Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль иммунологических и генетических факторов в генезе тромботических осложнений у детей с системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиозитом

ДИССЕРТАЦИЯ
Роль иммунологических и генетических факторов в генезе тромботических осложнений у детей с системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиозитом - диссертация, тема по медицине
Солнцеав, Ольга Анатольевна Москва 2007 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.09
 
 

Оглавление диссертации Солнцеав, Ольга Анатольевна :: 2007 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.£

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I. I .Современные представления о тромбофидни и ее роли при диффузных заболеваниях соединительной ткани - системной красной волчанке н доения ьном дерматомнознте. .„„,„

1.2.Современные представления о системе свертывания крови.

З.Место антнфосфолнпидлого синдрома в структуре тромбофнлий при системной красной волчанке и ювенильном дерматомнознте.

1.4. Иммунология аитнфосфолипндиого синдрома.

1.5. Место генетических форм тромбофилин и их вклад в структуру тромботнческнх осложнений при СКВ и ЮДМ.

1.6. Рати актнфосфолипилных антител н генетических мутаций в системе гемостаза у детей с СКВ и ЮДМ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Метилы исследования.

Глава 3. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

3,1 - Характеристика тромботичееккх осложнений при СКВ и ЮДМ .,,,.,.

3.2. Анализ спектра антнфосфопнпндных антител у детей с системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиознтом.

3.3. Анализ средних значений концентрации аФЛ н выявление «порогового» уровня аФЛ у детей с трамбогнческнмн осложнениями при СКВ н ЮДМ

3.4. Анализ спектра генетических мутаций в системе гемостаза у детей с СКВ и ЮДМ.

3.5. Сочетания наследствениыч н приобретенных факторов тромбофидни у детей с СКВ н ЮДМ.„.Jt

Глава 4. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ТРОМБОФИЛИИ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЬ И ЮВЕНИЛЬНОМ

ДЕРМАТОМИОТИТЕ.-.«

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Солнцеав, Ольга Анатольевна, автореферат

Актуальность проблемы

В настоящее время в Российской Федерации, как и во всем мире, наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности ревматических болезней как в обшей, так и в детской популяции (127, 128). Диффузные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, ювеннльный дерматомнозит) остаются одной из сложнейших и актуальных проблем педиатрии. Частота системной красной волчанки (СКВ) в детской популяции по данным J.A. Mills (1994) составляет 1 случай на 100 0Q0r а и>вен ильного дерматомишнта - 3 ноных случая на I млн детского населения и год. Их распространенность составляет 5% от ревматических болезней у детей. (129, 156). В последние годы отмечается увеличение частоты тромбоза при данной патологии, осложняющих течение основного заболевания, приводящих к ннвалнднтацин больных и ухудшающих прогноз в целом.

Накопившиеся данные позволили сформировать новое представление о тромбозе как о полигонном синдроме, возникновение которого зависит от взаимодействия самых различных факторов, принципиально входящих в три основных звена патогенеза тромбоза, описанных Внрховым (50, 131). С современных позиций, тромбогнческне состояния возникают, когда тромботнческий потенциал (совокупность факторов риска возникновения тромбоза у каждого индивидуума) превышает некоторый пороговый уровень (132),

Среди факторов риска возникновения тромбоза первостепенное значение отводится антифосфолипидным антителам. По данным израильских ученых в мире 20-30% тромбозов глубоких вен связаны с наличием аитнфосфолнпидного синдрома (АФС) (8). За последние 20 лет изучения АФС из триады симптомов превращается в полноценное системное заболевание, часто описываемое в литературе, при котором поражаются почти все органы и ткани. Полнорзанные поражения объясняются патологическим воздействием аутоамткгел, включающим гиперкоагуляцию, анти гормональный, актицктокиновый эффекты, индукцию апоптоза, актнваиию системы комплемента и др. (9 - II). Так при СКВ у детей частота выявления антител к кардиолнпнну составляет

35% (159)

В последние года в клинической ревматологии вес чаше обращаются к генетическим методам исследования, в том числе и системы гемостаза- У взрослых больных подобные исследования помогли ответить на ряд вопросов о возможной причине тромбоза, что учитывается при назначении адекватной терапии основного заболевания (95, 100).

Однако, несмотря на неуклонный рост интереса к исследованию системы гемостаза при различных физиологических н патологических состояниях, остаются малоизученными проблемы изменения системы свертывания крови при диффузных заболеваниях соединительной ткани (СКВ н ЮДМ) у детей. Не научены у таких детей генетические аномалии в системе гемостаза, влияние этих изменений на развитие тромботаческих осложнений и основное заболевание в целом.

В доступной нам литературе отсутствует подробный анализ причин громбофнлин у детей с системной красной волчанкой и ювен ильным дерматомнознтом. не орелелены показания к исследованию системы гемостаза у этих больных и возможности их корректировки. В связи с этим возникла настоятельная необходимость оценки клинической значимости антнфосфолнлидных антител и генетических мутаций в системе гемостаза у детей с СКВ и ЮДМ.

Исходя из вышеизложенного и значимости своевременной диагностики различных форм тромбофилни для оптимизации ведения детей с СКВ, ЮДМ и тромбофнлней, нами были сформулированы цели и задачи исследования.

Цель - установить роль антнфосфолнпидних антител и некоторых генетических факторов а генезе тромботнческич осложнений у детей с системной красной волчанкой (СКВ) и ювеннзьным дерма том нознтом (ЮДМ) Задачи исследования,

1. Провести анализ тромботичееккх осложнений и установить их наиболее характерную локализацию и частоту у детей с СКВ и ЮДМ.

2. Изучить спектр и роль иммунологических факторов (антифоефалшшдных антител (аФЛ) а диагностике тромбофнлни у детей с СКВ и ЮДМ.

3. Изучить спектр и рать генетических факторов в диагностике тромбофклин у детей с СКВ и ЮДМ

4. Установить наиболее неблагоприятные сочетания наследственной и приобретенной тромбофнлни у детей с СКВ н ЮДМ.

5. Разработать алгоритм диагностики тромбофнлни у детей с СКВ и ЮДМ.

Научна» но ниша

Впервые в детской ревматологии проведен комплекс клиннко-иммунологнческих и генетических анализов по выявлению причин тромбофнлни. На большом клиническом материале было изучена клиническое значение выявления аитифосфолнпидных антител и наиболее часто встречающихся генетических мутаций в системе гемостата у детей в возрасте от 3 до 17лет с системной красной волчанкой и ювен ильным дерматомнознтом.

Впервые проведен анализ спектра тромботических осложнений у детей больных СКВ н ЮДМ, установлена наиболее частая нх локализация.

Впервые установлена роль многофакторной формы тромбофнлни. как прогностически наиболее неблагоприятной с точки зрения развития тромботических осложнений у детей с СКВ и ЮДМ Выделены группы риска по развитию тромбоза.

Установлен минимальный объем лабораторных тестов, позволяющих в определить состояние системы гемостаза н разработан алгоритм диагностики тромбофнлни у детей с СКВ н ЮДМ.

Впервые у дайной категории больных показана возможность прогнозирования развития тромботических осложнений и пути их профилактики.

Практическая значимость работы

Проведенное нами исследование позволило уточнить гене? тромботических осложнений у детей с СКВ и ЮДМ с точки зрения патогенетической роли различных тромбофнлнческнх факторов,

Установлены прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофнлни н выделены группы риска больных по развитию тромботических осложнений у детей с СКВ и ЮДМ.

Разработан патогснстичсскн обоснованный алгоритм диагностики тромбофнлин, позволяющий адекватно оценить состояние системы гемостаза.

Положения, выносимые и я защиту:

1. Тромботнческне осложнения у больных СКВ и ЮДМ имеют наиболее характерную локализацию в сосудах мелкого калибра и мнкроциркуляторном русле.

2. У детей с СКВ н ЮДМ сочетание одной или нескольких форм генетической тромбофилин с циркуляцией антнфосфолнпндныч антител может приводить к развитию тромботическнх осложнений у данной категории больных.

3. Диагностика антифосфолипнлного синдрома должна проводиться с учетом кофакторов антнфосфолнпндных антител (02-гликопротенну I» протромбину), что позволит своевременно провести патогенетическую терапию АФС н предотвратить развитие осложнений.

4. Сочетание антифосфолинндного синдрома с одной или несколькими формами генетической тромбофнлни является наиболее неблагоприятным фактором развития тромботическнх осложнений у болъиых СКВ и ЮДМ.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль иммунологических и генетических факторов в генезе тромботических осложнений у детей с системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиозитом"

Выводы, Тромботнчсские осложнения выявлены практически у половины (40%) больных СКВ и у трети (30%) больных ЮДМ. Наиболее распространенным вариантами прн обоих идеологиях является поражение сосудов малого калибра.

2. Повышение уровня циркулирующих аФЛ у детей с СКВ выявлено в 70,5%, а с ЮДМ в 58,5% случаев. Для подтверждения диагноза АФС наибольшее значение у больных СКВ имеют аКЛ IgM, IgG, аВ2-ГП I IgG и их ассоциации, определяемые в высоком и умеренном титре, у больных ЮДМ - аКЛ и аПТ IgM и IgG в низком н умеренном титре и их ассоциации,

3. Волчаночный антнкоагулянт выявляется только у больных СКВ в 12,2% прн нал ичии тромботическнх осложнений.

4. В структуре наследственной тромбофнлии преобладала мутация С677Т в гене фермента МТГФР: при СКВ (38,9%). прн ЮДМ (40%). Мутация V фактора (Leiden) обнаружена у больных СКВ с наличием и отсутствием тромбоза в 2,8% и 2,9% соответственно, а при ЮДМ только в группе больных с тромбозом в 13,3% случаев. Мутация в G20210A в гене протромбина была диагностирована у больных СКВ и ЮДМ в 5,5% н 6,7% случаев соответственно только прн наличии тромботическнх осложнений.

5. Комбинированные формы тромбофнлии (сочетанные генетические мутации н циркуляция аФЛ) являются самыми неблагоприятными в плане развития тромботическнх осложнений н встречаются прн СКВ и ЮДМ не часто ■ в 3,8% и 53% случаев соответственно.

6. В структуре причин развитая тромботическнх осложнений прн СКВ и ЮДМ наибольшую роль играли аФЛ (48,3% н 42,1%) и сочетание аФЛ и генетических мутаций (44.2% и 47,4%),

108

Практические рекомендации

L В процессе ведения детей больных с СКВ и ЮДМ рекомендуется обследование на наличие тромбофилии (приобретенная и наследственная формы), поскольку это позволит оптимизировать принципы ведения этих бальных и избежать тромботических осложнений.

2. Для установления генеза тромбоза у детей с СКВ н ЮДМ прн отрицательных или низких титрах аКЛ необходимо определение уровня аИ2-ГШ стандартным ИФМ (ELISA) и В А коагуляцнонном методом для больных СКВ н аПТ стандартным ИФМ (ELFSA) для больных ЮДМ.

3. Необходимо учитывать роль генетических мутаций в системе гемостаза и их сочетание с аФЛ а возникновении тромботических осложнений у больных с СКВ и ЮДМ.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Солнцеав, Ольга Анатольевна

1. Алексеев Н. А. Геморрагические диатезы и тромбофнлни,- Саикт-ПетербурпТиппократ"., 2005.

2. Баранов А-А-. Алексеева Е.И-, Шувалов М.П, и др, Проблемы ревматических болезней у детей в Российской Федерации,//Российский педиатрический журнал. 2003. - №5. - с.4-10,

3. Баранов А.Л., Алексеева Е.И. Ревматические болезни у детей; проблемы и пути их решениям/Вопросы современной педиатрии. -2004-J63.-c.7-ll.

4. Баранов А.А. Баженова JI.K. Детская ревматология// М., «Медицина» -2002-335 с.

5. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе/Жонсилиум.- 2000. №6. - с. 61-65.

6. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Венозный тромбоэмболнчы и тромбоэмболия легочной артерии. М,: «МИА». 2005. -174 с.

7. Баркаган Э.С., Момот А.П. Диагностика и коитрол ируемая терапиянарушений гемостаза. 2001 - «Ньюдиамед». - М. - 165 с.

8. Бондарснко И.Б., Корнсев Б.М„ Насонов Е Л. Интерстнцнальная болезньлегких с высоким уровнем анти-Jo-l антител у больной полнмнозитом// Русский Медицинский Журнал. 2001- - Том 9 (7-8), -С. 96-103.

9. Вавилова Т,В. Антнтромбогическая терапия и методы ее лабораторного контроля^ Клиническая .лабораторная диагностика №12. 2004, с. 21-33.

10. Калашникова ЛЛ. Неврология аитифосфолнпидного синдрома,-М.;Медицина, 2003.

11. Калашникова Л.А., Насонов ЕЛ. Стоянович Л.З. и др. Снндром

12. Снеддона и первичный антифосфолнпндиый синдрома/Тер. архив. -1993. №3 - с.64-70.

13. Калинина Е.Е. Клинике- морфологическая характеристика поражения почек при первичном и вторичном АФС//Авторсф. на соиск ученой степени км.н. 2000 г.

14. Клюквина Н-П Антнфосфолипндный синдром: клинические аспекты.// Русский Медицинский Журнал. 2002. -Том 10 (22). - С. 96 - 103.

15. Котельников М.В. Ведение больных с венозными тромбоэмболнямн. -М,: Объединенная редакция «Боргес». 2006. - 102 с,

16. Макацария АЛ, Бицадэе В.О, Тромбофнлнческне состояния в акушерской практике. Научное издание М; «РУССО» - 2001 - 695 с.

17. Насонов ЕЛ., А.А. Баранов, II.П. Шнлкнна Васкулиты н васкулопатни.

18. Ярославль: "Верхняя Волга", 1999.

19. Насонов ЕЛ, АнтифосфолнпидныЙ синдром: диагностика, клиника, лечение-// Русский Мсднцинекий Журнал. 1998. - Том 6 (18), - С. 56 -64.

20. Насонов Е.Л, Атсротромбоз при ревматических заболеваниях: анализ патогенеза//Тер, арх, 1998. - №9 - с. 92 - 95.

21. Попкова Т. В., Алекберова З.С., Рсшстняк Т.М. и др, Лип ил-белковые показатели системы транспорта холестерина крови у больных СКВ в зависимости от АФС//Научно-практичсская ревматология. 2001. -№5-с. 12-17.

22. Решетняк Т.М., Дексен Р.В. Алекберова З.С. н др. Антитела к р-2-глнкопротснну t »рн системной красной волчанке: новый лабораторный маркер аитнфосфолипидного синдрома // Клиническая медицина. 1998. - 3. - С. 36-41.

23. Решетник Т.М., Патрушев Л,И,, Стукачсва Е.А. Мутацнн Лейден, G2021А в гене протромбина н антифосфолнпидныс антитела при СКВ и АФС// Гер Арх.-2000.-72(5),-с,34~8,

24. Решстняк Т.М-, Патрушев Л Л, Тихонова Т.Л. и др. Мутация в гене 5,10-метнлснт1сграгнлрофолатредуктазы при системной красной волчанке и антнфосфолнпндном синдроме.// ТерАрх. 2002 - №5 -с.34-36.

25. Сидельникова В.М., Кирющснков П.А. Гемостаз и беременностыТМ. -2004. «Трнала-Х» - 208 с.

26. Струкова С.М. Современные представления о системе свертывания кровнУ/ Тромбы, кровоточивость, болезни сосудов. 2002. - Х*2, - с.21 -26.

27. Шевченко О.П. и соавт. Гомоиистенн7/М.:Реафарм 2002 - 47 с.

28. Шнтнкова А.С. Тромбоцнтарный гемостазЛСПб: Издательство СПб ГМУ 2000 - 227 с.

29. Шпитонкова О.В. Клннико-иммунологнческне особенности антифосфолипидного синдрома у детей с системной красной волчанкой//Авторсф,,. на соиск ученой степени к.м.н, 1997 г,

30. Airio A., Kautiainen Н„ Hakala М. Prognosis and mortality of polymyosilisand dcrmatomyositis patients. 2006. - Vol. 25 (2). - P. 234-9.

31. Alarcon-Scgovia D„ Cabral A.R. Functional and immunochemic heterogeneity of antiphospholipid antibodies: classification/ZJ.Rheumatol,-1992-Vol. 19.- P. 1778-1781.

32. Alarcon-Segovia D. Cabral A.R. The concept and classification ofantiphosphotipid/cofactor syndrome// Lupus. 1996, - Vol.5. - P.364-367.

33. Aiba P.t Bento L., Guadrado MJ. et aJ. Anti-dsDNA, anti-Sm antibodies, and the lupus anticoagulant: significant factors associated with lupus nephritis// Ann Rhem Dis. -2003. Vol. 62. - P.556-560.

34. Albenc-Gelas M. Aich M., de Moerloose P. Venous thromboembolic disease: risk facuws and laboratoiy investigation// Seminars in vascular medicine-2001 -Vol. I.- P.81 -«8.

35. Amengual 0., Atsumi Т., Khamashta M.A. et al, Specificity of ELISA forantibody to 02-glicoprotein I in patients with APS// British Journal of Rheumatology . -1996, Vol. 35. - P,1239-1243.

36. Ames PRJ, Tommasino C, lannaconne L. et al. Coagulation activation and fibrinolytic imbalance in subjects with idiopathic antiphospbolipid antibodies a crucial role for acquired free protein S deficiency// Thromb Haemost - 1996. - Vol. 75.- P. 190-194.

37. Andrea Kosch, Rudgcr von Kries, Urike Nowak-Gottl Thrombosen im Kindesaltcr// MonaLsschr Kinderheilkd. 2000. - Vol. 148. - P. 387-397.

38. Arnout J, Antiphospholipid syndrome: diagnostic aspccts of lupus anticoagulants// J. Thromb. Haemost 2001.- Vol. 86, - P. 83-91.

39. Asherson RA, The catastrophic antipospholipid antibody syndrome, (Editorial.) J. Rheumatol 1992. - Vol. 19. - P.508-512.

40. Asherson RA. The catastrophic antipospholipid syndrome. 1998, A review of the clinical features, possible pathogenesis and treatment/ZLupus. 1998. - Vot.7. - Suppl. 2. - P.55-62.

41. Asherson R.A. Y. Shoenfeld. The role of infection in the pathogenesis of catastrophic antiphospholipid syndrome? Molecular mimicry?// J. Rheumatology 2000. - Vol. 34 (3) - P. 1073 - 77.

42. Asherson R,A„ Cervera R„ Piettc J.C., Shoenfeld Y. (eds). The antiphospholipid syndrome II, autoimmune thrombosis. Elsevier

43. Amstedam, 2002. pp. 1-457.

44. Asherson R.A. Cervera R., PG de Groot, cl al. Catastrophic antipospholipidsyndrome; international consensus statement on classification criteria and treatment guidclines//Lupgs, 2003. - Vol. 12, - P, 530-534,

45. Atsumi T4 Furukawa S„ Arnengual O,, et al. Antiphospolipid antibody assotiated thrombocytopenia and paradoxical risk of thrombosis// Lupus. -2005. Vol. 14 (7). - P. 499-504.

46. Atsumi T4 Koike T. Clinical relevance of antiprothrombin antibodies// Auioimmun Rev. 2002. - Vol. L-P, 49-53.

47. Avcm Т., Cimaz R.r PL Meroni- Recent advances in antiphospholipidantidodics and APS in pediatric populations // Lupus. 2002. - Vol. II.-P, 4-10,

48. Barcal D., Guerin V., Ryman A., et al. Thrombophilia and thrombosis in SLE: a case-control study .//Ann of Rhem Dis. 2003 - Vol.63. - P. 10161017,

49. Bertina R.M, Laboratoty diagnosis of resistance to activated protein С (APCresistanccjy/Thromb Hacmo5t-1997.-VoU 78-P.478-483,

50. Bertina R.M, Molecular risk factors for thrombosis// Thromb Haemost.-1999,-Vol .82 .-P.601-610.

51. Bertolaccini M.L., Atsumi Т., Khamashta MA. et al. Autoantibodies to human prothrombin and clinical manifestations in 207 patients with systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25. -N6.-P. 1104-1108.

52. Bevcrs E.M., Galli M., Barbui T. et al. Lupus anticoagulant IgG (LA) are not directed to phospholipid only, but to acomplcx of lipid bound prothrombin/ZThromb, Haemost. 199 L - Vol.66, - P.629-632.

53. Blank M„ Shoenfeld Y„ Gabally S.» et al. Prevention of experimental APS and endothelial cell activation by synthetic peptides. Proc. Natl. Acad. Set 114

54. USA 1999. - Vol. 96. - P.5164-5168.

55. Blank M., Krause A.l„ Fridkin M, ct al. Bacterial inductional of autoantibodies to p2"GPI accounts for the infectious etiology of APS, J. Clin. Invest. 2002, - Vol, 109, - P.797-804.

56. Branch DW, Rodgers GM, Induction of endothelial cell tissue factor activity by sera from patients with antiphospholipid syndrome: a possible mechanism of thrombosis// Am,J,Obslet.Gynecol.-.993.-Vo1.168,-P.206-210.

57. Brandt J.T. Triplet! D. A., Atving B. el al. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulant: an update/ZThromb. Haemost 1995. - Vol.74. - P. II85-1190.

58. Bronner 1M, van der Meulen MF., de Visser M,t et al. Long-term outcome inpolymyositis and dermatomyositis// Ann Rheum Dis, 2006. - Vol. 3, - P, 256 - 261.

59. Brown VE, Pilkington CA.r Feldman BM, et al. An international consensus survey of the diagnostic criteria for JDMИ Rheumatology (Oxford). 2006 -Vol.3-P. 34-40.

60. Brouwer J.L.P., Bijl M„ Kluin-Nelcmans J.C., ct al. The contribution of inherited thrombophilic risk factors to VTE in patients with SLE//Thromb Haemost 2003 - VoLl - P. 1554.

61. Brouwer J.L.P., Bijl M.( Kluin-Nelemans J.C., et al. to Arterial thromboembolism in patients with SLE The contribution of inherited thrombophilic risk factors //Thromb Haemost 2003 - Vol. 1 - P. 1555.

62. CAPRI F Steering Committee. A randomized, blinded. Trial of clopidogret versus aspirin in patients at risk of ischemic events (C APR IE).// Lancet -1996.- Vol.348.-P 1329-1339.

63. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombostsZ/Thromb Haemost 1999,-Vol. 81 - P. 165-176,

64. Cervera R., Khamashta M.A. Font J. Morbidity and mortality in SLE duringа 5-year period. A multicenter prospective study of I ООО patients. European Working Party on SI,E//Mcdicine (Baltimore) 1999, -Vol. 78, - P. 167175.

65. Cervera R,. Piette J.C., Font J. et al. Amipospholipid syndrome: clinical andimmunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1.000 patients. Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46 - P.10t9-I027.

66. Christiansen S.C. et al. Thrombophilia, Clinical Factors, and Rccunent Thrombotic Events//JAMA.-2005.-Vol.293.-P.2352-236I.

67. Clarke R„ Daly L., Robinson tL, et al, Hyperhomocysteincmia: an independent risk factor for vascular disease.//N Engl J Med. 1999, -VoL324.-P.l 149-1155.

68. Coll J„ Yazbeck H„ Carces JM. et al. Anticardiolipin antibodies and Pneumocystis carinii pneumonia in a patient with A1DS//J. Infect Dis,-1990-Vol.2l.-P.120.

69. DiPrima MA., Sorke M., Vulto V.t et al. Anticardiolipin antibody in the acquired immunodeficiency syndrome: a marker of Pneumocystis carinii infection?//,!. Infect Dis-1989,-Vol. 18 P. 100-1.

70. Dahlback B. Inherited thrombophyllia: Resistance to activated protein С as a pathogenic factor of venous thrornboembolism7/Blood.-1995-Vol.85.-P.607-614.

71. Dahlback B. Resistance to activated protein С caused by the factor V R 506Q mutation is a common risk factor for venous thrombosis,// Thromb Haemost -1997- Vol.78-P.483-489.

72. Eichinger S., Pabinger 1., St Schneider B, et al, The risk of recurrent of venous thromboembolism in patients with or without factor V Leiden// Thromb Haemost- i 997-Vol.77.-P.624-628.

73. Espinosa G. R. Cervera Mechanisms of thrombosis of the antiphospholipidantibodies// J,Rheumatol ■ 2004,- Vol. 32 (5), P. 356 - 64.

74. Frances, A.Anckri el ah Factor V Leiden mutation in Sneddon syndrome// Lupus* 2003.-Vol. 12.-P.406-408.

75. Frijns CJM, Derksen RHWM. de Groot TO et al. Lupus anticoagulant and history of thrombosis are not associated with percent endothelial cell activation in systemic lupus erythematosus// Clin.Exp.fmmunol.-200L-Vol. 125,'P. 149-154.

76. Furie B„ Furie B.C. Molecularand cellular biology of blood coagulationУ/N .EnglJ.Med. 1992 - Vol.325, - P.800-806.

77. Galindo M„ Khamashta M.A., Hughes G.R.V, Splenectomy for refractory thrombocytopenia in the APSJ/Rheumatology. 1999. - Vol. 38. - P. 848853.

78. Galli M. Non p2-glicoprotcin I cofactors for antiphospholipid antibodies// Lupus. 1996. - Vol, 5. - P. 388-392,

79. Gatli M, Barbui T. Anti prothrombin Antibodies: Detection and Clinical Significance in the APS// Blood. 1999. - Vol, 93. - P. 2149-2215.

80. Galli M„ Comfurius P., Maassen C. et al. Anticardiolipin antibodies directednot to cardiol ipin but to plasma protein cofactor// Lancet 1990. - Vol. 445.-P.I 544-1547.

81. Galli M., Luciani D-, Bertolini G. et al. Anti-p2-glycoprotcin 1, antiprothrombin antibodies, and the risk of thrombosis in APS// Blood.-2003. VoL 102. - No,8. - P. 2717-2723.

82. Gharavi A.E. Harris E.N., Asherson R.A., Hughes GRV. Anticardiolipin antibodies: isotype distribution and phospholipids specificity// Ann. Rheumaiol Dis. 1987, - Vol. 46. - P. I-6.

83. Gharavi A.E. Pierangeli S,S„ Harris E.N. New developments in viral peptides and aPL induction// J, Autoimmun. 2000, - Vol. 15. - P.227-23Q.

84. Halbmayer W.M, Molecular diagnistics in thrombophiliascrccTiing/ZOslCTTcichtschc gcsellschaft fur zaboraloriusmcdizin. 2003. -Vol. 11.-P. 3-12.

85. Haj-Yahja S„ Y. Sherer, M, Blank et at. Anti-prothrombin antibodies cause thrombosis in a novel qualitative ex-vivo animal model// Lupus. 2003. -Vol. 12. - P.364-369.

86. Harris E.N.t Baguley E. Asherson R.A "The antiphospholipid syndrome", definiiionand clinical feature»1/ Clin. Exp. Rheum. 1988. - Vol.6. - A46.

87. Harris E.N., Gharavi A.E., Boey M.L. ct al. Anlicardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus// Lancet 1983b. - Vol.2. - P.1211-1213.

88. Harris E.N., Gharavi A.E., Loizou S., Loizou S., et al. Cross reactivity of antiphospholipid antibodieb7J. Clin. Lab. Immunol. 1985. - Vol.16. - P.I-6.

89. Harris E.N. Phil M. The Second International anti-cardiolipin standaitizationworkshop/ihe Kingston anti-phosphotipid antibody study (KAPS) group//Amer. J. Clin. Pathol. 1990. - Vol.94. - P. 476-484.

90. Harris E.N., Pierangcli S.S. "Equivocal" antiphospholipid syndrome/ZJ. Autoimmun. 2000. - Vol. 1S. - P. 81 -85.

91. Hojnik M, Gilburd В. Ziporen I. et al. Anlicardiolipin antibodies in infections are heterogeneous in their dependency on bcta(2)-gIycoprolein I: analisis of anticardiolipin antibodies in leprosy//Lup<us.-I994.-Vol.2.-P.5| 521.

92. Hubcr A., Fcldman BM. Long-term outcomes in juvenile dermatomyositis: how did we get here and where are we going?//Curr Rheumatol Rep. -2005.-Vol. 7(6).-P. 441-6,

93. Hughes GRV. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant, Br Med J. 1983. - Vol. 187. - P. 1088-1089

94. Hughes GRV, Harris E.N. Gharavi A.E, The anlicardiolipin syndrome// L

95. Rheumatol 1986 -Vol. 13,-P.486-489.

96. Hum J.E., McNeil HP. Morgan GJ. el al. A phospholipid (32-glycoprotein I complex is an antigen for anticardiolipm antibodies occurring in autoimmune disease but not with infection// Lupus. - 1992, -Vol. L-P. 75-81.

97. Inane M., S. Donohoe, C.T. Ravirajan ct at. Anti-p2-glycoprotein I .antiprothrombin and anticardiolipin antibodies in a longitudinal study of patients with SLE and the APS/ZBritish Journal of Rheumatology. 1998. -Vol. 37, - P. J 089-J 094.

98. Jacques P.P., el al. Relation between folate statusc, a common mutation in MTHFR, and plasma homocystein concentrations .//Circulation. 1996 -Vol. 12, - P,937-939.

99. Johansson E.A., Lassus A. The occurrence of circulating anticoagulants in patients with syphilitic and biologically false positive antilipoidal antibodies//Ann. Clin. Res. 1974. - Vol. 6. - P. 105.

100. Juarez M„ Misiscbia R,, Alarcon G.S. Infections in systemic connective tissue diseases: systemic lupus erythematosus, scleroderma, and polymyositis/dermatomyositts// Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2003. -Vol. 29.-N I.-P. 163-184.

101. Jurado M. Рбтвто J A, Gutiflrrez-Pimentel M, Rocha E, Fibrinolytic potential and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus and other connective tissue disorders// Thromb Haemost 1992, - Vol. 688. - P.516-520.

102. Kandiah D.A., Krilis S.A. Ami-J32~glycoprotein I, antiprothrombin antibodies in patients with the "antiphospholipid" syndrome: immunological specificity and clotting profiles1'/ Lupus,- 1998,- Vol.7, P, 323-332.

103. Kakos G, Kiss E, Rcgeczy N, Tarjan P, Soltesz P, Zeher M, et at. Antiprothrombin and antiannexin V antibodies imply risk of thrombosis inpatients with systemic autoimmune diseases//.).Rheumatol,-2000,-Vol,27.-P.924-929,

104. Khamashta M.A., Harris E.N., Gharavi A.E. et al. Immune mediated mechanism for thrombosis: aniiphospholipid antibody binding for platelet membranes/.'Ann.Rheumatic Dis 1988. - Vol. 47. - P.849-854.

105. Kaufmann J. Hunzelmann N^ Genth E„ et al. The clinical spectrum of dermatomyosiiisV/ J Dtsch Dermatol Gess. 2005. - Vol. 3 (3). - P 18194.

106. Kobayashi 1., Kawamura Okano M, Thrombocytopaenia in juvenile dermatomvositisy/Scand J Rheumatol. 2006. - Vol. 35 (1). - P. 79-80.

107. Koike Т., Matsuura E. Anti-jl2-g.icoprotein 1 antibody: specificity and clinical significans// Lupus. -1996. Vol 5. - P. 378-380.

108. Kostcr Т. Rosendaal F.R., Dc Ronde H. et al. Venous thrombosis due to a poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study// Lancet-1993-Vol.342,-P. 1503-1506.

109. Lellouche F. Martinuzzo M. Said P, Maclouf Jf Carreras LO. Imbalance of thromboxane/prostacyclin biosynthesis in patients with lupus anticoagulant// Blood.- 199l.-Vol.78-P.2894-2899.

110. Levy D.M., Massicotte M.P., Harvey E, et al. Thromboembolism in paediatric lupus patients// Lupus -2004, Vol, 45, - P-74 N746,

111. Loizou S., McCrea J.D„ Rudge A.C. et al. Measurement of anticardioltpin antibodies by an enzyme-linked immunosorbent assay {ELISA): slaivdartization and quantitation of results'/ Clin. -Exp. Immunol. 1985, Vol,62. - P.738-745.

112. Louise Wilkins-Haug, MD. OBG management-2003.-Vol.l5.

113. Luciani D., . Galli M„ Bcrtolini G. et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anltcardiolipin antibodies in the APS: a systemic review of the literature// Blood, 2003. - Vol, 101. - P, 18271201832,

114. Martinez Ara J, Gomez Rioja R. Rinon С ei al. Prevalence of gcnctic prodirombotic factors in glomerular ncphropaties with or without thrombosis// Nefrologia 2000-Vol,20(2).-P.I39-44.

115. Martinez-Berriotxoa A., Ruiz-lrastorza G., Egurbide M-V., et al. Homocysteine, antiphospholipid antibodies and risk of thrombosis in patients with SLE.//Lupus 2004 - Vol .13 - P.927-933,

116. Matsuura IL, Igaarashi Y. Fujimoto M et al. Heterogeneity of anticardiolipin antibodies defined by the anticardiotipin cofactor//J. Immunol.- 1990 Vol, 148, - P. 3885-91.

117. McCann LJ,, Juggins AD., Maillard SM., el al. The JDM National Registry Repositoiy (UK and Ireland) clinical characteristics of children recruited within the first 5 year//Rheuniatology (Oxford), - 2006 - Vol. 3 - P. 45 -50.

118. Mclntyrc J A Wagcnknecht D.R. Anli-phosphatidilethanolaminc antibodies: a survcy//J/ AiOoimrmm, 2000. - Vol. 15. - P. 185-193,

119. Мегош P Coagulation activation and fibrinolytic imbalance in subjects with idiopathic antiphospholipid antibodies • a crucial role for acquired free protein S deficiency// J. Rheumatol. 1996, - VoL 11(5), - p. 24-30.

120. Meroni PLr Raschi E, Camera M. et aL Endothelial activation by aPL: a potential pathogenetic mechanism for the clinical manifestations of the syndrome// J Autoimm. 2000. - Vol.15. - P.237-240.

121. Oosting JD, Derkscn RHWM, Blokzijl L, Sixma JJ, de Groot PG Antiphospholipid antibody positive sera enahncc endothelial cell procoagulant activity: studies in a thrombosis model// Thromb.Haemost1992.-Vol.68.-P,278-284.

122. Ogawa H, Zhao Dr Dlott JS, Cameron GS, Yamazaki M, Hata T, et al. Elevated anti-annexin V antibody levels in antiphospholipid syndrome and their involvement in antiphospholipid antibody specificitie/ZAm JCIin.Pathol-2000.-Vol. 114.-P.619-628.

123. Costing J.D., Derkscn R., Bobbink I. ct al. Antiphospholipid antibodies directed against a combination of phospholipids with prothrombin, protein C. or pronein S; an explanation for their pathogenic mcchanism?// Blood.1993. Vol.81. - P.2618-2625.

124. Oosting JD, Preissner KT, Dexksen RHWM. De Groot PG, Autoantibodies directed against the epidermal growth factor-like domains of thrombomodulin inhibit protein С activation in vitro//Br. J. Haematol.-1993,-Vol.85-P.761 -768.

125. Pablos JL, Call/. RA, Carreira PE. et al. Risk of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies and factor V Leiden mutation.//!. Rheumatol.1999 Vol,26-P, 588-590

126. Pachman LM., Abbott K„ Sinacorc JM. Et al. Duration of illness is an important variable for untreated children with JDM// J.Pediatr. 2006 -Vol. 148 (2)-P. 247-53.

127. Pasquier E, Amiral J, dc Saint ML, Mottier D. A cross sectional study of antiphospholipid-protein antibodies in patients with venous thromboembol ism// Thromb Haemost 2001Vol.86.-P.538-542.

128. Pederscn Bjergaard U-, Andersen M., Hansen P.B. Drug-induced thrombocytopenia: clinical data on 309 cases and the effect of corticosteroid therapyУ/Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1997 - Vol.52. - P.183-389.

129. Peloro T.M., et al. Juvenile dermatomyosistisi a retrospective review of a 30-ycar experience.// J Am Acad Dermatol. 2001. - Vol. 45. - P. 28.

130. Pclletier Landi В. Pictte J.C. et al. Antiphospholipid syndrome as the second cause of non-tumor Budd-Chiary syndrome// J.Hepat. 1994. - Vol. 2.-P. 76-80.

131. Pcngo V. Biasiolo A, Brocco TT Toneuo S. RufTatti A. Autoantibodies to phospholipid-binding plasma proteins in patients with thrombosis and phospholipid-reactivc ant ibodics/ZThromb, Haemost.-1996.-Vol.75-P.721 -724.

132. Piette J.-C. 1996 diagnostic and classification criteria for the antiphospholipid/cofactors syndrome: a "mission impossible"?//Lupus. -1996. Vol-5. - P.354-363.

133. Rauch J., Janoff A.S. Antibodies against phospholipids other than cardtolipin: potent гола! roles for both phospholipid and protein// Lupus. -1996. Vol.5. - P.498-502.

134. Ravelli A., Rupcno N.+ Trail L„ el al. Clinical assessment in JDM/ZAutoimmunity. 2006. - Vol. 39 (3). - P. 197 - 203.

135. Refsum H^ et al. Homocystein and cardiovascular disease J/An Rev Med. -1998-Vol, 35- P.4931-62.

136. Rees ОС, Cox M , Clegg JB. World distribution of factor V Leidcn.//Lancet- 1995 Vol.346. - P. 1133-1134.

137. Rennebohm R. Juvenile Dermatomyositis.// Pedialr Ann. 2002. - Vot.3l,- P.426-433,

138. Rosendaal F.R. Venous thrombosis: a multicausal disease//Lancet.-1999.-VoL353.-P.l 167-73.

139. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease// Thromb Haemost.-1999-Vol.82.-P,610-619.

140. Rostic G-, Paunic 2., Vojvodic D-, et al. Systemic lupus eiyihematosus and dermatomyositis case report// Srp Arh Ccloc Lec - 2005 - Vol. 2. - P. 137 - 40,

141. Roubey R. Antigenic specificities of the antiphospholipid antibodies: implications for clinical laboratory testing and diagnosisof the APS// Lupus.- 1996. Vol. 5. - P.425-430.

142. Roubey R. Immunology- of the aniiphospho.ipid antibody syndrome// Arthritis Rhcumat- 1996a - Vol.39. - РЛ 444-1454.

143. Ruiz-lrastor/a O. Khamashta M.A., Castcllino G„ ct al. Systemic lupus ciythematosusV/Lancct 2001 - Vol .357 - РЛ 027-1032.

144. Saint-Georges F., Mulliez P., Lebas D,, ct al. Pneumomediastinum complicating the anti-synthetase syndrome// Rev. Mai. Respir. 2005 -Vol. 22.-P. 1031-1034.

145. Samarkos M. K.A. Da vies. C. Gordon et al. Ig G subclass distribution of antibodies against ^glycoprotein I and cardioltpin in patients with SLE and PAPS, and their clinical assotiations//J. Rhematology, 2001. - Vol. 40.- P. 1026-1032.

146. Sato Sf! Autoantibodies specifically detected in patients with polymyositis/deimatomyositis/ZNihon Rinso M cocci Gakkai Kaishi. 2006.-Vol. 2.-P. 85 93.

147. Scott Hcnning J., Agnicszka Witkiewicz, Julie V Schafier, ct al. Juvenile amyopathic dermatomyositiv/Dcrmatology Online Journal 2005 - Vol. II (4)— P.lI,

148. Shoenfeld Y.Syslemtc antiphospholipod syndrome. Lupus 2003. - VoLl2- P.497-498.

149. Shoenfeld Y., Shaulian E., Berliner S. ei. al. Thromboembolic phenomenon in patients with lupus-like circulating anticoagulant// Rheumatologia -1980-Vol,51 .-P.417-24.

150. Silveria L.H. Lopez L.R., Uzzle R.T. ct al. IgA, IgG and IgM anticardiolipin antibodies in black patients with systemic lupus erythematosus // Arthr, Rheum 56* Annual Meeting, 1992. - P. 125,

151. Teixido M., Font J,,Reverter J.C., et al, Anti ^-glycoprotein 1 antibodies', a useful marker for the APS// British Journal of Rheumatology, 1997, - Vol. 36.-P.l 13-116.

152. Thromboembolic Risk Factors (THRIFT) Consensus Group. Risk and prophylaxis for venous thromboembolism in hospital paiients.//BMJ. -1992,-Vol. 305.-P.567-574,

153. Topaloglu R,. Akierli C, Bakkaloglu A,, ct al. Survey of factor V l.cidcn and prothrombin gene mutations in SLE.// Ctin Rheumatol, 2001 -VoL20. - P.259-26L

154. Turkstra F„ Koopman M.M., Buller H.R, The treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism// J. Thromb. HaemosL- 1997. Vol. 78, - P- 489-496.

155. Tosun A. Serdaroglu G„ Asian MT,, et al. Severe JDM: 2 patients complicated with extra musculocutaneus involvcment/ZRhcumatol. lot, -2006. Vol. 4. - P. 345 - 8.

156. Vaarala О. Palosuo T„ Kleemola M. Anticardiolipin response in acute infectionsjYClin Immunol Immunopathol.-I9B6.-Vol.4.-P.8-I5.

157. Vojinovic J-, Riley P. Maillard S. et al. Importance of aggressive treatment in juvenile dermatomyositis// Srp Arh Celoc Lec 2005 - Vol. 2. - P. 11823,

158. Wargula JC. Update on juvenile dermatomyositis: new advances in understanding its etiopathogenesis,// Curr Opin Rheumatol. 2003, - Vol. 15.- P. 595,

159. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipidsyndmnW/Arthrilis Rhtumat.- 1999.-Vol.42. P.309-1311.

160. Zoller В. J: FmkH G.P., :lil!a:.i А., el al. Ttirombdphllia as multigenrc disease.// Hacmomlogica- 1999. - Vol Ml!).-P. 59-70.1. Q (i/J4