Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Роль инсулинорезистентности в развитии эндотелиальной дисфункции и нарушении пуринового обмена

На правах рукописи УДК: 616-056.52-02:616.43

003468348

Маркина Наталья Викторовна

Роль инсулинорезистентностн в развитии эндотелиальной дисфункции и нарушении пурннового обмена

14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 0 № о

Москва, 2009

003468348

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович

Офицальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гурьева Ирина Владимировна доктор медицинских наук, профессор Суркова Елена Викторовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Защита состоится «¿"' у » С и&л _2009 года в <м> часов на заседании

диссертационного совета Д.208.071.05 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия

последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «РМАПО

Росздрава» по адресу: 125445, Москва, ул. Беломорская, 19.

Автореферат разослан « 009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Чудных С. М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В последнее время большое внимание уделяется метаболическому синдрому (МС) — кластеру гормональных и метаболических нарушений, объединенных общим патофизиологическим стержнем - инсулинорезистентностью (ИР). МС является одной из самых острых и дискутабельных проблем современной медицины. Распространенность его среди населения планеты приобретает характер «неинфекционной» эпидемии. В общей популяции метаболический синдром встречается от 14 до 24% .У лиц старше 50 лет МС диагностируют уже в 50-60% случаев [G. Reaven, 2002]. В России каждый пятый имеет МС [Ю. П. Никитин, 2001].

Начальные признаки метаболических нарушений выявляются уже у подростков и юношей, имеющих отягощенную наследственность по диабету, ожирению и артериальной гипертензии [S. Caprio, 2002], однако установление диагноза МС как правило происходит спустя многие годы после дебюта заболевания.

Последние работы, посвященные МС, убедительно показывают, что сердечнососудистая система является основной мишенью, на которую воздействуют практически все компоненты МС [P. Zimmet, 2003]. Составляющие метаболического синдрома играют ведущую роль в процессах атерогенеза, приводящего к развитию сосудистых осложнений и высокой смертности [A.E.Caballero, 2003].

Несмотря на многочисленные работы, касающиеся механизмов формирования отдельных составляющих МС, вопросов тактики лечения, до настоящего времени отсутствуют четкие данные о характере эндотелиальной дисфункции при МС в зависимости от продолжительности и выраженности степени инсулинорезистентпости (ИР), концентрации иммунореактивного инсулина (ИРИ). Последние годы «корзина» МС продолжает пополняться новыми заболеваниями и патологическими состояниями, среди которых следует отметить и нарушение пуринового обмена, изучению которого не уделено должного внимания.

Ранние, в ряде случаев обратимые нарушения, объединенные понятием МС, длительное время протекают бессимптомно и начинают формироваться задолго до клинической манифестации сахарного диабета типа 2 (СД-2), ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ) [A. S. Garni., B.J.Witt, 2007]. Этим обусловлена важность своевременной диагностики МС, выявление которого в свою очередь поможет предотвратить стремительное распространение таких угрожающих жизни заболеваний, как СД-2 и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). С учетом ведущей роли ИР при МС патогенетически оправданным следует считать назначение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, и опосредовано влияющих на состояние основных компонентов синдрома.

Цель исследования:

Изучить характер взаимосвязей между инсулинорезистентностью, эндотелиаль-ной дисфункцией и нарушением пуринового обмена у больных метаболическим синдромом в разные возрастные периоды. Задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние эндотелия при метаболическом синдроме.

2. Оценить состояние углеводного и липидного обмена у больных метаболическим синдромом в различных возрастных группах.

3. Изучить состояние липидного обмена и эндотелиальной функции в зависимости от степени нарушения углеводного обмена у больных МС.

4. Оценить состояние углеводного и липидного обмена, эндотелиальной функции в зависимости от наличия гиперурикемии.

5. Изучить особенности вазодилэтирующей и вазоконстрикторной функции эндотелия у больных МС на фоне орального глюкозотолерантного теста.

6. Оценить влияние сибутрамина и модификации образа жизни на массу тела, гормонально-метаболические показатели и функциональное состояние эндотелия у больных МС.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное изучение функционального состояния эндотелия в зависимости от типа нарушения углеводного обмена, наличия бессимптомной гиперурикемии и подагры при синдроме инсулинорезистентности.

Впервые изучены гемодинамические, гормонально-метаболические изменения и функциональное состояние эндотелия у больных МС при снижении массы тела менее и более 10% от исходного веса. Практическая значимость:

Раннее выявление МС и принятие мер по снижению инсулинорезистентности позволит предотвратить или улучшить течение таких грозных и тесно взаимосвязанных заболеваний, как атеросклероз, ИБС, артериальная гипертензия, сахарный диабет типа 2.

Табакокурение больными МС усугубляет инсулинорезистентность и атероген-ные изменения липидного спектра крови.

У больных МС модификация образа жизни в качестве монотерапии не эффективна и требуется ее комбинация с фармакотерапией для достижения снижения массы тела на 10% и более от исходного веса

Высокая степень распространенности бессимптомной гиперурикемии у больных МС требует обязательного определения концентрации мочевой кислоты в биохимическом анализе крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изучение метаболизма углеводов и жиров в разные возрастные периоды у больных МС на фоне ОПТ выявляет гормонально-метаболические нарушения: ба-зальную и стимулированную гипсринсулинемию, нарушения углеводного обмена (нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе), атсроген-ные изменения липидотранспортной системы, проявляющиеся в повышении уровней общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП и снижении ХС ЛПВП.

2. В условиях инсулинорезистентности нарушение функции эндотелия характеризуется преобладанием вазоконстрикции. Скрытая эндотелиальная дисфункция выявляется определением уровней эндотелина-1 и метаболитов оксида азота на фоне ОПТ.

3. При МС оптимальным снижением веса является потеря не менее 10 % от исходной массы тела для значимого улучшения метаболических нарушений, эндотели-альной функции и гемодинамических показателей.

Апробация работы.

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры эндокринологии и диабетологии л/ф МГМСУ, кафедр эндокринологии ФППО и госпитальной терапии № 2 ММА им. И. М. Сеченова 7 октября 2008 года. Представленные в работе результаты доложены на конференции молодых ученых МГМСУ в 2006 году, на IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва 2008 г.). Публикации: По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 5 статей в периодических изданиях, включенных в список рекомендованных ВАК РФ. Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения и четырех глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных данных, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 21 отечественных и 140 зарубежных источников публикаций. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и включает 33 таблицы и 24 рисунка.

Связь работы с научными программами, планами, темами: Диссертация выполнена в соответствии с планом научной работы кафедры: «Лечение и профилактика макрососудистых осложнений сахарного диабета типа 2».

Личный вклад соискателя: Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование, обследование, наблюдение и ведение медицинской документации. Диссертантом осуществлялся сбор образцов крови с дальнейшим определением в них эндотелина-1, метаболитов NO, ИРИ. Проведена систематизация клинико-метаболических показателей и их статистическая обработка.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения ГКБ № 63. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры эндокринологии и диабетологии л/ф МГМСУ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование было включено 104 пациента: 47 женщин и 57 мужчин в возрасте от 18 до 65 лет, у которых был диагностирован метаболический синдром, а также 35 здоровых добровольцев в качестве контрольной 1руппы. Метаболический синдром диагностировали на основе рабочих критериев, разработанных комитетом экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP ATP III, 2001г.).

В исследование не включались пациенты, имеющие сахарный диабет типа 2, неконтролируемую артериальную гипертензию II-III степени, острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда, перенесенные в течение последних 6 месяцев, булимию, психические и тяжелые соматические заболевания, беременность, лактацию, а также острые инфекции. Методы исследования

Клиническое обследование включало сбор жалоб, анамнеза, измерение антропометрических показателей: веса, роста, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ). Степень выраженности ожирения определяли по ИМТ (кг/м2). Во время физи-кального осмотра измерялось АД. Биохимическое исследование

В состоянии натощак (накануне исследования, после 22 часов пациенты ничего не ели и пили только воду) были произведены заборы крови. В сыворотке крови определяли уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС ЛПНП, ХС ЛПВП. ОХС и ТГ определялись ферментативным фотометрическим методом по реакции Триндера, ХС ЛПНП - гомогенным методом прямого измерения без осаждения, ХС ЛПВП - иммуноферментным методом с использованием антител против человеческих липопротеидов. Определение липидного спектра крови проводилось на анализаторе LIASUS.

На основании полученных данных рассчитывались:

• Индекс атерогенности (по А.Н.Климову):

ИА = (ОХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП. Значение не должно превышать 4,0.

• Риск ИБС рассчитывался как соотношение ЛПНП/ЛПВП. Значение не должно превышать 3,5.

Определение уровня С-реактивного белка (СРБ) проводилось иммунотурбоди-метрическим методом на анализаторе EXPRESS 550, мочевой кислоты (МК) — ферментным фотометрическим методом на анализаторе LIASUS (AMS, Italy). Специальные методы исследования

Оценка секреторной активности жировой ткани анализировалась по концентрации ФНО-а в крови (пг/мл). Уровень ФНО-а определяли методом иммунофермент-ного анализа с использованием наборов CYTELISA HUMAN TNF-a Cytimmune (USA) по стандартной методике.

Всем больным MC и пациентам контрольной группы проводился стандартный ОГТТ с определением гликемии, иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак и через 120 минут после нагрузки глюкозой. Уровень гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой > 11,1 ммоль/л - расценивали как сахарный диабет типа 2 и эти больные исключались из исследования.

Концентрацию глюкозы в крови определяли глюкозооксидазным методом; ИРИ - иммуноферментным методом с использованием реактивов ELISA (Mercodia AB, Sweden). Для оценки инсулинорезистентности использовалась малая модель гомео-стаза (Homeostasis model assessment - HOMA-IR) [D. R. Matthews, 1985]. Индекс HOMA-IR вычисляли по формуле: HOMA-IR = (ИРИ натощак (мкЕД/мл) x глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)): 22,5. Показатель считался нормальным, если его значение не превышало 2,77.

Функция эндотелия: эндогенную продукцию оксида азота (NO) определяли по суммарным данным стойких метаболитов ионов N02'+N03" (мкмоль/л) спектрофотомет-рическим методом на спеюрофотометре DU-50 (США) при длине волны 520 нм после предварительно проведенной аналитической реакции восстановления иона N03" в NO2" («Экоаналитика») в лаборатории общей патологии НИИ педиатрии ГУ Научный центр здоровья РАМН, (руководитель - д.м.н., проф. И. Е. Смирнов). Расчет результатов проводился по калибровочному графику. Содержание эндотелина-1 (ЭТ-1) определяли с использованием коммерчески апробированного набора BIOMEDICA в отделе нейрогуморальных и иммунологических исследований ФГУ PK НПК Росмед-технологий НИИ кардиологии (руководитель - д.м.н., проф. В. П. Масенко). Нормальным считали уровень до 0,35 фмоль/мл.

Методом случайной выборки 60 пациентов MC были разделены на 2 группы: I группу составили 40 пациентов (30 женщин и 10 мужчин). Всем пациентам этой группы проводилась терапия сибутрамином на фоне рационального питания и физических нагрузок. Во II группу вошли 20 пациентов (11 мужчин и 9 женщин), которым в процессе исследования была рекомендована модификация образа жизни без лекарственной терапии ожирения. Продолжительность лечения составила 12 недель. Доза сибутрамина составляла от 10 мг до 15 мг в сутки.

7

На первом и последнем визитах, у пациентов в состоянии натощак определяли показатели липидного обмена (ОХС, ТГ, ХСЛПВП, ХСЛПНП), уровень мочевой кислоты, СРБ. Секреторную активность жировой ткани определяли по уровню ФНО-а. В состоянии натощак и через 2 часа после ОГТТ определяли уровень глюкозы, ИРИ, метаболитов оксида азота, ЭТ-1. На всех визитах, включая визиты 2 и 3, которые были выполнены через 4 и через 8 недель от момента назначения препарата оценивалась динамика снижения массы тела, ОТ, ОБ и артериального давления (АД). Статистические методы анализа

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для анализа вида распределений применялись критерии Шапиро-Уилка и Лил-лиефорса. Дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение двух независимых групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна-Уитни. Сравнение трех независимых групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом Краскела-Уоллиса. Сравнение независимых групп по качественным признакам осуществлялось непараметрическим методом путем анализа таблиц сопряженности с использованием двухстороннего точного критерия Фишера. Сравнение двух зависимых групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием критерия Вилкок-сона. Сравнение трех и более зависимых групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом Фридмена. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05. При множественных сравнениях проводился перерасчет уровня значимости (р) с применением поправки Бонферрони. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Анализ связи (корреляции) количественного признака и качественного порядкового признака осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Кендаллу.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительная характеристика антропометрических показателей основной и контрольной групп представлена в таблице 1. Группы были сопоставимы по полу и возрасту: медиана возраста в основной группе составила 39 лет [27,0; 53,0], в контрольной группе - 34,0 года [24,0; 48,0](р = 0,107351). Медиана, интерквартильный размах ИМТ в основной группе составили 37,2 кг/м2 [32,9; 40,7]; в контрольной группе - 21,7 кг/м2 [20,02; 24,0](р = 0,000005).

Таблица 1. Характеристика основной, контрольной групп по антропомет-

рическим показателям

Показатель Основная группа (п = 104) Контрольная группа (а-=35) Р

Возраст (лет) 39,0 [27,0; 53,0] 34,0 [24,0; 48,0] 0,107351

ИМТ(кг/м'!) 37,2 [32,9; 40,71 21,7 [20,02; 24,0] 0,000005

ОТ (см) 114,0 [101,0; 124,01 75,7 [69,0; 87,0] 0,000000

ОБ (см) 119,0 [108,0; 128,0] 96,0 [91,0; 102] 0,000000

Метаболизм глюкозы, динамика ИРИ и чувствительность к инсулину нами изучались на фоне ОГТТ, результаты которого представлены в таблице 2.

Таблица 2. Метаболизм глюкозы, динамика ИРИ и чувствительность к инсулину на фоне ОГТТ

Показатель Основная группа (п= 104) Контрольная группа (п = 35) Р

Гликемия натощак (ммоль/л) 5,7 [5,1; 6,4] 4,9 [4,5 5,21 0,000005

Гликемия после ОГТТ (ммоль/л) 6,9 [5,0; 7,2] 5,0 [4,1 5,81 0,000000

ИРИ натощак (мкЕД/мл) 14,8 [9,0; 21,1] 5,3 [4,5 6Л1 0,000000

ИРИ через 2 часа ОГТТ (мкЕД/мл) 46,1 [22,7; 68,0] 16,0 [12,0; 19,2] 0,034229

НОМА-Ш 3,66 [2,13; 5,05] 1,46 [1,02; 2,04] 0,042234

Полученные нами данные свидетельствуют о достоверном повышении показателей гликемии натощак, а также через 2 часа после ОГТТ у больных МС по сравнению с контрольной группой, однако не достигающих критериев диагностики сахарного диабета. В группе больных МС отмечалось повышение в 2,5 раза базальной и в 2,8 раза стимулированной инсулинемии по сравнению с группой контроля. Показатель НОМА-Ш у больных МС в 2 раза превышал значения контрольной группы.

На основании результатов ОГТТ больные МС были разделены на 3 группы. I группу составили пациенты с нормальной толерантностью к глюкозе, II группу - пациенты с нарушением гликемии натощак, Ш группу — пациенты с НТГ. У 22% больных МС было выявлено нарушение гликемии натощак и у 19% нарушение толерантности к глюкозе. У всех больных МС отмечалась базальная и стимулированная ги-перинсулинемия. Гормонально-метаболические показатели больных МС с нарушениями углеводного обмена представлены в таблице 3.

Сравнительная оценка уровня гликемии натощак выявила достоверное повышение исследуемого показателя во II группе. Так, медиана, интерквартильный размах уровня гликемии натощак в этой группе составили 6,3 ммоль/л [6,1; 6,9], в I группе — 5,2 ммоль/л [4,7; 5,4], в III группе - 6,0 ммоль/л [5,9; 6,2](р|.2 = 0,00000; р2.3 =0,00000; рз.| = 0,00000). Показатели постпрандиальной гликемии были достоверно выше у больных III группы, где медиана и интерквартильный размах исследуемого

показателя составили 9,3 ммоль/л [8,1; 10,2], во II группе — 6,3 ммоль/л [4,5; 6,9], в I группе-6,2 ммоль/л [4,6; 6,8] (р,.2 = 0,61572; р2.3 =0,00000;р3., = 0,00000).

Показатели базального и стимулированного ИРИ имели тенденцию к повышению у больных с НТГ, но результаты не достигли уровня статистической значимости (р 1-2-3 = 0,4139; Р(.2.з = 0,1180 соответственно). Индекс инсулинорезистентности — НОМА-Ш был достоверно выше у больных III группы, его медиана и интерквартиль-ный размах в этой группе составили — 4,23 [3,23; 6,23], во II группе — 3,79 [2,23; 5,51]; в I группе - 4,02 [2,11; 6,01] (р,.2 = 0,41372; р2.3 =0,00341; р3., = 0,00572).

Таблица 3. Гормонально-метаболические показатели больных МС с нару-

шениями углеводного обмена

Показатель Норма (I) (п = 61) НГН (II) (п = 23) НТГ (III) (п = 20) р 1-2-3

Глюкоза натощак (ммоль/л) 5,2 [4,7; 5,4] Р1-2- 0,00000 6,3 [6,1; 6,9] Р2.3 = 0,00000 6,0 [5,9; 6,2] р3.1 - 0,00000 0,0000

Глюкоза через 2 часа ОПТ (ммоль/л) 6,2 [4,6; 6,8] Р1-2= 0,615722 6,3 [4,5; 6,9] Р2-з- 0,000000 9,3 [8,1; 10,2] рз_1. 0,00000 0,0003

ИРИ натощак (мкЕД/мл) 14,7 [9,1; 21,4] 10,5 [8,3; 20,9] 15,2 [11,7; 16,2] 0,4139

ИРИ через 2 часа ОПТ (мкЕД/мл) 46,27[23,13;54,25] 38,95[28,22;43,21] 59,84[38,70;75,35] 0,1180

НОМА-1Я 4,02 [2,11;6,01] р,.2-0,41372 3,79 [2,23;5,51] Р2-з- 0,00341 4,23[3,23;6,23] рз-1 - 0,00572 0,0027

Таким образом, сравнительный анализ выявил тенденцию к наиболее выраженным изменениям в показателях постпрандиальной секреции инсулина в группе с НТГ. В этой группе показатели постпрандиальных значений ИРИ достигали наивысших результатов и тем не менее, секреторный инсулиновый ответ был недостаточным для преодоления состояния ИР и поддержания гликемии в постпрандиальном периоде в пределах физиологических колебаний. Расчетный показатель НОМА-Ш был достоверно выше в группе больных с НТГ, что указывало на прогрессирование нарушений метаболизма глюкозы у этих пациентов.

Для изучения роли возрастного фактора в развитии ИР и нарушении углеводного обмена все больные МС были разделены на 3 группы: I группу составили больные в возрасте 18-35 лет (п = 45), II группу-больные 36-50 лет (п = 24), III группу - больные 51-65 лет (п = 35) (таблица 4).

Оценка полученных результатов выявила наиболее высокий уровень гликемии натощак у пациентов III группы, по сравнению с пациентами I и II групп. Так, медиана, интерквартильный размах данного показателя в этой группе составили 5,9 ммоль/л [5,5; 7,3], во II группе — 5,8 ммоль/л [5,2; 6,9]. В I группе, в которую вошли самые молодые пациенты, медиана, интерквартильный размах уровня гликемии на-

Ю

тощак составили 5,3 ммоль/л [4,8; 6,0] (pl-2-З = 0,0090). Через 2 часа после ОГТТ у больных III группы также наблюдались более высокие показатели постпрандиальной гликемии по сравнению со II и 1 группами. Медиана исследуемого показателя в III группе составила 6,1 ммоль/л при интерквартилыюм размахе [5,4; 6,9], во II группе — 5,9 ммоль/л [5,3; 6,5], в I группе — 5,2 ммоль/л [4,5; 6,9]. Различия статистически достоверны (р = 0,0000). Значения концентрации ИРИ до и после ОГТТ, индекса НО-MA-IR не достигли уровня статистической значимости.

Таблица 4. Показатели глюкозы, ИРИ до и после ОГТТ, индекса НОМА-ГО у больных МС в разных возрастных группах

Показатели Группа 1 Возраст 18-35 (п = 45) Группа II Возраст 36-50 (п = 24) Группа III Возраст 51-65 (п = 35) р 1-2-3

Глюкоза натощак (ммоль/л) 5,3 [4,8; 6,0] РЮ- 0,00000 5,8[5,2; 6,9] Р2-з- 0,00000 5,9[5,5; 7,3] рз.1 = 0,00000 0,0090

Глюкоза после ОПТ (ммоль/л) 5,2[4,5; 6,9] Pi-2 - 0,22460 5,9[5,3; 6,5] р2-з = 0,00000 6,1 [5,4; 6,9] Рз-i = 0,00000 0,0000

ИРИ базальный (мкЕД/мл) 12,5[8,5; 17,8] 16,2[9,4; 20,81 15,4[9,0; 23,3] 0,7592

ИРИ после ОГТТ (мкЕД/мл) 42,5[20,4;74,0] 47,0[19,3;58,1] 55,00[25,75;75,501 0,6672

Индекс НОМА-Ж 3,47[1,99;5,26] 3,66[2,21;5,02] 3,81[2,10; 4,89] 0,6781

Полученные нами данные указывают, что для всех больных МС независимо от возрастного фактора характерны базальная и стимулированная гиперинсулинемия, а также снижение чувствительности периферических тканей к инсулину.

Проведенный многофакторный корреляционный анализ выявил наличие прямой корреляционной связи средней силы между концентрацией ИРИ и такими антропометрическими показателями как масса тела (г = 0,612892, р = 0,000000), ИМТ (г = 0,541804, р = 0,000000), ОТ (г = 0,526989, р = 0,000000). Выявление корреляционной связи с ОТ указывает на значимую роль абдоминального ожирения в развитии синдрома инсулинорсзистснтности.

Полученные данные также свидетельствуют, что абдоминальное ожирение является фактором развития атерогенных изменений липидного спектра крови и способствует развитию атеросклероза. Маркер абдоминального ожирения - ОТ имел прямую корреляционную зависимость средней силы с уровнем ОХС (г = 0,323542, р = 0,000102); ТГ (г = 0,534152, р = 0,000000). Обратная достоверная взаимосвязь средней силы прослеживалась между ОТ и уровнем ХС ЛПВП (г = -0,329197, р = 0,000076).

Метаболизм жиров при МС

Нами выявлены выраженные атерогенные изменения в липидном спектре у больных МС. Так, уровень ОХС был повышен у 37% пациентов, ТГ - у 71,3%, ХС ЛПНП - у 38% больных МС. У части больных МС, концентрация ОХС превышала в 1,5-2 раза верхний предел референсных значений, ТГ превышали норму в 2 - 4,5 раза, а уровень ХС ЛПНП в 1,7-2 раза.

Концентрация ХС ЛПВП, который, как известно, обладает антиатерогенным действием и участвует в процессах элиминации ХС была снижена более чем у половины больных МС (рис.1).

ОвшнйЧС ТГ хслпвп хслпнп

□ Больные МС(п= 104) ■ Контроль(п-35)

* - р = 0,000000 по сравнению с контролем * * - р = 0,007889 по сравнению с контролем

Рис.1. Липидный спектр больных МС

При анализе показателей липидного спектра в зависимости от возраста во всех группах больных МС выявлена гиперхолестеринемия, наиболее часто встречающаяся в старшей возрастной группе. Так, частота встречаемости гиперхолестеринемии в группе 18-35 лет составила 22,2%, в группе 36-50 лет - 33,3% , а в самой старшей возрастной группе 51-65 лет у - 41,0 %. Распространенность гипертриглицеридемии у больных МС в группе 36-50 лет оказалась самой высокой и составила 81,6%, в группе 18-35 лет - 62,30%, у больных в группе 51-65 лет — 72,8%. Определение концентрации ХС ЛПНП показало, что его содержание также было самым высоким у больных МС в возрастной группе 36 - 50 лет и составило 41,7%, в группе 18-35 лет -у 26,6% больных и в возрастной группе 51-65 лет - у 38,0% больных МС. Анализ полученных результатов выявил выраженные атерогенные изменения в липидном спектре крови у больных МС в возрастной группе 36-50 лет, в которой отмечалось достоверное повышение уровней ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, а также тенденция к снижению ХС ЛПВП, что указывает на высокий риск развития в этой возрастной группе сердечнососудистой патологии (рис.2).

Общий хс тг хс лпнп

□ Группа I (18-35 лет) (п-45) ■ Группа II (36-50 лет) (п-24) О Группа III (51-65 лет)(п-35)

* - р < 0,05 по сравнению с группой 1

Рис. 2. Показатели липидного обмена больных МС в зависимости от возраста

По нашим данным, уровень ТГ повышается в зависимости от степени выраженности ИР. Это подтверждается прямой корреляционной зависимостью средней силы между величиной НОМА-Ж и уровнем ТГ (г = 0,594540, р = 0,000000). Прямая корреляционная зависимость средней силы была также выявлена между величиной НОМА-Ж и уровнем ОХС (г = 0,412500, р = 0,000001).

Развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия усугубляет атерогенные изменения, что проявляется в еще более выраженной гипертриглицеридемии и гипер-холестеринемии. Так, концентрация ИРИ находится в прямой корреляционной зависимости средней силы от концентрации ТГ (г = 0,453276, р = 0,000000) и концентрации ОХС (г = 0,365332, р = 0,000010). Длительная ГИ приводит к истощению компенсаторных возможностей поджелудочной железы и появлению постпрандиальной гипергликемии, что приводит к еще более выраженным атерогенным изменениям в ли-пидном спектре крови. Нами выявлены взаимосвязи между постпрандиальной гликемией и концентрациями ТГ (г = 0,351847, р = 0,000287); ОХС (г = 0,308359, р = 0,001615).

Также отмечены статистически значимые положительные корреляционные взаимосвязи между провоспалительным цитокином ФНО-а и такими показателями жирового обмена как ТГ(г = 0,532087, р = 0,000001); ОХС (г = 0,512216, р = 0,000002) и ХС ЛПНП (г = 0,422178, р = 0,000001).

Обратная корреляционная зависимость наблюдалась между уровнем ФНО-а и антиатерогенной фракцией липидов ХС ЛПВП (г = -0,406296, р = 0,003298). Таким образом, увеличение концентрации ФНО-а также можно рассматривать как один из факторов, участвующих в развитии атерогенных изменений липидного спектра крови у больных МС.

Роль инсулииорезистеитности в нарушении пуринового обмена

В нашем исследовании у 61 % больных МС была выявлена бессимптомная гипе-рурикемия.

В группе с гиперурикемией повышение уровня ОХС наблюдалось у 34,14% больных, ТГ - у 77,04%, ХС ЛПНП - у 41,14%; снижение уровня ХС ЛПВП - у 59,83%. В группе больных без гиперурикемии концентрация ОХС была повышена в 30% случаев, ТГ- в 66%, ХС ЛПНП в 37% случаев; снижение уровня ХС ЛПВП наблюдалось у 52 % пациентов.

Анализ состояния липидного спектра крови выявил тенденцию к повышению уровня атерогенных липидов в группе с гиперурикемией. Нами были выявлены прямые корреляционные связи средней силы между МК и ОХС (г = 0,346594, р = 0,000021), ТГ (г = 0,367424, р = 0,000006), ХС ЛПНП (г = 0,231299, р = 0,005445), расчетным коэффициентом - ИА (г = 0,204404, р = 0,001433). Все это указывает на важную роль МК в развитии атерогенных изменений липидного спектра крови.

Сравнительная оценка ИРИ у больных МС, отличающихся по уровню МК, выявила повышение базального и стимулированного уровней ИРИ среди исследуемых групп, а так же высокий уровень индекса НОМА- III, однако полученные результаты не достигли уровня статистической значимости. В нашем исследовании с уровнем мочевой кислоты прямо коррелировали глюкоза плазмы натощак (г = 0,211191, р = 0,000211); ИРИ (г = 0,274627, р = 0,001214), что указывает на значимую роль инсули-норезистентности в повышении уровня МК.

Показатели, отражающие вазодилятирующую и вазоконстрикторную функции эндотелия, имели тенденцию к повышению в группе с гиперурикемией.

По данным исследований, МК участвует в развитии атеросклеротических изменений сосудистой стенки опосредовано через выработку цитокинов. Провоспали-тельный цитокин ФНО-а имел тенденцию к повышению у пациентов с гиперурикемией и составил - 13,40 пг/мл [10,2; 16,4]; в группе без гиперурикемии - 11,20 пг/мл [7,40; 14,30] (р = 0,090343).

Маркер субклинического воспаления СРБ был достоверно выше в группе с ги-псрурикемий, его медиана и интерквартильный размах составили 0,62 мг/л [0,40; 1,27]; в группе без гиперурикемии - 0,58 мг/л [0,32; 1,16] (р = 0,046666).

Полученные данные указывают, что при гиперурикемии у больных МС наблюдается тенденция к нарастанию интенсивности воспалительных изменений в эндотелии, о чем свидетельствует достоверное повышение маркера субклинического воспаления - СРБ и тенденция к повышению концентрации провоспалительного маркера ФНО-а.

В наше исследование было включено 18 мужчин с МС и диагностированной подагрой. В этой группе концентрация ОХС была повышена у половины больных, ТГ-

14

у 71,11%, хс ЛПНП - у 44,44%; концентрация ХС ЛПВП была снижена у 56 % больных.

Нами были проанализированы основные составляющие липидного и углеводного обменов, а также функция эндотелия между пациентами с диагностированной подагрой и пациентами с гиперурикемией.

Полученные данные выявили атерогенные изменения в лигшдном спектре крови в исследуемых группах, что указывает на высокий риск развития сердечнососудистой патологии у этих больных.

Анализ состояния углеводного обмена и индекс НОМА-1К выявил выраженную инсулинорезистентность среди исследуемых групп. У пациентов с подагрой отмечался достоверно высокий уровень гликемии натощак, гликемия после ОГТТ также имела тенденцию к повышению в этой группе.

Анализ уровня ИРИ выявил тенденцию к повышению как базальных, так и стимулированных значений ИРИ в группе с гиперурикемией. Так, медиана исходных значений ИРИ в этой группе составила 15,60 мкЕД/мл при интерквартильном размахе [9,8; 23,15], через 2 часа после ОГТТ медиана ИРИ стала еще выше и составила 56,0 мкЕД/мл [21,7; 74,0], в группе с подагрой медиана базального ИРИ составила — 10,0 мкЕД/мл [8,6; 15,6], уровень медианы ИРИ через 2 часа после ОГТТ - 28,00 мкЕД/мл [22,70;38,0] (р = 0,054692; р = 0,435506 соответственно), коэффициент ПОМА-1Л, имел тенденцию к повышению также в группе с гиперурикемией, медиана которого составила 3,80 [2,12; 5,02], в группе с подагрой - 2,84 [2,14; 4,16] (р = 0,228956).

Таким образом, постпрандиальная гиперинсулинемия в условиях ИР позволяет сохранить у больных с гиперурикемией углеводный обмен на уровне нормальной толерантности к глюкозе, в то время как длительная избыточная нагрузка на р- клетки у больных с подагрой способствует прогрессирующему снижению их секреторных возможностей и развитию нарушений углеводного обмена.

При оценке функции эндотелия не наблюдалось значимых различий между исследуемыми группами. Так, в группе с подагрой медиана, интерквартильный размах метаболитов N0 составили 49,8 мкмоль/л [31,8; 65,9], у пациентов с гиперурикемией - 46,28 мкмоль/л [35,3 ; 58,24] (р = 0,602772). Медиана и интерквартильный размах ЭТ-1 в группе с подагрой составили 0,649 фмоль/мл [0,517; 0,712], в группе с гиперурикемией - 0,594 фмоль/мл [0,489; 0,674].

Известно, что в условиях гиперурикемии усиливается выработка цитокинов, таких как ФНО-а и ИЛ-6. В нашем исследовании медиана ФНО-а составила в группе с подагрой 17,15 пг/мл [12,35; 19,45], в группе больных с гиперурикемией - 13,4 пг/мл [10,2; 16,4] (р = 0,174589). Медиана и интерквартильный размах СРБ в группе с подагрой составили 1,20 мг/л [0,81; 1,60]; в группе с гиперурикемией - 0,62 мг/л [0,40; 1,27] (р = 0,296271).

Таким образом, гиперурикемия усугубляет метаболические нарушения у лиц с синдромом ИР. В группе с гиперурикемией отмечалась тенденция к атерогенным изменениям в липидном спектре крови, наблюдалось повышение базального и стимулированного уровней ИРИ, а так же высокий уровень индекса НОМА- Ж. У этих пациентов отмечалась тенденция к более выраженным изменениям в функциональном состоянии эндотелия, проявляющаяся в повышении исходных показателей метаболитов N0 и ЭТ-1. Тенденция к повышениию концентрации провоспалительного маркера ФНО-а и достоверное повышение маркера субклинического воспаления - СРБ свидетельствовали о развитии системного воспаления в эндотелии у этих больных. Взаимосвязь между компонентами, составляющими МС и функцией эндотелия

Связующим звеном между синдромом ИР и кардиоваскулярными заболеваниями является эндотелиальная дисфункция. Для характеристики вазодилятирующей функции эндотелия оценивались концентрации метаболитов N0, вазоконстрикторной -ЭТ-1.

Анализ исходных концентраций метаболитов N0 выявил их достоверное повышение у больных МС по сравнению с пациентами контрольной группы. Так, в группе больных МС медиана, интерквартильный размах исходных значений метаболитов N0 составили 49,35 мкмоль/л [35,13; 62,85] мкмоль/л. В группе контроля - 37,1 мкмоль/л [29,4; 48,3] мкмоль/л. В работе установлена прямая корреляционная связь средней силы между уровнем метаболитов N0 и концентрацией ФНО-а (г = 0,427133; р = 0,046975). Анализ уровня провоспалительного цитокина ФНО-а выявил его достоверное повышение у пациентов с МС по сравнению с группой контроля. Так, медиана и интерквартильный размах исследуемого показателя у больных МС составили 13,1 пг/мл [10,1; 17,1], в контрольной группе — 5,8 пг/мл [4,7; 6,8](р = 0,00018) (рис.3).

1 4

Пациенты сМС(п=Ю4) Гру ппа конт ро л я (1*= ) * - р=0 , 0 0 00 1 8

Рис. 3. Показатели ФНО-а у пациентов с МС и в группе контроля

Избыточная продукция метаболитов N0 в группе больных МС рассматривается нами как защитный механизм,направленный в ответ на подавление активности про-

воспалительного цитокина - ФНО-а, уровень которого у больных МС в 2,26 раза превышал значения группы контроля.

В нашем исследовании наблюдались значимые различия и в исходных концентрациях эндотелина-1 у больных МС по сравнению с группой контроля. Так, в группе больных МС медиана, интерквартильный размах ЭТ-1 составили 0,586 фмоль/мл [0,486; 0,673], что достоверно превышало аналогичные показатели в группе контроля, в которой медиана, интерквартильный размах исследуемого показателя составили 0,478 фмоль/мл [0,447; 0,528] (р = 0,007201)

Положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем ЭТ-1 и ФНО-а (г = 0,480284; р = 0,014181) указывает на важную роль ФНО-а в процессах формирования дисфункции эндотелия у больных МС.

После нагрузки глюкозой мы выявили принципиально различную реакцию метаболитов N0 и ЭТ-1 у больных МС и у пациентов группы контроля. Так, у пациентов контрольной группы не наблюдалось значимых различий в показателях концентрации метаболитов N0 и эндотелина-1 исходно и после ОГТТ. В группе больных МС было выявлено достоверное снижение медианы метаболитов N0 в ответ на нагрузку глюкозой на 26 % по сравнению с исходными 'данными (рис.4). И если исходно медиана метаболитов N0 у больных МС составляла 49,35 мкмоль/л, интерквартильный размах [35,13; 62,85], то в конце ОГТТ - 37,03 мкмоль/л [31,27; 47,23] (р = 0,009532).

н

О мин. 120 мни.

п Пациенты с МС (п = 104) В Группа контроля (п=35) *-р=0,007201 *" - |>-<),ОООООО

Рис. 5. Показатели концентрации эндотелина-1 до и после ОГТТ у больных МС и в группе контроля

0 мни. 1 20 мин.

[> Пациенты с МС (п ° 104) Г' Группа контроля (п=35)

*-р=0,000000 "-р=0.009532 *". р=0.0 38930

Рис. 4. Показатели метаболитов N0 до и после ОГТТ у больных МС и в группе контроля

Уровень эндотелина-1 оказался наоборот, достоверно выше на 12,3% по сравнению со значением до ОГТТ. И если исходно медиана ЭТ-1 составляла 0,586 фмоль/мл при ингерквартильном размахе [0,486; 0,673], через 2 часа после ОГТТ медиана ЭТ-1 составила 0,658 фмоль/мл [0,561; 0,721] (р = 0,000000)(рис.5).

Такие изменения связаны, по-видимому, с нарушением адаптационных механизмов в эндотелии у больных МС в условиях инсулинорезистентности.

По результатам ОГТТ больные МС были разделены на 3 группы: 1 группу составили пациенты с нормальной толерантностью к глюкозе, во 2 группу вошли пациенты с НГН, в 3 - пациенты с НТГ.

При оценке функциональной активности эндотелия было выявлено значительное повышение базальной концентрации метаболитов N0 и эндотелина-1 во всех исследуемых группах больных МС, что указывает на наличие у них эндотелиальной дисфункции. Наиболее выраженные проявления эндотелиальной дисфункции отмечались при НТГ. В этой группе в |"***" ответ на нагрузку глюкозой

наблюдалось не только наиболее значимое падение концентрации метаболитов N0, но и выраженное повышение со-

Группа 1 (п-61) Группа 2 (п=23) Группа 3 (п=20) Контроль (п-35) дерЖЭНИЯ ЭТ- 1 (рИС. 6; рИС.7).

ВДо ОПТ П Поем ОПТ *-р- 0,003710 ** - р = 0,000298 ***- р - 0,000874

Рис. 6. Показатели метаболитов N0 до и после ОГТТ в зависимости от типа нарушений углеводного обмена

1

0.8 0,6 0.4 0.2 О

Группа 1 (П- 61 )

* Л

и р »1

ш

Группа 2 (п-23)

ОДо ОГТТ ОПосле ОГТТ = 0,003376 * * ■ р = 0005 81 *** -

К О К Т ро Л к

(п-35)

Рис. 7. Показатели эндотелина-1 до и после ОГТТ в зависимости от типа нарушения углеводного обмена.

В нашей работе была выявлена прямая корреляционная взаимосвязь средней силы эндотелина-1 с исходной и постпрандиальной концентрациями ИРИ (г = 0,402765, р = 0,009225); (г = 0,419794, р = 0,015012). Кроме этого, ЭТ-1 имел прямую корреляционную взаимосвязь с показателями глюкозы натощак (г = 0,434518, р = 0,000110) и после ОГТТ (г = 0,598755, р = 0,000001), что указывает на участие глюкозы в избыточной секреции эндотелина-1.

Метаболиты N0 также положительно коррелировали с показателями глюкозы натощак (г = 0,434518, р = 0,000110). Отрицательная корреляционная связь прослеживалась между концентрацией метаболитов N0 и концентрацией ИРИ после ОГТТ (г = -0,508714, р=0,000110). Таким образом, нарушение вазорегулирующей функции эндотелия является следствием развития ИР, что подтверждается тесной взаимосвязью между показателями углеводного обмена и функцией эндотелия, а все вышеперечисленное позволяет рассматривать эндотелиальную дисфункцию в качестве одного из важнейших компонентов МС.

Влияние снижения массы тела на кластер метаболических и сердечнососудистых факторов риска при МС

В соответствии с поставленными задачами для изучения результатов лечения методом случайной выборки 60 пациентов с МС были разделены на 2 группы:

I группу составили 40 пациентов (30 женщин и 10 мужчин). Всем пациентам этой группы проводилась терапия сибутрамином на фоне рационального питания и физических нагрузок. Во II группу вошли 20 пациентов (11 мужчин и 9 женщин), которым в процессе исследования была рекомендована модификация образа жизни без лекарственной терапии ожирения.

Результаты исследования установили, что в группе больных МС на фоне модификации образа жизни не наблюдалось значимых изменений в антропометрических и гормонально-метаболических показателях.

На фоне терапии сибутрамином через 12 недель лечения у всех больных отмечалось снижение массы тела, причем у 40% снижение массы тела составило более 10%,

у 50% снижение массы тела составило более 5% от исходных значений, и только у 10% пациентов вес снизился менее 5% (рис.8).

< 5% 5-10 V. > 10 %

% снижении массы тела

Рис. 8. Снижение массы тела на фоне терапии сибутрамином.

На фоне терапии сибутрамином отмечалось выраженное уменьшение ОТ. Так, окружность талии к концу лечения уменьшилась более чем на 10 см у 20% пациентов, у 80% пациентов не менее чем на 5 см.

До лечения медианы, интерквартильные размахи показателей САД и ДАД составили соответственно 146,0 мм рт. ст. [132,0; 150,0], 86,0 мм рт. ст. [82,0; 90,0], через 12 недель терапии показатели САД и ДАД достоверно снизились и составили 134,0 мм рт. ст. [124,0; 134,0], (р = 0,022330) и 84,0 мм рт. ст. [80,0; 86,0], (р = 0,010042).

19

При снижении веса было отмечено и улучшение показателей углеводного обмена. И если до лечения уровень гликемии натощак и через 2 часа после ОГТТ составляли 5,7 ммоль/л [5,2; 6,1] ; 6,8 ммоль/л [5,6; 7,0] соответственно, то уже через 12 недель лечения уровень гликемии натощак снизился до 5,0 ммоль/л [4,8 ; 5,5] (р = 0,024500), а после нагрузки глюкозой до 5,2 ммоль/л [3,9; 6,6] (р = 0,0323400). У двух пациентов, имевших НТГ до лечения, через 12 недель терапии сибутрамином отмечена нормальная толерантность к глюкозе.

Положительные изменения касались как базального, так и стимулированного глюкозой уровней ИРИ. Исходно медиана, интерквартильный размах концентрации базального инсулина составляли 16,2 мкЕД/мл [8,1; 24,8], в конце лечения — 10,0 мкЕД/мл [6,8; 14,1] (р = 0,004230). Показатели стимулированного ИРИ до лечения составляли 40,0 мкЕД/мл [20,6; 48,0], после лечения — 26,8 мкЕД/мл [10,2; 38,0] (р = 0,003220). Отмечалось значимое улучшение чувствительности тканей к инсулину, которое в нашем исследовании было представлено индексом НОМА-Ш. Исходно инсу-линорезистентность выявлена у 92% больных МС. В результате лечения нами было отмечено улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину у 85% больных, что проявилось в снижении исследуемого показателя. В начале лечения медиана и интерквартильный размах индекса НОМА-Ш составили 4,2 [2,21; 5,28], в конце лечения - 2,5 [1,6; 3,3] (р = 0,002320).

Снижение массы тела, уменьшение ОТ на фоне проводимой терапии оказало положительное влияние на состояние липидного обмена у больных МС. Через 12 недель лечения уровень ОХС снизился на 16,6 % , ТГ - на 17,2%. И если до лечения уровень ОХС составлял 5,9 ммоль/л [4,8; 6,9], то через 12 недель лечения - 5,2 ммоль/л [4,1; 6,1], (р = 0,00361), уровень ТГ до лечения - 1,83 ммоль/л [1,76; 2,64], после лечения - 1,53 ммоль/л [1,12; 2,13] (р = 0,01530). Уровень ХС ЛПВП повысился к концу лечения с 1,1 ммоль/л [0,9; 1,2] до 1,2 ммоль/л [1,0; 1,4] (р = 0,043320).

Снижение базальной продукции N0 до нормальных показателей после лечения свидетельствовало об уменьшении метаболических расстройств и улучшении эндо-телиальной функции на фоне повышения чувствительности к инсулину.До лечения медиана, интерквартильный размах метаболитов N0 составляли 58,24 мкмоль/л [48,9; 74,10]; после лечения — 35,6 мкмоль/л [20,8; 46,1](р = 0,000628). На фоне терапии отмечалось статистически значимое уменьшение концентрации эндотелина-1 у больных МС. После 12 недельной терапии уровень ЭТ-1 снизился на 17% и приблизился к нормальным значениям.

Результаты нашего исследования показали, что лечение сибутрамином привело к достоверному снижению концентрации провоспалительного цитокина ФНО-а . До лечения его медиана, интерквартильный размах составляли 14,8 пг/мл [12,6; 19,8]; после лечения — 9,4 пг/мл [6,7; 10,6] (р = 0,005046).

20

Анализируя полученные результаты, мы пришли к выводу, что наиболее оптимальным является снижение массы тела не менее чем на 10% от исходной. При таком снижении веса наблюдается наиболее значимое снижение САД и ДАД, улучшение показателей липидного спектра крови: уменьшение концентрации ОХС, ТГ, ХС ЛПНП повышение уровня ХС ЛПВП. Улучшение показателей углеводного обмена мы наблюдали в уменьшении как базального так и стимулированного ИРИ. На фоне лечения снизились уровни гликемии и индекс НОМА- 1Я.

Таблица 5. Динамика лабораторных показателей у больных МС при снижении массы тела более 10% от исходных показателей

Показатель До лечения После лечения Р

ОХС (ммоль/л) 5,9 [4,8; 6,9] 4,8 [4,1; 5,4] 0,050

ТГ (ммоль/л) 1,83 [1,76; 2,64] 1,24 [0,58; 1,68] 0,041

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,1 [0,9; 1,2] 1,3 [1,2; 1,5] 0,022

ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,9 [2,6; 4,3] 2,28 [1,62; 3,48] 0,002

Риск ИБС 4,60 [4; 5,88] 3,19 [2,98; 4,22] 0,001

Глюкоза натощак (ммоль/л) 5,715,2; 6,01] ,4,9[4,8; 5,2] 0,002

Глюкоза после ОГТТ(ммоль/л) 6,8[5,6; 7,00] 5,1 [3,9; 6,2] 0,034

ИРИ натощак (мкЕД/мл) 16,2 [8,1; 24,8] 9,2 [5,78; 13,12] 0,013

ИРИ после ОПТ (мкЕД/мл) 40,0 [20,6; 48,0] 22,1 [11,2; 34,4] 0,041

НОМА-1Я 4,2[2,21; 5,28] 2,1[1,6; 2,8] 0,003

Метаболиты N0 (мкмоль/л) 58,24 [48,9; 74,10] 31,27 [20,18; 37,46] 0,033

Эндотелин-1 (фмоль/мл) 0,555 [0,469; 0,588] 0,420 [0,389; 0,482] 0,043

ФНО-а (пг/мл) 14,8 [12,6; 19,8] 8,9 [6,4; 10,2] 0,051

СРБ (мг/л) 1,0 [0,8; 1,4] 0,52 [0,4; 1,1] 0,025

Мочевая кислота (ммоль/л) 462,0[403,0; 570,0] 423,0 [312,1; 486,0] 0,012

САД (мм рт. ст.) 146,0 [132,0; 150,0] 130,0 [122,0; 134,0] 0,031

ДАД (мм рт. ст.) 86,0 [82,0; 90,0], 80,0 [78,0; 82,0] 0,014

Результаты исследования эффективности и переносимости сибутрамина на фоне гипокалорийкого питания и увеличения физической активности показали высокую эффективность препарата у больных с МС. Раннее выявление МС у больных с абдоминальным ожирением, а также индивидуальный подход к снижению веса с привлечением медикаментозных препаратов и изменением пищевого поведения позволит предотвратить или улучшить течение таких грозных и тесно связанных с этим синдромом заболеваний как атеросклероз, ИБС, артериальная гипертензия, сахарный диабет типа 2, гиперурикемический синдром.

выводы

1. У больных МС нарушения углеводного, жирового и пуринового обменов имеют тесную взаимосвязь с инсулинорезистентностью:

- независимо от возрастного фактора характерны базальная и стимулированная ги-перинсулинемия; снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина;

- в возрасте 36-50 лет наблюдаются выраженные атерогенные изменения в липид-ном спектре крови, указывающие на высокий риск сердечно-сосудистой патологии.

2. По мере прогрессирования нарушений углеводного обмена отмечается достоверное повышение атерогенных липидов крови: ТГ, ХС ЛПНП и расчетного коэффициента - индекса атерогенности. В группе больных с НТГ отмечаются наиболее выраженные проявления эндотелиальной дисфункции.

3. Бессимптомная гиперурикемия отмечается у 61% больных МС, что позволяет считать данное нарушение частым компонентом метаболического синдрома.

4. Нарушение пуринового обмена у больных МС сопровождается тенденцией к повышению уровня атерогенных липидов и тенденцией к более выраженным изменениям в функциональном состоянии эндотелия.

5. Постпрандиальная гиперинсулинемия в условиях инсулинорезистентности позволяет сохранить у больных с бессимптомной гиперурикемией углеводный обмен на уровне нормальной толерантности к глюкозе.

6. У больных МС без явного СД-2 повышены базальные концентрации метаболитов оксида азота и эндотелина-1. Повышение базальной концентрации оксида азота у больных МС носит компенсаторный характер, направленный на вазодилятацию в ответ на высокий уровень эндотелина-1 и провоспалительного цитокина ФНО-а.

7. Повышение вазоконстрикторной и снижение вазодилятирующей функция эндотелия при МС без явного СД-2 выявляется на фоне глюкозотолерантного теста.

8. При МС наиболее оптимальным для значимого улучшения метаболических нарушений, а также достоверного снижения САД и ДАД, ФНО-а и СРБ, является снижение веса не менее чем на 10% от исходной массы.

Практические рекомендации:

1. Обследование пациентов с избыточной массой тела и висцеральным ожирением в обязательном порядке должно включать определение: общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, мочевой кислоты, проведение ОПТ с определением гликемии, ИРИ.

2. У больных МС необходимо исключать курение как фактор, усугубляющий атерогенные изменения липидного профиля.

3. При МС с целью снижения веса на 10% и более рекомендуется наряду с модификацией образа жизни включить фармакотерапию.

Список опубликованных научных работ по теме диссертации:

1. Маркина, Н. В. Коррекция инсулинорезистентности - ключевое воздействие на основные компоненты метаболического синдрома / Н. В. Маркина, Е. В. Бирюкова// Фармакотерапия в эндокринологии . -2007. -№ 1. - С. 32-37.

2. Маркина, Н. В. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня - залог успешной профилактики сахарного диабета в будущем / Н. В. Маркина, Е. В. Бирюкова, М. А. Гарбузова // Сахарный диабет. - 2007. - № 4. - С. 24 - 29.

3. Маркина, Н. В. Коррекция метаболических нарушений при висцеральном ожирении метформином (багомет) / Н. В. Маркина, А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова) // Российский медицинский журнал. - 2007. - Т. 15, № 6. - С. 496 - 501.

4. Маркина, Н. В. Клиническая эффективность сибутрамина у больных метаболическим синдромом и бессимптомной гиперурикемией / Н. В. Маркина, Е. В. Бирюкова, М. А. Гарбузова // 4 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сборник материалов конгресса, 14-18 апр. -М., 2008. - С. 50.

5. Маркина, Н. В. Параметры функции эндотелия до и после нагрузки глюкозой у больных метаболическим синдромом / Н. В. Маркина, А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова) // 4 Всероссийский диабетологический конгресс: тез. докл., 19-22 мая. -М., 2008. - С.69.

6. Маркина, Н. В. Параметры эндотелиальной функции и инсулинорезистентности больных метаболическим синдромом до и после снижения массы тела / Н. В. Маркина, А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова) // Ожирение и метаболизм. - 2008. -Т, №14.-С.18-23.

7. Маркина, Н. В. Показатели вазорегулирующей функции эндотелия у больных метаболическим синдромом / Н. В. Маркина, А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Актуальные вопросы сердца и сосудов. - 2008. -№ 4. - С.175 - 179.

8. Маркина, Н. В. Показатели вазорегулирующей функции эндотелия у больных метаболическим синдромом до и после снижения массы тела на фоне терапии Ре-дуксином / Н. В. Маркина, А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. - 2008. - № 4. - С. 18- 24.

Список сокращений

АГ Артериальная гипертензия

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ГИ Гиперинсулинемия

ДАД Диастолическое артериальное давление

ИА Индекс атерогенности

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИМТ Индекс массы тела

ИР Инсулинорезистентность

ИРИ Иммунореактивный инсулин

МС Метаболический синдром

НГН Нарушение гликемии натощак

НТГ Нарушение толерантности к глюкозе

ОБ Окружность бедер

ОГТТ Оральный глгокозотолерантный тест

ОТ Окружность талии

ОХС Общий холестерин

САД Систолическое артериальное давление

СД-2 Сахарный диабет типа 2

СРБ С-реактивный белок

ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания

ТГ Триглицериды

ФНО-а Фактор некроза опухолей-а

ХС ЛПВП Холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП Холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭТ-1 Эндотелии-1

НОМА-1Я Модель гомеостаза оценки инсулинорезистентности

N0 Оксид азота

г*"1"-

Подписано в печать 17.04.2009. Формат 60x90/16. Бумага офсетная 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 2096

КОВСКОК) ГОСУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Личин им mi издательскую деятельность ЛР № 062809 К'т) iiithiniejibcnwti 5X7(03)

Отпечатано н типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лшц'нлш на полиграфическую деятельность ПЛДМ 53-305

44941 Москва, I'Cll-l, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ; тел. (495) 2М-97-Я0; факс (495) 956-90-40

Актуальность проблемы

В последнее время большое внимание уделяется метаболическому синдрому (МС) — кластеру гормональных и метаболических нарушений, объединенных, общим патофизиологическим стержнем - инсулинорезистентностью (ИР). МС является одной из самых острых и дискутабельных проблем современной медицины. Распространенность, его среди населения планеты приобретает характер «неинфекционной» эпидемии. В-общей популяции метаболический синдром встречается от 14 — 24 %. У лиц старше 50 лет МС диагностируют уже в. 50-60% случаев [О.Яеауеп, 2002]. В'России каждый пятый имеет МС [Ю. П. Никитин, 2001].

Начальные признаки метаболических нарушений выявляются уже у подростков и юношей, имеющих отягощенную наследственность по диабету, ожирению и артериальной гипертензии [8. Сарпо, 2002], однако установление-диагноза МС как правило происходит спустя многие годы после дебюта заболевания.

Последние работы, посвященные МС, убедительно показывают, что сердечно-сосудистая система является основной мишенью, на которую воздействуют практически все компоненты МС [Р^тте^ 2003]. Составляющие метаболического синдрома играют ведущую роль в процессах ате-рогенеза, приводящего к развитию сосудистых осложнений и высокой смертности [А.Е.СаЬаПего, 2003].

Несмотря на многочисленные работы, касающиеся механизмов формирования отдельных составляющих МС, вопросов тактики лечения, до настоящего времени отсутствуют четкие данные о характере эндотелиальной дисфункции при МС в зависимости от продолжительности и выраженности степени инсулинорезистентности (ИР), концентрации, иммунореактивного инсулина (ИРИ). Последние годы «корзина» МС продолжает пополняться новыми заболеваниями и патологическими состояниями,.среди которых следует отметить и нарушение пуринового обмена, изучению которого не уделено должного внимания. Ранние, в ряде случаев обратимые нарушения, объединенные понятием МС длительное время протекают бессимптомно и начинают формироваться задолго до клинической манифестации сахарного диабета типа 2 (СД-2), ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ) [А.З.Оагш., В„Г.\У1Н, 2007]. Этим обусловлена важность своевременной диагностики МС, выявление которого в свою очередь поможет предотвратить стремительное распространение таких угрожающих жизни заболеваний, как СД-2 и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). С учетом.ведущей роли ИР при МС патогенетически оправданным1 следует считать назначение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину и опосредовано влияющих на* состояние основных компонентов синдрома. Цель исследования:

Изучить характер взаимосвязей между инсулинорезистентностью, эндотели-альной дисфункцией^ нарушением, пуринового обмена у больных метаболическим синдромом в разные возрастные периоды. Задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние эндотелия при МС.

2. Изучить состояние липидного обмена и эндотелиальной функции* в-зависимости от степени нарушения углеводного обмена у больных МС.

3. Оценить состояние углеводного и липидного обмена, эндотелиальной функции в зависимости от наличия гиперурикемии.

• 1

4. Оценить состояние углеводного и липидного обменов у больных метаболическим синдромом в различных возрастных группах.

5. Изучить особенности вазодилятирующей и вазоконстрикторной функции эндотелия у больных МС на фоне орального глюкозотолерантного теста.

6. Оценить влияние сибутрамина и модификации образа жизни на массу тела, гормонально-метаболические показатели и функциональное состояние эндотелия у больных МС.

Научная новизна"

Впервые проведено комплексное изучение функционального состояния эндотелия в(зависимости от типа нарушения углеводного обмена, наличия бессимптомной гиперурикемии и подагры при синдроме инсулинорезистент-ности.

Впервые изучены гемодинамические, гормонально-метаболические изменения и функциональное состояние эндотелия у больных МС при снижении массы тела менее и> более 10% от исходного веса. Практическая значимость

Раннее выявление МС и принятие мер по снижению инсулинорези-стентности позволит предотвратить или улучшить течение таких грозных и тесно взаимосвязанных заболеваний, как атеросклерозу ИБС, артериальная гипертензия, сахарный диабет типа 21

Табакокурение больными МС усугубляет инсулинорезистентность и атерогенные изменения липидного спектра крови.

У больных МС модификация образа^жизнив качестве монотерапии не эффективна и требуется ее комбинация с фармакотерапией для достижения снижения массы тела на 10% и более от исходного веса.

Высокая степень распространенности бессимптомной гиперурикемии у больных МС требует обязательного определения концентрации мочевой кислоты в биохимическом анализе крови. Положения, выносимые на защиту

1. Изучение метаболизма углеводов и жиров в разные возрастные периоды на фоне ОГТТ выявляет гормонально-метаболические нарушения: базаль-ную и стимулированную гиперинсулинемию, нарушения углеводного обмена (нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе), атерогенные изменения липидотранспортной системы, проявляющиеся в повышении уровней общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП и снижении ХС ЛПВП.

2. В условиях инсулинорезистентности нарушение функции эндотелия характеризуется преобладанием вазоконстрикции: Скрытая; эндотелиальная дисфункция выявляется определением уровней, эндотелина-1 и метаболитов N0 на фоне ОГТТ.

3. При МС оптимальным снижением веса является потеря не менее 10 % от исходной массы тела для значимого улучшения; метаболических нарушений; эндотелиальной функции и; гемодинамических показателей.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена-на. совместном заседании^ кафедры, эндокринологии и диабетологии л/ф: МГМСУ, кафедры, эндокринологии ФШЮ и госпитальной терапии № 2 ММА им: И. М:Сеченова 7 октября 2008 года; Представленные вфаботе результаты-доложены на конференции молодых? ученых- МГМСУ в 2006 году, на IV Всероссийском диабетологическом-конгрессе (Москва, 2008). Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 5 статей в периодических изданиях, включенных в список рекомендованных ВАК РФ. Структура и объем диссертации

Диссертация; состоит из введения и четырех глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов; собственных данных,, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы^, включающего 21 отечественных и 140 зарубежных источников публикаций: Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и включает 33 таблицы и 24 рисунка. Внедрение результатов исследования.

выводы

1. У больных МС нарушения углеводного, жирового и пуринового обменов имеют тесную взаимосвязь с инсулинорезистентностью: независимо от возрастного фактора характерны базальная и стимулированная гиперинсулинемия;снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина;

- в возрасте 36-50 лет наблюдаются выраженные атерогенные изменения в липидном спектре крови, указывающие на высокий риск сердечнососудистой патологии.

2. По мере прогрессирования нарушений углеводного обмена отмечается достоверное повышение атерогенных липидов крови: ТГ, ХС ЛПНП и расчетного коэффициента — индекса атерогенности. В) группе больных с I

НТГ отмечаются наиболее выраженные проявления эндотелиальной дисфункции.

3. Бессимптомная гиперурикемия отмечается у 61% больных МС, что позволяет считать данное нарушение частым компонентом метаболического синдрома.

4. Нарушение пуринового обмена у больных МС сопровождается тенденцией к повышению уровня атерогенных липидов и тенденцией к более выраженным изменениям в функциональном состоянии эндотелия.

5. Постпрандиальная гиперинсулинемия в условиях инсулинорезистентно-сти позволяет сохранить у больных с бессимптомной гиперурикемией углеводный обмен на уровне нормальной толерантности к глюкозе.

6. У больных МС без явного СД-2 повышены базальные концентрации ме-' таболитов оксида азота и эндотелина-1. Повышение базальной концентрации оксида азота у больных МС носит компенсаторный характер, направленный на вазодилятацию в ответ на высокий уровень эндотелина-1 и провоспалительного цитокина ФНО-а.

7. Повышение вазоконстрикторной и снижение вазодилятирующей функция эндотелия при МС без явного СД-2 выявляется на фоне глюкозотоле-рантного теста.

8. При МС наиболее оптимальным для значимого улучшения метаболических нарушений, а также достоверного снижения САД и ДАД, ФНО-а и СРБ, является снижение веса не менее чем на 10% от исходной массы.

Практические рекомендации:

1. Обследование пациентов с избыточной массой тела и висцеральным ожирением в обязательном порядке должно включать определение: общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, мочевой кислоты, проведение ОГТТ с определением гликемии, ИРИ.

2. У больных МС необходимо исключать курение как фактор, усугубляющий атерогенные изменения липидного профиля.

3. При МС с целью снижения веса на 10% и более рекомендуется наряду с модификацией образа жизни включить фармакотерапию.