Автореферат и диссертация по медицине (14.00.50) на тему:Роль иммунных механизмов в патогенезе профессиональных заболеваний органов дыхания у рабочих алюминиевых предприятий

На правах рукописи

ЦИДИЛЬКОВСКАЯ Эльвира Семёновна

РОЛЬ ИММУННЫХ МЕХАНИЗМОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У РАБОЧИХ АЛЮМИНИЕВЫХ ПРЕДПРИЯТИЙ.

14.00.50 - Медицина труда

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении научно-исследовательском институте медицины труда РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Л.А. Дуева

доктор медицинских наук, профессор В.В. Милишникова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор О.П. Рушкевич

доктор медицинских наук А. В. Литовская

Ведущая организация:

Государственный научный центр РФ Институт иммунологии Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при МЗ и СР РФ

Защита состоится «_»_2005 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д.001.012.01 при ГУ научно-исследовательском институте медицины труда РАМН по адресу: 105275 Москва, проспект Будённого, д. 31

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ медицины труда РАМН.

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Н.Б. Рубцова

Актуальность работы: За последнее десятилетие санитарно-

эпидемиологическая ситуация в Российской Федерации сопровождается ухудшением основных показателей здоровья населения (Г.Г. Онищенко, 2004). За этот период зарегистрировано свыше 120 тыс. больных с впервые установленным диагнозом профессионального заболевания, при этом 97 % пришлось на хронические заболевания, влекущие ограничения профессиональной трудоспособности (Н.Ф. Измеров, 2004).

Усиление влияния на здоровье рабочих профессиональных факторов под воздействием экологических, нервно-эмоциональных и психосоциальных факторов приводит к ослаблению и срыву адаптационных механизмов, нарушению иммунологической реактивности, изменению характера течения заболеваний и появлению новых форм болезней (Н.Ф. Измеров, 2003; Н.Н. Литвинов, 2003). Комплексное действие факторов малой интенсивности может усиливать и видоизменять неблагоприятные последствия для организма человека, которые можно ожидать при воздействии каждого из этих факторов в отдельности (Н.Н. Литвинов, 2003). Многокомпонентность состава промышленных аэрозолей, включающих аллергенные, фиброгенные и токсические вещества, обусловливает наблюдаемое в последние годы изменение клинических проявлений профессиональных заболеваний бронхолёгочной системы. Важную роль в этом играют нарушения иммунного статуса рабочих под влиянием непрерывно ухудшающихся условий окружающей среды, особенно в крупных промышленных городах.

Всё это создаёт трудности в дифференциальной диагностике профессиональных и общих заболеваний, требует разработки не только критериев риска их развития, но и дальнейшего совершенствования оценки вклада в развитие патологии факторов производственной и окружающей среды.

Алюминиевая промышленность характеризуется высоким уровнем

профессиональной заболеваемости (С.Г. Домнин, СВ. Щербаков, 1995). Внедрение новой техники, автоматизация ряда производственных процессов, а также рационализация трудовых операций позволили в последние годы улучшить условия труда в электролизных цехах, снизить уровень общей и профессиональной заболеваемости (К.С. Курилов, 2003; Е.И. Лихачёва, О.Ф. Рослый, 2004). Однако полностью исключить влияние неблагоприятных факторов в корпусах электролиза современные технологии не позволяют.

Среди нозологических форм заболеваний первое место, как по числу случаев, так и по числу дней нетрудоспособности, занимают болезни органов дыхания с хроническим прогрессирующим течением, что приводит к потере профессиональной трудоспособности и инвалидизации. Недостаточная изученность патогенетических механизмов, способствующих формированию и прогрессированию бронхолёгочных заболеваний у рабочих алюминиевого производства, определяет актуальность изучения патогенетической значимости нарушений функционирования иммунной системы, как одной из наиболее чувствительных к воздействию факторов промышленной экологии.

Цель работы: изучить роль иммунных механизмов в патогенезе бронхолёгочных заболеваний у работающих в условиях воздействия комплекса неблагоприятных факторов алюминиевого производства и разработать на этой основе иммунологические критерии диагностики и иммунокорригирующей терапии.

Для достижения этой цели предстояло решить следующие задачи;

1. Провести анализ условий труда электролизных цехов Братского алюминиевого завода.

2. Сформировать программу иммунологического обследования больных различными формами заболеваний органов дыхания рабочих алюминиевого производства.

3. Выявить специфические маркёры сенсибилизации к промышленным аллергенам и бактериальным антигенам в тест-системе

иммуноферментного анализа у рабочих Братского, Красноярского алюминиевых заводов и жителей города Братска.

4. Изучить основные показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у рабочих алюминиевого производства, включающие определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови, основных сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов.

5. Определить роль IgE-зависимого воспаления в патогенезе бронхолёгочных заболеваний при воздействии промышленных аэрозолей сложного состава алюминиевого производства.

6. Оценить эффективность включения иммуномодулятора полиоксидония в комплексную терапию бронхолёгочных заболеваний у работающих в алюминиевом производстве и обосновать рекомендации по его применению.

Научная новизна работы

- Впервые доказано, что вторичная недостаточность клеточного и дисбаланс гуморального иммунитета при профессиональных заболеваниях органов дыхания у рабочих алюминиевых предприятий в значительной степени определяют клинические особенности патологии и связаны с воздействием комплекса неблагоприятных факторов производственной и окружающей среды.

- На основании анализа корреляционных зависимостей показателей клеточного, гуморального иммунитета и сенсибилизации к химическим аллергенам и бактериальным антигенам обоснованы иммунологические критерии развития и клинического течения основных форм профессиональных заболеваний лёгких у рабочих алюминиевого производства.

- Разработан метод параллельного определения специфических IgE к химическим аллергенам и бактериальным антигенам (N. perflava, St. aureus и Kl. pneumoniae) в тест-системе иммуноферментного анализа.

Впервые проведено клинико-иммунологическое изучение эффективности иммунокорригирующего действия иммуномодулятора полиоксидония в комплексной терапии профессиональных заболеваний легких у рабочих алюминиевого производства.

Практическая значимость работы

- Сформирована программа иммунологического обследования рабочих, которая позволяет выявить вклад факторов производственной и окружающей среды в формировании заболеваний органов дыхания у рабочих электролизных цехов алюминиевых предприятий.

- Выявленные иммунологические критерии основных клинических форм профессиональных бронхолегочных заболеваний у рабочих алюминиевого производства являются основой для разработки лечебно-профилактических мероприятий, обосновывающих необходимость проведения иммунокорригирующей терапии уже на ранних стадиях формирования заболеваний легких.

- Установлены информативные клинико-иммунологические показатели эффективности иммунокорригирующей терапии с включением полиоксидония при заболеваниях органов дыхания у работающих в алюминиевом производстве, что является подтверждением его воздействия на патогенетические звенья болезни.

Основные формы внедрения

- Результаты проведенных исследований нашли отражение в методическом пособии для врачей «Ранняя диагностика и профилактика профессиональных заболеваний у работников, занятых на предприятиях по производству алюминия» (Утверждены на Межведомственном научном Совете «Медико-экологические проблемы здоровья работающих», Москва, 28.12.2003).

- Иммунологические методы включены в проект информационного

письма «Иммунологические методы исследования в медицине труда: автоматизированные тест-системы».

- Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении семинарских занятий на кафедре медицины труда Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.

Апробация работы проведена на заседании специалистов клинического отдела по изучению клинико-патогенетических основ профессиональных и производственно обусловленных заболеваний ГУ НИИ медицины труда РАМН. Материалы диссертации представлены и обсуждены на Российской конференции "Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита в экстремальных условиях" (Москва, 2000); на Конференции молодых учёных "Медицина труда в третьем тысячелетии" (Москва, 2001); на заседаниях Учёного Совета ГУ НИИ медицины труда РАМН (Москва, 2002, 2004); на III Всероссийском конгрессе "Профессия и здоровье" (Москва, 2004).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура и объем диссертации: Работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, списка используемой литературы, содержащего 212 источников, из них 157 отечественных и 75 зарубежных авторов.

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста,

иллюстрирована_таблицами и_рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Воздействие промышленных аэрозолей сложного состава алюминиевого производства и атмосферного воздуха селитебной зоны приводит к развитию вторичной иммунной недостаточности и сенсибилизации к химическим аллергенам окружающей среды.

2. Значимыми для патогенеза бронхолёгочных заболеваний, развивающихся от воздействия промышленных аэрозолей сложного состава алюминиевого производства, являются недостаточность клеточного иммунитета, активация и дисрегуляция гуморальных реакций. Развивающиеся

при этом нарушения механизмов противомикробной защиты создают условия для хронического, рецидивирующего течения заболевания.

3. Критериями клинико-иммунологической эффективности

иммуномодулятора полиоксидония при лечении бронхолёгочных заболеваний у рабочих алюминиевых предприятий являются положительная динамика клинических симптомов, тенденция к нормализации исходно изменённых показателей гуморального иммунитета, снижение спектра и степени выраженности сенсибилизации к химическим аллергенам и бактериальным антигенам.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных в работе задач проведено иммунологическое обследование 126 человек, из которых 51 человек были рабочими Братского алюминиевого завода (БрАЗа), в возрасте - 48,3±2,7 лет, имевшие длительный стаж работы в электролизных цехах (табл. 1).

Для сравнения полученных результатов обследовано 30 практически здоровых рабочих электролизных цехов Красноярского алюминиевого завода (КрАЗа), в возрасте 45,7±6,7 лет, условия работы которых были аналогичны условиям работы на БрАЗе (первая группа сравнения). Рабочие БрАЗа и КрАЗа были представлены следующими профессиями: электролизники, анодчики, крановщики.

Вторую группу сравнения составили 30 жителей г. Братска, не имевших заболеваний бронхолёгочной системы, условия работы которых не были связаны с воздействием неблагоприятных производственных факторов.

Контрольная группа состояла из 15 практически здоровых человек, не работавших на алюминиевом производстве и не проживавших в г. Братске, сопоставимых по полу и возрасту с основными группами обследованных лиц.

Все обследованные представлены лицами мужского пола. Статистически значимых различий по возрасту и трудовому стажу среди обследованных лиц получено не было.

Таблица 1.

Характеристика обследованных лиц по возрасту и трудовому стажу

Группы обследованных лиц Количество (чел.) Средний возраст (лет) Средний стаж работы (лет)

Рабочие БрАЗа 51 48,3±2,7 25,4±4,6

Рабочие КрАЗа 30 45,7±6,7 15,2±6,3

Жители г. Братска 30 42,3±5,8 19,5±4,9

Контрольная группа 15 40,1±3,5 17,2±3,1

Всего 126

Клинический диагноз основного заболевания рабочим БрАЗа устанавливали на основании комплексного обследования больных специалистами клинического отдела НИИ медицины труда РАМН, включавшего, помимо общеклинических методов, расширенное исследование функций внешнего дыхания, рентгенологическое, бронхофиброскопическое исследования и гистологический анализ биоптатов слизистой оболочки бронхов и лёгочной ткани. В соответствии с клиническим диагнозом рабочие БрАЗа были распределены на 4 группы: I группу составили больные профессиональным токсико-пылевым бронхитом (14 чел.); II группа представлена больными профессиональным токсико-пылевым пневмосклерозом с тотальной обструкцией бронхов (9 чел.); в III группу вошли больные диффузным токсико-пылевым бронхопневмосклерозом (9 чел.); IV группу составили больные непрофессиональной патологией бронхолёгочной системы (11 чел.).

Условия труда оценивали по материалам, предоставленным БрАЗом, ЦСЭН, Госкомэкологии и администрации г. Братска.

Рабочие алюминиевого производства в процессе трудовой деятельности подвергались длительному воздействию промышленных аэрозолей в состав

которых входили токсические вещества: фтористые соединения, окись углерода, сернистый ангидрид, смолистые вещества, пыль сложного состава, включавшая оксид алюминия, углерода, пыль пека, превышавших предельно допустимые концентрации в десятки раз. Кроме этого рабочие испытывали воздействие неблагоприятных микроклиматических условий, повышенных уровней электромагнитных полей и шума.

В связи с наличием в производстве и переработке алюминия вышеперечисленных факторов, труд рабочих основных профессий относится к классу вредных и опасных условий труда, причём по большинству факторов -2-3 степени.

В атмосферном воздухе города, в результате выбросов многочисленных промышленных предприятий, идентифицировано более 300 веществ, в том числе промышленных аллергенов и токсикантов (формальдегида, хрома, никеля, свинца), а в целом, город Братск отнесён к зоне экологического бедствия (Н. А. Хелковский-Сергеев, 2001).

С учётом характера действующих на рабочих неблагоприятных факторов производственной и окружающей среды нами была сформирована программа иммунологического обследования, включающая изучение клеточного и гуморального иммунитета, сенсибилизации к химическим аллергенам и бактериальным антигенам (табл. 2).

Для оценки возможности использования иммуномодуляторов в лечении профессиональных заболеваний органов дыхания 11 больным токсико-пылевым бронхитом проведено лечение полиоксидонием с оценкой его эффективности через 10 дней и через 1 год после завершения приёма препарата.

Всего в ходе выполнения исследования проанализировано 2300 показателей.

и

Таблица 2.

Методы иммунологического обследования

Показатели Метод Оценка результатов

Клеточный иммунитет: СОЗ\ С04\ С08+, СШ9*, С016+, СБ25 Идентификация субпопуляций лимфоцитов с помощью моноклональных антител к их поверхностным дифференцировочным маркёрам -CD-антигенам. Измерение интенсивности флюоресценции на проточном лазерном цитофлюориметре "Facskan" (фирма Becton Dickinson).

Гуморальный иммунитет: 18А, 1ёМ, 1ёО (г/л) Радиальная иммунодиффузия по Mancini с использованием наборов фирмы "Реафарм". Измерение диаметра кольца преципитации, прямо пропорционального концентрации иммуноглобулина.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) ед. Преципитация 4,17 % полиэтиленгликолем 6000 (ПЭГ 6000). Сравнение величины светопропускания опытного (сыворотка в среде с ПЭГ) и контрольного (сыворотка в среде без ПЭГ) образцов на фотометре КФК-3 при длине волны 450 нм.

Общий ^Е (МЕ/мл) Иммуноферментный анализ (ИФА) с использованием тест-систем «Диа-плюс». Измерение оптической плотности образцов на многоканальном фотометре "Multiscan EX" (фирма Labsystems) при длине волны 450 нм.

Специфические 1бЕк химическим аллергенам и бактериальным антигенам Определение динамики уровня IgE после специфического связывания in vitro в тест-системе «Диа-плюс» ИФА с химическими аллергенами: хромом, никелем, формальдегидом; бактериальными антигенами: N. perflava, St. Aureus, Kl. pneumoniae.

Антигалтенные антитела к химическим аллергенам (гаптенам) Реакция связывания комплемента (РСК) с химическими веществами хромом, никелем, формальдегидом, свинцом и алюминием. Титр антигаптенных антител соответствует последнему разведению испытуемой сыворотки, вызвавшей задержку гемолиза.

Для обработки полученных результатов применены параметрические (парный критерий Стьюдента, критерий z для сравнения долей), непараметрические критерии математической статистики (критерий Уилкоксона, точный критерий Фишера) и парный корреляционный анализ с

использованием программного обеспечения для IBN Microsoft Excel, 2000 и компьютерной программы "Аркада".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование клеточного звена иммунной системы выявило вторичную иммунную недостаточность у 78,8 % обследованных рабочих БрАЗа, страдающих бронхолёгочной патологией, что связано

преимущественно с иммунотоксическим влиянием соединений алюминия и фтора. При этом наблюдалось уменьшение содержания всех основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови: общих Т-лимфоцитов (CD 3+) и Т-цитотоксических (CD 8+) у 21,21 % лиц (рис. 1).

-60%

СРЗ+ С04+ С08+ ИРИ С019+ С018+ Я-Н1А-

013

Рис. 1. Частота изменений показателей клеточного иммунитета у рабочих БрАЗа с бронхолёгочной патологией

Наиболее часто и значительно снижены Т-хелперы/индукторы (CD 4+) -у 60,6 % лиц. Наряду с угнетением Т-лимфоцитов, обнаружено уменьшение количества В-лимфоцитов (CD 19+) у 60,6 % лиц. Анализ числа лимфоцитов, несущих активационные маркёры, выявил уменьшение количества лимфоцитов с рецепторами к HLA-DR у 15,2 % и лимфоцитов с рецепторами к ИЛ-2 у 24,2 % рабочих с бронхолёгочной патологией, что свидетельствует о нарушении ранней и поздней активации иммунокомпетентных клеток.

Исследование гуморального иммунитета показало, что у обследованных лиц наблюдается дисбаланс основных иммуноглобулинов периферической

крови, выражающийся в повышении IgM и преимущественном снижении IgG (рис. 2). Учитывая, что IgG являются основными для реализации антиинфекционного иммунитета, снижение их концентрации свидетельствует об ослаблении антиинфекционной резистентности организма. Преимущественное повышение IgA у рабочих КрАЗа и жителей г. Братска, по сравнению с рабочими БрАЗа, обусловлено активацией защитных механизмов в ответ на воздействие аллергенных факторов промышленных выбросов в атмосферный воздух города. Проведенный анализ также показал, что у 39% рабочих БрАЗа имело место существенное повышение ЦИК, по сравнению с рабочими КрАЗа и жителями г. Братска.

1дА 1дМ 1дв 1+1К

Рис. 2. Частота изменений показателей гуморального иммунитета у рабочих БрАЗ, КрАЗ, жителей г. Братска

Наиболее значительное повышение общего IgE у рабочих БрАЗа отмечено у больных профессиональным токсико-пылевым пневмосклерозом с тотальной обструкцией бронхов (рис. 3): в среднем до 435,3 МЕ/мл (при норме до 120 МЕ/мл) у 66,7% больных (р<0,01). При профессиональном токсико-пылевом бронхите повышение общего IgE обнаружено у половины больных и достигало в среднем до 296,1 МЕ/мл (р<0,05).

Увеличение концентрации IgE, фиксирующихся на тучных клетках и базофилах, способствует выделению медиаторов, обладающих бронхоспастическим и вазоактивным эффектом и определяющих развитие обструктивных изменений бронхов.

Выявленные уровни увеличения общего IgE у больных профессиональным токсико-пылевым бронхитом и токсико-пылевым пневмосклерозом с тотальной обструкцией бронхов коррелируют со снижением показателей функции внешнего дыхания, характеризующих максимальную объёмную скорость выдоха на уровне крупных (МОС 75) и средних (МОС 50) бронхов (рис. 3). У больных профессиональным токсико-пылевым бронхитом и токсико-пылевым пневмосклерозом с тотальной обструкцией бронхов показатели МОС 75 и МОС 50 достоверно снижены по сравнению с больными диффузным токсико-пылевым бронхопневмосклерозом и непрофессиональной бронхолёгочной патологией (р<0,01).

Рис. 3. Корреляции между увеличением общего IgE и снижением показателей обструктивных изменений бронхов

Значительная частота повышения общего IgE явилась основанием для определения специфических антигаптенных антител к химическим аллергенам и атмосферного воздуха. В результате проведенного исследования у 51 % обследованных в клинике рабочих БрАЗа выявлены реакции к химическим аллергенам окружающей среды (рис. 4). При этом у них выявлена наибольшая частота поливалентных реакций по сравнению с жителями г. Братска и рабочими КрАЗа (р<0,05).

Анализ изменений в зависимости от конкретного химического вещества показал, что во всех группах преобладает сенсибилизация к формальдегиду

как наиболее распространённому экологическому загрязнителю. Специфические реакции IgE к хрому отмечены преимущественно у рабочих БрАЗа(у 19,6% лиц).

Рис. 4. Частота выявления IgE-антител к химическим аллергенам окружающей среды

Положительные реакции связывания комплемента со свинцом и алюминием у 30 % рабочих с бронхолёгочной патологией, причём с крайне высокими титрами (до 1:640), можно трактовать как появление

специфических белковых структур, модифицированных этими иммунотоксическими факторами окружающей и производственной среды.

Полученные данные являются доказательством существенной роли в формировании профессиональных заболеваний органов дыхания воздействия токсических веществ не только производственной среды, но аллергенов и иммунотоксикантов селитебной зоны.

Поливалентная сенсибилизация к аллергенам окружающей среды истощает защитные иммунные механизмы за счет ограничения синтеза иммуноглобулинов других классов, неэффективности антиинфекционного иммунитета и увеличения частоты сенсибилизации к бактериальным антигенам. Это подтвердили результаты определения специфических IgE с такими бактериальными антигенами, как N. perflava, St. aureus и Kl. pneumoniae (табл. 4). Специфические IgE к бактериальным антигенам

встречаются достоверно чаще и преимущественно к Kl. pneumoniae среди рабочих БрАЗа, чем у жителей г. Братска, не имеющих заболеваний бронхолёгочной системы (р<0,05).

Таблица 4.

Определение специфических IgE к бактериальным антигенам в системе ИФА

Показатели Рабочие БрАЗ n = 51 абс % Рабочие КрАЗ n = 30 абс % Жители г. Братска n = 30 абс %

Всего сенсибилизированных лиц 31 60,8±6,9* 13 43,3±9,2 10 33,3±8,7

Моновалентные реакции IS 35,3±б,8 9 30,0±8,5 7 23,3±7,9

Поливалентные реакции 13 25,5±6,1 4 13,3±6,3 3 10,0±5,6

В том числе St. aureus 20 39,2±6,9 9 30,0±8,5 б 20,0±7,4

Kl. pneumoniae 17 33,3±6,7* 7 23,3±7,9 4 13,3±6,3

N. perflava 10 19,6±5,6 2 6,7±4,6 3 10,0±5,6

Примечание: (*) - достоверность различий при сравнении аналогичных показателей с жителями г. Братска при р<0,05.

Важно, что наиболее часто повышенные уровни специфичных к бактериальным антигенам IgE выявлены при профессиональных токсико-пылевом бронхите и токсико-пылевом пневмосклерозе с тотальной обструкцией бронхов - у 83,4% и 77,8% больных, соответственно (рис. 5).

Рис. 5. Частота сенсибилизации к бактериальным антигенам при заболеваниях органов дыхания у рабочих БрАЗа

Таким образом, у рабочих алюминиевого производства выявлены изменения иммунного статуса в виде недостаточности клеточного звена и дисбаланса гуморального звена иммунитета, сенсибилизации к химическим аллергенам и бактериальным антигенам. Этим изменениям способствует воздействие как производственных иммунотоксикантов, так и химических аллергенов окружающей среды. Развивающаяся вторичная иммунная недостаточность приводит к тяжёлому, прогрессирующему течению заболеваний с частыми обострениями бактериальной инфекции, с ранним формированием бронхоэктазов, эмфиземы лёгких на фоне низкой эффективности антибактериальной терапии. В первую очередь это проявляется ослаблением антимикробного иммунитета и увеличением частоты сенсибилизации к бактериальным антигенам. В фазе обострения хронического токсико-пылевого бронхита увеличивается активность ферментативных факторов патогенности бактерий, что вызывает развитие значительных функциональных и цитоморфологических нарушений в лёгких и способствует прогрессированию болезни.

В результате бронхофиброскопического обследования рабочих БрАЗа отмечены характерные для профессионального воздействия выраженные диффузные изменения атрофического и склерозирующего характера слизистой оболочки бронхов с проявлениями трахеобронхиальной дискинезии.

Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки бронхов и легких позволило трактовать выявленные изменения как фиброзирующий альвеолит (по типу токсического фиброзирующего альвеолита), который сочетается с катарально-склерозирующим эндобронхитом и пролиферативно-склеротическими изменениями в паренхиме легкого. Важно подчеркнуть, что ни в одном случае в патоморфологических препаратах не выявлено признаков гнойного воспаления.

Формирование вторичной иммунной недостаточности и сенсибилизация к бактериальным антигенам способствовало развитию вторичной,

инфекционно-зависимой бронхиальной астмы у четырёх больных профессиональным токсико-пылевым бронхитом. У этих больных выявлено повышение общего IgE от 400 до 850 МЕ/мл, увеличение ЦИК и поливалентная сенсибилизация к бактериальным антигенам и к химическим аллергенам окружающей среды.

На основании проведенного исследования с помощью математического анализа, включающего анализ таблиц сопряжённости, точного критерия Фишера и показателей соответствия с поправкой установлены иммунологические критерии каждой из клинических форм бронхолёгочной патологии (табл. 5).

Таблица 5.

Иммунологические критерии патогенеза бронхолёгочных заболеваний у рабочих алюминиевого производства

Профессиональный токсико-пылевой бронхит

Профессиональный токсико-пылевой пневмосклероз с тотальной обструкцией бронхов

1. Снижение

иммунорегуляторного

индекса (ИРИ)

г = 0,773

2. Положительные ^Е с

гаптенами г = 0,626

I

Диффузный токсико-пылевой

бронхопневмосклероз

1. Снижение общих Т-лимфоцитов (СИЗ*)

г «0,626

2. Снижение Т-хелперов (СИ О г = 0,631

3. Снижение В-лимфоцитов (СО 19+) г = 0,632

1. Снижение иммунорегуляторного индекса (ИРИ)

г = 0,712

2. Снижение Т-хелперов (СБ 4+) г = 0,686

РСК с гаптенами г = 0,872

с бактериальными антигенами г = 0,664

РСК с гаптенами г = 0,828

^Е с бактериальными антигенами г = 0,765

РСК с гаптенами г = 0,757

¡¿Е с бактериальными антигенами г = 0,664

Так, при профессиональном токсико-пылевом бронхите превалирует изменение величины иммунорегуляторного индекса.

При профессиональном токсико-пылевом пневмосклерозе с тотальной обструкцией бронхов, наблюдаются наиболее значительные количественные изменения в виде снижения общих Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов/индукторов (CD4+) и В-лимфоцитов (CD19+). Для диффузного токсико-пылевого бронхопневмосклероза характерно нарушение регуляции иммунитета: снижение Т-хелперов/индукторов и изменение величины ИРИ.

При всех формах профессиональной бронхолегочной патологии у рабочих алюминиевого производства выявлена сенсибилизация к гаптенам и бактериальным антигенам разной частоты и степени выраженности.

Характер иммунных профилей при заболеваниях органов дыхания у рабочих алюминиевого производства и недостаточная эффективность лечебных мероприятий послужили основанием для иммунокорригирующей терапии полиоксидонием. Преимуществами применения иммуномодулятора полиоксидония в комплексном лечении профессиональных заболеваний органов дыхания, по сравнению с другими препаратами, являются его детоксицирующее, антиоксидантное, мембранстабилизирующее свойства и совместимость с антибактериальной терапией. Лечение проводили по схеме, рекомендованной Институтом иммунологии Минздрава РФ, в виде внутривенного, капельного введения в дозе 6 мг, через день в течение 10 дней.

В результате проведенной терапии токсико-пылевого бронхита у рабочих алюминиевого производства отмечена положительная динамика клинических симптомов, проявившаяся в удлинении периода ремиссии заболевания (рис. 6), уменьшении количества хрипов в лёгких и тенденции к нормализации показателей функций внешнего дыхания, что привело к улучшению бронхиальной проходимости на уровне проксимальных, средних и дистальных типов бронхов. Это позволило уменьшить количество и частоту приёма бронхолитических препаратов у 72,7 % больных.

Рис. 6. Динамика продолжительности ремиссии заболевания

Клинический эффект сочетался с тенденцией к нормализации параметров иммунного статуса, наиболее отчётливо проявившейся в течение года после лечения полиоксидонием. У 30% лиц наблюдалось снижение исходно повышенных циркулирующих иммунных комплексов. Отмечено снижение исходно повышенных концентраций IgM у 12 % больных, причём в отдельных случаях до нормального уровня (рис. 7).

Рис.7. Динамика изменения иммунологических показателей в результате комплексной терапии с включением полиоксидония

Слабо выраженная тенденция к уменьшению уровня общего IgE сопровождалась снижением показателей сенсибилизации к бактериальным антигенам у 26% обследованных. Анализ динамики изменений количества реакций специфических IgE к химическим аллергенам окружающей среды выявил тенденцию к снижению их частоты через год после лечения. Количество поливалентных реакций достоверно снизилось с 54,5% до 14,5 %

(р<0,05), и, как следствие этого, увеличилось в два раза количество менее патогенетически значимых моновалентных реакций - с 27,3 % до 57,2 %.

Таким образом, клинико-иммунологическими критериями эффективности патогенетически обоснованного использования полиоксидония при профессиональном токсико-пылевом бронхите у рабочих алюминиевого производства явились: снижение повышенных ^М и ЦИК; уменьшение частоты специфических ^Е-антител к гаптенам, включая поливалентные аллергические реакции; снижение сенсибилизации к бактериальным антигенам; положительная динамика клинических показателей, проявившаяся в удлинении периода ремиссии заболевания, тенденции к нормализации показателей функций внешнего дыхания, уменьшении количества хрипов в легких,.

Учитывая положительное влияние полиоксидония на клиническое состояние больных и динамику иммунологических показателей, он может быть рекомендован для комплексной терапии и профилактики профессиональных заболеваний органов дыхания у работников алюминиевых предприятий.

ВЫВОДЫ

1. Формирование заболеваний органов дыхания и особенности клинического течения патологии у работающих на Братском алюминиевом заводе связаны с воздействием комплекса иммунотоксических факторов производственной среды и техногенных загрязнений атмосферного воздуха, содержащих промышленные химические аллергены (формальдегид, хром, никель).

2. Воздействие комплекса неблагоприятных факторов алюминиевого производства приводит к развитию у 78,8 % рабочих вторичной иммунной недостаточности, которая характеризуется преимущественным снижением Т-хелперов/индукторов (СБ4+) и В-лимфоцитов (СБ 19 ) у 60,6 % лиц. Недостаточность клеточного иммунитета сочетается с дисбалансом

показателей гуморального звена - повышением концентрации IgM, циркулирующих иммунных комплексов (у 39 % лиц) и общего IgE при одновременном снижении IgG.

3. Вклад химических аллергенов и токсических веществ окружающей среды (формальдегида, никеля, хрома, свинца) в патогенез бронхолёгочных заболеваний у рабочих БрАЗа подтверждается более высокой частотой выявления поливалентных реакций к этим веществам у 51 % больных по сравнению с жителями г. Братска.

4. Дисбаланс и ограничение синтеза иммуноглобулинов приводят к неэффективности антиинфекционного иммунитета, увеличению частоты сенсибилизации к бактериальным антигенам (N. perflava, St. aureus и Kl. pneumoniae) у 60 % рабочих БрАЗа, что способствует хронизации бронхолёгочных заболеваний.

5. Иммунологическими критериями патогенеза бронхолёгочных заболеваний у рабочих алюминиевого производства являются: при токсико-пылевом бронхите - изменение величины иммунорегуляторного индекса -ИРИ (соотношение CD4/CD8); при токсико-пылевом пневмосклерозе с тотальной обструкцией бронхов - снижение количества общих Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов/индукторов (CD4) и В-лимфоцитов (CD 19), при диффузном бронхопневмосклерозе - снижение Т-хелперов/индукторов (CD4) и изменение величины ИРИ. Для всех клинических форм бронхолёгочной патологии характерна разной степени выраженности сенсибилизация к химическим аллергенам окружающей среды и бактериальным антигенам.

6. Особенности иммунных профилей, характерные для заболеваний органов дыхания у рабочих алюминиевых предприятий, явились основанием для включения в комплексную терапию бронхолёгочных заболеваний иммуномодулятора полиоксидония. Снижение уровня сенсибилизации к гаптенам и бактериальным антигенам, уменьшение исходно повышенных IgM, циркулирующих иммунных комплексов и положительная динамика

клинических симптомов свидетельствуют о высокой эффективности иммунокорригирующей терапии, наблюдавшейся у 72,7 % больных.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дуева Л.А., Цидильковская Э.С. Исследование сенсибилизации к промышленным аллергенам и бактериальным антигенам в тест-системах in vitro при профессиональных аллергозах органов дыхания // Вводные лекции, тезисы докладов 2-го съезда иммунологов России. - М, 1999. - С. 116.

2. Дуева Л.А., Цидильковская Э.С. Выявление сенсибилизации к промышленным аллергенам и бактериальным антигенам в тест-системах in vitro при профессиональных заболеваниях органов дыхания // Сб. научных трудов Международной конференции «Региональные проблемы профилактической медицины». - Великий Новгород, 1999. - С.72.

3. Цидильковская Э.С. Иммунный статус рабочих Братского алюминиевого завода // Тезисы докладов VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 2000. - С. 142.

4. Лобанова Е.А., Дуева Л.А., Цидильковская Э.С. Иммунные механизмы формирования заболеваний органов дыхания у промышленных рабочих в регионе экологического неблагополучия // Материалы Всероссийской конференции «Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита в экстремальных условиях». - М., 2000. - Т. 1. - С. 258.

5. Цидильковская Э.С, Дуева Л.А., Лобанова ЕА Влияние неблагоприятных факторов производственной и окружающей среды на формирование заболеваний у рабочих Братского алюминиевого завода // Тезисы докладов 4-го Конгресса Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов: «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - М., 2001. - Том 2. - С. 37.

6. Лобанова Е.А., Милишникова В.В., Цидильковская Э.С. Клинико-патогенетические особенности бронхолёгочной патологии в регионе экологического неблагополучия // Ж. Врач. - 2001. - № 5. - С. 24-26.

7. Цидильковская Э.С. Характеристика иммунной системы рабочих современного производства алюминия // Тезисы докладов Конференции молодых учёных «Медицина труда в третьем тысячелетии». - М., 2001. - С. 11.

8. Цидильковская Э.С. Особенности реагирования иммунной системы рабочих в условиях современного производства алюминия // Ж. Медицина труда и промышленная экология. - 2001. - № 11. - С. 38-41.

9. Милишникова В.В., Тарасова Л.А., Кузьмина Л.П., Дуева Л.А., Цидильковская Э.С. и др. Клинико-патогенетическое обоснование связи заболеваний органов дыхания с условиями труда алюминиевого производства // Материалы I Всероссийского Конгресса «Профессия и здоровье». - М., 2002. -С. 217-219.

10. Дуева Л.А., Цидильковская Э.С. Иммунокорригирующая терапия бронхолёгочных заболеваний у рабочих алюминиевого производства // Материалы III Всероссийского Конгресса «Профессия и здоровье». - М., 2004. -С. 466-467.

11. Цидильковская Э.С. Иммунологические критерии патогенеза и диагностики бронхолёгочной патологии у рабочих алюминиевого производства // Материалы III Всероссийского Конгресса «Профессия и здоровье». - М., 2004. - С. 616-617.

Отпечатано в ООО «Аведа» 117342, Москва, ул. Введенского, д.8, тел. 332-50-94.

Подписано в печать 04.02.2005 г. Формат 60x90/16. Тираж 100 экз. 1.0 п.л. Бумага New SvetoCopy.

V 1 s

icqeû?^—' 1744