Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Роль коронавирусной инфекции в острой патологии респираторного тракта

На правах

МУРАДЯН Арам Яковлевич

РОЛЬ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В ОСТРОЙ ПАТОЛОГИИ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в ГУ «Научно-исследовательский институт гриппа РАМН»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Научный консультант:

Осидак Людмила Викторовна

доктор медицинских наук, профессор

Чеботкевич Виталий Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Тимченко Владимир Николаевич Кузнецов Николай Ильич

Ведущая организация - Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82).

Защита диссертации состоится

2005 г. в

часов

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник

Соболев А.В.

gOOG-4 12763

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

В марте 2003 года ВОЗ была объявлена глобальная эпидемия так называемой «атипичной пневмонии» или тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) [Severe Acute Respiratory Syndrom (SARS)]. Это заболевание, впервые зарегистрированное в ноябре 2002 г. в Южном Китае, в течение нескольких месяцев распространилось на территории 30 государств Азии, Европы, Северной и Южной Америки, Африки и Австралии. Причиной возникновения данной эпидемии, итогом которой стало около 8,5 тыс. заболевших и более 800 умерших, оказался коронавирус (KB), названный впоследствии коронавирусом ТОРС (ТОРС-КВ).

Коронавирусы, принадлежащие к одноименному роду семейства Согопа-viridae, широко распространены в природе. Эти инфекционные агенты, впервые открытые еще в 30-х гг прошлого века, до недавнего времени были более известны как возбудители тяжелых, нередко смертельных, заболеваний среди сельскохозяйственных животных и домашних птиц.

Изучение клинико-лабораторных особенностей коронавирусной инфекции (КВИ) у человека, начатое в 1965 г., представляло почти исключительно научный интерес, и ее диагностика не входила в спектр рутинных лабораторных исследований в клинической практике ни у нас в стране, ни за рубежом.

В этой связи, особенности клинического течения респираторной КВИ изучены явно недостаточно. Немногочисленные данные по этому вопросу были получены в экспериментах на добровольцах, инфицированных KB человека (Bradburne A.F. et al., 1972; Callow K.A. et al., 1985). Изучению КВИ у детей посвящены единичные исследования (Mcintosh К. et al., 1974; Закстельская Л.Я. и соавт., 1977). Вместе с тем, применение диагностических методов, имеющихся в настоящее время в арсенале исследователей, позволяет обнаруживать KB не только в верхних, но и нижних отделах респираторного тракта, в других органах и тканях, что свидетельствует о возможном их участии в этиологии бронхитов, пневмоний (в том числе у иммунодепрессивных больных) (Mcintosh К. et al., 1974; Закстельская Л.Я. и соавт., 1977; Isaaks D. et al., 1983; Folz RJ. et al., 1999; Репе F. et al., 2003), в инфекционной патологии желудочно-кишечного тракта, в развитии некоторых тяжелых неврологических заболеваний (Burks J.S. et al., 1980; Arbour N. et al., 2000), заболеваний ЛОР-органов (Pitkäranta A. et al., 1998). Более того, способность KB человека вызывать полиорганные поражения и их склонность к персистенции были подтверждены в экспериментах на приматах (Гончарук Е.И. и соавт., 1994).

Эпидемия ТОРС доказала возможность развития тяжелых, зачастую с летальным исходом, заболеваний, обусловленных КВ.

В связи с вышеизложенным, чрезвычайно актуальным представлялось, прежде всего, изучение клинических особенностей КВИ. В свете недавних событий не менее важным являлся вопрос терапии КВИ.

Цель работы: изучить частоту возникновения и клинико-эпидемиологические особенности КВИ и дать оценку лечебной эффективности ряда лекарственных препаратов при КВИ.

Основные задачи исследования:

1. Определить удельный вес КВИ в этиологической структуре острых респираторных заболеваний и эпидемиологические закономерности этой инфекции.

2. Изучить особенности клинического течения и динамику лабораторных показателей при КВИ у детей.

3 Оценить лечебную эффективность противовирусных химиопрепаратов и индукторов интерферона при КВИ у детей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. КВИ играет значимую роль в острой респираторной патологии, особенно у детей младшего возраста и лиц со сниженной иммунологической реактивностью.

2. Для КВИ характерно сочетание респираторного и гастроинтестиналь-ного синдромов.

3. В комплексной терапии КВИ у детей возможно применение противовирусных химиопрепаратов «Арбидола» и «Альгирема» и индуктора интерферона «Анаферона детского».

Научная новизна. Показано, что удельный вес КВИ в структуре острых респираторных вирусных заболеваний составляет 11-15%. Установлена трехлетняя периодичность и сезонность КВИ. Впервые представлены данные по особенностям клинического течения КВИ у детей. Впервые для диагностики КВИ апробированы иммунофлюоресцентный (ИФЛ) метод обнаружения КВ антигена в клетках эпителия носовой полости и полимеразная цепная реакция (ПЦР). Определены прогностические критерии неблагоприятного течения КВИ. Доказана лечебная эффективность противовирусных химиопрепаратов и индукторов интерферона при КВИ у детей.

Практическая значимость работы. Уточнена значимость КВИ в этиологической структуре ОРЗ и изучены особенности ее клинического течения. Показана возможность использования новых методов экспресс-диагностики КВИ (ИФЛ-метод обнаружения КВ антигена в клетках слизистой оболочки полости носа, ПЦР). Доказана возможность эффективного применения при КВИ в терапевтических целях противовирусных химиопрепаратов «Арбидола» и «Альгирема» и индуктора интерферона «Анаферона детского».

Внедрение в практику. Материалы диссертации отражены в практическом руководстве «Острые респираторные инфекции у детей и подростков», в пособии «Стандартизированные принципы диагностики, лечения и экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей»; используются в программе подготовки клинических ординаторов отделения острых респираторных инфекций у детей ГУ НИИ гриппа РАМН, в учебном процессе на кафедре микробиологии и инфекционных болезней Института Медицинского образования Новгородского Государственного Университета

им Ярослава Мудрого (г Великий Новгород); внедрены в практику работы инфекционных отделений ДГБ Св. Ольги и ДИБ №5 - базовых для отделения ОРВИ у детей ГУ НИИ гриппа РАМН

Личный вклад автора в проведенное исследование заключался в ретроспективном анализе историй болезни, проведении клинического обследования, выполнении ряда методов лабораторной диагностики КВИ, оценке эффективности средств терапии КВИ, проведении статистической обработки и анализа полученных данных.

Апробация работы. Основные материалы представлены: на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, 2003 г.; на заседании Всероссийского научного общества эпидемиологов и микробиологов, 2004 г.; на международной научной конференции «Актуальные вирусные инфекции -теоретические и практические аспекты», Санкт-Петербург, 2004 г.; на III Конгрессе педиатров-инфекционистов России, Москва, 2004 г.; на Всероссийской научно-практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные вопросы», Санкт-Петербург, 2005 г ; на IV Конгрессе педиатров-инфекционистов России, Москва, 2005 г.

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 5 статей в реферируемых российских научных журналах, а также глава в практическом руководстве для врачей «Острые респираторные инфекции у детей и подростков».

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 212 источников, в том числе 66 отечественных и 146 зарубежных. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 47 таблицами и 1 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В настоящей работе были использованы материалы обследования детей в возрасте от 1 мес. до 14 лет, госпитализированных в инфекционно-боксовое и инфекционно-пульмонологическое отделения ДГБ Св Ольги, в отделения кишечных инфекций ДИБ №3 и ДИБ №5 - базовые для отделения ОРВИ детей ГУ НИИ гриппа РАМН.

Анализ клинической симптоматики и динамики иммунологических показателей лабораторно подтвержденной КВИ был проведен у 718 детей с первичной и 577 детей с внутрибольничной КВИ.

Эпидемиологические аспекты и удельный вес КВИ в структуре ОРЗ установлены при ретроспективном анализе историй болезни 8332 детей и 5786 взрослых.

Помимо общеклинических данных, использовались показатели рентгенологических, вирусологических, бактериологических, гематологических и иммунологических методов обследования.

Этиологию заболевания устанавливали в лабораториях ГУ НИИ гриппа РАМН с помощью ИФЛ обнаружения антигенов в эпителии носовых ходов со стандартными препаратами флюоресцирующих антител; с использованием серологических реакций РСК, РТГА, РНГА и ИФА для определения уровня соответствующих антител в парных сыворотках крови, РНГА также применялась для выявления динамики прироста антител в парных смывах из носа. Исследования выполнялись в лаборатории биотехнологии диагностических препаратов ГУ НИИ гриппа РАМН, рук. - д.м.н., проф. Соминина А А., а также ст.н.с, к м н Румель Н.Б. с участием автора диссертации.

Полимеразная цепная реакция для обнаружения генетического материала респираторных вирусов (РНК, ДНК) в эпителиальных клетках слизистой носовых ходов проводилась с участием автора в лаборатории бактериологии РосНИИ гематологии и трансфузиологии, рук. - д.м.н , проф Чеботкевич В Н

Состояние иммунологической реактивности пациентов оценивали по содержанию в крови основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (ИКК) - зрелых Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4), цитотоксических лимфоцитов (CD8), естественных киллеров (CD 16), В-лимфоцитов (CD20) -в реакции непрямой иммунофлюоресценции с соответствующими монокло-нальными антителами с подсчетом иммунорегуляторного индекса (ИРИ); по содержанию в носовых смывах секреторного IgA (slgA), в сыворотке крови -провоспалительного цитокина интерлейкина-8 (IL-8), показателя сенсибилизации - IgE, и сывороточного и индуцированного in vitro интерферонов (IFNa и IFNy) методом ИФА Иммунологические методы исследования были выполнены в ГУ НИИ гриппа РАМН к.м.н. Е.Г. Головачевой.

Для установления истинных показателей циркуляции KB среди различных возрастных групп населения Санкт-Петербурга был использован эпидемиологический метод экстраполяции лабораторно подтвержденных случаев КВИ на заболеваемость всей группы лиц соответствующего возраста ОРЗ в течение изучаемого месяца или года по методике, разработанной Л.Ю. Тарос и др. (1975).

Для оценки эффективности противовирусной терапии при КВИ были апробированы препараты:

- «Арбидол» - этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-4-диметил-аминометил-2-фенилтиометил-индол-З-карбоновой кислоты гидрохлорид, моногидрат, созданный во ВНИХФИ; производство ОАО «Дальхимфарм» (Хабаровск);

- «Альгирем» - комплекс ремантадина (альфа-метилтрицикло-(3 3.1 1\3,7)-декан-1-метанамина гидрохлорида), фиксированного к полимеру (альгинату натрия); производство ЗАО «Корпорация Олифен» (Москва);

- «Анаферон детский» - индуктор у-интерферона; производство ООО «Материа Медика Холдинг» (Москва).

Оценку лечебной эффективности препаратов осуществляли согласно регламентированному стандарту требований ВОЗ, Европейским Предписаниям по GCP и директивам Фармкомитета МЗРФ для проведения рандомизированных

клинических испытаний. Все наблюдения выполнялись в соответствии с требованиями двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Группы наблюдения формировали методом случайной выборки; всегда имелось заключение этической комиссии института и информированное согласие родителей.

Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием параметрических методов вариационной статистики с вычислением критериев Стьюдента и корреляционного анализа. Обработка данных проводилась на ПК Pentium III ММХ с использованием прикладной программы Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Удельный вес KB в этиологической структуре ОРВИ и некоторые эпидемиологические аспекты КВИ. Сравнительная оценка диагностических методов определения KB, имеющихся в настоящее время, показала, что основными из них являются серологические, преимущественно РСК и РНГА с применением РТГА для уточнения антигенной группы возбудителя (определение антител к KB ОС43 и родственным ему вирусам), а также использование РНГА для определения антител в мукозальных секретах.

Однако наиболее перспективными следует считать методы экспресс-диагностики КВИ - ИФЛ-метод и ПЦР.

ИФЛ-метод, преимуществами которого является простота и доступность, используется в диагностике КВИ с 2003 г., когда был создан диагностический препарат для обнаружения в эпителии носовых ходов KB антигена. С помощью этого метода было обследовано 518 детей, у 35 (6,8%) был обнаружен KB антиген, причем при наличии гастроинтестинального синдрома у детей с проявлениями ОРЗ положительные результаты выявления KB регистрировались достоверно чаще, чем при его отсутствии: 16,7% против 2,7% случаев, соответственно.

Диагностическая значимость ПЦР для обследования больных КВИ была изучена у 91 ребенка с ОРВИ и у 88 иммуноскомпромитированных пациентов с гемобластозами и депрессиями кроветворения. Частота обнаружения KB у детей с ОРВИ методом ПЦР составила 6,6%, что согласуется с данными Pitkàranta А (1998), Nokso-Koivisto J. (2000), Vabret А. (2003). В группе онкоге-матологических больных KB был определен в 14,8% случаев.

Полученные в отношении онкогематологических больных результаты, помимо подтверждения принципиальной возможности использования ПЦР в диагностике КВИ у этих пациентов, имеют и самостоятельное значение, указывая на высокую частоту развития у них КВИ Более высокий процент выявления KB у пациентов с гемобластозами, вероятно, обусловлен иммунодепрессией, связанной как с основной патологией, так и с использованием в ее лечении высокодозной цитотоксической химиотерапии и трансплантации костного мозга.

Анализ ретроспективных и текущих наблюдений показал, что удельный вес КВИ в этиологической структуре ОРВИ у детей в среднем составил 12,9% (с колебаниями в отдельные годы от 7,7 до 28,6%), а у взрослых - 11,0% (с колебаниями от 8,6 до 15,4%). Вместе с тем, KB моноинфекция выявлялась лишь в 3,0% случаев (с колебаниями в отдельные годы от 1,9 до 9,0%), значительно

чаще в этиологии заболевания доказывалось сочетанное участие КВ с другими возбудителями (в 9,9% случаев, с колебаниями в отдельные годы от 5,9 до 20,5%); среднее соотношение моно- и микст-инфекций составило примерно 1:3 (с колебаниями в отдельные годы от 1:1,7 до 1:7,5).

Учитывая различие численного состава отдельных возрастных групп населения, для установления истинного масштаба циркуляции КВ человека определяли экстенсивные показатели заболеваемости КВИ людей разного возраста путем экстраполяции полученных серологических данных на статистические показатели численности населения и ежегодной заболеваемости 1000 человек каждой возрастной группы в городе в течение 7 лет. Оказалось, что дети переносят КВИ в 5-7 раз чаще, чем взрослые. Так, в среднем за год КВ принимает участие в этиологии ОРИ у 199 детей в возрасте 0-2 лет, 184 детей в возрасте 3-6 лет, 126 школьников и лишь у 27 взрослых (рис. 1).

X. зоо-il-

Н 0-2 года В 3-6 лет О 7-14 лет Ш 15 лет и старше

Рис. 1. Заболеваемость КВИ в различных возрастных группах населения (на 1000 человек).

Каждый третий год (1985, 1988 ... 2000, 2003 гг.) как у детей, так и у взрослых регистрировалась тенденция к формированию пиков активности КВИ, что подтверждает данные результатов исследований Н.8. Кауе (1971), О. Натге (1972), Ш. Непс11еу (1972). При этом в годы более интенсивной циркуляции КВ моноформы КВИ встречались достоверно чаще, чем в периоды с менее интенсивным выявлением этой инфекции (р < 0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Удельный вес участия КВ в этиологии ОРИ в годы различной активности их циркуляции

Активность циркуляции KB по годам Число обследованных В том числе детей Из них КВ+ (абс /%)

Всего КВ+ (абс /%) Всего моно микст мономикст

Максимальная 5137 763/14,8 3119 492/15,8 128/4,1 364/11,6 1 2,8

Минимальная 8981 963/11,3 5213 580/11,1 122/2,3 458/8,8 1 3,8

р < 0,05 + + + +

Кроме годовых «всплесков» активности, отмечались также сезонные и месячные подъемы КВИ - этиологическая значимость ее возбудителей в отдельные месяцы была неравномерной, с колебаниями от 1,0 до 33,7%. Наиболее высокая частота регистрации КВИ отмечалась в период с осени до весны с максимумом в сентябре-октябре, декабре, феврале.

С помощью параллельного использования трех серологических тестов (РСК, РТГА и РНГА) для диагностики КВИ была обнаружена неодинаковая динамика участия разных антигенных групп (I или И) KB в этиологии ОРВИ в течение года и периодическая смена доминирующих штаммов возбудителей в популяции, более четко доказанная у детей. Кроме того, было отмечено преобладание у них инфекций, обусловленных KB I группы (штамм 229Е и родственные ему), тогда как у взрослых КВИ чаще была связана с вирусами II группы (штамм ОС43 и родственные ему вирусы).

Клинико-лабораторная характеристика КВИ у детей. Сравнительное изучение особенностей клинической симптоматики КВИ проводилось в сравнении с клинической картиной гриппа и других ОРИ (по данным отделения ОРВИ у детей ГУ НИИ гриппа РАМН) (Осидак Л.В., 2001; Головачева Е.Г., 2003; Королева Е.Г., 2003), а также ТОРС (по данным Lee N. et al., 2003; Bitnun A. et al., 2003; Chiu W.K. et al., 2003; Leung C.-W. et al., 2004; Lai E.K.Y. et al., 2005).

Анализ клинического течения КВИ у 718 детей, среди которых доминировали пациенты первых двух лет жизни, показал, что заболевания, в основном, имели среднетяжелую форму течения и начинались как остро, так и постепенно, с катаральных симптомов в носоглотке или с гастроинтестинальных проявлений, на фоне фебрильной или субфебрильной, а иногда и нормальной температуры тела, с повышением ее в последующие дни до максимальных цифр. Общая продолжительность лихорадочного периода была примерно такой же, как и при гриппе (3,5±0,4 дня) (рис. 2).

Симптомы интоксикации - адинамия, беспокойство, снижение аппетита -у большинства детей, как при РСВ-инфекции, были выражены не резко, сохраняясь в течение 2,7±0,6 дней. Вместе с тем, в 17,2% случаев заболевание, имело тяжелую форму течения и развивалось, подобно гриппу, с выраженной инток-

сикацией (резкое беспокойство, многократная рвота), наличие которой не всегда сопровождалось гипертермией

У детей с КВИ, в отличие от гриппа, РСВ- и аденовирусной инфекций довольно часто (в 89,8% случаев) наблюдался гастроинтестинальный синдром У детей раннего возраста отмечались учащение срыгиваний или рвота, чаще неоднократная, и жидкий стул энтеритного характера в течение 2-5 дней, а в более с гаршем возрасте - боли в животе, тошнота, рвота и 1 -2-кратный разжиженный стул При этом попытки обнаружить у детей иную патогенную кишечную флору (вирусную или бактериальную) бактериологическими или серологическими методами обследования оказывались неудачными.

■ КВ □ грипп Щ РСВ ^ адено

Рис. 2. Частота основных клинических симптомов при КВИ и некоторых других ОРВИ у детей.

Примерно у каждого третьего госпитализированного в стационар ребенка, а среди детей первого года жизни и чаще, имело место поражение бронхов или легких.

При бронхите преобладало постепенное начало заболевания на фоне нормальной или субфебрильной температуры тела с нарастающей выраженностью всех клинических симптомов, в том числе и лихорадочной реакции. Как и при гриппе, в начале заболевания в основном имел место сухой кашель, который довольно быстро трансформировался в кашель с мокротой, сохраняясь вместе с физикальными изменениями в легких (в виде разнообразных хрипов) более продолжительное время, чем при гриппе и РСВ-инфекции.

У каждого третьего ребенка, как при РСВ-инфекции, отмечался бронхооб-структивный синдром, сохранявшийся в течение 4-6 дней, и сопровождавшийся в большинстве случаев развитием дыхательной недостаточности I степени

Примерно у половины контингента детей с бронхитом при КВИ, в отличие от всех сравниваемых инфекций, наблюдался гастроинтестинальный синдром, симптоматика и выраженность которого были подобны описанным выше при ОРЗ без бронхолегочных поражений Практически так же часто, как и при отсутствии вовлечения в процесс бронхов, диагностировалось поражение среднего уха (в 15,8% случаев).

Рентгенологическая картина при бронхите также имела признаки, характерные для РСВ-инфекции Определялось двухстороннее усиление легочного рисунка, который становился тяжистым, фрагментарным, иногда ячеистым, с нечеткими контурами и нарушением структурности корня. Максимальная выраженность рентгенографических изменений наблюдалась при наличии брон-хообструктивного синдрома, признаками которого являлись уплощение и низкое расположение куполов диафрагмы вследствие вздутия легочной ткани

Пневмонии при КВИ, как и при гриппе, начинались, преимущественно остро Лихорадочная реакция у большинства детей отмечалась с первых дней заболевания, причем в 78,5% случаев она была >38,0°С, а у остальных детей достигала своего максимума в последующие дни, но сохранялась в течение более длительного времени, чем при гриппе, на фоне умеренно выраженной интоксикации, проявлявшейся в виде адинамии и снижения аппетита Примерно у каждого второго ребенка, как и при отсутствии бронхолегочных поражений, имели место те или иные симптомы со стороны ЖКТ.

Аускультативные изменения в легких, в отличие от пневмоний при гриппе и микоплазменной инфекции (МПИ), определялись почти у всех детей, отсутствуя в 19,2% случаев, причем у каждого третьего ребенка они имели распространенный характер, что свидетельствовало об участии в процессе, наряду с легочной тканью, и бронхов.

Выявленные инфильтративные изменения, в основном, были односторонними (84,0% случаев), чаще отмечалось поражение сегментов нижней доли правого легкого. Достоверно чаще, чем при гриппе (в 36,3% случаев) в процесс вовлекалось 3 и более легочных сегмента. Инфильтрация имела преимущественно неполный сегментарный характер, с первых дней заболевания определялась негомогенность затенения. Во всех случаях отмечалась реакция лимфатического аппарата корня легкого на стороне поражения разной степени выраженности. Как правило, имело место нарушение структурности корня легкого. Обструктивный компонент отмечался у каждого четвертого ребенка, а ателек-татический - в единичных случаях. Отличительной рентгенологической особенностью пневмоний при КВИ было усиление легочного рисунка как в зоне пневмонического поражения (примерно у 2/3 больных), так и вне ее пределов (в 52,6% случаев), что свидетельствовало о перибронхиальных или периваску-лярных реакциях, которые иногда расценивались как интерстициальная пневмония, что наблюдалось при МПИ и ТОРС и отсутствовало в большинстве слу-

чаев при гриппе. Этот же признак, возможно, указывал на развитие сопутствующего бронхита, не всегда проявлявшего себя при аускультации. В отличие от пневмоний при МПИ, и, тем более, при ТОРС (Hon К L.E. et al., 2003; Chiu W.K. et al., 2003), в случаях поражения легких при КВИ наблюдали более быструю положительную рентгенологическую динамику, поэтому ранний рентгенологический контроль является важным для дифференциальной диагностики этиологии этих заболеваний.

Микст-инфекции, обусловленные сочетанным участием KB с другими респираторными вирусами и М. pneumoniae, в целом, протекали, как правило, не тяжелее, а иногда и легче, чем соответствующие варианты течения моноинфекции. Это зависело от множества факторов: последовательности развития ассоциированных инфекций, взаимоотношений ассоциантов друг с другом, а также от активности защитных факторов индивидуума Достоверным признаком участия в процессе KB являлось обнаружение у ребенка с респираторной симптоматикой каких-либо проявлений гастроинтестинального синдрома, описанных для моноинфекции.

Существенных отличий гематологических показателей при КВИ в сравнении с другими ОРВИ обнаружено не было. Картина крови соответствовала тяжести течения заболевания и зависела от уровня поражения респираторного тракта.

Исследование состояния специфического гуморального иммунитета у детей при КВИ показало, что среди заболевших КВИ число лиц с отсутствием или низким содержанием антиКВ антител в исходных сыворотках крови и секретах из полости носа было соответственно в 1,7 и 2,7 раза выше, чем среди заболевших другими респираторными инфекциями. При этом средние геометрические титры антител в исходных материалах были соответственно 1:6,1 и 1:2,1 при наличии у детей КВИ и 1:11,3 и 1:7,0 - при ее отсутствии.

Была установлена прямая зависимость между выраженностью клинических проявлений КВИ у детей и показателями исходных уровней антител в сыворотке крови и мукозальных секретах. Максимальная выраженность клинической симптоматики наблюдалась преимущественно у лиц с низким исходным содержанием как секреторных, так и сывороточных антиКВ антител и достоверно реже - при высоком их содержании. И наоборот, минимальная выраженность симптомов отмечалась, в основном, у лиц с высоким содержанием антиКВ антител (табл. 2).

Вместе с тем, в ряде случаев КВИ развивалась на фоне высоких титров специфических антител, как сывороточных, так и (реже) секреторных, что, вероятно, было обусловлено значительным снижением содержания других факторов иммунитета, в том числе секреторного иммуноглобулина A (slgA) и некоторых цитокинов, участвующих в формировании неспецифической резистентности ребенка.

Таблица 2

Выраженность клинических проявлений КВИ в зависимости от уровня специфических антител

I 1

Выраженность клинической симптоматики п Число детей с различным титром секреторных КВ антител (обратные величины)

0-2 4 > 8

всего (абс Л/о) в том числе с уровнем сывороточных антител, % всего (абс /%) в том числе с уровнем сывороточных антител, % всего (абс /%) в том числе с уровнем сывороточных антител, %

0-10 >20 0-10 >20 0-10 >20

А 62 34 /54,8 * ** 48,4* 6,4 21 /33,9 24,2 9,6 7 /11,3 * 8,1 3,2

Б 51 23 /45,1 * ** 9,8 35,3 13 /25,5 9,8 15,7 15 /29,4 * 17,6 11,8

В 17 г /17,6 *♦ 0 17,3 4 /23,5 0 23,5 10 /58,8 17,6 41,2

Выраженность клинической симптоматики А - максимальная, Б - умеренная, В - минимальная; п - число обследованных; * - различия достоверны по сравнению с показателями у лиц с минимальной выраженностью клинической симптоматики, ** - различия достоверны по сравнению с показателями у лиц с высоким титром секреторных антител.

Показано, что осложненные и затяжные форм КВИ развивались так же достоверно реже в группах детей с более высокой концентрацией общего б^А в носовых секретах (табл. 3).

Таблица 3

Нозологические варианты КВИ у детей с различным исходным уровнем б^А в носовом секрете

£ Содержание э^А (мкг/мл) Нозологические варианты КВИ (абс./%)

всего бронхит пневмония стеноз гортани

А (< 0,9) 21 18/85,7» 11/52,4»*» 3/14,3 * *» 4/19,0 **

Б (1,0-1,4) 23 6/26,1 3/13,0 0 3/13,0

В (>1,5) 6 1/16,7 1/16,7 0 °

п - число обследованных; * - различия достоверны при сравнении с показателями в фуппе Б; ** - различия достоверны при сравнении с показателями в группе В

При КВИ отмечалось достоверное снижение уровня СЭЗ и С04, продолжавшееся вплоть до ликвидации клинических симптомов заболевания, что сопровождалось снижением ИРИ (С04/С08), отражающего характер активности иммунного ответа Вместе с тем, в отличие от гриппа, при КВИ у детей содержание С020 в динамике наблюдения практически не изменялось, а СБ 16 - даже повышалось

Снижение активности ИКК сопровождалось снижением уровня индукции ШМ, как ос, так и у, который у детей с моноКВИ, а также при сочетанном участии в процессе КВ и РС-вируса, был достоверно ниже, чем при гриппе и сочетании КВИ с гриппом или аденовирусной инфекцией. Уровень общего сывороточного также повышался, но в меньшей степени, чем при гриппе и при КВИ, ассоциированной с гриппом или аденовирусной инфекцией (табл. 4).

Таблица 4

Содержание исходных показателей интерферонового статуса у детей при КВИ

Показатели 1FN (пг/мл) Величина показателей при вариантах КВИ

КВ КВ+грипп КВ+адено КВ+РСВ грипп

i индуцнро-"! 1 ванный а 74,6±2,6> 109,8±3,3* 123,6±2,4* 68,0±1,4» 89,0±0,8

У 40,6±1,1» 51,2±2,3» 45,8±1,8* 46,8±2,2- 93,0±1,6

общий сывороточный 30,6±1,6* 43,6±2,4* 42,0±1,8 34,0±2,2 39,0±1,1

спонтанный 29,6±1,8- 41,2±2,4* 34,0±1,8 32,0±2,1 38,6±1,5

* различия достоверны по отношению к КВИ (моно), • - по отношению к гриппу

Исходное содержание 1Ь-8 у детей с отсутствием бронхолегочных поражений при КВИ было повышено незначительно, а при их наличии достигало высокого уровня, коррелируя с тяжестью клинического течения заболевания (табл. 5).

4

Таблица 5

Содержание 1Ь-8 при различных проявлениях КВИ у детей

Вариант КВИ п N, пг/мл Показатель 1Ь-8

> N (%) пг/мл (М±ш)

с поражением ВДП 50 0-30 30,0 32,6±3,4*

с бронхолегочными поражениями 18 60,0 104,0±24,7

п - число детей, N - норма (Кирпичникова Г И , 1997); * - различия показателей достоверны по отношению к КВИ с бронхолегочными поражениями; ВДП - верхние дыхательные пути

Роль KB в развитии внутрибольничных инфекций у детей. В отличие от гнойно-септических и кишечных, респираторные внутрибольничные инфекции (ВБИ) официально не регистрируются, но существует такое понятие, как госпитальная пневмония, которая занимает одно из ведущих мест среди причин летальных исходов (до 1 5%). При этом важным этиологическим фактором развития госпитальных пневмоний являются именно респираторные вирусы (Самсыгина Г.А и соавт , 2000; Broughton W.A et al, 1996, Amir J et a!, 1984)

Показано, что во время пребывания в стационаре у большинства детей (89,6% из 644 обследованных, находящихся в постоянно наблюдаемых 3 палатах и 3 боксах респираторного отделения для инфекционных больных) имело место повторное инфицирование тем или иным, а иногда и несколькими, респираторными возбудителями, в числе которых у 126 человек (22,0% случаев) было доказано участие КВ.

Коронавирусная инфекция доминировала в этиологии внутрипалатных вспышек, реже являясь причиной спорадических случаев ВБИ, причем возможность возникновения вспышки ВБИ в палате, как и спорадических случаев суперинфицирования, определялась иммунологическим статусом детей.

Он же определял и особенности клинического течения этих заболеваний Наличие защитных титров специфических антител, особенно секреторных, препятствовало возникновению или способствовало более легкому течению ВБИ

В то же время развитие клинически выраженных форм инфекции имело место, преимущественно, у детей с низким содержанием сывороточных и, особенно, секреторных антител.

В целом, преобладали среднетяжелые формы заболевания. Как правило, утяжеление процесса наблюдалось у детей с тяжелыми формами заболевания при поступлении и при участии в инфекционном процессе аденовирусов Частота бронхолегочных поражений при наблюдаемых ВБИ KB этиологии (моно, микст) была примерно такой же, как и при первичной КВИ (бронхиты примерно у каждого 3-4-го ребенка, пневмонии - в 6-15% случаев).

Гастроинтестинальный синдром наблюдался довольно часто: у детей 1-го года жизни - в 75% случаев, у более старших - в 50% , при этом на фоне суб-фебрильной температуры тела отмечались тошнота, неоднократная рвота, разжиженный стул в течение 2-5 дней.

Немаловажную роль в развитии у ребенка госпитальной КВИ, как и ВБИ другой этиологии, играют факторы неспецифической резистентности. Выявлена коррелятивная связь между их содержанием и частотой развития клинически выраженных форм ВБИ, которые достоверно чаще наблюдались у детей со сниженными показателями иммунного статуса: slgA в носовых ходах, величины ИРИ, низкой активностью интерфероногенеза и т.д.

Результаты апробации лечебных препаратов при КВИ у детей.

Экспериментально было доказано, что противовирусный препарат «Арбидол» обладает прямой, а не опосредованной интерфероном, противовирусной активностью в отношении KB человека HCoV/SPb/01/03 и возбудителя ТОРС-КВ

(штамм СоД, предназначенный для разработки средств и методов биологической защиты, созданный в Вирусологическом центре НИИ микробиологии) (Гусева В М. и соавт., 2004; Хамитов Р А. и соавт., 2004).

Препарат «Альгирем» - полимерная форма ремантадина с расширенной фармакологической активностью, связанной с добавлением в его состав альги-ната натрия, обладающего адсорбирующими, иммуномодулирующими и дезин-токсикационными свойствами.

Исследование лечебной эффективности при КВИ «Арбидола» было проведено у 23 детей, «Альгирема» - у 20; контрольную группу составили 20 и 19 детей, соответственно.

Оказалось, что лечебный эффект и «Арбидола», и «Альгирема» у детей при КВИ был примерно таким же, как и при гриппе, и проявлялся сокращением длительности лихорадочного периода и других симптомов интоксикации, катаральных симптомов в носоглотке и, соответственно, продолжительности заболевания, в целом, по сравнению с изучаемыми показателями у детей контрольных групп (рис. 3).

ринит

интоксикация

лихорадка

Арбидол Ш Контроль

Альгирем ^э Контроль

Рис. 3. Результаты изучения лечебной эффекш нос и ц от 1ВО1 ирусных химиопрепаратов «Арбидол» и «Альгирем» при КВИ у детей.

Введение «Арбидола» и «Альгирема» сопровождалось, кроме того, положительной динамикой показателей иммунного статуса детей, представленного в наших исследованиях содержанием сывороточного иммуноглобулина Е (^Е) и б1§А в содержимом из носа (табл. 7).

Возможность использования индуктора ПТЯ «Анаферона детского» в лечении ОРВИ у детей была продемонстрирована ранее на примере гриппа и РСВ-инфекции (Головачева ЕГ., 2003; Осидак Л.В., 2003). Этот препарат, приготовленный на основе потенцированных сверхмалых доз антител к ТБЫу, обладает отчетливыми иммуномодулирующими и интерферониндуцирующими свойствами, что и предопределило возможность изучения его лечебной эффективности у детей с КВИ.

Таблица 7

Динамика уровня slgA и IgE у детей с КВИ, получавших противовирусные химиопрепараты «Арбидол» и «Альгирем»

л с: н ев Динамика уровня иммуноглобулина (%) Уровень иммуноглобулина (М±ш)

& UZ о С ев С 8. с Повышение Снижение Без динамики I II

«Арбидол» 56,5** 21,7** 21,8 0,9±0,1 1,6±0,1*

4 5 Контроль 30,0 50,0 20,0 1,0±0,08 0,8±0,05*

х з. «Альгирем» 45,5** 39,4** 15,1 0,8±0,04 1,5+0,03*

< 00 1л Контроль 24,3 62,2 13,5 0,9±0,02 0,8±0,01*

N 1,5-3,0 мкг/мл

«Арбидол» 17,4** 39,2** 43,4 87,9±4,5 78,5±7,3

'ЁГ uS Контроль 50,0 10,0 40,0 78,9±7,6 94,0±5,6*

«Альгирем» 18,2** 39,4** 42,4** 76,2+1,4 75,5+1,2

оо Контроль 67,6 13,5 18,9 71,6±1,2 85,8±1,5*

N 20-100 КЕ/л

I - показатели при поступлении, II - то же при выписке, N - норма (Кетлинский С А , 1998), * - различия показателей в сравниваемых группах достоверны, ** ~ различия показателей достоверны по отношению к норме

Оценка эффективности «Анаферона детского» в терапии КВИ была проведена у 51 ребенка Контрольную группу составили 28 детей, получавших плацебо.

В ходе проведенного исследования было установлено, что у детей, получавших «Анаферон детский», основные клинические проявления КВИ ликвидировались достоверно быстрее по сравнению с детьми контрольной группы: лихорадка, в среднем, на 1,4 дня, симптомы интоксикации - на 2,2 дня, признаки поражения желудочно-кишечного тракта - на 1,9 дня, катаральные проявления в носоглотке - на 2,7 дня (табл. 8). Соответственно, сокращался острый период заболевания в целом.

Включение в комплексную терапию детей с КВИ «Анаферона детского» способствовало достоверному повышению среднего уровня slgA к периоду выздоровления и увеличению активности ИКК, что иллюстрировалось достоверным повышением содержания индуцированных in vitro и сывороточных IFNa и IFNy. Введение препарата не сопровождалось увеличением уровня IgE в сыворотке крови в динамике заболевания и развитием побочных явлений.

Таблица 8

Результаты изучения лечебной эффективности индуктора интерферона «Анаферона детского» при КВИ у детей

Препарат п Продолжительность клинических симптомов в днях (М±ш)

повышенная температура тела интоксикация катаральные явления в носоглотке острый период заболевания

«Анаферон детский» 51 2,0±0,06 2,9±0,12 4,3±0,16 4,5±0,12

Плацебо 28 3,4±0,33* 5Д±0,38* 7,0±0,38* 7,4±0,27*

п - число детей, * - р < 0,05 при сравнении с основной группой

ВЫВОДЫ

1 Удельный вес КВИ в этиологической структуре острых респираторных инфекций у детей, в среднем, составляет 12,9%, у взрослых - 11,0%, с соотношением моно- и микст-КВИ примерно 1:3. Наиболее частым ассоциантом является вирус гриппа А.

2. Для циркуляции КВ в человеческой популяции характерно формирование годовых и сезонных пиков активности с ежемесячной сменой доминирующей группы КВ.

3. Для КВИ у детей характерно сочетание респираторного и гастроинтести-нального синдромов.

4. Прогностическими критериями неблагоприятного течения КВИ являются: низкие титры сывороточных (< 1:10) и секреторных (< 1:4) антител, а также низкий уровень slgA в носовых секретах (< 0,9 мкг/мл).

5. Коронавирусная инфекция является существенным этиологическим фактором развития внутрибольничных инфекций и инфекционных осложнений у больных со сниженной иммунологической реактивностью.

6 Доказана лечебная эффективность при КВИ у детей противовирусных химиопрепаратов «Арбидол» и «Альгирем» и индуктора интерферона «Анаферона детского».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При сочетании респираторного и гастроинтестинального синдромов можно предположить наличие у ребенка КВИ.

2 Для экспресс-диагностики КВИ может быть использован ИФЛ-метод с препаратом иммуноглобулина флюоресцирующего сухого.

3 В комплексную терапию КВИ у детей рекомендовано включение противовирусных химиопрепаратов и индукторов интерферона.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Осидак Л В. Коронавирусная инфекция у детей / Л В Осидак, Н Б. Ру-мель, А.Я. Мурадян, Т.И. Юрлова // Гигиенические проблемы охраны здоровья городского населения на современном этапе: Сб. науч.-практ. тр. - Екатеринбург: Издательство Уральского университета, 2002. -С. 141-147.

2 Мурадян А.Я Значимость коронавирусной инфекции в острой респираторной патологии у детей / А.Я. Мурадян, Л.В. Осидак, Н.Б. Румель, И.Е Кореняко. //Детские инфекции. - 2003. - №3. - С. 22-25.

3. Мурадян А.Я. Результаты диагностики коронавирусной инфекции у детей с использованием разных серологических методов / А.Я Мурадян, Н.Б. Румель // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Тез. докл. науч.-практ конф. - СПб., 2003. - С. 205-207.

4. Осидак Л.В. Внутрибольничные респираторные инфекции у детей и роль коронавирусов в их возникновении / Л.В. Осидак, В.П. Дриневский, Г.В. Данини, А.Я. Мурадян, Н.Б. Румель. // Детские инфекции. - 2003. -№2.-С. 16-21.

5. Румель Н Б. Роль специфических секреторных и гуморальных антител при острых респираторных заболеваниях различной этиологии у детей / Н.Б. Румель, Е.Г. Головачева, Л.В. Осидак, В.П. Дриневский, Е.Г. Королева, А.Я. Мурадян, Е.Е. Покровская. // Медицинская иммунология. -2003. - Т.5. - №5-6. - С. 609-614.

6. Дриневский В.П. Атипичная пневмония, или тяжелый острый респираторный синдром, обусловленный новым коронавирусом SARS / В.П. Дриневский, Л.В. Осидак, Л.М. Цыбалова, А.Я. Мурадян // Острые респираторные инфекции у детей и подростков: Практическое руководство. / Под ред. чл.-корр. РАМН О.И. Киселева. - СПб.. СпецЛит, 2003. -С. 137-152.

7. Румель Н.Б. Результаты сероэпидемиологического изучения коронавирусной инфекции у детей и взрослых Санкт-Петербурга / Н.Б. Румель, А.Я. Мурадян, Л.В. Осидак, А.К. Сироткин, А.К. Голованова, Т.И. Юрлова. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2004. -№4.-С. 21-26.

8. Мурадян А.Я. Коронавирусная инфекция и ее место в острой респираторной патологии у детей / А.Я. Мурадян, Л.В. Осидак, Н.Б. Румель, Л.Б. Потапенко, А.К. Голованова, Е.А. Дондурей // Актуальные вирусные инфекции - теоретические и практические аспекты: Тез. докл. науч. конф. - СПб., 2004. - С. 58.

9. Румель Н.Б. Коронавирусная инфекция у больных с гемобластозами и депрессиями кроветворения / Н.Б. Румель, Е.Р. Шилова, А Я. Мурадян // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2004. - №5 -С. 89-93.

10 Мурадян А.Я. Коронавирусная инфекция у детей / А.Я Мурадян, Л В Осидак, Н Б Румель, В П. Дриневский, Л.Б. Потапенко, А.К. Голованова, А.К. Сироткин // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (инфекция и иммунитет)' Материалы конгресса. - СПб.. Специальная Литература, 2004 -С. 159

11 Дондурей Е А. Коронавирусная инфекция у детей. Интерферонотера-пия / Е.А Дондурей, А.Я. Мурадян, Е Г. Головачева, Г.В. Данини, Л В Осидак, Е.В. Образцова, А.К. Голованова // Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные вопросы Материалы конференции. - СПб., 2005. - С. 44.

Л

я.

с

Тип."Издательский дом СП6МАП0". Зак.107. Тираж 100 экз. Подписано в печать 27.10.05 г.

#21 9 2 9

РНБ Русский фонд

2006-4 18763

i

Актуальность

В марте 2003 года Всемирной Организацией Здравоохранения была объявлена глобальная эпидемия так называемой «атипичной пневмонии» или тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) [Severe Acute Respiratory Syndrom (SARS)]. Заболевание, впервые зарегистрированное в ноябре 2002 г. в Южном Китае, в течение нескольких месяцев распространилось на территории 30 государств Азии, Европы, Северной и Южной Америки, Африки и Австралии. Итогом этой масштабной эпидемии стало около 8,5 тыс. заболевших и более 800 умерших. Только благодаря интенсивным усилиям представителей медицинского сообщества удалось выявить и охарактеризовать возбудителя болезни и установить контроль над распространением эпидемии ТОРС. Оказалось, что причиной возникновения и развития этого тяжелого заболевания явился коронавирус (KB), названный впоследствии коронавиру-сом тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС-КВ).

Коронавирусы - представители одноименного рода семейства Coronaviridae - широко распространены среди животных; у человека они известны в основном как возбудители простудных заболеваний. Несмотря на это, до недавнего времени изучение клинико-лабораторных особенностей ко-ронавирусной инфекции (КВИ) представляло почти исключительно научный интерес, и ее диагностика не входила в спектр рутинных лабораторных исследований в широкой клинической практике ни в нашей стране, ни за рубежом. Связано это было, в основном, с двумя причинами. Первая - мнение о том, что KB вызывают преимущественно поражение верхних дыхательных путей, протекающее, как правило, в легкой форме. Вторая - чрезвычайная прихотливость KB к условиям культивирования, отсюда — недостаточная иммунологическая и молекулярно-биологическая характеристика данного агента, затрудняющая создание диагностических тест-систем.

Клинические особенности респираторной КВИ изучены явно недостаточно. Немногочисленные данные по этому вопросу были получены в экспериментах на добровольцах, инфицированных KB человека [79, 83]. Изучению КВИ у детей посвящены единичные исследования [20, 154]. Вместе с тем, применение диагностических методов, имеющихся в настоящее время в арсенале исследователей, позволяет обнаруживать KB не только в верхних, но и нижних отделах респираторного тракта, в других органах и тканях, что свидетельствует о возможном их участии в этиологии бронхитов, пневмоний [20, 108, 130], в инфекционной патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в развитии некоторых тяжелых неврологических заболеваний [71, 82], заболеваний ЛОР-органов [173]. Более того, способность KB человека вызывать полиорганные поражения и их склонность к персистенции были подтверждены в экспериментах на приматах [12].

Эпидемия ТОРС послужила доказательством возможности развития тяжелых, зачастую с летальным исходом, заболеваний, обусловленных КВ.

В связи с вышеизложенным, чрезвычайно актуальным представляется изучение особенностей КВИ, прежде всего клинических. В свете недавних событий не менее важным является вопрос терапии КВИ.

Цель исследования:

Изучить частоту возникновения и клинико-эпидемиологические особенности КВИ и дать оценку лечебной эффективности ряда лекарственных препаратов при КВИ.

Основные задачи исследования:

1. Определить удельный вес КВИ в этиологической структуре острых респираторных заболеваний и эпидемиологические закономерности этой инфекции.

2. Изучить особенности клинического течения и динамику лабораторных показателей при КВИ у детей.

3. Оценить лечебную эффективность противовирусных химиопрепара-тов и индукторов интерферона при КВИ у детей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. КВИ играет значимую роль в острой респираторной патологии, особенно у детей младшего возраста и лиц со сниженной иммунологической реактивностью.

2. Для КВИ характерно сочетание респираторного и гастроинтести-нального синдромов.

3. В комплексной терапии КВИ у детей возможно применение противовирусных химиопрепаратов Арбидола и Альгирема и индуктора интерферона Анаферона детского.

Научная новизна

- Показано, что удельный вес КВИ в структуре острых респираторных вирусных заболеваний составляет 11-15%. Установлена трехлетняя периодичность и сезонность КВИ.

- Впервые представлены данные по особенностям клинического течения КВИ у детей.

- Впервые для диагностики КВИ апробированы иммунофлюоресцент-ный (ИФЛ) метод обнаружения KB антигена в клетках эпителия носовой полости и полимеразная цепная реакция (ПЦР).

- Определены прогностические критерии неблагоприятного течения

КВИ.

- Доказана лечебная эффективность противовирусных химиопрепаратов и индукторов интерферона при КВИ у детей.

Практическая значимость работы

Уточнена значимость КВИ в этиологической структуре ОРЗ и изучены особенности ее клинического течения. Показана возможность использования новых методов экспресс-диагностики КВИ (ИФЛ-метод обнаружения KB антигена в клетках слизистой оболочки полости носа, ПЦР). Доказана возможность эффективного применения при КВИ в терапевтических целях противовирусных химиопрепаратов Арбидола и Альгирема и индуктора интерферона Анаферона детского.

Внедрение в практику.

Материалы диссертации отражены в практическом руководстве «Острые респираторные инфекции у детей и подростков», в пособии «Стандартизированные принципы диагностики, лечения и экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей»; используются в программе подготовки клинических ординаторов отделения респираторных вирусных инфекций у детей ГУ НИИ гриппа РАМН, в учебном процессе на кафедре микробиологии и инфекционных болезней Института Медицинского образования Новгородского Государственного Университета им. Ярослава Мудрого (г. Великий Новгород); внедрены в практику работы базовых отделений клинического отдела респираторных вирусных инфекций у детей ГУ НИИ гриппа РАМН в ДГБ Св. Ольги и ДИБ № 5.

Апробация работы.

Основные материалы представлены: на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, 2003 г.; на заседании Всероссийского научного общества эпидемиологов и микробиологов, 2004 г.; на международной научной конференции «Актуальные вирусные инфекции - теоретические и практические аспекты», Санкт-Петербург, 2004 г.; на III Конгрессе педиатров-инфекционистов России, Москва, 2004 г.; на Всероссийской научно-практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные вопросы», Санкт-Петербург, 2005 г.; на IV Конгрессе педиатров-инфекционистов России, Москва, 2005 г.

По материалам диссертации опубликовано И научных работ, в том числе 5 статей в реферируемых российских научных журналах, а также глава в практическом руководстве для врачей «Острые респираторные инфекции у детей и подростков».

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 212 источников, в том числе 66 отечественных и 146 зарубежных. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 47 таблицами и 1 рисунком.

112 ВЫВОДЫ

1. Удельный вес КВИ в этиологической структуре острых респираторных инфекций у детей, в среднем, составляет 12,9%, у взрослых - 11,0%, с соотношением моно- и микстКВИ примерно 1:3. Наиболее частым ассоциантом является вирус гриппа А.

2. Для циркуляции KB в человеческой популяции характерно формирование годовых и сезонных пиков активности с ежемесячной сменой доминирующей группы КВ.

3. Для КВИ у детей характерно сочетание респираторного и гастроинтести-нального синдромов.

4. Прогностическими критериями неблагоприятного течения КВИ являются: низкие титры сывороточных (< 1:10) и секреторных (< 1:4) антител, а также низкий уровень slgA в носовых секретах (< 0,9 мкг/мл).

5. Коронавирусная инфекция является существенным этиологическим фактором развития внутрибольничных инфекций и инфекционных осложнений у больных со сниженной иммунологической реактивностью.

6. Доказана лечебная эффективность при КВИ у детей противовирусных хи-миопрепаратов «Арбидол» и «Альгирем» и индуктора интерферона «Ана-ферона детского».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При сочетании респираторного и гастроинтестинального синдромов можно предположить наличие у ребенка КВИ.

2. Для экспресс-диагностики КВИ может быть использован ИФЛ-метод с препаратом иммуноглобулина флюоресцирующего сухого.

3. В комплексную терапию КВИ у детей рекомендовано включение противовирусных химиопрепаратов и индукторов интерферона.

Выражаю глубокую признательность сотрудникам клинического отделения ОРВИу детей ГУ НИИ гриппа РАМН и руководителю отделения Владимиру Павловичу Дриневскому; коллегам из других лабораторий ГУ НИИ гриппа РАМН, принимавшим участие в исследованиях; руководителю лаборатории бактериологии РосНИИГиТ, научному консультанту Виталию Николаевичу Чеботкевичу, а также всем сотрудникам этой лаборатории.

Особую благодарность хочу выразить научному руководителю Людмиле Викторовне Осидак и идейному вдохновителю данной работы Нине Борисовне Румель.