Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Роль инсулинотропных пептидов в управлении сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

Карпова Екатерина Владимировна

РОЛЬ ИНСУЛИНОТРОПНЫХ ПЕПТИДОВ В УПРАВЛЕНИИ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.02. - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 ДПР 1Ш

Москва - 2012

005019384

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич Официальные оппоненты:

Мкртумян Ашот Мусаелович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВП( «Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологш лечебного факультета

Петунниа Ннна Александровна - доктор медицинских наук, профессор, Первы московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова, заведующа кафедрой эндокринологии факультета послевузовского профессионального образовани врачей

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицински! университет нменн H.H. Пнрогова» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «17» мая 2012 года в К) часов на заседани: диссертационного совета Д.208.071.05 при ГБОУ ДПО «Российская медицинска академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России по адресу 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДП( «Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19. Автореферат разослан « /7 .» "2 012 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Нмзовцова Л.Л

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Распространенность СД приобретает в последние десятилетия характер эпидемии. Количество больных СД в России за последние 10 лет увеличилось более чем на 700 тысяч, превысив 3 млн. человек, преимущественно за счет СД 2 типа (Галстян Г.Р., 2010). Речь идет о тяжелом и прогрессирующем заболевании, связанном с развитием как микро-, так и макрососудистых осложнений, которые в значительной степени повышают инвалидность и смертность, а также негативно влияют на качество жизни пациентов. Развитие осложнений связывают в первую очередь с нарушением гликемии. Степень выраженности гликемических нарушений зависит от выраженности двух составляющих: продолжительности и тяжести хронической гипергликемии и суточных острых перепадов сахара крови (вариабельности гликемии). Первая составляющая связана с уровнем HbAlc, который зависит как от межпрандиальной, так и от постпрандиальной гипергликемии. Второй компонент, т.е. острые перепады сахара крови, является независимым от средней гликемии и может быть связан с дефектом инсулиновой секреции и подавлением секреции глюкагона (Marfella R., et al., 2009). В результате хронической гипергликемии и высокой вариабельности гликемии развивается оксидативный стресс, который приводит к снижению массы функционирующих ß-клеток и развитию поздних осложнений диабета. Следует отметить, что ß-клетка поджелудочной железы очень уязвима под действием оксидативного стресса, т.к. имеет низкие возможности антиоксидантной защиты. Поэтому применение сахароснижающих препаратов, способных обеспечить хороший гликемический контроль с минимальной вариабельностью гликемии, позволяет защитить ß-клетки поджелудочной железы и продлить их функциональную активность.

Многие годы, рассматривая патогенез СД 2 типа, обсуждались, в основном, вопросы, касающиеся, с одной стороны, функции ß-клеток поджелудочной железы в отношении инсулина, с другой стороны - несомненный интерес представляют данные в отношении ИР на уровне мышечной и жировой тканей, а также печени. Однако в последние годы значительно большее внимание со стороны ученых всего мира уделяется изучению роли гормонов ЖКТ (инкретинов) в регуляции секреции инсулина, а, следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека (Аметов A.C., 2010). До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей происходит под

влиянием именно инкретинов. У больных СД 2 типа этот эффект значительно сниже (Анциферов М.Б., 2010). К настоящему времени разработано два подхода дл использования «инкретинового» эффекта в лечении СД 2 типа. Один из ни заключается в ингибировании фермента ДПП-4. Использование ингибиторов ДПП-4, н фоне приема которых достигается повышение уровня ГГТП-1, представляет собо весьма физиологический путь восстановления нарушенной продукции инсулина коррекции повышенного уровня глюкагона — ключевых расстройств, которы характерны для СД 2 типа.

Из вышеизложенных данных следует, что научная работа по изучению рол инсулинотропных пептидов в управлении СД 2 типа является актуальной представляет научный интерес. Особый интерес для научного и практическог здравоохранения представляет изучение действия ингибиторов ДПП-4 на суточны колебания уровня глюкозы. Необходимо отметить, что в научной литератур опубликована только одна работа по изменению вариабельности гликемии на фон применения ингибиторов ДПП-4 - ситаглиптина и вилдаглиптина (Marfella R., et al 2009). Углубленное изучение применения ингибиторов ДПП-4 в различных вида комбинированного лечения, их оценка по основным показателям углеводного липидного обменов позволит разработать обоснованные подходы к лечению больны СД 2 типа, удовлетворяющие метаболические потребности большинства пациентов позволяющие минимизировать риск развития осложнений данного заболевания.

Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность применения ингибиторо ДПП-4 в составе комбинированной терапии у пациентов с СД 2 типа.

Задачи исследования

1. Изучить вариабельность гликемии по показателям средней амплитуды колебани гликемии (САКГ) и стандартному отклонению от среднего значения глюкозы (STD) пациентов с СД 2 типа на фоне комбинированной терапии:

• метформином и вилдаглиптином (1 группа);

• инсулином пролонгированного действия и вилдаглиптином (2 группа);

• метформином и инсулином пролонгированного действия в сочетании вилдаглиптином (3 группа).

2. Оценить в динамике длительность периодов нормо-, гипер- и гипогликемии, а также частоту эпизодов гипогликемии (включая бессимптомные и ночные гипогликемии) в структуре суточного гликемического профиля при помощи СОМ8 у пациентов с СД 2 типа на фоне изучаемой комбинированной терапии.

3. Определить стандартные показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа на фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в комбинированной терапии (1-3 группы).

4. Определить количество пациентов, достигших компенсации углеводного обмена (НЬА1с<7,0%) во всех группах лечения.

5. Оценить функциональную активность р-клеток поджелудочной железы у пациентов 1-3 групп лечения в динамике.

6. Оценить динамику выраженности ИР на фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в составе комбинированной терапии.

7. Изучить влияние ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) на факторы риска метаболических нарушений (липидный спектр, ИМТ, ОТ, соотношение ОТ/ОБ).

Научная новизна

• Впервые в РФ изучается комплексное влияние терапии ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином) на основные факторы, приводящие к активации оксидативного стресса и развитию поздних осложнений СД 2 типа: ГН, ППГ, уровень НЬА1с и вариабельность гликемии.

• Представленная работа является первым исследованием в клинической практике, изучающим параметры всестороннего гликемического контроля на фоне комбинированной сахароснижающей терапии ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином) и инсулином у больных СД 2 типа.

• На фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в составе комбинированной терапии впервые углубленно изучается риск развития гипогликемии, которые приводят к кардиоваскулярным осложнениям у пожилых пациентов с СД 2 типа.

• В работе впервые оценивается влияние на функциональную активность р-клеток поджелудочной железы ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в сочетании с другими сахароснижающими препаратами.

• Впервые определено влияние терапии ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в рамка: комбинированного лечения на степень выраженности ИР - ключевого компонент метаболического синдрома и фактора риска развития макрососудистых осложнения С/ 2 типа.

Практическая значимость полученных результатов

1. Усиление существующей сахароснижающей терапии метформином и инсулинои при помощи ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) достоверно улучшает вариабельност гликемии, которая является независимым фактором риска развития диабетически; осложнений.

2. Добавление ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) к метформину, к инсулину, также к метформину в комбинации с инсулином статистически значимо приводит ; повышению функциональной активности (3-клеток поджелудочной железы ] улучшению показателей углеводного обмена.

3. Комбинированная терапия ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином) и метформином а также тройная комбинация с инсулином и метформином приводит к уменьшении степени выраженности ИР и снижению абдоминального ожирения.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная терапия вилдаглиптином, метформином и инсулином пациентов с СД 2 типа приводит к снижению вариабельности гликемии 1 значительному улучшению показателей сахара крови, которые являются основным) факторами активации оксидативного стресса.

2. Устранение глюкозотоксичности с достоверным увеличением функционально] активности р-клеток поджелудочной железы свидетельствует о высокой эффективности всех трех групп комбинированной терапии у больных СД 2 типа.

3. При добавлении вилдаглиптина к метформину и инсулину отмечается увеличен» периода гипогликемии по данным НМГ по сравнению с комбинацией вилдаглиптином 1 метформином, а также вилдаглиптином и инсулином.

4. Наиболее выраженным положительным влиянием на метаболические нарушени СД 2 типа (липидный обмен, ИМТ, ОТ) обладает комбинированная терапи: ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином) и метформином.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты и вывод! проведенного исследования внедрены в клиническую практику в эндокринологически:

отделениях НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД», ФГУ ЦКБ ГА. Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий для специалистов на циклах общего и тематического усовершенствования на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздравсоцразвития России, а также при подготовке аспирантов и ординаторов.

Личный вклад соискателя. Автор лично проводила отбор пациентов для научного исследования, клинический осмотр пациентов, активно участвовала в комплексном лабораторном и инструментальном обследовании. Согласно полученным данным, определяла терапевтическую тактику, осуществляла динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения. Выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке материалов.

Апробация работы. Апробация работы состоялась на конференции кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздравсоцразвития России, курсантов цикла ОУ «эндокринология» и сотрудников ЦКБ №1 ОАО «РЖД» 29.03.2011.

Материалы и основные положения диссертации доложены на 3 Международном конгрессе «Спорные вопросы консенсуса по диабету, ожирению и гипертензии (Прага, 2010) и 4 Международном конгрессе «Новейшие технологии и лечение сахарного диабета» (Лондон, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, из них в изданиях, рекомендуемых ВАК - 6 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения результатов проведенного исследования (3,4 глава), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает 103 источника (в т.ч. 11 отечественных и 92 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 44 рисунками, 23 таблицами и 1 схемой.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Открытое клиническое исследование проводилось на базе кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздравсоцразвития России. Были сформированы три группы больных СД 2 типа в

зависимости от вида терапии. В 1 группу включены 22 пациента с СД 2 типа (5 мужчш и 17 женщин), получавшие метформин, 2-ю группу составили 18 пациентов (2 мужчин I 16 женщин), которые получали терапию пролонгированным инсулином не менее ! месяцев (гларгин, хумулин НПХ), 3 группа - 20 пациентов (2 мужчин и 18 женщин) находившиеся на комбинированной терапии пролонгированным инсулином (гларгин хумулин НПХ) и метформином. Пациенты трех групп не имели достоверных различи! по полу, возрасту, длительности СД, средним значениям антропометрических I метаболических показателей. Подробная клиническая характеристика пациентов включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов 1,2 и 3 групп (М±ш)

Сравниваемые параметры групп Группа 1 (п=22) метформи Группа 2 (п=18) инсулин Группа 3 (п=20) метформи+инсулш

Пол, м/ж, п (%)* 5/17 (22,7/77,3) 2/16(11,1/88,9) 2/18 (10/90)

Средний возраст, лет* 56,2±2,26 59,9±2,84 58,13+2,09

Длительность СД 2 типа, лет* 3,5±1,17 8,9+1,18 8,8+1,42

Масса тела, кг* 97,28±3,73 82,04+3,53 88,7±4,52

ИМТ, кг/м2 35,85±0,86 30,29+1,62 34,04+1,23

ОТ, см* 115,14+3,05 107,0±4,26 110,53±2,72

ОБ, см* 116,58±3,2 112,44+3,62 113,67+2,52

ОТ/ОБ* 0,98+0,02 0,95±0,01 0,97+0,01

Абдоминальный тип ожирения, абс. (%)* 22 (100%) 18(100%) 20 (100%)

НЬА1с,%* 8,59±0,25 9,52±0,30 8,37+0,30

Глюкоза крови натощак, ммоль/л* 10,03±0,66 10,71±0,84 8,92±0,48

Глюкоза крови через 2 часа после еды* 12,26±0,87 15,04±0,71 12,95±0,89

Декомпенсация углеводного обмена, абс. (%) 20 (90,9%) 18 (100%) 17 (85%)

Субкомпенсация углеводного обмена, абс. (%) 2(9,1%) 0 3(15%)

Компенсация углеводного обмена, абс. (%) 0 0 0

С-пептид, пмоль/л 1180±109,66 834,48± 139,27 808,69±103,4

HOMA-ß 55,69+6,77 54,34+18,58 70,70+8,71

HOMA-IR 7,31+1,3 8,11+2,89 8,02+1,28

ОХ, ммоль/л * 5,45±0,21 5,12±0,47 5,66±0,30

ГГ, ммоль/л * 2,14+0,22 1,99±0,33 2,79±0,72

ХС-ЛПВП, ммоль/л * 1,3±0,08 1,24±0,15 1,3±0,07

ХС-ЛПНП, ммоль/л * 3,17+0,22 3,17+0,39 3,03±0,27

Индекс атерогенности * 3,56±0,47 3,62±0,63 3,46±0,30

*- р>0,05 между группами.

Схема сахароснижающей терапии

Для достижения поставленных целей всем пациентам, включенным в исследование, после соответствующего обследования, был назначен вилдаглиптин (Галвус, Novartis Pharma LLC, Швейцария, per. номер - JICP-008 119/08 от 14.10.2008) в начальной дозе 50 мг/сут в 1 прием во время завтрака. При необходимости суточная доза увеличивалась через 1-2 недели до 100 мг (гликемия перед едой была > 6,5 ммоль/л и/или гликемия через 2 часа после еды > 8,0 ммоль/л), прием препарата осуществлялся в 2 приема по 50 мг во время завтрака и ужина.

Методы исследования

Антропометрическое обследование: масса тела в кг, рост в см, ИМТ в кг/м2 = вес (кг)/рост (м)2, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ определялись для установления степени ожирения и его типа. Массу тела (с точностью до 100 г) измеряли, используя электронные весы, рост пациентов оценивался при помощи модифицированного ростомера, ОТ и ОБ - с помощью сантиметровой ленты. Все обхваты измеряли с точностью до 0,5 см.

Лабораторное обследование включало определение следующих биохимических показателей исходно и в конце исследования:

- глюкоза в капиллярной крови натощак, через 2 часа после еды и уровень HbAlc определялись для оценки компенсации углеводного обмена. Глюкоза капиллярной

крови определялась при помощи глюкометра "Accu-chec Activ» фирмы "Roche' (Швейцария). Уровень HbAlc определялся колориметрическим методом жидкостно] йоннообменной хроматографии под низким давлением на аппарате Diastat, фирмь BioRad, США;

- липиды (ОХ, ТГ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП) для оценки состояния жирового обмена подсчета ИА определяли в сыворотке крови у пациентов после 12-часового шлодани: энзиматическим фотометрическим методом по стандартной методике на биохимически: анализаторах: Еоя-ЬгаУо(Италия) и Stat Fax(CIIIA) с использованием реактивов фирмь Vital Diagnostics, Россия, СПб. ИА рассчитывался по формуле Климова: ИА = (ОХ -ХС-ЛПВП) / ХС - ЛПВП.

- базальные уровни ИРИ и С-пептида определялись в сыворотке венозной кров: натощак для оценки функциональной активности р-клеток и степени ИР. HOMA-IR ni формуле (Matthews D.R. с соавт., 1985): НОМА-IR = глюкоза натоща! (ммоль/л)хинсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5. Активность р-клеток оценивали ni формуле (Matthews D.R. с соавт., 1985): НОМА-Р = 20*ИРИ (мкЕД/мл):глюкоз натощак (моль/л)-3,5. Уровень ИРИ и С-пептида натощак в сыворотке венозной кров] определяли иммуноферментным методом с использованием системы фирмы «DRG Diagnostics» (Германия).

Инструментальные методы исследования включали НМГ, которое проводилос; пациентам до и после назначения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина). Использовалас портативная система НМГ фирмы Medtronic Minimed (США), принцип работы которо: основан на глюкозооксидазном методе. Система проводила 288 измерений в сутки. Ei калибровали 4 раза в сутки по значениям гликемии, полученным посредство» портативного глюкометра. Полученные данные обрабатывались на компьютере помощью программы Solution Software ММТ-7310, versión 3.0 (3.0.128). Сравнительна оценка уровня глюкозы проводилась в следующие периоды: весь перио, мониторирования, в течение 1 часа до и 3 часов после приемов пищи. Также оценивал: частоту гипогликемий, их общую продолжительность и вариабельность гликемии. ( вариабельности гликемии судили по максимальному (Атах) и минимальному (Amin) значению глюкозы, зарегистрированному монитором, как за все время исследования, так и за отдельные его периоды, САКГ (Amax-Amin), STD. Гипергликемией считались значения глюкозы > 7,5 ммоль/л, нормогликемией - от 3,3 до 7,5 ммоль/л,

гипогликемией - < 3,3 ммоль/л. Глюкозу капиллярной крови определяли с помощью глюкометра "Accu-chec Activ» фирмы "Roche" (Швейцария).

Эффеюпвность сахароснижающей терапии оценивали по критериям компенсации углеводного обмена и по результатам НМГ. Безопасность терапии оценивали по частоте и длительности гипогликемий, вариабельности гликемии, а также по влиянию терапии на ИР, базальную секрецию инсулина, массу тела, липидный спектр. Статистическая обработка материала. Обработку данных проводили методом вариационной статистики с определением средней арифметической (М) и ошибки средней (т), используя программу «Statistica for Windows» v.6.0, StatSoft Inc. (США) для обработки полученных данных. Для каждого количественного параметра были определены: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (8), ошибка среднего (ш), медиана (Me), 95% доверительный интервал, для качественных данных -частоты (%). Для сравнения числовых данных (после проверки количественных данных на нормальное распределение показателей с помощью критерия Колмогорова -Смирнова) использовали t-критерий Стъюдента для 2-х независимых выборок. Анализ количественных данных, изменяющихся в динамике, осуществлялся при помощи критериев Вилкоксона и Стьюдента для связанных совокупностей. Статистически значимыми считались отличия при р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при р<0,01 (99%-й уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Влияние терапии на показатели углеводного обмена

В трех группах лечения через 12 недель независимо от тактики применяемой сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа зафиксирована достоверная положительная динамика уровня HbAlc, ГН и ППГ (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей углеводного обмена в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии (М±ш)

Показатель Период наблюдения 1 группа (п=22) 2 группа (п=18) 3 группа (п=20)

Глюкоза натощак, ммоль/л до лечения 10,03+0,66 10,71±0,84 8,92±0,48

после лечения 6,12+0,22 6,41±0,35 5,99±0,40

Р <0,01 <0,01 <0,01

Глюкоза через 2 часа после еды, ммоль/л до лечения 12,26±0,87 15,04±0,71 12,95+0,89

после лечения 7,53±0,31 8,87±0,52 8,02±0,52

Р <0,01 <0,01 <0,01

НЬА1с, % до лечения 8,59+0,25 9,52+0,30 8,37±0,30

после лечения 6,71±0,18 6,97+0,43 6,66±0,25

Р <0,01 <0,01 <0,01

Наибольшим по амплитуде снижением уровня НЬА1с, ГН и ППГ было у пациентов во 2-ой группе лечения, которые применяли пролонгированный инсулин и вилдаглиптин, что может быть связано с более высокими показателями гликемии исходно (рис. 1).

1 группа 2 группа 3 группа

га ГПН, ммолъ/п &ППГ,ммоль/л й Над!с,%

Рисунок 1. Динамика показателей углеводного обмена в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии

Анализируя распределение пациентов в зависимости от степени компенсации СД необходимо отметить, что наименьшее количество пациентов в состоянии декомпенсации через 12 недель терапии зафиксировано в 1-ой группе лечения, преимущественно за счет достижения состояния компенсации (63,6%). Наименьшее количество пациентов, достигших компенсации заболевания было во 2-ой группе лечения (27,8%) (рис. 2).

1 группа 2 группа 3 группа

□ Компенсация >Субкомпенсация иДеком пенса ция

Рисунок 2. Распределение пациентов 1-3 группах лечения в зависимости от степени компенсации углеводного обмена через 12 недель терапии

12

Результаты непрерывного мониторирования глюкозы Основные показатели гликемического контроля, полученные в результате НМГ в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии представлены на рис. 3,4,5.

1 группа (метформин+вилдаглиптин)

Г

•^"ИСХОДНО

I ~ч#р«» 12 н«д«я»

перед I* 1тр>аон (1

«о

I парад обедом после обеда парад .|1 |Ы!] |3..с.) ужином»

Рисунок 3. Основные показатели гликемического контроля, полученные в результате НМГ в 1 группе лечения исходно и через 12 недель терапии

2 группа (инсулин+вилдаглиптин)

18

16

14

я 12

10

1

! 6

—черв) 12 наделе

парад посла перед обедом после обеда (3 перед ужином посла ужина

[аатрааом (1 »аетраи. (3 (1 час) часа) (1 час) (Зчаса)

час) час.)

Рисунок 4. Основные показатели гликемического контроля, полученные в результате НМГ во 2 группе лечения исходно и через 12 недель терапии

3 группа (метформин+инсулин+вилдаглиптин)

парад посла парад поспеобед» парад посла ужина

ивтраком натра ка (3 обедом (1 (3 часа) ужином (1 (3 часа)

(1 ч.с) час.) час) час) Врамя

Рисунок 5. Основные показатели гликемического контроля, полученные в результате НМГ в 3 группе лечения исходно и через 12 недель терапии

Исходя из данных представленных на рис. 3,4,5 добавление вилдаглиптина приводит к улучшению гликемического профиля в течение суток во всех трех группах лечения. Однако наибольшая положительная динамика сахара крови по данным НМГ отмечена в группе лечения инсулином и вилдаглиптином, что вероятно может быть связано с худшими показателями НМГ в начале исследования по сравнению с другими группами. Оценивая вариабельность гликемии и динамику периодов гипогликемии (табл. 3) в трех группах лечения следует отметить, что только во 3-ей группе пациентов отмечалось достоверное снижение вариабельности гликемии (по данным STD и САКГ). В 1-ой и 2-ой группах терапии зафиксирована динамика к снижению вариабельности гликемии. Однако в 3-ей группе терапии зафиксировано значимое увеличение периода гипогликемии по сравнению с исходными данными. Во всех трех группах отмечено существенное уменьшение продолжительности периода гипергликемии и увеличение периода нормогликемии.

Таблица 3. Вариабельность гликемии и продолжительность нормо-, гипер- и гипогликемии в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии (М±ш)

Показатель Период наблюдения 1 группа (п=22) 2 группа (п=18) 3 группа (п=20)

STD, ммоль/л до лечения 1,62±0,26 3,46±0,58 2,44±0,22

после лечения 1,38±0,19 2,40±0,30 1,89±0,25

Р >0,05 >0,05 <0,05

Амплитуда колебаний (Amax - Amin), ммоль/л до лечения 8,83±1,48 14,76±1,95 12,15±0,90

после лечения 7,58±0,83 12,58±1,31 9,29±1,04

Р >0,05 >0,05 <0,05

Минимальное значение глюкозы (Amin), ммоль/л до лечения 5,83±0,59 5,69±1,33 5,47±0,64

после лечения 3,99±0,47 3,64±0,50 2,55±0,19

Р <0,05 >0,05 <0,01

Максимальное значение глюкозы (Атах), ммоль/л до лечения 15,28±1,49 20,80±0,80 16,49±1,03

после лечения 11,57±1,07 15,24±0,91 13,17±0,97

Р <0,05 <0,01 <0,05

Общая продолжительность нормогликемии, % до лечения 26,33±10,81 7,14±2,60 21,6±7,66

после лечения 59,56±11,86 41,40±8,64 59,3±8,14

Р <0,01 <0,01 <0,01

Общая продолжительность гипергликемии, % до лечения 73,67±10,81 92,14±3,07 77,9±7,97

после лечения 39,0±12,26 55,0±11,35 36,1±8,6

Р <0,01 <0,01 <0,01

Общая продолжительность гипогликемии, % до лечения 0 0,71 ±0,71 0,50±0,50

после лечения 1,44±1,12 3,60±3,12 4,60±1,67

Р >0,05 >0,05 <0,05

Влияние терапии на ПРИ, С- пептид, НОМА-Ш и НОМА-Р

Через 12 недель терапии зафиксирована достоверная динамика уровня С-пептида только в 3-ей группе лечения. Данный показатель снизился на 349,56 пмоль/л. Значительно снизился уровень базального инсулина в 1-ой группе лечения на 5,21 мкЕД/мл (табл. 4). Таблица 4. Содержание в крови С-пептида, базального инсулина, а также индексы функциональной активности Р-клеток поджелудочной железы и ИР в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии (М±т)

Показатель Период наблюдения 1 группа (п=22) 2 группа (п= 18) 3 группа (п=20)

С-пептид, пмоль/л до лечения 1180+109,66 721,58+217,82 808,69+103,4

после лечения 1071,88+100,5 834,48+139,27 459,13+51,25

Р >0,05 >0,05 <0,01

Базальный инсулин, мкЕД/мл до лечения 16,49+2,39 17,80+6,27 19,20±2,66

после лечения 11,28+1,43 31,50+17,54 19,65+4,11

Р <0,05 >0,05 >0,05

НОМА-Р до лечения 55,69+6,77 54,34±18,58 70,7±8,71

после лечения 87,5+11,27 212,3±104,36 165,65±26,22

Р <0,05 <0,01 <0,01

НОМА-Ж до лечения 7,31±1,3 8,11±2,89 8,02±1,28

после лечения 3,18±0,48 9,30+5,33 5,55+1,27

Р <0,01 >0,05 <0,05

Важно отметить, что во всех трех группах пациентов зафиксировано достоверное увеличение индекса НОМА-Р (рис. 6). Достоверное снижение индекса ИР отмечалось только в 1-ой и 3-ей группах терапии (рис. 7).

180 160 140 120 100

157,96"

94,95**

1 группа 2 группа 3 группа

* - р<0,05 по сравнению с исходными значениями ** - р<0,01 по сравнению с исходными значениями Рисунок 6. Амплитуда динамики индекса функциональной активности р-клеток поджелудочной железы в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии

✓ 1 группа * 2 группа ■ 3 группа

* - р<0,05 по сравнению с исходными значениями

** - р<0,01 по сравнению с исходными значениями

Рисунок 7. Амплитуда динамики индекса ИР в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии

Таким образом, добавление ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) к метформину или пролонгированному инсулину, или к их комбинации приводит к достоверному улучшению углеводного обмена, сопровождающегося значимым увеличением функциональной активности р-клеток поджелудочной железы. При применении вилдаглиптина с метформином наблюдалось существенное снижение индекса ИР, что подтверждает воздействие данной комбинации на все основные патогенетические механизмы развития СД 2 типа - ИР, секреторный дефект Р-клеток поджелудочной железы и гиперпродукцию глюкозы печенью. При использовании инсулина отмечено увеличение эпизодов гипогликемии, причем наиболее значимое при комбинации

метформина, пролонгированного инсулина и вилдаглиптина. Однако в данной группе пациентов отмечено достоверное уменьшение вариабельности гликемии.

Влияние терапии на показатели лнпндного обмена Через 12 недель лечения значимо изменялись показатели липидного обмена только у пациентов 1 группы терапии, получающих метформин и вилдаглиптин, что может быть связано с устранением глюкозотоксичности и увеличением чувствительности тканей к инсулину, которые в значительной степени определяют скорость образования и метаболизм липидов в организме. Во 2-ой группе лечения достоверной динамики показателей липидного профиля не зафиксировано. В 3-ей группе пациентов достоверно снижался лишь уровень ТГ, а остальные показатели липидного профиля имели тенденцию к нормализации значений, но достоверных изменений отмечено не было (табл. 5).

Таблица 5. Показатели лнпндного обмена в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии (М±ш)

Показатель Период наблюдения 1 группа (п=22) 2 группа (п=18) 3 группа (п=20)

Общий холестерин, до лечения 5,45+0,21 5,12±0,47 5,66+0,30

ммоль/л после лечения 4,11+0,25 5,11+0,45 5,57±0,25

Р <0,05 >0,05 >0,05

Триглицериды, до лечения 2,14±0,22 1,99±0,33 2,79±0,72

ммоль/л после лечения 1,01+0,31 1,64±0,28 1,98+0,56

Р <0,01 >0,05 <0,05

ХС-ЛПВП, ммоль/л до лечения 1,3±0,08 1,24±0,15 1,3+0,07

после лечения 1,44±0,06 1,22±0,10 1,32+0,07

Р >0,05 >0,05 >0,05

ХС-ЛПНП, ммоль/л до лечения 3,17+0,22 3,17+0,39 3,03±0,27

после лечения 2,26+0,24 3,05±0,3б 2,93±0,28

Р <0,05 >0,05 >0,05

Индекс до лечения 3,56±0,47 3,62+0,63 3,46±0,30

атерогенности после лечения 2,89+0,05 3,33±0,52 3,45±0,37

Р <0,05 >0,05 >0,05

При анализе антропометрических показателей у пациентов с СД 2 типа отмечен« существенное снижение массы тела в 1-ой и 3-ей группах лечения. Во 2-ой группе пациентов, динамики массы тела отмечено не было, но и прибавка веса ш зафиксирована, что не менее важно. Однако наиболее значимое снижение жирово{ ткани встречалось в 1-ой группе пациентов за счет преимущественного уменьшена абдоминального ожирения. Масса тела пациентов в среднем снизилась на 6,41 ю (р<0,01) с 97,28±3,73 кг до 90,97±3,2 кг, ОТ уменьшилась на 4,85 см (р<0,01) ( 115,14+3,05 см до 110,29±2,43. Динамика антропометрических показателей отражена I табл. 6, рис. 8.

Таблица 6. Антропометрические показатели в 1-3 группах лечения исходно и чере: 12 недель терапии (М±ш)

Показатель Период 1 группа 2 группа 3 группа

наблюдения (п=22) (п=18) (п=20)

Масса тела, кг до лечения 97,28+3,73 82,04±3,53 88,7+4,52

после лечения 90,87±3,20 82,03+3,13 85,15±4,43

Р <0,01 >0,05 <0,01

ИМТ, кг/м2 до лечения 35,85+0,86 30,29±1,62 34,04±1,23

после лечения 33,69±0,86 30,18±1,65 32,65+1,23

Р <0,01 >0,05 <0,01

ОТ, см до лечения 115,14+3,05 107,0±4,26 110,53±2,72

после лечения 110,29±2,43 107,14±3,91 107,40±2,62

Р <0,01 >0,05 <0,01

ОБ, см до лечения 116,58±3,20 112,44±3,62 113,67+2,52

после лечения 113,73+3,00 112,43+3,84 111,77+2,52

Р <0,01 >0,05 <0,05

ОТ/ОБ до лечения 0,98±0,02 0,95±0,01 0,97±0,01

после лечения 0,97±0,02 0,95±0,01 0,96±0,01

Р >0,05 >0,05 >0,05

«1 группа "2 группа »3 группа Вес ИМТ,кт/м2 ОТ, см ОБ,см ОТ/ОБ

* - р<0,05 по сравнению с исходными значениями ** - р<0,01 по сравнению с исходными значениями

Рисунок 8. Динамика изменении антропометрических показателей в 1-3 группах лечения через 12 недель терапии по отношению к исходным значениям

Таким образом, помимо улучшения углеводного обмена на фоне комбинированной терапии метформином и вилдаглиптином, а также метформином, инсулином и вилдаглиптином в сочетании с модификацией образа жизни в течение 12 недель отмечено значимое снижение массы тела с уменьшением абдоминального ожирения. В группе терапии инсулином и вилдаглиптином прибавка веса и увеличение ОТ не зафиксировано. При терапии метформином и вилдаглиптином отмечено также улучшение липидного профиля.

Выводы

1. По данным системы НМГ комбинированная терапия метформином, инсулином пролонгированного действия и вилдаглиптином приводит к значимому снижению вариабельности гликемии: САКГ уменьшилась с 12,15±0,90 до 9,29±1,04 ммоль/л (р<0,05), STD с 2,44±0,22 до 1,89±0,25 (р<0,05). В 1-ой и 2-ой группах лечения вариабельность гликемии имела тенденцию к снижению, но достоверно не менялась.

2. У больных СД 2 типа на сахароснижающей терапиии метформином и вилдаглиптином период нормогликемии (глюкоза в крови 3,3-7,5 ммоль/л) увеличился на 33,2% и составил 59,56±11,86%, на терапии инсулином и вилдаглиптином - на 34,3% и составил 41,40±8,64%, на терапии метформином, инсулином и вилдаглиптином - на 37,7% и составил 59,3±8,14% за 72 часа мониторирования.

3. У больных СД 2 типа на сахароснижающей терапиии метформином и вилдаглиптином период гипергликемии (глюкоза в крови выше 7,5 ммоль/л) снизился

19

на 34,67% и составил 39,0±12,26%, на терапии инсулином и вилдаглиптином - не 37,14% и составил 55,0±11,35%, на терапии метформином, инсулином I вилдаглиптином - на 41,8% и составил 36,1±8,6% за 72 часа мониторирования.

4. Гипогликемические эпизоды были зарегистрированы с помощью системы НМГ вс всех группах лечения. Максимальная продолжительность периода гипогликемии (глюкоза в крови <3,3 ммоль/л) отмечена на терапии метформином, инсулином 1 вилдаглиптином - 4,60±1,67% времени против 0,5±0,5% в начале исследования (р<0,05) Количество гипогликемических экскурсий также увеличилось на данной терапии, преимущественно в ночное время — 2,70±0,68 эпизодов против 0,40±0,40 в начале исследования (р<0,01). При добавлении вилдаглиптина к терапии метформином ил1-инсулином существенного увеличения периода гипогликемий и количестве гипогликемических экскурсий не зафиксировано.

5. В трех группах лечения на фоне исследуемой комбинированной терапии происходит достоверное снижение уровня ГН (-3,91, -4,3, -2,93 ммоль/л, соответственно) и ППГ (-4,73, -6,17, -4,93 ммоль/л, соответственно), а также уровш НЬА1с (-1,88, -2,55, -1,71%, соответственно).

6. Применение ингибитора ДПП-4 в составе комбинированной терапии позволило достичь компенсации углеводного обмена в 63,6%, 27,8% и 70,0% случаев в 1, 2 и 3 группах лечения, соответственно. Наименьшее количество пациентов, достигших компенсации СД, зафиксировано во 2-ой группе, что, вероятно, связано с более высоким уровнем НЬА1с исходно.

7. Улучшение компенсации углеводного обмена в трех группах лечения и снижение вариабельности гликемии сопровождается улучшением функциональной активности Р-клеток островков поджелудочной железы. Наиболее значимое увеличение показателя НОМА-р отмечалось на терапии инсулином и вилдаглиптином - на 157,9 усл. Ед против 31,8 и 94,9 усл. Ед в 1-ой и 3-ей группах лечения, соответственно.

8. Комбинированная терапия в 1-ой и 3-ей группах лечения приводила к снижению резистентности тканей к инсулину и сопровождалась уменьшением индекса НОМА-Ш на 4,3 Ед. (р<0,01) и 2,47 Ед (р<0,05), соответственно. У пациентов 2-ой группы исследования степень выраженности ИР значимо не менялась.

9. Комбинированная сахароснижающая терапия метформином и вилдаглиптином положительно влияет на основные метаболические нарушения СД.

Гиполипидемический эффект терапии проявляется достоверным снижением ОХ, ТГ, ХС-ЛПНП, а также ИА. Во 2-ой и 3-ей группах лечения влияние на липидный спектр было нейтральным. Комбинированная терапия в 1-ой и 3-ей группах лечения приводит к уменьшению выраженности висцерального ожирения, а также сочетается с достоверным снижением массы тела и ИМТ. Вилдаглиптин в сочетании с инсулином (2-ая группа) в течение 12 недель достоверно не влиял на антропометрические параметры у пациентов. На ОТ/ОБ изучаемые варианты комбинированной терапии не повлияли.

Практические рекомендации

1. Комбинированная терапия метформином, инсулином пролонгированного действия и вилдаглиптином комплексно корректирует основные нарушения гликемии (ГН, ППГ, НЬА1с, вариабельность гликемии), которые в совокупности приводят к развитию оксидативного стресса. Поэтому данный вид терапии снижает вероятность развития поздних осложнений СД 2 типа.

2. На фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в сочетании с метформином и/или пролонгированным инсулином наблюдается достоверное увеличение функциональной активности (3-клеток поджелудочной железы, что позволяет рекомендовать его в качестве приоритетного препарата для комбинированной терапии у пациентов с СД 2 типа.

3. Комбинированная терапия метформином и вилдаглиптином, инсулином пролонгированного действия в сочетании с вилдаглиптином по данным НМГ не вызывает увеличения эпизодов гипогликемии. Поэтому может быть рекомендована как эффективная сахароснижающая терапия у пациентов с СД 2 типа и высоким риском развития гипогликемии.

4. Комбинированная терапия метформином, инсулином пролонгированного действия и вилдаглиптином приводит к увеличению бессимптомных гипогликемий, преимущественно в ночное время, что требует снижения дозы инсулина и более тщательного гликемического контроля у пациентов.

5. Применение ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в составе комбинированной терапии не вызывает прибавку массы тела, поэтому может быть широко рекомендовано пациентам с СД 2 типа и ожирением.

6. Терапия ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином) и метформином положительно влияет на липидный спектр крови. Комбинированная терапия ингибитором ДПП-4

(вилдаглиптином) и пролонгированным инсулином, а также ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином), пролонгированным инсулином и метформином обладает нейтральным влиянием на липидный спектр. Поэтому рекомендовано назначение липидоснижающих препаратов и тщательный контроль за показателями липидного обмена.

7. Для оценки вариабельности гликемии, диагностики качества гликемического контроля и своевременного выявления скрытых гипогликемий при интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа рекомендуется применять систему НМГ.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Аметов A.C., Карпова Е.В. Первый ингибитор ДПП - IV - Ситаглиптин: достижение цели в лечении сахарного диабета 2 типа // VI Московский городской съезд эндокринологов «Эндокринология столицы» Материалы съезда.- М.,-2008.-С.28-33.

2. Аметов A.C., Карпова Е.В. Оценка эффективности инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: от теории к практике // Русский медицинский журнал.-2008.-Том 16, №15.- С.1000-1006

3. Аметов A.C., Карпова Е.В. Современный взгляд на инсулинотерапию у больных сахарным диабетом 2 типа в ежедневной клинической практике врача-эндокрннолога // Вестник последипломного медицинского образования.-2008.-№3-

4.- С.71-75.

4. Аметов A.C., Карпова Е.В. Особенности комбинированной терапии сахарного диабета 2 типа у пациентов с преобладанием инсулинорезистентности // Фарматека.-2008.-№17(171).- С.14-20.

5. Аметов A.C., Карпова Е.В., Мельник A.B. Значение непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с сахарным диабетом // Русский медицинский журнал.-2008.-Том 16, №28(338).-С.1845-1848.

6. Аметов A.C., Карпова Е.В. Новая возможность достижения цели лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский журнал.-2008.-Том 16, №28(338).-С.1854-1857.

7. Аметов A.C., Карпова Е.В., Иванова Е.В. Эффективное и безопасное управление сахарным диабетом 2 типа на современном уровне // Сахарный диабет-2009.- №2.- С.18-24.

8. Аметов А.С., Карпова Е.В., Иванова Е.В. Современные подходы к управлению сахарным диабетом 2-го типа (обзор) // Терапевтический архнв-2009.- Том 81.-С.20-27.

9. Аметов А.С., Карпова Е.В. Современный взгляд на инсулинотсрапшо у больных сахарным диабетом // Фарматека.-2009.-№17(191).- С.73-78.

10. Аметов А.С., Карпова Е.В. Оптимальная инсулинотерапия для пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии.-2009.-№5,- С.6-13.

11. Аметов А.С., Карпова Е.В. Клиническое использование ингибитора ДПП-4 -вилдаглиптина при сахарном диабете 2 типа// Русский медицинский журнал.-2010.-Том 18, №14.- С.887-891.

12. Аметов А.С., Карпова Е.В. Инкретиномиметики - новый этап в лечении сахарного диабета 2-го типа // Русский медицинский журнал.-20Ю.-Том 18, №23(387).- С.1410-1415.

13. Karpova Е., Ametov A. The rôle of DPP-IV inhibitors in the glycemic control improvement in Type 2 Diabetes patients // Abstracts of the 3rd World Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension (CODHy) Prague Czech Republic May 13-16, 2010, # 813144, - P- 656.

14. Аметов A.C., Карпова E.B., Мельник A.B., Камынина JI.JI. Вариабельность гликемии - важная составляющая системного подхода к качеству контроля и компенсации сахарного диабета // Аметов А.С. «Сахарный диабет 2 типа, проблемы и решения».-2011.-С. 144-182.

15. Аметов А.С., Мельник А.В., Карпова Е.В. Комбинированная терапия пероральными препаратами и инсулином при лечении сахарного диабета 2 типа // Аметов А.С. «Сахарный диабет 2 типа, проблемы и решения».-2011.-С. 287-304.

16. Аметов А.С., Карпова Е.В. Применение ингибиторов ДПП-4 у больных сахарным диабетом 2 типа. // Аметов А.С. «Сахарный диабет 2 типа, проблемы и решения».-2011,-С. 332-355.

17. Аметов А.С., Карпова Е.В. Эффективное и безопасное управление сахарным диабетом 2 типа при помощи ингибиторов ДПП-4 // Сахарный диабет-2010.- №2.-С.69-75.

18. Аметов А.С., Карпова Е.В. Подходы к терапии пожилых пациентов с сахарньк диабетом 2-го типа, преимущества ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина и клинически аспекты его применения // Русский медицинский журнал.-2011.-Том 19, №13(407). С.853-857.

Список сокращений:

ГН - глюкоза натощак

ГПП - глюкагоноподобный пептид

ДПП - дипептидилпептидаза

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИА- индекс атерогенности

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

НМГ - непрерывное мониторирование глюкозы

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ОХ - общий холестерин

ППГ — постпрандиальная гликемия

СД - сахарный диабет

САКГ - средняя амплитуда колебаний гликемии ТГ - триглицериды ХС - общий холестерин

ХС-ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ХС-ЛПНП - липопротеиды низкой плотности CGMS — система непрерывного мониторирования глюкозы HbAlc - гликированный гемоглобин

HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) - индекс инсулинорезистентности НОМА-р (Homeostasis Model Assessment) - индекс функциональной активности р-клеток поджелудочной железы

STD - стандартное отклонение от среднего значения глюкозы

Подписано в печать: 02.04.12

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 7196 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Проспект Вернадского д.39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru