Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Роль липидных нарушений и провоспалительных цитокинов в патогенезе псориаза и их коррекция

о

На правах рукописи

ШМАКОВА АНЖЕЛИКА СЕРГЕЕВНА

РОЛЬ ЛИПИДНЫХ НАРУШЕНИЙ И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА И ИХ КОРРЕКЦИЯ

14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

1 7 ЛЕН 2009

Москва-2009

003490037

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Васенова Виктория Юрьевна

Официальные оппопепты:

доктор медицинских наук, профессор

Баткаев Эдгем Абдулахатович

доктор медицинских наук, профессор

Сергеев Алексей Юрьевич

Ведущая организация:

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ

Защита состоится «28» декабря 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «27» ноября 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор И.В. Хамаганова

ОЫЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В современной дерматологии проблема псориаза является весьма актуальной в связи с высокой распространенностью в мире (Griffiths С.Е. et all., 2007), генетической детерминированностью (Мордовцев В.Н. и соавт., 2009), тяжелым хроническим течением, ухудшающим качество жизни пациентов (Wozel G., 2008), многообразием клинических форм (Бутов Ю.С., 2002, Стукалова Н.Я., 2007).

Генерализованное течение заболевания, нарушение обмена веществ и поражение не только кожи и суставов, но и других органов и тканей (Drateln C.R. et all., 2003) позволило рассматривать эту патологию как системный процесс, «псориатическую болезнь» (Boehncke W.H., 2008).

Большое внимание в последнее время уделяется изучению роли липидного обмена у больных псориазом в связи с высокой встречаемостью диелипидемий, метаболического синдрома, обеспечивающих возникновение микро- и макроциркуляторных нарушений и обуславливающих развитие ранней патологии сердечно-сосудистой системы (Calher J., 2002, Ludwig R.J., 2007, Späh F., 2008, Hashemi M. et all., 2009). Многие применяемые для лечения псориаза лекарственные средства сами обладают гепатотоксичностью и вызывают метаболические отклонения, в том числе нарушения в липидном обмене (Mallbris L. et all., 2006, Ohtsuka Т., 2008, Kaiser Т., 2009).

Учитывая, что липиды являются составными компонентами мембран, актуальным является изучение содержания холестерина в эпидермисе, его связь с уровнем сывороточного холестерина и иммунологическим и параметрами. Микроциркуляторные нарушения и дестабилизация мембран способствуют формированию выраженной воспалительной реакции, обусловленной активацией каскада провоспалительных цитокинов (Drateln C.R., 2003, Shapiro J. et all., 2007).

Углубленное исследование псориаза позволяет оптимизировать патогенетическую терапию, решить вопросы, связанные с диагностическими критериями активности процесса и оценкой прогноза.

Актуальными являются вопросы целесообразности назначения липидстабилизирующих и иммунокоррегирующих препаратов при псориазе,

поиска лекарств, обладающих комплексным разнонаправленным действием, способных одновременно компенсировать различные иммунные и метаболические отклонения. В связи с вышесказанным, изучение липидных нарушений, цитокинового профиля и разработка эффективных схем терапии псориаза представляют научный и практический интерес. Цель исследования.

Оценить клиническую эффективность комплексного применения инъекционной и капсульной форм фосфоглива, его влияние на показатели липидного профиля и уровень провоспалителышх цитокинов в терапии псориаза. Задачи исследования.

1. Оценить особенности клинического течения псориаза на современном этапе.

2. Исследовать показатели липидного профиля сыворотки крови у больных псориазом.

3. Определить уровень общего холестерина в эпидермисе у больных псориазом в очаге поражения и интактной коже.

4. Изучить содержание шггерлейкина 17 (IL-17) и интерферона у (IFNy) в сыворотке крови.

5. Установить эффективность комплексной терапии с применением инъекционной и капсульной форм фосфоглива и ее влияние па клинические, липидные и иммунные параметры.

Научная повизпа.

Впервые комплексно исследованы уровни липидов в сыворотке крови, холестерина в коже и определены типы дислшшдемий при различных формах псориаза. Проведено ретроспективное исследование липидного профиля сыворотки у больных псориазом до манифестации заболевания.

Впервые проведено изучение уровней IL-17 и IFNy в сыворотке крови больных псориазом в динамике, показана их роль в формировании воспалительной реакции при различных формах дерматоза.

Впервые научно обоснован метод комплексной терапии псориаза с включением инъекционной и капсульной форм фосфоглива, позволивший одновременно воздействовать на показатели липидов и провоспалительных

щггокинов, добиться клинической ремиссии у 19,2% и 48,1% больных соответственно после 1 -го и 4-го месяца лечения. Практическая значимость работы.

Разработан патогенетически обоснованный метод комплексного лечения псориаза с включением инъекционной и капсульной форм фосфоглива, позволивший одновременно воздействовать па липидные нарушения и шгтерфероновый статус при псориазе. Основные положения, выносимые па защиту.

1. Повышение уровня холестерина в эпидермисе с дислшшдемией при псориазе обуславливает нестабильность мембран кератиноцитов и эндотелиоцитов, создавая предпосылку для активации 1Ь-17 и 1ГЫу и поддержания воспаления в очаге поражения. Количественное определение содержания эпидермального холестерина может являться прогностическим маркером в оценке активности течешш псориаза.

2. Разработанная терапевтическая методика, включающая применение фосфоглива в инъекционной и капсульной формах в комплексе с десенсибилизирующими и витаминными препаратами, приводит к клинически положительным результатам в 94,2% случаев, увеличению длительности ремиссии на 4-7 месяцев, позволяет стабилизировать мембраны кератиноцитов, уменьшить выраженность дислипидемии и уровень провоспалительных цитокинов.

Внедрение результатов в практику здравоохранении.

Разработанный комплексный метод лечения псориаза с включением фосфоглива используется для лечения амбулаторных больных в КВД№ 10, 18, 23, в лекционном материале и программе практических занятий кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ. Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях кафедры дерматовенерологии и ККВД№23 (Москва, 2004-2009); VII научно-практической конференции "Новое в эстетической дерматологии: наука и практика" (Москва, 2008); XIV Междисциплинарном

симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, 2009); заседании Московского общества дерматовенерологов им. Поспелова (Москва, 2009); научно-практической конференции «Лечение псориаза - естественный путь» (Москва, 2009); XV Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, 2009). Публикации.

По материалам диссертации опубликованы 4 научные работы. Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 52 отечественных и 120 иностранных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 17 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Методы исследования.

Методы исследования включали: оценку степени тяжести псориаза по индексу PASI; расчет индекса массы тела; общие анализы крови и мочи; биохимическое исследование сыворотки крови; определение уровня общего холестерина эпидермиса (Горховская Т.И.,1994, Форганская Е.С. и др., 1995) спектрофсггомегрическим методом в экстрагенге; исследование IL-17 и IFNy в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа, с использованием наборов «BenderMed Systems». Методы лечепия.

Больные контрольной группы в течеш!е месяца получали базовую терапию, включающую глюконат кальция 10% в виде внутримышечных инъекций по 10 мл через день, аевит по 1 капсуле 2 раза в день, кетотифен по 1 таблетке 1-2 раза в день, наружно кератопластические мази. Комплексная терапия у пациентов основной группы помимо базовой терапии включала фосфоглив по 5,0 г внутривенно, 3 раза в неделю, 12 инъекций, в остальные дни недели - фосфоглив

пероралыю по 2 капсулы 3 раза с день. В последующем терапию продолжали капсульной формой фосфоглива по 2 капсулы 3 раза в день ежедневно в течешю 3 месяцев. Наружно назначали индифферентные мази. Оценку результатов лечения клинически проводили после 1 и 4 месяцев лечения, лабораторпо - через месяц. Статистическая обработка.

Получешше данные обрабатывали, используя программу Statistica 6,0. Показатели приводились в их среднем значении со средним квадратическим отклонением М±т. При анализе связи (корреляции) применяли критерий Спирмена с указанием коэффициента корреляции (R), точного значения р. Различия считали достоверными при значении р < 0,05. Результаты исследований.

Под нашим наблюдением находилось 130 больных различными формами псориаза, среди них мужчин - 75 (57,7%), женщин - 55 (42,3%) в возрасте от 14 до 67 лет. Средний возраст больных составил 37±17 лет, длительность заболевания -10±12 лет.

Манифестация псориаза в детском и подростковом возрасте встречалась наиболее часто - в 47,6%, что было связано с наличием генетической предрасположешгости, очагов хронической инфекции (кариес, тонзиллиты и др.), гормональной перестройки, стрессовых факторов. Начало заболевания в возрасте 18-40 лет чаще провоцировалось стрессом, обострением сопутствующей патологии. Таким образом, псориаз I типа, диагностируемый в возрасте до 40 лет и имеющий высокую генетическую детерминированность, отмечен у 79,9% больных. Наследственная отягощешюсть отмечалась у 53 (40,8%), заболевание чаще передавалось по мужской лишш. Псориаз II типа (в возрасте старше 40 лет) впервые возник у 26 (20,1%), был связан с возрастанием частоты хронических заболеваний и нарушением обмена веществ. Средний возраст заболеваемости псориазом - 27±16 лет. У 88,5% манифестация псориаза происходила в холодное время года и межсезонье. Зимний тип псориаза диагностирован у 50,8%, пациентов, летний - у 3,8%о, недифференцированный - у 45,4%. Провоцирующими факторами заболевания были стресс - у 34,6% больных, очаговые инфекции - у

17,7% пациентов, травмы - у 12,3%, обострение сопутствующих заболеваний - у 10,8 %, непереносимость лекарств - у 8,5%.

По тяжести псориаза больных распределили на 3 группы - с легким течением было 23,1%, среднетяжелым - 36,9% и тяжелым - 40,0%. Распространенная форма псориаза диагностирована у 80,0% больных, прогрессирующая стадия - у 78,5%.

Увеличение индекса массы тела (ИМТ) до 33,4, свидетельствовавшее о наличии лишнего веса, было выявлено у 69 (53,1%) больных, дефицит массы тела (18-18,4) - у 3 (2,3%) пациентов. Выявлена корреляция между длительностью заболевания и индексом РА81 (коэффициент корреляции 11=0,47; р=0,0001), длительностью заболевания и ИМТ (11=0,5; р=0,001), что свидетельствует о более тяжелом течении псориаза при увеличении длительности заболевания и об увеличении продолжительности болезни при ожирении.

По клиническим формам больные были разделены на 6 групп. Вульгарный псориаз диагностирован у 54 (41,5%) больных, застарелый - у 26 (20,0%), шггертригинозный - у 18 (13,8%), экссудативный - у 16 (12,3%) каплевидный - у 10 (7,7%), ладонно-подошвенный - у 6 (4,6%). Сравшггельная характеристика больных псориазом клиническим признакам представлена в таблице №1.

Табл. №1. Характеристика больных псориазом по клиническим признакам.

Тип псориаза Количество Возраст Возраст начала Длитель ность РА81 ИМТ

абс. %

Вульгарный 54 41,5 39±18 27±14 13±12 14,6±7,1 25,4±2,4

Застарелый 26 20,0 32±17 18±9 15±10 12,7±3,7 28,7±1,3

Интертригимозный 18 13,9 51±18* 42±19* 9±7 11,6±7,5 27,2±4,1

Экссудативный 16 12,3 33±12 24±11 9±8 16,3±7,8 27,1±4,4

Каплевидный 10 7,7 21±5* 19±7 2±1* 16,2±7,5 20,3±2,2*

Ладонно-подошвенный 6 4,6 37±23 26±18 11±7 4,2±0,9* 26,2±2,5

Всего 130 (100%)

*отличия между формами достоверны, р<0,05

Проанализировав полученные данные, мы выявили, что больные чаще страдали вульгарным псориазом (41,5%) и имели повышенный ИМТ (25,4±2,4). Ингертриганозная форма диагностировалась у пациентов старшей возрастной

ipynribi (51±18 лет), с возрастом начала заболевания в 42±19 года, упершим течением дерматоза с поражением крупных складок, наличием тяжелой сердечнососудистой патологии, заболеваний ЖКТ и избыточного веса. Каплевидная форма встречалась преимущественно у молодых мужчин в возрасте 21 ±5 лет, астенического телосложения, с непродолжительным периодом заболевания 2±1. У больных с каплевидным псориазом часто выявляйте!» очаги хронической инфехции, заболевания ЖКТ, а также на следственна я предрасположенность (в 60% случаев). У пациентов с застарелым псориазом констатировано раннее начало (Щ±9 лет) и наибольшая продолжительность заболевания (15±10 лег). У :»тих пациентов диагностированы избыточный вес (IÍMT составил 28,7±1,3), гипертоническая болезнь, дистрофические изменения ногтевых пластин. У 89% встречалась патология ЖКТ. При экссулзтивиой форме псориаза констатированы высокая продолжительность болезни (9±8 лет), наличие сочетанной иатолопга сердечно-сосудистой, гепатобилиарной систем и очагов хронической инфекции, а также высокие индексы PASÍ и ИМТ. При ладошго-подошиошюй форме у всех пациентов выявлены дистрофические изменения ногтевых штастгаг. преобладал повышенный ИМТ (26,2±2,5) и продолжительный период болезни (1 í±7 лет).

Индекс PASÍ достигал наибольших величин при окссудатиг.ной (16,3±7,8). каплевидной (16,2+7,5) формах, распространенном вульгарном псориазе (14/>тЬ7,1). наименьших - при ладонно-подошвенном (4,2±0,9) псориазе.

Сопутствующая патология отмечалась у 93,8% пациентов. Наиболее часто встречалась патология желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы (у 82,3% и 61,5% больных соответственно).

При анализе длительности ремиссии у больных псориазом до лечения (рисунок №1) мы установили непрерывно-рецидивирующее течение дерматоза у 59 (45,4%) пациентов. С манифестацией заболевания обратились 18 (13,8%) больных. У остальных пациентов длительность периода клинической ремиссии составила 1-2 месяца - у 26 (20%) больных, 3-6 месяцев - у 15 (11,5%). более 6 месяцев - у 12 (9,2%). Средняя длительность ремиссии - 3,1±2,4 месяца.

Рис. №1. Длительность ремиссии у больных псориазом до лечения.

и Впервые заболевшие

Я Непрерывное течение

В ремиссия 1-2 месяца

И ремиссия более 6 месяцев_

И ремиссия 3-6 месяцев

При исследовании общего анализа крови у больных с прогрессирующей стадией и тяжелым течением псориаза диагностирована анемия 1 степени - у 4

,

(3,1%) пациентов, выявлены лейкоцитоз - у 14 (10,8%), лимфоцигоз - у 18 (13,8%),

I

эгоинофилия - у 6 (4,6%), ускорение СОЭ - у 14 (10,8%). В общем анализе мочи патологии выявлено не было.

Биохимическое исследование сыворотки крови проводили у 130 пациентов до и после лечения. В группу контроля вошли 38 условно здоровых лиц в возрасте от 16 до 58 лет. До лечения в липидном профиле сыворотки выявлено достоверное

повышение уровней ОХ - у 60,8% (5,47±1,3 мМ/л), ЛНП у 78,5% (2,96±0,6 мМ/л), триглицеридов и ЛОНП у 76,9% (1,49±0,9 и 0,76±0,4 мМ/л соответственно), КА у 63,8% (3,02±1,8) больных. Диагностировано снижение ЛВП у 20% пациентов (1,36±0,4), соотношения АпоА1/АпоВ - у 35,4% (1,18±0,7).

Полученные данные указывают на атерогенную направленность метаболизма, с формированием нестабильности мембран гепатоцитов, эндотелиоцитов, кератиноцитов, что поддерживает течение псориатического процесса.

У большинства больных (93,8%) регистрировались нарушения уровней сывороточных липопротеинов или апопротеинов. Параметры липидного профиля сыворотки крови с учетом формы псориаза представлены в таблице №2. При вульгарном псориазе было достоверно повышено содержание ОХ (5,30±0,7 мМ/л), ТГ (1,48±0,8 мМ/л), ЛОНП (0,70±0,4 мМ/л) и АпоВ (0,71±0,3 мМ/л) и

снижен уровень ЛВП (1,34±0,2 мМ/л), соотношение АпоА1/АпоВ (1,31±0,8) в сыворотке крови относительно контрольных значений. У больных с

и

шггертрипшозной, застарелой и экесудативной формами обнаружено достоверное повышение всех агерогенных фракций липопротеинов, АпоВ и снижение соотношения АпоА1/АпоВ. При интертриппюзном псориазе наблюдались наиболее высокие уровни ОХ (6,18±1,4 мМ/л), ТГ (2,19±0,8 мМУл), ЛОНП (1,00±0,4 мМ/л), АпоВ (1,36±0,3 мМУл), при экссудатшзном псориазе выявлено достоверное снижение АпоА1 (1,17±0,2 мМ/л). При каплевидном псориазе мы не выявили достоверных отличий средних значений основных ЛП с контролем. Ладонно-подошвенная форма псориаза характеризовалась достоверным повышением содержания ОХ (5,46±1,1 мМ/л), ТГ (1,43±ОД), ЛОНП (0,65±0,2 мМ/л), АпоВ (1,12±0,3 мМ/л). Таким образом, при анализируемых формах псориаза, за исключением каплевидной, прослеживается атерогенная направленность обмена той или иной степени выраженности. Устаноатено, что преимущественно встречался достоверно более тяжелый Пб тш дислипидемии, характеризующийся сочетанпым повышением уровней ЛНП, ЛОН1 [, ОХ и ТГ - у 94 (72,3%) больных, при этом индекс РА81 составил 17,2±б,8. Повышенный уровень ЛОНП с нормальным содержанием ЛНП (IV тип дислипидемии) встречался у нескольких пациентов с вульгарной и экссудативной формами псориаза (4,6% случаев), с более благоприятным течением - индекс РА81 составил 11,5±5,2 (отличия достоверны с Иб чипом). Реже диагностировался Па тип дислипидемии - у 6,2% больных с вульгарным и застарелым псориазом, при котором повышение уровня ЛНП с нормальным содержанием ЛОНП сочеталось с достоверно более легким течением (РА81 8,6±6,3). Наличие Пб типа дислипидемии сочеталось с повышением ИМТ, высокой частотой сердечно-сосудистой патологии; наиболее часто регистрировались ИБС, гипертоническая болезнь, у молодых пациентов - рашшя форма артериальной гапертензии, что говорит о наличии сосудистой патологии у больных псориазом, микро- и макроциркуляторных нарушениях. Вышеуказанные данные позволяют сделать вывод, что Пб тип дислипидемии, характеризующийся целым комплексом нарушений липидного обмена, свидетельствует об утяжелении течения псориаза, а атерогенная направленность метаболизма у 83,1% пациентов обуславливает нестабильность мембран клеток, в частности кератиноцитов и эндотелиоцитов.

Табл. №2 Параметры лилидного профиля сыворотки крови при различных формах псориаза

Параметры липидов Контроль п=38 Форма псориаза Всего п=130

Вульгарный п=54 Ингер-тригинозвый п=18 Каплевидный п=10 Застарелый п=26 Экссудативный п=16 Ладонно-подошвенный п=6

ОХ, мМ/л 4,52±0,7 5,30±0,7* 6,18±1,4* 4,03±0,7 5,83±0,9* 5,64±1,1* 5,46±1,1* 5,47±1,3*

ТГ, мМ/л 0,80±0,4 1,48±0,8* 2,19±0,8* 1,00±0,1 1,73±1,4* 1,95±0,8* 1,43±0,3* 1,49±0,9*

ЛНП, мМ/л 2,51 ±0,6 2,70±0,5 3,64±1,2* 1,65±0,4 3,32±0,4* 3,25±1,1* 2,90±0,8 2,96±0,6*

ЛВП, мМ/л 1,58±0,3 1,34±0,2* 1,37±0,5 1,52±0,6 1,38±0,3 1,36±0,3 1,42±0,4 1,36±0,4*

ЛОН17, мМ/л 0,34±0,2 0,70±0,4* 1,00±0,4* 0,45±0,1 0,73±0,6* 0,88±0,4* 0,65±0,2* 0,76±0,4*

КА 2,15±0,9 2,95±1,1 3,56±1,9 1,82±0,7 3,42±1,7 3,50±1,8 2,61±0,9 3,02±1,8

АпоА1, М/л 1,39±0,4 1,41±0,5 1,43±0,5 1,66±0,6 1,50±0,2 1,17±0,2* 1,34±0,б 1,41±0,5

АпоВ, мМ/л 0,71±0,3 1,07±0,4* 1,36±0,3* 0,56±0,1 1,26±0,3* 1,15±0,3* 1,12±0,3* 1,19±0,4*

АпоА1/АпоВ 1,98±0,3 1,31±0,8* 1,05±0,3* 2,86±1,1 1,19±0,4* 1,01±0,5* 1,18±0,4 1,18±0,7*

*отличня достоверны относительно контроля, р<0,05

Уровень ОХ коррелировал с возрастом пациентов (Д=0,68), возрастом манифестации (11=0,47), длительностью заболевания (11=0,39), ИМТ (К=0,62), р<0,01, т.е. с увеличением возраста больных, длительности заболевания, ИМТ и при более позднем начале псориаза, уровень холестерина в сыворотке крови повышался. При анализе биохимических параметров корреляция ОХ прослеживалась с р2-глобулинами (К=0,57), СРБ (Д=0,57), ферментами АлАт (11=0,45) и ГТТ (11=0,57) сыворотки крови (р<0,01), свидетельствуя о глубоких метаболических связях между липидпыми нарушениями печеночными и иммунными механизмами при псориазе.

При ретроспективном анализе историй болезни 34 молодых пациешов выявлено, что до начала заболевания и в момент манифестации псориаза лшшдцые изменения не выявлялись. Формирование дислштадемии начиналось на 1-2 году болезни с шперхолестеринемии и увеличения ЛНП у 11 (32,4%), понижения соотношения АпоА1/АпоВ у 10 (29,4%), снижения уровня ЛВП у 8 (23,5%), повышения ЛОНП и ТГ у 3 (8,8%), КА у 2 (5,9%). Таким образом, наиболее часто регистрировалось повышение уровня общего холестерина за счет ЛНП, что может говорить о повышенной потребности тканей в эстерифицировапных холестерином полиненасыщенных жирных кислотах (в частности, для синтеза мембран кератиноцитов, находящихся в фазе пролиферации), несостоятельности рецепторов к ЛНП на поверхности эффекторных клеток, либо других механизмов эвакуации ЛНП из крови. Снижение АпоА1 или повышение АпоВ отражает дисбаланс белковых компонентов в составе липопротешюв. Первоначальное снижение уровня ЛВП может свидетельствовать о недостатке фосфолипидов -одного из главных компонентов этих липопротеинов.

При исследовании биохимических параметров ЩФ, ГГТ, АлАт, АсАт, общего белка и белковых фракций выявлена ферментопатия у 37,7% пациентов, диспротеинемия - у 16,9%. У пациентов с псориазом был достоверно повышен уровень АлАт (31,4±26,4 Ед/л), ЩФ (99,1±40 Ед/л) и ГТТ (34,7±30,8 Ед/л) по сравнению со здоровыми лицами, что говорит о формирующейся патологии гепатобилиарной системы вследствие псориатического процесса и согласуется с

данными других авторов (Балтабаев М.К. с соавт., 2004, Бутов Ю.С. с соавт., 2006). Содержание С-реактивного белка (повышен у 27,7% больных) было достоверно выше (4,47±7,53 мг/л), чем у здоровых лиц (0,95±1,19 мг/л).

Особый интерес представляет оценка уровня эпидермалыюш холестерина (ЭХ), доля которого в мембранах в норме составляет до 16%. Мембранный холестерин регулирует процессы пролиферации, взаимодействие клеток с внеклеточными белками, системой свертывания крови и активации комплемента, различными транспортными системами, отражая функциональное состояние мембран (Strott С.А. et all., 2003).

Мы проанализировали уровень холестерина в эпидермисе у 26 больных псориазом в зависимости от длительности, формы и тяжести заболевания. В группу контроля вошли 18 условно здоровых лиц в возрасте от 16 до 58 лет. Результаты представлены в таблице №3.

Табл. №3. Показатель ЭХ до лечения в зависимости от клинических показателей.

Распределение больных п эпидермальный холестерин, мкг/см2

PASI Интактная кожа Очаг поражения

Мужчины 16 11,3±7,6 4,5±3,4* 6,4±3,6*

Женщины 10 11,4±7,7 5,1±3,9* 6,9±3,2*

Прогрессирующая 20 23,3±4,9 5,6±2,1*# 8,7±2,7*#

Стационарная 6 11,5±4,4 2,8±0,4*# 3,6±1,8*#

Легкая 6 3,9±1,7 3,2±1,5* 4,8±3,0*

Средняя 10 10,1±1,6 4,9±2,7* 6,3±4,1*

Тяжелая 10 20,2±8,7 5,1±2,1*# 8,7±1,8*#

Вульгарный 4 14,2±5,4 3,5±1,7* 4,3±2,2*

Каплевидный 4 19,5±3,6 1,9±0,5 # 3,5±1,2*#

Застарелый 4 12,6±4,7 5,8±3,0*# 8,9±1,9*#

Ладонно-подошвенный 4 4,5±0,6 4,8±2,3* 8,3±2,7*

Всего 26 12,7±6,3 4,8±3,1* 6,6±3,9*

Контроль 18 0 1,8 ±0,5

* отличия достоверны относительно контроля, р<0,05

# отличия достоверны между показателями ЭХ в пораженной и интакгной коже, р<0,05

У больных псориазом мы обнаружили достоверное повышение уровня эпидермального холестерина в интактной коже (4,8±3,1 мкг/см") и в очаге поражения (6,6±3,9 мкг/см2) по сравненшо со здоровыми лицами (1,8±0,5 мкг/см2). Наблюдается тенденция к возрастанию уровня ЭХ с увеличением тяжести заболевания. Так, при легком течении в интактной коже уровень ЭХ составил 3,2±1,5, в очаге поражения - 4,8±3,0 мкг/см2, при среднетяжелом - 4,9±2,7 и 6,3±4,1, при тяжелом - 5,1±2,1 и 8,7±1,8 мкг/см2 соответствешю. В прогрессирующей стадии, когда идет активная десквамация эпидермиса, отмечается увеличение уровня ЭХ в интактной коже в 1,5-3 раза (5,6±2,1 мкг/см2) и 3-5-кратное в очаге поражения (8,7±2,7 мкг/см2), что достоверно выше, чем в стационарной стадии (2,8±0,4 и 3,6±1,8 мкг/см2 соответствешю). Это говорит о клшшко-лабораторной корреляции и подтверждает нестабильность мембран кератиноцитов. Оценка содержания ЭХ в зависимости от тяжести процесса показала, что при тяжелом псориазе было выявлено максимально высокое содержание ЭХ, вызывающего, по-видимому, выраженную дестабилизацию мембран и нарушение рецепторных взаимодействий в кератиноцитах, что обуславливало значительную воспалительную реакцию, активацию иммунных механизмов.

Наибольшие уровни ЭХ выявлены при застарелом (5,8±3,0 в интактной и 8,9±1,9 мкг/см2 в пораженной коже) и ладонно-подошвенном псориазе (4,8±2,3 и 8,3±2,7 мкг/см"), наименьшие - при каплевидном (1,9±0,5 и 3,5±1,2 мкг/см2 соответствешю), т.е. уровень ЭХ в свежих очагах ниже, чем в длительно существующих. Самый высокий уровень ЭХ в очаге поражения выявлен при застарелом псориазе, что отражает наличие выраженной гипертрофии, инфильтрации и длительность воспалительной реакции у этих больных. Таким образом, анализ этих данных свидетельствует о нарушении транспорта холестерина в коже и дает возможность рассматривать уровень ЭХ как маркер активности псориаза.

Мы установили, что корреляция между уровнем ЭХ в интактной коже и ОХ сыворотки прослеживалась только при уровне ЭХ выше 6,0 мкг/см2. При этом

липидные нарушения сыворотки крови соответствовали 116 типу дислипидемии, уровень ОХ составил 5,71±0,4 мМ/л, ТГ - 1,92±0,7 мМ/л, ЛНП - 3,14±0,6 мМ/л, ЛОНП - 0,77±0,5 мМУл, КА - 3,28±1,5, АпоВ - 1,23±0,3 мМ/л, содержание ЛВП, соотношения АпоА1/АпоВ бьши наименьшими - 1,32±0,4 мМ/л и 1,11±0,3 соответственно. Таким образом, высокий уровень ЭХ вызывает дестабилизацию мембран, формирование дислипидемии, что обуславливает значительный риск развития атеросклероза, сердечно-сосудистой и печеночной патологии у больных псориазом, еще больше утяжеляющих течение псориаза.

Показатель ЭХ в видимо неизмененной коже коррелировал с длительностью заболевания. Так, уровень ЭХ в непораженной коже при длительности заболевания до 2 лет составил 2,4±1,0 мкг/см2, при длительности 2-4 года - 4,9±3,5 мкг/см2, при продолжительности псориаза более 5 лет - 5,2±2,7 мкг/см2. Достоверной корреляции уровня ЭХ в пораженной коже с длительностью заболевания не выявлено.

Мы исследовали уровни IL-17 - провоспалигельного цитокина, вырабатываемого недавно открытой субпопуляцией Т хелперов 17 типа и запускающего каскад эффекторных цишкинов, таких как TNFa, IL-6, IL-8, действующих непосредственно в очаге (Schottelius A.J., 2004). С действием IL-17 связывают образование нейгрофильных инфильтратов, активацию ангиогенеза и антибактериальных пептидов (Alexa В., 2008). Цитокины Т хелперов 17 типа участвуют в формировании акантоза, воспалительной реакции в дерме (Zheng Y., 2007) и являются маркерами аутоиммунного процесса. Активация Т хелперов 17 типа наряду с Т хелперами 1 типа (действующих через TNFa, IFNy и другие цитокины), выступает дополнительным путем формирования воспалительной реакции при псориазе.

Уровень цитокинов исследовали у 40 больных псориазом и 12 лиц из группы контроля. Установлена тенденция к увеличению уровня IL-17 при легком течении псориаза (0,7±1,6 пг/мл) и достоверное его повышение при среднетяжелом (1,2±1,3 пг/мл) и тяжелом течении (5,7±6,8 пг/мл) относительно контроля (0,2±0,4 пг/мл). Значительное повышение уровня IL-17 в сыворотке крови констатировано у

пациентов старшей возрастной группы, с поздним началом псориаза, повышенной массой тела.

Уровень №N7 оказался достоверно повышен при среднетяжелом и тяжелом течении (3,9±2,5 и 3,7±2,6 пг/мл), а при легком (1,4±1,3 пг/мл) не отличался от контроля (1,5±0,7 пг/мл). Показатели уровней 1Ь-17 и ШМу в сыворотке крови с учетом клинической формы псориаза представлены в табл. №4.

Табл. №4. Показатели уровней 1Ь-17 и ШКу в сыворотке крови с учетом

клинической формы псориаза.

Форма (вид) псориаза Количество больных Уровни цитокинов, пг/мл

1Ы7

Каплевидный 5 0 3,0±1,3*

Ладонно-подошвенный 3 0 1,3±1,8

Интертрипшозный 4 2,1±2,7 1,5±0,9

Экссудативный 4 8,2±6,4* 3,0±1,9*

Застарелый 6 10,8±5,3* 0,2±0,4*

Вульгарный локализованный 6 0,3±0,2 3,6±1,7*

Вульгарный распространенный 12 7,5±3,9* 5,б±2,5*

Всего 40 5,9±6,2* 3,6±2,7*

Контроль 12 0,2±0,4 1,5±0,7

* отличия достоверны относительно контроля, р<0,05

Анализируя содержание цитокинов в сыворотке крови с учетом формы псориаза, мы выявили значительное повышение уровня 1Ь-17 при застарелом (10,8±5,3 пг/мл), экссудативном (8,2±б,4 пг/мл) и распространенном вульгарном (7,5±3,9 пг/мл) псориазе. При интертригинозной форме его уровень в сыворотке крови оказался увеличенным (2,1 ±2,7 пг/мл). При каплевидной, ладонно-подошвенной формах дерматоза 1Ь-17 не определялся, при очаговом псориазе его содержание достоверно не отличалось от нормы. Наибольшее увеличение содержания П'Ку в сыворотке крови выявлено при распространенной форме вульгарного псориаза (5,6±2,5 пг/мл). Высокие уровни 1Шу диагностированы при локализованной, каплевидной, экссудативной формах. При ладонно-подошвенном, интертригинозном псориазе содержание №N7 достоверно не отличалось от нормы.

Таким образом, при каплевидном и ладонно-подошвенном псориазе на первый план выходит активация интерфероногенеза и подавление продукции 1Ь-17, что может говорить о преимущественном вовлечении Т-хелперов 1 типа в иммуиопатогенез при этих формах псориаза. Напротив, при застарелом псориазе продукция ПгЫу снижена и значительно активированы Т хелперы 17 типа, что подтверждается значительным увеличением уровня II.-17 у этих больных. При остальных формах наблюдается вовлечете в иммунопатогенез Т хелперов 1 и 17 типа в различной степени выраженности. Следует отметить, что при одновременном увеличении уровней ТЬ-17 и 1Н^у клинически диагностированы наиболее тяжело протекающие формы распространенного и экссудативного псориаза. Повышенное содержание провоспалительных цитокинов 1Ь-17 и ПТЧу в сыворотке крови при псориазе свидетельствует об их активации и участии в формировании воспалительного процесса.

Резюмируя вышеизложенное, можно полагать, что в патогенезе псориаза определенное значение имеют нарушения функционирования Т-клеточного звена иммунитета. При различных клинических формах псориаза формируется преимущественная активация Т хелперов 1 либо 17 типа, однако в ряде случаев, чаще при распространенных и тяжелых формах заболевания, отмечается одновременная активация обоих типов, свидетельствуя о сложных взаимодействиях в системе Т клеточного звена иммунитета.

С целью поиска связи между показателями липопротеинов сыворотки, уровнями ЭХ и цитокинов ШЫу и 1Ь-17, мы применили метод кластерного анализа. Данные представлены на рисунке № 2.

Рис. №2. Схема взаимосвязи между показателями липопротеинов, ЭХ и цитокинов 1Ь-17 и П'Ыу у больных псориазом (дендограмма).

ЭХинт- | ; ! |

РКу-Г I |

ЛПсыворотхи-1- ._!_|_|_I_

ЭХпор-1-: ,

11.17-1-:-1-1-:-

13 14 15 16 17 18 19 20

Межкластерное расстояние

Анализ рисунка показал, что наиболее близкая взаимосвязь зарегистрирована между уровнями ЭХ в интактной коже и ЦТчГу. Этот факт может свидетельствовать, что воспаление при псориазе обусловлено активацией провоспалигельных цитокинов на фоне нестабильности мембран кератиноцитов. Уровни ЭХ и влияют на выраженность дислипидемии, в частности, чем больше уровень ЭХ в интактной коже и выше уровень ГШу в сыворотке крови, тем более выражена атерогенная направленность метаболизма сывороточных липидов. В свою очередь, содержание ЭХ в пораженной коже зависит от степени выраженности дислипидемии. Самая дальняя связь зарегистрирована между вышеуказанными показателями и уровнем 1Ь-17, что возможно свидетельствует о его вовлечении в патологический процесс на более поздних стадиях псориаза. На фоне липидных нарушений и сформировавшегося иммунного ответа активация ГЬ-17 модулирует течение дерматоза, обуславливая развитие экссудации, инфильтрации и способствуя дессиминации высыпаний.

Опираясь на вышеизложенное и данные литературы, мы представляем алгоритм формирования воспаления при псориазе следующим образом (рис. №3).

Рис. №3. Алгоритм формирования воспаления при псориазе.

У больных псориазом формируется иммунный ответ на неопознанный антиген кожи. Антигенпрезенгирующие клетки (АПК) эпидермиса фиксируют

антиген и мигрируют в лимфоузлы, где активируют наивные Т клетки, превращая их в клетки памяти, ответственных за пролиферацию лимфоцитов. Образовавшиеся Т хелперы 1 и 17 типа, мигрируя в эпидермис, продуцируют провоспалигельные цитокшш, которые разрушают базальную мембрану и десмосомы между кератшюцитами, вызывая воспаление. С действием цитохшюв связана пролиферация кератиноцптов, аканггоз, паракератоз, нарушение микроциркуляции.

Асептическое воспаление также стимулирует гшгерпродукциго холестерина, что вызывает нестабильность клеточных мембран эпидермиса, активацию процессов перекисяого окисления с образованием окисленных форм лшшдои к приобретение ими токсических свойств. Накопление холестерина в клетках способно инициировать процесс пролиферации. Кроке ¡ого, токдогашие продукты вызывают возникновзяке дислипидемии, эндоваскулита, гипоксии с усилением выброса провоспалктелшых щггокпков и образованием воспалительной реакции со стороны дермы и кератиноцстол эпидермиса и активируют иммунные реакции, замыкая порочный крут патологического процесса. Вышеизложенное подтверждает тот факт, что, при манифестации псориаза наблюдается активация Т-клегояного звена иммунитета, новы/пенис уровня холестерина в эпидермисе, а дисягяшдеыия начинает формироваться на 1-2 году заболевания.

Выявленные дислипидемические и иммушше нарушения, нестабильность мембран явились основанием для включения в терапию больных псориазом препарата фосфоглив, обладающего противовоспалительным, лгшид- и мембран ста бил изирующим, гецатопротекторным и иагмуномодулирук.чщим действием.

Терапия проводилась 104 больным. Пациенты были распределены на контрольную (Г) и основную (II) грунт' по 52 человека. Больные контрольной группы в течение месяца получали базовую терапию, пациенты основной группы -комплексную с включением фоефоглива в инъекционной и капсульной форме.

Данные индекса РАБ! до и после лечения представлены в таблице №5.

Табл. №5. Динамика индекса РАБ! до и после лечения в I и II группах.

Течение заболевания Индекс РАЭ!

Группы До лечения Через 1 месяц Через 4 месяца

Легкое, п=24 контрольная 4,4±1,7 3,1±0,9*# 3,6±1,8*#

основная 4,9±1,6 1,6±0.8*# 0,6А0,4*#

Среднетяжелое, контрольная 9,5±1,9 6,9±2,2*# 7,8±2,5*#

п=40 основная 9,8±2,1 4,1±1,8*# 3,0±1,б*#

Тяжелое, а=4 0 контрольная 19,3±7,1 12,2±4,5*# 15,1±6,2*#

основная 20,1±8,4 9,3±3,6*# 6,1±2,4*#

Всего, п=104 контрольная 11,2±7,4 7,4±4,7*# 8,2±6,3*#

основная 11,9±7,8 5,0±3,9*# 2,7±1,6*#

*различия достоверны относительно показателя до лечения, р<0,05 # различия достоверны между терапевтическими группами

Через месяц терапии индекс РА81 оказался достоверно снижен в обеих группах относительно значений до лечения, в контрольной группе в среднем на 2535%, в основной - на 45-65%, а через 4 месяца - на 70-80%.

Качественная оценка клинической динамики до и после лечения представлена на рисунке №4.

Рис. №4. Сравнительная характеристика клинической динамики высыпаний пациентов I и II групп после лечения.

я ремиссия

и значительное улучшение а улучшение □ без эффекта

основная контрольная основная

После 1-го месяца После 4-го месяца

После 1 месяца терапии в основной группе ремиссия была отмечена у 10 (19,2%) больных, значительное улучшение - у 23 (44,2%), улучшение - у 16 (30,8%) больных, отсутствие эффекта - у 3 (5,8%). В контрольной группе ремиссия констатирована у 6 (11,5%) пациентов, значительное улучшение - у 17 (32,7%), улучшение - у 16 (30,8%), отсутствие эффекта - у 13 (25,0%) пациентов.

Отсутствие клинического эффекта регистрировалось преимуществешю у | длительно болеющих лиц. Снижение эффективности лечения, как в контрольной, так и в основной группе, чаще выявлялось у тучных пациентов (ИМТ 26,4±3,9 и 2б,2±ЗД соответственно) не соблюдавших рекомендуемый режим. После 4 месяцев лечения в основной группе клиническая ремиссия была получена у 25 (48,1%), значительное улучшение - у 18 (34,6%), улучшение - у 6 (11,5%), отсутствие I эффекта - у 3 (5,8%) больных. |

Продолжительность ремиссии в основной группе составила 6,8±2,3 месяцев, в контрольной - 3,6±2,5 месяцев.

Оценивая влияние терапии на биохимические показатели после 1 месяца ; лечения, мы выявили, что в контрольной группе нормализации липидного профиля сыворотки не наблюдалось. В основной группе нормализация липидного профиля прослеживается у всех пациентов, более значительно у больных с клиническим , эффектом. У пациентов с ремиссией и улучшением кожного процесса содержание ОХ (4,71±0,8 и 4,87±0,8 мМ/л), ЛВП (1,63±0,5 и 1,62±0,5 мМ/л соответственно) достигают нормальных значений на фоне увеличения содержания АпоА1, уровни ТГ, ЛОНП, ЛНП и КА значительно уменьшаются. |

Мы исследовали динамику уровня ЭХ в здоровой и пораженной коже у | больных псориазом после лечения. Данные представлены на рисунке №5.

Рис. №5. Содержание ЭХ у больных псориазом до и после лечения. .

ЭХинт и ЭХпор - эпидермальный холестерин в интактной и пораженной коже После 1 месяца терапии в контрольной группе уровень ЭХ в видимо непораженной коже составил 3,6±1,8 мкг/см2, в пораженной 4,9±2,0 мкг/см2 . В

основной группе с комплексной терапией - 2,5±0,9 и 3,2±1,7 мкг/см2 соответственно, что достоверно шше относительно показателей в контрольной группе и до лечения (4,8±3,1 и 6,6±3,9 мкг/см2). В очаге поражения уровеш> ЭХ во II груше уменьшился более чем в 2 раза, что подтверждает мембранстабшшзирующую направленность терапии.

Мы проанализировали длительность ремиссии в зависимости от содержания ЭХ в шгтактной коже после терапии. Данные представлены в таблице № 6.

Табл. №6. Длительность ремиссии с учетом содержания ЭХ в шгтактной коже

Содержание ЭХ в интактной коже, мкг/см2 Продолжительность клинической ремиссии, месяцев

1-2 3-6 более 6

4,210,8* 3,0±0,7* 1,9±0,5*

*отличия достоверны между группами, р<0,05

Анализ показал, что прослеживается корреляционная связь между содержанием ЭХ в интактной коже и продолжительностью ремиссии, следовательно, уровень ЭХ может являться показателем активности процесса и прогностическим маркером течения заболевания после лечения.

После терапии концентрация 1Ь-17 в сыворотке крови пациентов I группы снизилась до 4,1±3,4 пг/мл, у больных II группы - до 3,8±3,2 пг/мл, уровень 1К№у понижался в контрольной группе до 3,СН=2,1 пг/мл и достигал нормальных значений (2,1±1,1 пг/мл) в основной группе.

Анализируя эффективность терапии с учетом клинических форм, мы выявили, что у больных с каплевидной формой псориаза ремиссия в основной группе наступала через 16-18 дней, а в контрольной группе через 29-30 дней. Уже к концу месяца терапии в основной группе наблюдается нормализация уровня 1РЫу. При ладошю-подошвенном псориазе наблюдалось улучшение или слабовыражешшш эффект у больных основной и контрольной групп, в основной группе наблюдалось положительное влияние на липидный профиль сыворотки и снижение уровня ЭХ. При остальных формах псориаза в основной группе наблюдалось снижении индекса РАБ!, сопровождающееся значительным

липидстабилизирующим эффектом, нормализацией уровня 1ПЧу и тенденцией к снижению 1Ь-17 к концу терапии.

Таким образом, разработанный нами комплексный метод лечения псориаза с включением инъекционной и капсулыюй форм фосфошива, является более эффективным по сравнению с традиционной терапией. Улучшение клинической картины и положительная динамика показателей липидов сыворотки, уровней эпидермального холестерина и цитокинов позволяют считать разработанный метод лечения патогенетически обоснованным.

Эффективность фосфоглива при псориазе можно объяснить свойством фосфолипидов ингибировать пролиферативные процессы, нормализовывать соотношение фосфолипиды/холестерин, способствуя стабилизации клеточных мембран и восстановлению структуры липопротеидов, а также противовоспалительным антиоксидантным и иммуномодулирующим действием пшцирризиновой кислоты.

Выводы.

1. Из 130 больных псориазом мужчин было 57,7%, женщин - 42,3%, с легким течением - 23,1%, среднетяжелым - 36,9% и тяжелым - 40,0%. Вульгарный псориаз диагностирован у 41,5% больных, застарелый - у 20,0%, шггертриганозный - у 13,8%, экссудативный - у 12,3% каплевидный - у 7,7%, ладонно-подошвенный - у 4,6%. Повышенный ИМТ констатирован у 53,1% при всех формах псориаза, кроме каплевидной.

2. В активной фазе заболевания у 83,1% больных выявлены атерогенные типы дислипидемий, поддерживающие нестабильность мембран гепатоцитов, эндотелиоцитов, кератиноцитов, что обуславливает значительный риск развития сердечно-сосудистой и печеночной патологии у больных псориазом, утяжеляющих течение псориаза. У 72,3% больных выявлен Пб тип дислипидемии, характеризующийся повышением уровней ЛНП, ЛОНП, ОХ и ТГ, который сочетался с тяжелым течением псориаза (РА81 17,2±6,8), патологией сердечно-сосудистой системы у 60,0%, Па тип - с достоверно

более легким течением (РА81 8,6±6,3). До начала заболевания и в момент манифестации псориаза липидные изменения в сыворотке не выявлялись, формирование дислипидемии начиналось па 1-2 году болезни.

3. Установлено повышение уровня холестерина эпидермиса в интактной коже (4,8±3,1 мкг/см2) и в очаге поражения (6,6±3,9 мкг/см2). Наиболее значительные изменения, выявленные при прогрессирующей стадии и тяжелом течении, отражают нестабильность клеточных мембран эпидермиса и обуславливают формирование дислипидемии. Выявленная корреляционная связь между содержанием ЭХ в интактной коже и продолжительностью ремиссии, позволяет рассматривать уровень ЭХ в качестве прогностического маркера течешм заболевания и активности процесса.

4. Выявленное повышение уровней провоспалительных цитокинов — 1В-17 (5,9±6,2 иг/мл) и 1РЫу (3,6±2,7 пг/мл) у больных псориазом свидетельствует об активизации Т-хелперов 1 и 17 типа. Корреляция уровней ГРЫу и эпидермалыюш холестерина свидетельствует, что воспаление при псориазе обусловлено активацией провоспалительных цитокинов па фоне нестабильности мембран кератиноцитов, что вероятно связано с повышенным разрушением кератиноцитов, гиперпродукцией холестерина в коже в ответ на асептическое воспаление.

5. Комплексная терапия оказалась более эффективной по сравнению с базовой, что проявлялось в положительной клинической динамике (у 94,2% и 75,0% больных соответственно) и удлинении сроков ремиссии. У пациентов с ремиссией и улучшением кожного процесса содержание ОХ, ЛВП достигают нормальных значений на фоне увеличения содержания АноА1, набжодается достоверное снижение уровня эпидермального холестерина в интактной и поражешюй коже (2,5±0,9 и 3,2±1,7 мкг/см2 соответственно), что говорит о нормализации липидного обмена. После терапии у пациентов основной группы снижалась концентрация 1Ь-17 в сыворотке крови (до 3,8±3,2 пг/мл), уровень П-Ыу достигал нормальных значений (2,1±1,1 пг/мл).

Практические рекомендации.

1. Для коррекции выявленной дислшшдемии, снижения уровней эпидермалыюш холестсриш и провоспалигапьных щггокинов, целесообразно включать в терапевтический комплекс фосфогаив в инъекционной и капсульной форме, который нормализует показатели липидного обмена и интерфероногенез.

2. Количесгвешюе содержание эпидермалыюш холестерина после проведенной терапии является прогностическим маркером в оценке клинической излеченносга.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бутов Ю.С., Лопатина A.C. (Шмакова A.C.), Ипатова О.М. Применение фосфоглива в комплексной терапии больных псориазом // Материалы научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии». - Москва, 28-29 мая 2008 года. -С.112-113.

2. Васенова В.Ю., Лопатина A.C. (Шмакова A.C.), Бутов Ю.С. Состояние липидного обмена и функции печени у больных псориазом // Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматологии», Москва; РГМУ 18 июня 2008 год. - С. 33-36.

3. Бутов Ю.С., Васенова В.Ю., Шмакова A.C., Ипатова О.М. Клинико-биохимический статус у больных псориазом и методы его коррекции // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2009. - №5. - С. 23-27.

4. Бутов Ю.С., Шмакова A.C., Васенова В.Ю. Липидные отклонения у больных псориазом и их коррекция // Тезисы докладов научно-практической конференции «Лечение псориаза - естественный путь», Москва, 1 октября 2009 года. - С. 5-7.

Список сокращений

PASI - Psoriasis Area and Severity Index клинический показатель тяжести псориаза

АлАт - аланиновая аминотрансфераза ЛНП - липопротеины низкой плотности

АПК - аитигенпрезентирующая клетка ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности

AnoAl - апопротеин AI ОХ - общий холестерин

АпоВ - апопротеин В СРБ - С-реактивный белок

АсАт - аспарагиновая аминотрансфераза ТГ - триглицериды

ГГТ - гаммаглутамилтранспептидаза 1ЦФ - щелочная фосфатаза

КА - коэффициент атерогенности IFNy - интерферон у

ЛВП - линонротеины высокой плотности IL - интерлейкин

Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы.

В современной дерматологии проблема псориаза является весьма актуальной в связи с высокой распространенностью в мире (Griffiths С.Е. et all., 2007), генетической детерминированностью (Мордовцев В.Н. и соавт., 2009), тяжелым хроническим течением, ухудшающим качество жизни пациентов (Gupta М., 2000, Wozel G., 2008), многообразием клинических форм (Бутов Ю.С., 2002, Стукалова Н.Я., 2007).

Генерализованное течение заболевания, нарушение обмена веществ и поражение не только кожи и суставов, по и других органов и тканей (Drateln C.R. et all., 2003) позволило рассматривать эту патологию как системный процесс, «псориатическую болезнь» (Boehncke W.H, 2008).

Большое внимание в последнее время уделяется изучению роли липидного обмена у больных псориазом в связи с высокой встречаемостью дислипидемий, метаболического синдрома, обеспечивающих возникновение микро- и макроциркуляторных нарушений и обуславливающих развитие ранней патологии сердечнососудистой системы (Cather J., 2002, Ludwig R.J., 2007, Spah F., 2008, Hashemi M. et all., 2009). Многие применяемые для лечения псориаза лекарственные средства сами обладают гепатотоксичностыо и вызывают метаболические отклонения, в том числе нарушения в липидиом обмене (Mallbris L. et all., 2006, Ohtsuka Т., 2008, Kaiser Т., 2009).

Учитывая, что липиды являются составными компонентами мембран, актуальным является изучение содержания холестерина в эпидермисе, его связь с уровнем сывороточного холестерина и иммунологическими параметрами. Микроциркуляторные нарушения и дестабилизация мембран способствуют формированию выраженной воспалительной реакции, обусловленной активацией каскада провоспалительных цитокинов (Drateln C.R., 2003, Shapiro J. et all., 2007).

Углубленное исследование липидных нарушений у больных псориазом позволяет понять механизмы их формирования, оптимизировать патогенетическую терапию, решить вопросы, связанные с диагностикой активности процесса и оценкой прогноза.

Актуальными являются вопросы целесообразности применениялипидстабилизирующих и иммунокоррегирующих препаратов при псориазе, поиска лекарственных средств, обладающих комплексным разнонаправленным действием, способных одновременно компенсировать различные иммунные и метаболические отклонения. В связи с вышесказанным, изучение липидных нарушений, цитокинового профиля и разработка эффективных схем терапии- псориаза представляют научный и практический интерес.

Цель исследования.

Оценить клиническую эффективность комплексного применения инъекционной и капсульной форм фосфоглива, его влияние на показатели липидного профиля и уровень провоспалительных цитокинов в терапии псориаза.

Задачи исследования.

1. Оценить особенности клинического течения псориаза па современном этапе.

2. Исследовать показатели липидного профиля сыворотки крови у больных псориазом.

3. Определить уровень общего холестерина в эпидермисе у больных псориазом в очаге поражения и интактной коже.

4. Изучить содержание интерлейкина 17 (IL-17) и интерферона у (IFNy) в сыворотке крови.

5. Установить эффективность комплексной терапии с применением инъекционной и капсульной форм фосфоглива и ее влияние на клинические, липидные и иммунные параметры.

Научная новизна.

Впервые комплексно исследованы уровни липидов в сыворотке крови, холестерина в коже и определены типы дислипидемий при различных формах псориаза. Проведено ретроспективное исследование липидного профиля сыворотки у больных псориазом до манифестации заболевания.

Впервые проведено изучение уровней IL-17 и IFNy в сыворотке крови больных псориазом в динамике, показана их роль в формировании воспалительной реакции при различных формах дерматоза.

Впервые научно обоснован метод комплексной терапии псориаза с включением инъекционной и капсульной форм фосфоглива, позволивший одновременно воздействовать на показатели липидов и провоспалительных цитокинов, добиться клинической ремиссии у 19,2% и 48,1% больных соответственно после 1-го и 4-го месяца лечения.

Практическая значимость работы.

Разработан патогенетически обоснованный метод комплексного лечения псориаза с включением инъекционной и капсульной форм фосфоглива, позволивший одновременно воздействовать на липидные, печеночные нарушения и интерфероновый статус при псориазе.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Повышение уровня холестерина в эпидермисе с дислипидемией при псориазе обуславливает нестабильность мембран кератиноцитов и эндотелиоцитов, создавая предпосылку для активации EL-17 и IFNy и поддержания воспаления в очаге поражения. Количественное определение содержания эпидермального холестерина может являться прогностическим маркером в оценке активности течения псориаза.

2. Разработанная терапевтическая методика, включающая применение фосфоглива в инъекционной и капсульной формах в комплексе с десенсибилизирующими и витаминными препаратами, приводит к клинически положительным результатам в 94,2% случаев, увеличению длительности ремиссии на 4-7 месяцев, позволяет стабилизировать мембраны кератиноцитов, уменьшить выраженность дислипидемии и уровень провоспалительных цитокинов.

Внедрение результатов исследования

Разработанный комплексный метод лечения псориаза с включением фосфоглива был использован для лечения амбулаторных больных в 1<ВД№ 10, 18, 23, в лекционном материале и программе практических занятий кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ.

Выступления на конференциях:

1. Совместные ежегодные научно-практические конференции сотрудников кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ и врачей КВД№23, 2007-2009.

2. Патогенетические механизмы дислипидемии и их коррекция при псориазе. VII научно-практическая конференция "Новое в эстетической дерматологии: наука и практика" 28 ноября 2008 г.

3. Патогенетически обоснованный метод коррекции дислипидемии при псориазе. Доклад на московском обществе дерматовенерологов им. Поспелова 19 марта 2009 г.

4. Нарушение липидного обмена при псориазе и методы патогенетической коррекции. XIV Междисциплинарный симпозиум «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» 27 марта 2009 г.

5. Липидные отклонения у больных псориазом и их коррекция. Научно-практическая конференция «Лечение псориаза — естественный путь» 01 октября 2009 г.

6. Роль липидов в патогенезе и диагностике псориаза. XV Междисциплинарный симпозиум «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» 04 декабря 2009 г.

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы.

Объем и структура диссертации

выводы

1. Из 130 больных псориазом мужчин было 57,7%, женщин - 42,3%, с легким течением - 23,1%, средпетяжелым — 36,9% и тяжелым — 40,0%. Вульгарный псориаз диагностирован у 41,5% больных, застарелый — у 20,0%, интертригинозный — у 13,8%, экссудативный - у 12,3% каплевидный — у 7,7%, ладонно-подошвенный - у 4,6%. Повышенный ИМТ констатирован у 53,1% при всех формах псориаза, кроме каплевидной.

2. В активной фазе заболевания у 83,1% больных выявлены атерогенные типы дислипидемий, поддерживающие нестабильность мембран гепатоцитов, эндотелиоцитов, кератипоцитов, что обуславливает значительный риск развития сердечно-сосудистой и печеночной патологии у больных псориазом, утяжеляющих его течение. У 72,3% больных выявлен Пб тип дислипидемии, характеризующийся повышением уровней ЛНП, ЛОНП, ОХ и ТГ, который сочетался с тяжелым течением псориаза (PASI 17,2±6,8), патологией сердечно-сосудистой системы у 60,0%, Па тип - с достоверно более легким течением (PASI 8,6±6,3). До начала заболевания и в момент манифестации псориаза липидные изменения в сыворотке не выявлялись, формирование дислипидемии начиналось на 1-2 году болезни.

3. Установлено повышение уровня холестерина эпидермиса в интактной коже (4,8±3,1 мкг/см2) и в очаге поражения (6,6±3,9 мкг/см2). Наиболее значительные изменения, выявленные при прогрессирующей стадии и тяжелом течении, отражают нестабильность клеточных мембран эпидермиса и обуславливают формирование дислипидемии. Выявленная корреляционная связь между содержанием ЭХ в интактной коже и продолжительностью ремиссии, позволяет рассматривать уровень ЭХ в качестве прогностического маркера течения заболевания и активности процесса.

4. Выявленное повышение уровней провоспалительных цитокинов -IL-17 (5,9±6,2 пг/мл) и TFNy (3,6±2,7 пг/мл) у больных псориазом свидетельствует об активизации Т-хелперов 1 и 17 типа. Корреляция уровней IFNy и эпидерм ал ьно го холестерина свидетельствует, что воспаление при псориазе обусловлено активацией провоспалительных цитокинов на фоне нестабильности мембран ксратиноцитов, что вероятно связано с повышенным разрушением кератиноцитов, гиперпродукцией холестерина в коже в ответ на асептическое воспаление.

5. Комплексная терапия оказалась более эффективной по сравнению с базовой, что проявлялось в положительной клинической динамике (у 94,2% и 75,0% больных соответственно) и удлинении сроков ремиссии. У пациентов с ремиссией и улучшением кожного процесса содержание ОХ, ЛВП достигают нормальных значений на фоне увеличения содержания AnoAl, наблюдается достоверное снижение уровня эпидермального холестерина в интактной и пораженной коже (2,5±0,9 и 3,2±1,7 мкг/см соответственно), что говорит о нормализации липидного обмена. После терапии у пациентов основной группы снижалась концентрация IL-17 в сыворотке крови (до 3,8±3,2 пг/мл), уровень IFNy достигал нормальных значений (2,1±1,1 пг/мл).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для коррекции выявленной дислипидемии, снижения уровней эпидермального холестерина и провоспалительных цитокинов, целесообразно включать в терапевтический комплекс фосфоглив в инъекционной и капсульной форме, который нормализует показатели липиднош обмена и интерфероногенез.

2. Количественное содержание эпидермального холестерина после проведенной терапии является прогностическим маркером в оценке клинической излеченности.