЛ и снижением ТГ в группах 2 и 3, а также недостоверным для группы 2 и достоверным для группы 3 снижением относительного содержания МДГ, при этом относительное содержание ФЛ в группе 3 достоверно превышало показатель и группы 2.

Достоверных различий в интенсивности свободно-радикальных процессов при исследовании сыворотки в обследованных группах не установлено. Вместе с тем в сравнении с группой 1 в группах 2 и 3 наблюдалось увеличение интенсивности свободно-радикальных процессов в моче (достоверное для группы 3 и недостоверное для группы 2) и достоверное снижение соотношения этих показателей в сыворотке и в моче.

Вышеописанные клинико-биохимические различия среди групп брльных с НС сопровождались определенными различиями ряда морфологических критериев. Достоверные отличия групп 2 и 3 от группы 1 установлены для увеличения накопления общих внутриклеточных липидных включений, внутриклеточных липидных включений с локализацией в мезангиальных клетках, коллагена IV типа в клубочках и для увеличения доли больных, у которых наблюдалось утолщение ГБМ.

Всесторонний клинический и морфологический анализ липидогенных морфологических изменений в почечной ткани у больных с различными нефропатиями позволил выделить основные факторы, обуславливающие накопление липидов в почках. Наиболее существенным таким фактором является гиперлипидемия с увеличением КА и соотношения апоВ/А1, увеличением относительного содержания НЖК и снижением ПНЖК. У всех больных, у которых обнаруживались мелкие, множественные и крупные внутриклеточные липидные включения и апоВ депозиты, были выявлены, либо наблюдались в анамнезе (до появления ремиссии НС у больных ХГН и люпус-нефритом) нарушения липидного обмена. Эти положения

подтверждены и корреляционным анализом, в результате которого установлены связи выраженности внутриклеточных липидных включений и апоВ депозитов с клинико-лабораторными проявлениями активности почечного процесса (наличие и выраженность НС), дислипидемией, выявляемой в крови и в моче, величиной липидурии, интенсивностью свободно-радикального окисления в моче. Среди показателей липидного обмена обращает на себя внимание отсутствие связей с уровнем ТГ и высокие корреляционные коэффициенты с увеличением относительного содержания НЖК и дефицитом ПНЖК, увеличением содержания общих липидов и относительного содержания ФЛ в моче, интенсивностью свободно-радикального окисления в моче. Клинический интерес представляет связь между накоплением апоВ депозитов и длительность существования НС, а следовательно и гиперлипидемии (таблицы 12, 13).

Таблица 12.

Коэффициенты корреляции (г) между выраженностью внутриклеточных липидных включений и клиническими и биохимическими параметрами у больных с различными нефропатиями.

Отеки 0,24

Общий белок -0,37

Альбумин -0,41

1д С -0,24

Фибриноген 0,41

Протеинурия 0,34

ОХ 0,41

ХЛНП 0,40

КА 0,30

Относительное содержание НЖК 0,55

Относительное содержание ПНЖК -0,59

Относительное содержание ФЛ -0,60

Относительное содержание СХ 0,45

Относительное содержание ТГ 0,32

АпоВ 0,38

Соотношение апоВ/А1 0,37

Общие липиды мочи 0,46

Относительное содержание ФЛ мочи 0,32

Относительное содержание ЭХ мочи 0,26

Интенсивность хемшиоминесценции мочи 0,58

Интенсивности хемилюминесценции сыворотка/моча -0,55

Примечание: указанные коэффициенты корреляции достоверны (р < 0,05).

Таблица 13.

Коэффициенты корреляции (г) между выраженностью апоВ депозитов и клиническими и биохимическими параметрами у больных с различными нефропатиями.

Длительность НС 0,33

Альбумин -0,23

Фибриноген 0,21

ОХ 0,34

ХЛВП -0,3 3

ХЛНП 0,39

КА 0,32

Относительное содержание НЖК 0,74

Относительное содержание МНЖК 0,31

Относительное содержание ПНЖК -0,71

Относительное содержание ФЛ -0,38

Относительное содержание СХ 0,60

Относительное содержание ТГ 0,35

Относительное содержание ЭХ -0,48

АпоА1 -0,30

АпоВ 0,42

Соотношение апоВ/А1 0,41

Общие липиды мочи 0,57

Относительное содержание ФЛ мочи 0,64

Интенсивность хемилюминесценции мочи 0,58

Интенсивности хемилюминесценции сыв./моча -0,57

Примечание: указанные коэффициенты корреляции достоверны (р < 0,05).

Существенными были связи липидогенных морфологических изменений с выраженностью изменений фракционного состава жирных кислот - увеличением относительного содержания НЖК и снижением относительного содержания ПНЖК. Интерес в этой связи представляют экспериментальные данные о взаимосвязи сывороточного дефицита ПНЖК с дефицитом ПНЖК в ткани почек [B.Kasiske и соавт., 1991, W.Clark и соавт., 1993]. В свою очередь состав липидов почечной ткани связан с развитием склеротических процессов, что подтверждают обнаруженные B.Kasiske и соавт. (1991) у крыс Zucker связи между снижением содержания ПНЖК в ФЛ и ТГ почечной коры и экспансией мезангиального матрикса, а также выраженностью интерс.тициального склероза. Авторы предполагают, что роль ПНЖК определяется не столько их гипохолестеринемическим действием, а опосредованным воздействием на уменьшение отложения холестерина в тканях, в том числе в ткани почек, а также действием на жирнокислотный состав липидов почечной ткани, что в свою очередь сопровождается уменьшением выраженности склеротических процессов. В нашем

исследовании не проводилось специального исследования жирнокислотного состава ткани почек, однако выявленные в сыворотке нарушения, учитывая данные литературы могут отражать таковые изненения в почечной ткани, а следовательно посредством вышеуказанных механизмов влиять на накопление липидов в почечной ткани и прогрессирование почечного процесса.

Как следует из представленных результатов наличие липопротеиновых депозитов сопровождалось активизацией свободно-радикальных процессов в моче и снижением соотношения интенсивности хемиломинесценции в сыворотке и в моче, что подтверждает данные литературы о связи свободно-радикальных процессов с липидогенными воздействиями на почки и непосредственно с процессами склерозирования. Активация мембранолитических процессов может быть индуцирована воспалением, инфильтрацией почечной ткани интерстициальными макрофагами, а также отложением депозитов, в том числе содержащих и липопротеины низкой плотности. С другой стороны активизация свободно-радикальных процессов способствует развитие гломерулосклероза посредством образования окисленных форм липопротеинов низкой плотности [.Т.МоогЬеа(3 и соавт.,1989, С.СогЛЪз1<Нз и соавт., 1990], а также непосредственно активирует синтез коллагенов IV и I типов, что продемонстрировано К.ЫаЬЬ, А.8а1аЬийееп (1990) и К.ОЬуата и соавт. (1990) в эксперименте.

Такин образом, свободно-радикальное окисление оказывает разностороннее влияние на процессы прогрессирования нефропатий, включавшее прямое цитотоксическое действие, активацию синтеза коллагена, а также участие в образовании окисленных форм липопротеинов низкой плотности, что в свою очередь индуцирует липидогенное повреждение почечной ткани.

Исследование липидурии у больных с различными нефропатиями продемонстрировало связь наблюдаемых изменений с липидогенными морфологическими изменениями. В целом увеличение содержания общих липидов мочи с увеличением относительного содержания ФЛ определялось наличием активного почечного процесса с НС, сопровождавшегося местной (почечной) мембранодеструкцией. Вместе с тен, определенную роль в указанных изменениях играли и процессы отложения липопротеинов в почечной ткани, что подтверждалось увеличением содержания общих липидов в моче с

преобладанием ФЛ у больных с наличием апоВ депозитов во всех обследованных группах, фракционный состав общих липидов мочи при наличии почечного процесса существенно отличался от такового сыворотки, что, по-видимому, было обусловлено неодинаковой проницаемостью гломерулярного фильтра для различных классов липидов. Изменение фракционного состава общих липидов мочи определялось снижением относительного содержания в моче СХ^ МДГ и ТГ, входящих в основном в состав липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Возможной причиной данных изменений были большие размеры молекул указанных липопротеинов, способствовавшие тому, что они в большей степени задерживались почечным фильтром, даже в условиях его повреждения. Нельзя исключить роль этого фактора и в накоплении липопротеинов низкой и очень низкой плотности в почечной ткани, что подтверждалось обнаружением как апоВ, так и апоЕ депозитов. Вместе с тем, относительное содержание ЭХ значительно увеличивалось при массивной протеинурии с формированием НС, что объясняется тем, что входящие в состав липопротеинов высокой плотности ЭХ вместе с относительно мелкими молекулами этого класса липопротеинов легко проникают в первичную мочу [М.Ьореэ-У1ге11а и соавт. 1979, С.2ИИгие1о и соавт., 1984] и затем подвергаются реабсорбции в канальцах. Последнее подтверждается обнаружением апоА1 в эпителии канальцев [Т.Такешига и соавт., 1993]. Связь этих процессов подтверждает и обнаруженное нами снижение содержания ХЛВП в крови у больных с увеличением накопления апоА1 в эпителии канальцев. Однако только реабсорбция липопротеинов высокой плотности в канальцах не объясняет обнаружения апоА1 в интерстиции и в клубочке, выявленных в нашем исследовании, последняя локализация апоА1 описана также Т.Такешига и соавт. (1993). Вопрос о механизме накопления апоА1 в этих почечных структурах требует дополнительных исследований, посвященных уточнению возможности синтеза апоА1 в почках.

Вместе с тем наличие гиперлипидемии не всегда приводило к накоплению депозитов липопротеинов низкой плотности в ткани почек. Определенную роль в этом играла и сама природа почечного процесса, так апоВ депозиты встречались у подавляющего большинства (87 и 83 % соответственно) больных невоспалительными нефропатиями (МИ, МН, ФСГС) и нефропатиями с выраженным

склерозом (ФПГН, нефросклероз). В случае воспалительных нефропатий (мезангиомембранозный гломерулонефрит, МПГН, МКГН, лобулярный гломерулонефрит), амилоидоза почек, диабетической нефропатии апоВ депозиты встречались в 50,0 %, 41,7 %, 63,3 % наблюдений, соответственно. Таким образом, накопление липопротеинов низкой плотности в почечной ткани было наиболее характерным для невоспалительных нефропатий и нефропатий с выраженным склерозом. Для воспалительных нефропатий, амилоидоза почек и диабетической нефропатии этот процесс был менее характерен. В последнем случае и в меньшей степени при воспалительных нефропатиях и амилоидозе это сопровождалось менее выраженными нарушениями липидного обмена. Существенным для появления липопротеинов низкой плотности в почечной ткани при воспалительных нефропатиях и амилоидозе почек был фактор длительности нефротической гиперлипидемии. Мезангий был самым частым местом обнаружения апоВ депозитов при нефрите и амилоидозе, в случае диабетической нефропатии это была ГБМ. С наличием и выраженностью апоВ депозитов были наиболее тесно связаны внутриклеточные липидные включения, обнаруживаемые в мезангиальных клетках и подоцитах. Существенные различия при различных вариантах нефропатий установлены по частоте обнаружения самостоятельных апоВ депозитов, которые были характерны для невоспалительных нефропатий (76,9 %) и для диабетической нефропатии (100 %), также относящейся к невоспалительным нефропатиям; встречались в половине наблюдений нефропатий с выраженным склерозом, редко наблюдались в случае воспалительных нефропатий (25 %) и отсутствовали при амилоидозе. Вероятно данные различия были обусловлены особенностями патогенеза воспалительных и невоспалительных нефропатий. Воспалительные нефропатии включают в качестве начального звена своего патогенеза воспалительный компонент (инфильтрация почечного клубочка нейтрофилами, мононуклеарами и др.). Очевидно, в этом случае отложение липопротеинов низкой плотносте происходит вслед за развитием иммунологически обусловленного процесса, при этом определенную роль играет способность гликозаминогликанов, содержащихся в очаге воспаления связывать липопротеины низкой плотности [Б.3г1пз.уазап и соавт., 1989], че» и обусловлено обнаружение их в большинстве наблюдений в составе

иммунных комплексов. Наличие же депозитов липопротеинов низкой плотности только в части случаев, сочетающихся с нефротической гиперлипидемией объясняется тем, что при воспалительных нефропатиях, в частности при МПГН, гиперклеточность мезангия обусловлена пролиферацией мезангиальных клеток как гладкомышечного, так и макрофагального типа [Р.Мепе и соавт., 1989] и активизация последних длительное время может препятствовать накоплению липопротеинов в мезангии. Однако длительное (приближающееся к году) воздействие нефротической гиперлипидемии приводило к появлению липопротеинов низкой плотности депозитов в ткани почек.

Для невоспалительных нефропатий характерны неиммунные механизмы повреждения структур клубочка (дисрегенерация, гемодинанические и метаболические нарушения, в частности дислипидемия). В ряде случаев (при обнаружении депозитов, содержащих иммунные комплексы) они служат фоном для развития аутоиммунных процессов. Гиперклеточность мезангия при невоспалительных нефропатиях обусловлена только пролиферацией мезангиальных клеток гладкомышечного типа [Р.Мепе и соавт., 1989], таким образом, накапливающиеся в мезангии липопротеины низкой плотности не утилизируются и обнаруживаются в виде депозитов апоВ. Большая частота и характер апоВ депозитов при невоспалительных нефропатиях предполагают их существенную роль как одного из возможных звеньев патогенеза невоспалительной нефропатии.

В случае нефропатий с выраженным склерозом, которые развиваются вследствие воспалительных нефропатий (ФПГН и нефросклероз), депозиты липопротеинов могли включаться в состав иммунных комплексов. Если нефропатия с выраженным склерозом является исходом невоспалительной нефропатии (нефросклероз), апоВ депозиты могли иметь самостоятельный характер. У обследованных больных самостоятельные апоВ депозиты и апоВ в составе иммунных комплексов обнаруживались с одинаковой частотой (50 %). Большая частота обнаружения апопротеиновых депозитов при нефропатиях с выраженным склерозом при наличии нефротической гиперлипидемии объясняется длительным анамнезом почечного процесса, включающим длительное течение нефротической гиперлипидемии, что приводило к появлению депозитов'

липопротеинов низкой плотности и в случае воспалительных нефропатий. Помимо того сами очаги склероза могли служить местом отложения липопротеинов [G.Hoover и соавт., 1988].

При амилоидозе липопротеины низкой плотности обнаруживались в массах амилоида во всех наблюдениях, что вероятно обусловлено химической природой амилоида, являющегося гликопротеином, который как и другие углевод-белковые соединения, активно связывается с липопротеинами низкой плотности. Отложение липопротеинов низкой плотности в почечной ткани в составе амилоида свидетельствует о вторичном характере этого процесса (вслед за накоплением амилоида]. Неясной остается причина отсутствия апоВ депозитов в ряде случаев нефротической гиперлипидемии, обусловленной амилоидозом. Возможно это связано с небольшой длительностью течения гиперлипидемии, так как длительное (приближающееся к году) воздействие нефротической гиперлипидемии сопровождалось появлением липопротеинов низкой плотности в почечной ткани.

Отдельного рассмотрения заслуживают липидогенные морфологические изменения при диабетической нефропатии. Особенности липидного обмена при диабетической нефропатии и специфика почечного процесса обусловили особенности липидогенных морфологических изменений. Во-первых, гиперлипидемия, ассоциированная с сахарным диабетом, выражена гораздо меньше, чем нефротическая. Кроме того у некоторых больных с адекватной инсулинотерапией периоды декомпенсации и субкомпенсации сахарного диабета, сопровождающиеся гиперлипидемией могли быть весьма кратковременны. С этим, по-видимому, связана меньшая выраженность внутриклеточных липидных включений (редкость крупных'внутриклеточных липидных включений и отсутствие пенистых клеток) и относительно невысокая (в сравнении с другими невоспалительными нефропатиями) частота обнаружения апоВ депозитов (63,3 % наблюдений). Во-вторых, помимо мезангиальной (наиболее частой при ХГН, нефритах в рамках системных воспалительных заболеваний и амилоидозе) локализации апоВ, при диабетической нефропатии, протекающей без клинических признаков поражения почек, часто встречалась локализация апоВ в ГБМ линейного характера (94,7 % наблюдений). Очевидно это обусловлен^ отсутствием у этих больных выраженных повреждений

гломерулярного фильтра, пропускающих липопротеины низкой плотности в меэангий, вследствие чего они накапливаются в ультраструктурных дефектах ГБМ. Таким образом, при диабетической нефропатии липиды также могли являться одним из звеньев патогенеза нефропатии.

Обнаружение anoAl, апоЕ и апо(а) в почечной ткани сочеталось с изменениями, аналогичными с таковыми при наличии апоВ депозитов - с увеличением относительного содержания НЖК и дефицитом ПНЖК, увеличением содержания общих липидов и относительного содержания ФЛ в моче, увеличение интенсивности свободно-радикального окисления в моче. Для апоЕ и апо(а) депозитов так же как и для апоВ депозитов установлена связь с появлением морфологических изменений почечной ткани, свидетельствующих о склеротических процессах. Кроме того anoAl и апо(а) депозиты часто встречались у больных с начальными признаками нарушения функции почек, для anoAl это подтверждено и корреляционным анализом. Снижение ХЛВП у больных с увеличением содержания anoAl в почечной ткани, по-видимому, было обусловлено в первую очередь накоплением в эпителии канальцев фильтрующихся в клубочках липопротеинов высокой плотности.

Липиды, откладывающиеся в почечной ткани могут способствовать активности почечного процесса и развитию склероза посредством индуцирования пролиферации незангиальных клеток и активации накопления внеклеточного матрикса. Эта возможность подтверждена нашими результатами - липидогенные морфологические изменения всегда сочетались с более выраженными морфологическими маркерами, свидетельствующими об увеличении риска развития склероза (утолщение ГБМ, экспансия мезангиального матрикса) и о склеротических изменениях почечной ткани. Данные положения были подтверждены и раздельным анализом больных с НС и без НС в группах с отсутствием и различной выраженностью апоВ депозитов, а также корреляционным анализом, в результате которого установлены связи между наличием и выраженностью внутриклеточных липидных включений, депозитов апоВ, апоЕ, апо(а) и увеличением накопления коллагена IV типа, появлением в клубочках интерстициальных коллагенов I и III типов, а также увеличением экспансии мезангиального матрикса и утолщением ГБМ (таблица 14).

Таблица 14.

Коэффициенты корреляции (г) между липидогенными морфологическими изменениями в почечной ткани и морфологическими маркерами склеротических процессов.

1 2 3 4

Экспансия мезангиального

матрикса 0,43 0,32 НД НД

Утолщение ГБН 0,29 0,39 0,51 0,58

Накопление коллагена

IV типа в клубочке 0,58 0,52 0,46 0,74

Накопление коллагена

I типа в клубочке 0,41 НД НД НД

Накопление коллагена

III типа в клубочке 0,44 НД НД НД

Обозначения: 1 - внутриклеточные липидные включения; 2 -апоВ депозиты, 3 - апоБ депозиты, 4 - апо(а) депозиты.

Примечания: приведенные коэффициенты корреляции достоверны (р < 0,05), НД - коэффициент корреляции недостоверен (р > 0,05).

Течение нефропатнй при проведении гиполипиденической

терапии.

Гиполипидемическая терапия проведена в группе больных у которых до начала лечения была выявлена гиперлипидемия с увеличением ОХ в крови более 250 мг/дл и КА - более 4,5 в сочетании с выраженной протеинурией (4,-5 г/сут. и более) и формированием НС (ХГН нефротического и смешанного типа) у 18 больных (у 2 больных НС не было, диагностирован ХГН гипертонического типа). Нарушения функции почек (повышение концентрации креатинина в крови от 1,6 до 3,7 мг/дл) выявлены у 7 больных. Иммуносупрессивная терапия до начала исследования проводилась у 18 больных и была неэффективной. Течение нефропатии в группе больных, которым проводилась гиполипидемическая терапия, было сопоставлено с течением нефропатии в группе больных, которым проводилась традиционная терапия, при этом был применен перекрестно-групповой метод попарно подобранных больных, сходных по возрасту, клиническому морфологическому диагнозам, показателям активности почечного процесса и функции почек. Кроне того больные подбирались с учетом максимального сходства анамнестических данных (длительность нефропатии, НС, артериальной гипертонии; эффект

иммуносупрессивной терапии). Группы не инели достоверных различий по половому составу, среднему возрасту больных, длительности нефропатии и артериальной гипертонии, частоте, гипотензивной и иммуносупрессивной терапии до начала периода наблюдения, уровню АД и протеинурии, содержанию альбумина, креатинина, ТГ, ОХ, ХЛВП в крови, однако контрольная группа отличалась достоверно более короткой длительностью НС (0,96+0,17, в сравнении с 3,14+0,49 лет).

Сопоставление течения почечного процесса продемонстрировало в группе больных, которым проводилась гиполипидемическая терапия (гипохолестериновая, обогащенная ПНЖК диета, ловастатин 0,02-0,06/сут.) наличие достоверных благоприятных изменений лабораторных показателей, характеризующих почечный процесс, и показателей липидного обмена (таблица 15). В группе, в которой использовались традиционные методы лечения, эти изменения были недостоверны (таблица 16).

Таблица 15.

Динамика лабораторных показателей в группе больных, которым проводилась гиполипидемическая терапия.

До лечения После лечения

Альбумин (г/дл) * Креатинин (мг/дл) Протеинурия (г/сут.) * ТГ (нг/дл) ОХ (мг/дл) ' * ХЛВП (мг/дл) КА * 2,59+0,15 I,67+0,22 II,85+1,43 403,28+53,18 350,10+17,52 33,65+2,97 11,21+1,33 3,55+0,19 1,93+0,44 4,38+0,78 258,00+60,55 229,30+16,65 37,88+2,78 6,53+1,26

Примечания: * - различия достоверны (р < 0,05).

Таблица 16.

Динамика лабораторных показателей в контрольной группе.

До лечения После лечения

Альбумин (Г/ДЛ) Креатинин (мг/дл) Протеинурия (г/сут.) ТГ (мг/дл) ОХ (мг/дл) ХЛВП (нг/дл) КА 2,57+0,18 1,57+0,18 13,17+1,71 369,33+97,72 395,44+25,32 37,95+1,93 13,7 2+3,15 3,03±0,20 2,21+0,49 9 , 35+1,41 249,00+20,13 357,00+25,04 35,78+2,05 8,97+2,67

Наиболее успешные (частичная и полная ремиссия НС, существенное снижение протеинурии у больных гипертоническим ХГН,

нормализация показателей функции почек) результаты лечения наблюдались у 13 (65 %) больных. Большинство (10; 77 *) среди успешно.леченных больных составляли больные невоспалительными нефропатиями, а также больные с нормальной функцией почек. Среди больных, у которых улучшения течения почечного процесса при проведении гиполипидемической терапии не наблюдалось, большинство (4 из 7) составляли больные воспалительными нефропатиями и больные с признаками нарушения функции почек, у части этих больных (4) не удалось достичь и гиполипиденического эффекта лечения.

Таким образом, сопоставление динамики течения почечного процесса продемонстрировало преимущество гиполипидемической терапии перед традиционными методами лечения. Немаловажным фактором, повлиявшим на результаты лечения, вероятно является преобладанием в группах больных с невоспалительными нефропатиями, у которых предшествовавшие методы иммуносупрессивной терапии были неэффективны. При невоспалительных нефропатиях роль иммуновоспалительных механизмов патогенеза незначительна, а липиды являются возможны] фактором прогрессирования заболевания, действующим уже на начальных этапах почечного процесса, поэтому в данном случае можно было ожидать улучшения течения и замедление прогрессирования заболевания при проведении гиполипидемической терапии. Основным механизмом этого воздействия нам представляется снижение содержания липидов в крови, уменьшающее накопление липидов в почечной ткани и таким образом препятствующее воздействию липидов на прогрессирование нефропатий. В работах последних лет обсуждается и непосредственное (не опосредованное липидами) воздействие ловастатина на механизмы прогрессирования нефрита путем уменьшения пролиферации мезангиальных клеток, что показано [М.О'ОоппеИ и соавт., 1993] на культуре мезангиальных клеток.

Детальный клинический и морфологический анализ показателей липидного обмена, свободно-радикального окисления липидов и накопления липидов в почечной ткани у больных ХГН, нефритом в рамках СКВ и системных васкулитов, амилоидозом почек, а также у больных с диабетической нефропатией позволил выделить основные закономерности наблюдающихся изменений. Атерогенная

гиперлипидемия с увеличением относительного содержания НЖК и снижением ПНЖК, наличие внутриклеточных липидных включений, апоВ, апоЕ, апо(а) депозитов в ткани почек сопровождает нефропатии, протекающие с гипертоническим и нефротическим синдромами. Гиперлипидемия и липидогенные морфологические изменения в почечной ткани встречаются также при нефропатиях, протекающих с изолированным мочевым синдромом, в случаях наличия независимой от почечного процесса причины нарушений липидного обмена (сахарный диабет). В единичных наблюдениях вышеуказанные изменения встречаются при ХГН латентного течения, что вероятно обусловлено развитием заболевания почек у лиц с первичными (генетическими) факторами нарушений липидного обмена.

Накопление липидов в ткани почек сопровождается активацией склеротических процессов и прогрессированием почечной недостаточности, что определяет целесообразность снижения содержания сывороточных липидов с целью замедления прогрессирования нефропатий.

вывода.

1. Атерогенная гиперлипидемия часто сопровождает течение различных нефропатий; существует закононерная связь между' наличием гиперлипидемии, появлением липидогенных морфологических изменений и развитием склеротических процессов в почечной ткани, что свидетельствует о самостоятельной роли липидов в прогрессировании нефропатий.

2. При хроническом гломерулонефрите наибольшее влияние на появление атерогенной гиперлипидемии и увеличение интенсивности свободно-радикальных процессов оказывает наличие гипертонического и нефротического синдромов; персистирующее течение нефротического синдрома и терапия кортикостероидами усугубляют выраженность нефротической гиперлипидемии.

3. Морфологический вариант хронического гломерулонефрита не оказывает существенного влияния на характер и выраженность нефротической гиперлипидемии и значения атерогенных

коэффициентов, внесте с тем для невоспалительных нефропатий и нефропатий с выраженным склерозом более характерно увеличение относительного содержания насыщенных жирных кислот, снижение относительного содержания полиненасыщенных жирных кислот в крови, увеличение содержания общих липидов и интенсивности свободно-радикальных процессов в моче.

4. Нефропатии без нефротического синдрома при амилоидоэе почек и диабетической нефропатии сопровождаются увеличением атерогенности сывороточных липидов; при системных воспалительных заболеваниях содержание основных сывороточных липидов снижено.

5. Внутриклеточные липидные включения с образованием в ряде случаев пенистых клеток, депозиты апопротеинов В, Е, (а), а также увеличение накопления апопротеина AI в почечной ткани сопровождают нефропатии, течение которых сочетается с атерогенной гиперлипидемией, а также с увеличением липидурии с преобладанием содержания фосфолипидов и увеличением интенсивности свободно-радикальных процессов в моче.

6. Липидогенные морфологические изменения в ткани почек пp^ невоспалительных нефропатиях характеризуются большей частотой и самостоятельным характером депозитов апопротеина В в отличие от накопления их в составе иимунных комплексов при воспалительных нефропатиях.

7. Выраженность внутриклеточных липидных включений, депозитов апопротеинов В, Е, (а) в ткани почек определяет тяжесть морфологических изменений, свидетельствующих о склерозировании глонерул и интерстиция или об увеличении риска развития склероза (увеличение накопления коллагенов I, III и IV типов, утолщение гломерулярной баэальной мембраны, экспансия иезангиального матрикса).

8. Гиполипидемическая терапия ингибитором синтеза холестерина - ловастатином - может улучшать клиническое течение невоспалительных нефропатий, приводя к ремиссии нефротического синдрома и улучшению функции почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При обследовании нефрологического больного следует учитывать, что нарушения липидного обмена с увеличением атерогенных коэффициентов, способствующие склерозирования почечной ткани часто встречаются при нефропатиях различного генеза.

2. Во всех случаях длительного (более полугода) персистирования гиперлипидемии, сочетающейся с заболеванием почек, базисную терапию следует дополнять гиполипидемическими воздействиями:

а) соблюдением диеты, включающей ограничение жиров до 30 % общего калоража, ограничение холестерина до 300 мг/сут., повышение содержания ПНЖК серии омега-3 (морепродукты) и серии омега-б (растительные масла);

б) приемом препаратов, уменьшающих синтез холестерина путем ингибирования активности ГМГ-КоА редуктазы: ловастатин в средней дозе 0,02/сут. при содержании ОХ в крови менее 300 мг/дл и в средней дозе О,03-0,04/сут. при содержании ОХ в крови 300 мг/дл и более. В случае отсутствия эффекта через 3 мес. лечения-необходимо увеличение дозы до 0,06/сут.

3. Гиполипидемическая терапия, включающая диетические ограничения и прием ловастатина, может быть методом выбора лечения у больных невоспалительными нефропатиями (МИ, МН, ФСГС, нефросклероз), сочетающимися с гиперлипидемией; при МИ и МН -после оценки эффективности иммуносупрессивной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Lipid profiles in patients with nephrotic syndrome (NS), due to amyloid nephropathy. Congr. "Triglycerides", Austria, Vienna, 1990, P.41 (в соавт. с К.В.Сринивасом, К.Г.Головым, Р.И.Козловой).

2. Thin-layer chromatography and study of lipid profiles in adult nephrotics. XXVII ERA-EDTA Congr., Austria, Vienna, 1990, P.48 (в соавт. с К.В.Сринивасом,

К.Г.Головым, Р.И.Козловой).

3. Нефротическая гиперлипидемия при нефрите и амилоидной нефропатир. Тез. докл. школы семинара для врачей-нефрологов центральных районов РСФСР "Диагностика и лечение болезней

Почек", Иваново, 1990, С.46-47 (в соавт. с К.В.Сринивасом, Е.В. Тамбовцевой, О.Б.Шацкой).

4. Состояние перекисного окисления липидов у больных гипертоническим гломерулонефритом. Всес. школа-семинар "Био-термо-хемилюнинесценция", Москва-Суздаль, 1990, с. 20 (в соавт. Р.И.Козловой, В.Т.Новиковым, К.В.Сринивасом, А.А.Беляк).

5. Нефротическая гиперлипидемия и ее клиническое значение Тер.арх., 1990, N 6, С.150-153 (в соавт. с К.В.Сринивасом).

6. Нефротическая гиперлипидемия и ее лечение колхицином у больных амилоидозом почек. Тез. докл. X пленума правления Всероссийского научного недицинского общества терапевтов "Профилактика и рациональная терапия внутренних болезней", Махачкала, 1991, С.107-108 (в соавт. с К.В. Сринивасом, Н.В.Колондук, О.Б.Шацкой).

7. Дислипидемия у больных периодической болезньо: возможная роль амилоидной нефропатии. 2 школа-семинар для врачей-нефрологов центр.-черноземн. районов РСФСР "Диагностика I лечениё болезней почек. Вопросы организации нефрологической службы, Курск, 1991, С.44 (в соавт. с К.В.Сринивасом, Е.В.Тамбовцевой, Е.А.Никитиной).

8. Фракции липидов мочи при нефротическом синдроме. 2 школа-семинар для врачей-нефрологов центр.-черноземн. районов РСФСР "Диагностика и лечение болезней почек. Вопросы организации нефрологической службы", Курск, 1991, С.45 (] соавт. с Е.А.Никитиной).

9. Морфологические аспекты нефротической гиперлипидемии. Тер.арх., 1991, N 6, С.33-37 (в соавт. с А.А.Ивановым, Э.С.Севергиной, Е.А.Никитиной, Е.В.Тамбовцевой, И.Е.Тареевой).

10. Изменения спектра сывороточных липидов у больных амилоидозом почек. Сов. мед., 1991, N 6, С.15-16 (в соавт. с К.В.Сринивасом, А.А.Беляк , К.Г.Головым, Р.И.Козловой).

11. Cytoplasmic lipid inclusions and low density lipoprotein deposition in renal biopsies of nephrotic patients. XXVIII ERA-EDTA Congress, Italy, Rimini, 1991, P.44 (в соавт. с А.А.Ивановым, Э.С.Севергиной, Н.В.Колондук, К.В.Сринивасом, И.Е.Тареевой).

12. Липидурия у больных с нефротическим синдромом. Тер. арх., 1992, N 6, с.16-18 (в соавт. с Е.А.Никитиной).

13. Свободно-Радикальные процессы и перекисное окисление липидов при заболеваниях почек. Тер. арх.,1992, N 11, С.42-44 (в соавт. с Л.В.Козловской, Б.Ч.Каррыевой, Р.И.Козловой, И.Е.Тареевой, Н.В.Колондук).

14. The role of metabolic changes in psoriatic nephropathy. XXIX ERA-EDTA Congr., France, Paris, 1992,

P.54 (в соавт. с Н.А.Мухиным, М.В.Шестаковой, К.Г.Головым, Н.А.Максимовым).

15. High density lipoprotein cholesterol (HDLC) and urinary, enzymes as markers of tubulointerstitial injury in renal amyloidosis. - Int. Meeting on Molecular Approaches to Nephrol., Italy, Bari, 1992 (в соавт. с К.Г.Головым, К.В.Сринивасом).

16. The role of renal amyloidosis in dyslipidemia ir patients with familiar Mediterranean fever. 5 Europ. Meeting on Renal Dis., Italy, Milano, 1992 (в соавт. с К.Г.Головым, Е. В.Тамбовцевой).

17. Relations of hyperlipidemia with lipids in renal tissue in diabetic and other nephropathies. XXI Int. ,Congr. of Internal Med., Peru, Lima, 1992 (в соавт. с Н.А.Мухиным, И.

Е.Тареевой, А.А.Ивановым, Э.С. Севергиной, М.В.Шестаковой, К.Г.Головым).

18. Hypolipidemic therapy in prevention of focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) progression. 11 Danube Symposion on Nephrology, Austria, Vienna, 1992, A18 (в соавт. с И.Е.Тареевой, А.А.Ивановым, К.Г.Головым).

19. Glomerular filtration and its reserve in patients with hyperglycemia, hyperuricemia and hyperlipoproteinemia. IV Zjazd Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego z Sympozjum Satelitarnym Miedzynarodowe Towarzystwo Nefrologiczne (ISN), Poland, Katowice, 1992, A72 (в соавт. с Н.А.Мухиным, М.В.Шестаковой, К.Г.Головым,-Д.Ю. Окуневым, К.В.Зверевым).

20. Hyperlipidemia and intraglomerular hypertension in the initiation of diabetic nephropathy (DN). XII Int. Congr. Nephrol., Israel, Jerusalem, 1993, P.438 (в соавт. с М.В.Шестаковой, К.Г.Головым, И.И.Дедовым).

21. Clinical significance of renal LDL depositions in diabetic nephropathy. XII Int. Congr. Nephrol., Israel, Jerusalem, 1993, P.441 (в соавт. с Э.С.Севергиной, М.В.Шестаковой, А.Б.Пономаревым, К.Г.Головым, М.А.Пальцевым).

22. Intensity of free radical (FR) processes and lipid peroxidation (LP) in renal disease and psoriasis. Int. Satellite Symp. Acute Renal Failure, Greece, Halkidiki, 1993 (в соавт. с С.В.Грачевым, P.И.Козловой, Л.В.Лысенко, К.Г.Головым, Н.А.Мухиным).

23. Clinical significance of serum free fatty acids to glycerol (FFA/G1) ratio in chronic glomerulonephritis (CGN) with arterial hypertension (AH). 4 Europ. Meeting on Cardionephrology, Italy, Assisi, 1993 (в соавт. с А.А.Ивановым, Р.И.Козловой, К.Г.Головым).

24. Migration inhibition test (MIT) with human low density lipoprotein (LDL) in patients with nephrotic hyperlipoproteinemia (HLPE). XXX ERA-EDTA Congr., Scotland, Glasgow, 1993, P. 33 (в соавт. с М.В.Серебрянской, А.А.Ивановым, К.Г. Головым, С.В.Грачевым).

25. The role of hyperlipidemia and renal lipid depositions in glomerulosclerosis: Clinical and morphological aspects. XXX ERA-EDTA Congr., Scotland, Glasgow, 1993,

p.104 (в соавт. с А.А.Ивановым, К.Г.Головым, Д.». Окуневым).

26. Intraglomerular hypertension (IGH) causes lipid penetration in glomerular cells in diabetes mellitus. XXX ERA-EDTA Congr., Scotland, Glasgow, 1993, P.61 (в соавт. с М.В.Шестаковой, К. Г.Головым, И.И.Дедовым).

27. The role of free radicals (FR) processes and lipid peroxidation (LP) in chronic glomerulonephritis (CGN) and renal amyloidosis. XXX ERA-EDTA Congr., Scotland, Glasgow, 1993, P.52 (в соавт. Л.В.Лысенко, И.Е.Тареевой, Р.И.Козловой).

28. Serum lipids, uric acid and proteinuria in treatment of immune glomerulonephritis in psoriatic patients. 3 Congr. EADV, Denmark, Copenhagen, 1993, P.362 (в соавт. с Н.А.Мухиным, С.В.Грачевым, К.Г.Головым, М.Е. Рябининой, И.Я.Шахмейстером).

29. Metabolic changes in psoriasis and psoriatic nephropathy. Second Tricontinental Meeting of the JSID, SID, and ESDR, Japan, Kyoto, 1993 (The Journal of Invest. Derm., 1993, Vol.101, P.488) (в соавт. И.Я Шахмейстером, К.Г.Головым, М.Е. Рябининой, С.В.Грачевым).

30. Роль внутриклубочковой гипертензии и липидов в развити; диабетической нефропатии. Тер. арх., 1993, N 6, С.61-64 (в соавт. с М.В.Шесгаковой, И.И.Дедовым).

31. Гиперлипидемия как фактор развития и прогрессирования диабетической нефропатии. Пробл. эндокринологии, 1993, N 5, С.7 9 (в соавт. с М.В.Шестаковой, И.И.Дедовым, Э.С.Севергиной, Т.Г.Дюжевой, А.Б.Пономаревым).

32. Long term lipid-lowering diet, combined with HMG-CoA inhibitors in course of non-inflammatory nephropathies. 7 International Congress on Nutrition and Metabolism in Renal Disease, Sweden, Stockholm, 1994 (в соавт. И.Е.Тареевой,

К.Г.Головым, А.Н.Поляковым).

33. Reduction of serum cholesterol level - a new approach in treatment of non-inflammatory nephropathies. 12 Danube Symposion on Nephrology, Germany, Bamberg, 1994 (в соавт.

К.Г.Головым, А.Н.Поляковым).

34. Гиперлипидемия и гломерулосклероз при нефропатиях: клинико-морфологические сопоставления. Тер. арх. N 7, 1994 (в соавт. с А.А.Ивановым)