РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ

Альтшулер, Натаван Эльшад

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Альтшулер, Натаван Эльшад Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.03

Автореферат диссертации по медицине на тему РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ

На правах рукописи

005052774

Альтшулер Натаван Элынад

РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

о 4 ОПТ 2012

Москва - 2012

005052774

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательно учреждении высшего профессионального образования «Первый Московски государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерств здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Петунина Нина Александровна

Официальные оппоненты: Демидова Татьяна Юльевна

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии

Свириденко Наталья Юрьевна

доктор медицинских наук, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, заместитель директора по лечебной работе

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственны медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова

Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «18» октября 2012 года в 10 часов на заседани диссертационного совета Д.208.071.05 при ГБОУ ДПО «Российская медицинска академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России по адрес) 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБО"! ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, 19.

Автореферат разослан £¿¿¿¿£4?/ 201£г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Низовцова Людмила Арсеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются лидирующей причиной смертности во всем мире. В 1996 году в мире от ССЗ умерло 15 миллионов людей и по прогнозам экспертов к 2020 году эта цифра может достичь 25 миллионов. Повышенные уровни атерогенных липидов и низкий уровень ХС-ЛПВП в сыворотке крови являются одними из важнейших факторов риска развития атеросклероза и связанных с ним осложнений (ВНОК, 2009). Результаты исследований последних лет показали, что в Европе женщины гораздо чаще умирают от ССЗ по сравнению с мужчинами (55%-женщины, 43%-мужчины) (Peterson S. et al., 2005). ИБС является причиной смерти женщин в 23% случаев, инсульт - в 18%, другие ССЗ - в 15% случаев, в то время как у мужчин ИБС служит причиной смерти в 12%, инсульт - в 11% случаев. Кроме того, у женщин в отличие от мужчин чаще выявляются множественные факторы риска ССЗ, а именно висцеральное ожирение, инсулиорезистентность, атерогенная дислипидемия и артериальная гипертензия.

Есть целый ряд исследований, (Iqbal А., 2006; Walsh J.P., 2005, AMA, 2004; Biondi В., 2008) показавших связь СГ с риском развития атеросклероза и инфаркта миокарда. В частности, результаты анализа Ротердамского исследования (Hak А.Е., 2000) показали, что среди факторов риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) субклинический гипотиреоз стоит на одной планке с другими более известными факторами риска. В тоже время, пока нет окончательной точки зрения о механизмах развития метаболических нарушений при данной патологии. Несмотря на значимый вклад СГ в развитие факторов риска ССЗ, до сих пор не существует единых показаний к проведению заместительной терапии левотирокином натрия СГ при ТТГ 4,0-10,0 мЕд/л.

В настоящие время существуют доказательства участия адипонектина, как антиатеро генного фактора, лептина, резистина, как провоспалительных адипоцитокинов, в развитии ССЗ. В то же время, в последнее десятилетие ведутся работы, посвященные вопросу взаимосвязи адипонектина, лептина и резистина с тиреоидными гормонами и ТТГ (Pontikides N.,2007). Результаты исследований об участии адипоцитокинов в патогенетических процессах, как при манифестном, так и при субклиническом гипотиреозе не дают однозначного ответа. Так, в работе Altinova А.Е.,(2006) у пациентов с субклиническим гипотиреозом уровень адипонектина положительно коррелировал с ХС-ЛПВП в сыворотке крови и отрицательно с ИМТ и НОМА-IR, при этом достоверной взаимосвязи содержания адипонектина с тиреоидными гормонами в сыворотке крови выявлено не было. Однако, имеются работы, в которых уровень ТТГ влиял на содержание адипонектина в сыворотке крови, воздействуя непосредственно на рецепторы в жировой ткани (Filipsson Н„ 2007, Yaturu S., (2004), Saito T. (2005) и Yu H. (2006)). По мнению некоторых исследователей, содержание тиреоидных гормонов и ТТГ не оказывают какого-либо влияния на синтез и секрецию гормона жировой ткани - лептина (Baig M., 2005; Song Y.M., 1999; Matsubara M., 2000). Вместе с тем, в ряде работ показано повышение содержания лептина в сыворотке крови у пациентов с гипотиреозом даже

после коррекции показателей по ИМТ (Pinkney S.H., 1998, Oge А., 2005). По мнению большинства авторов, содержание резистина в сыворотке крови не связано с нарушением функции щитовидной железы, инсулинорезистентностью, и со значением ИМТ (Krassas G., 2005, 2006; Iglesias P., 2003). Однако в двух найденных нами работах было показано, что тиреоидная дисфункция способна влиять на содержание резистина в сыворотке крови (Yaturu S., 2004; Filipsson H., 2007).

Таким образом, остаётся малоизученной роль гормонов жировой ткани в патогенезе атеросклероза при гипотиреозе. В настоящее время можно только предположить, что в процессе атерогенеза при гипофункции щитовидной железы, сопровождающегося инсулинорезистентностью, изменение уровня адипоцитокинов, имеет определённое патогенетическое значение. В этой связи изучение содержания адипоцитокинов, а так же доли их участия в предупреждении или развитии риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных с субклиническим гипотиреозом, как на фоне заместительной терапии левотироксином натрия, так и в отсутствии ее, представляет актуальную задачу в эндокринологии. Решение данной задачи, возможно, позволит расширить понимание некоторых механизмов формирования поражения сердечно-сосудистой системы при субклиническом гипотиреозе, а также явится аргументом в пользу одной из существующих точек зрения в проведении заместительной терапии левотироксином натрия при «пограничных» значениях уровня ТТГ.

Цель исследования - оценить роль гормонов жировой ткани в развитии кардиоваскулярных заболеваний у женщин с субклиническим гипотиреозом в различных возрастных группах для уточнения показаний к заместительной терапии левотироксином натрия.

Задачи исследования

1. Оценить содержание адипонектина, а также уровня лептина и резистина в сыворотке крови у женщин с СГ без ССЗ по сравнению с сопоставимой группой контроля и провести корреляционный анализ между уровнем адипонектина, лептина, резистина и факторами риска развития ССЗ в исследуемой группе.

2. Оценить наличие факторов риска развития ССЗ у женщин с СГ без ССЗ по сравнению с сопоставимой группой контроля.

3. Провести сравнительный анализ функциональных изменений миокарда у женщин СГ с/без ССЗ с сопоставимыми группами контроля.

4. Изучить содержание гормонов жировой ткани в сыворотке крови у женщин СГ с наличием ССЗ по сравнению с сопоставимой по полу, возрасту, ИМТ и поражению ССС группой контроля без заболеваний щитовидной железы в анамнезе.

5. Изучить динамику показателей содержания адипонектина, лептина и резистина в сыворотке крови и факторов риска ССЗ у женщин СГ с/без наличия ССЗ в зависимости от наличия или отсутствия заместительной терапии левотироксином натрия.

Научная новизна

Впервые проведён анализ содержания адипонектина, лептина, резистина и оценена их роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток с субклиническим гипотиреозом в разных возрастных группах.

Оценена роль субклинического гипотиреоза, как фактора риска развития ССЗ в разных возрастных группах, с учётом ИМТ.

Выявлено влияние уровня адипонектина в сыворотке крови на липидный обмен у женщин субклиническим гипотиреозом с нормальной массой тела.

Роль содержания лептина в сыворотке крови, как атерогенного фактора, определена преимущественно у пациенток субклиническим гипотиреозом на фоне избыточной массы тела и ожирения.

Получены данные об изменении содержания адипонектина и лептина в сыворотке крови у пациенток субклиническим гипотиреозом в зависимости от отсутствия/проведения заместительной терапии левотироксином натрия в разных возрастных группах, показавшие целесообразность назначения заместительной терапии левотироксином натрия преимущественно женщинам молодого и среднего возраста.

Практическая значимость полученных результатов

Показана целесообразность дополнительного определения уровня лептина и адипонектина в сыворотке крови в комплексной схеме обследования у пациенток младше 50 лет с субклиническим гипотиреозом без ССЗ.

Уточнены показания к ранней заместительной терапии левотироксином натрия у пациенток с субклиническим гипотиреозом с учётом возраста, ИМТ, наличия или отсутствия ССЗ в анамнезе.

Положения, выносимые на защиту

1. Уровень адипонектина у пациенток СГ без ССЗ коррелирует со значением ИМТ и уровнем ХС-ЛПВП.

2. Высокое содержание лептина в сыворотке крови у пациенток СГ вне зависимости от наличия/отсутствия ССЗ прогностически неблагоприятно.

3. У пациенток СГ без ССЗ низкий уровень ХС-ЛПВП в сыворотке крови и наличие диастолической дисфункции миокарда левого желудочка являются ранними маркерами поражения ССС.

4. Заместительная терапия левотироксином натрия у пациенток СГ без ССЗ может способствовать предупреждению развития дислипидемии.

Личный вклад соискателя

полученных данных, анализу и интерпретации полученных результатов, а также по подготовке материалов к публикации. Помимо непосредственного написания диссертационной работы, в ходе анализа полученного фактического материала, автором лично подготовлены 32 рисунка и 45 таблиц. На основании полученных результатов исследования были сформулированы выводы и даны практические рекомендации.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы исследования с 2011 года используются в практической работе эндокринологического и кардиологического отделений ГБУЗ ГКБ № 67 им. Л.А. ВОРОХОБОВА и центральной клинической больницы МВД, а также в лекционных материалах для практических врачей кафедры эндокринологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Апробация работы и публикации

Результаты диссертационной работы представлены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов (2010 Санкт-Петербург), на Московской Ассамблее «Здоровье Столицы» (Москва, декабрь 2008 г.), на XVII, XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2010г., 2011г.), на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, май 2012г.).

Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова и кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (26 января 2012 г).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в научно-практических журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов научных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах, состоит из введения, 3 глав, выводов и практических рекомендаций, содержит 45 таблиц и 32 рисунка. Список литературы содержит ссылки на 133 источника (5 отечественных, 128 зарубежных).

СОДЕРЖАНИНЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Наша работа носила поисковый характер. В качестве рабочей гипотезы было выдвинуто предположение, что гормоны жировой ткани - адипонектин, лептин и резистин участвуют в патогенезе развития ССЗ у пациентов с СГ. В настоящей работе представлены результаты обследования 126 человек, проведённые в течение 2008 - 2011 гг. Известно, что риски развития ССЗ имеют тендерные различия, заболевания щитовидной железы

развиваются чаще у женщин, кроме того, пол является одним из определяющих факторов в содержании гормонов жировой ткани в сыворотке крови, поэтому все участники исследования были женщины.

Было проведено рандомизированное проспективное сравнительное исследование пациенток с СГ с/без ССЗ в анамнезе, в сравнении с сопоставимыми по возрасту, полу и ИМТ контрольными группами, но не имевших заболеваний щитовидной железы. Кроме того, был проведён сравнительный анализ динамики изменения уровня ТТГ, тиреоидных гормонов, гормонов жировой ткани, показателей углеводного, липидного обмена, а также показателей ЭхоКГ у женщин с СГ при наличии и отсутствии заместительной терапии левотироксином натрия. Дизайн исследования представлен в табл. 1.

Таблица 1

Дизайн исследования пациентов с СГ с/без ССЗ

Сравнительный анализ полученных данных 44 пациенток с СГ без ССЗ с сопоставимой по полу, возрасту и ИМТ контрольной группой Сравнительный анализ полученных данных 32 пациенток с СГ с наличием ССЗ с сопоставимой по полу, возрасту и ИМТ контрольной группой

Внутригрупповой сравнительный анализ полученных данных у пациенток с СГ без ССЗ в зависимости от ИМТ Внутригрупповой сравнительный анализ полученных данных у пациенток с СГ с наличием ССЗ в зависимости от ИМТ

группа пациенток с ИМТ<24,9кг/м2 в сравнении с сопоставимой по ИМТ контрольной группой. п=17 группа пациенток с ИМТ>25,0 кг/м2в сравнении с сопоставимой по ИМТ контрольной группой. п=27 группа пациенток с ИМТ<24,9кг/м2 в сравнении с сопоставимой по ИМТ контрольной группой. п=11 группа пациенток с ИМТ>25,0 кг/м2 в сравнении с сопоставимой по ИМТ контрольной группой. п=21

Корреляционный анализ между уровнем адипонектина, лептина, резистина и тиреоидными гормонами, ТТГ в сыворотке крови, антропометрическими данными, значением АД, показателями липидного и углеводного обмена. Корреляционный анализ между уровнем адипонектина, лептина, резистина и тиреоидными гормонами, ТТГ в сыворотке крови, антропометрическими данными, значением АД, показателями липидного и углеводного обмена.

Динамика уровня исследуемых параметров' у пациентов СГ без ССЗ через 6 месяцев в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии. Динамика уровня исследуемых параметров^ у пациентов СГ с наличием ССЗ через 6 месяцев в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии.

' Исходная доза левотироксина натрия составила 25-50 мкг/сут, дальнейшая коррекция дозы проводилась индивидуально, под контролем уровня ТТГ в сыворотке крови.

2 Начальная доза левотироксином натрия составляла 12,5-25,0 мкг/сут, дальнейший подбор дозы проводился под контролем уровня ТТГ в сыворотке крови и гемодинамическим показателям.

На первом этапе работы было проведено одномоментное поперечное исследование, включавшее в себя 76 женщин с СГ, из них 44 пациента не страдали

ССЗ, 32 пациента с наличием ССЗ и 50 добровольцев женского пола, без заболеваний щитовидной железы, из которых 25 человек - здоровые лица, 25 добровольцы с ССЗ (рис. 1).

И Здоровые лица

0добровольцы с

ССЗ без

патологии ЩЖ 0 СГ без ССЗ

ШСГ с ССЗ

Рисунок 1. Дизайн исследования (одномоментное поперечное исследование)

На следующем этапе работы была проведена простая рандомизация, в которой участвовали 44 пациента с СГ без ССЗ и 32 пациента с СГ и наличием ССЗ. Проводилась оценка динамики уровня исследуемых параметров через 6 месяцев в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином натрия, а также был проведён анализ в зависимости от ИМТ (рис.2).

СГ без ССЗ СГ с ССЗ

Рисунок 2. Дизайн исследования (рандомизированное, проспективное исследование) Характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 2.

Таблица 2

Характеристика обследованных женщин с субклиническим гипотиреозом

Показатели СГ без ССЗ СГсССЗ

Количество человек, п п=44 (ТТГ=5,6[4,9-7,0]) п=32 (ТТГ=6,0[4,7-8,3])

Пол Женский Женский

- Me Интерквартильный размах Me Интерквартильный размах

ТТГ, мЕ/л 5,6 4,9-7,0 6,0 4,7-8,3

Св.Т4, пмоль/л 14,3 12,9-15,9 14,8 14,1-15,7

Св.ТЗ, пмоль/л 4,7 3,9-5,3 3,7 3,4-4,2

АТ-ТПО, Ед/мл 98,5 43,2-191,5 82 52,5-190,5

Возраст, лег 41,5 34,0-44,2 62 54-68

Масса тела, кг 70 64-78,5 70,5 64,7-85

ОТ/ОБ 0,79 0,74-0,83 0,87 0,83-0,9

ИМТ, кг/м2 27,2 23,9-29,8 27,1 24,9-30,5

САД, мм рт.ст. 116 113,5-120,5 138 131-140

ДАД, мм рт.ст. 69 64-74 82 78-88

ИБС и/или Гипертоническая болезнь 1-й- 2-й степени, II и III стадии Нет Да

Сравнивая эти 2 группы больных с СГ, обращает на себя внимание сопоставимость их по всем параметрам, кроме возраста, значения артериального давления, наличие/отсутствие ИБС и ГБ в анамнезе. Медиана возраста у тучных больных с СГ и ССЗ в анамнезе составила 62 года, в то время как без ССЗ - 41,5 лет.

Забор крови для определения показателей липидного и углеводного обменов, показателей гормональной активности жировой ткани, уровня тиреоидных гормонов и ТТГ осуществляли дважды (в начале исследования и через 6 месяцев после первого визита). Концентрация глюкозы, ИРИ, ТТГ, свТ4, свТЗ, АТ-ТПО в сыворотке крови определялась в день сдачи анализа. Сыворотку для определения концентрации ОХС, ХС-ЛПВП, ТГ, аполипопротеинов А] и В100, адипонектина, лептина и резистина замораживали при -20 °С, избегая повторного оттаивания и замораживания. После завершения сбора материала измерения проводили во всех пробах одновременно.

Гормоны жировой ткани определяли на анализаторе Model 680 Microplate Reader. Определение показателей адипонектина («Biovendor Human Adiponectin ELISA»), лептина («LEPTIN Diagnostics Biochem Canada Inc.») и резистина («HUMAN RESISTIN ELISA», «Biovendor») в сыворотке крови проводили в лаборатории на кафедре клинической лабораторной диагностики РМАПО (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Долгов В.В.). Референсные значения уровня адипонектина в сыворотке крови составили при ИМТ<24,9 кг/м2, 8,2-19,1 нг/мл; при

ИМТ=25-30 кг/м2, 5,3-22,5 нг/мл; содержание лептина в сыворотке крови для худощавых женщин 3,7-11,1 нг/мл; нормативные значения концентрации резистина в сыворотке крови составили 4,1-12,1 нг/мл. Определение концентрации ТТГ (референсное значение 0,17-4,05 мМЕ/л), св.Т4 (11,5-23,0 пммоль/л), св.ТЗ (2,5-5,8 пммоль/л) и АТ-ТПО (не более 80 ME/мл) (ИРМА-ТТГ-СТ) в сыворотке крови проводили на анализаторе «Наркотест НТ». Определение показателей ОХС, ТГ, ХС-ЛПВП («BioSystems», Испания), Ano Ai и АпоВюо проводили в клинической лаборатории ГКБ № 67 (зав. отд. Назаров А.П.) на анализаторе OLYMPUS, модель 680. Показатели липидов и липопротеидов считали в пределах нормативных значений при ОХС < 5,21 ммоль/л; ЛПВП = 0,91-1,56 ммоль/л; ЛПНП <4,0 ммоль/л; ТГ <1,7 ммоль/л. Референсные значения содержания Ano Ai и АпоВюо в для женщин составляют 1,05-2,05 г/л и 0,55-1,3 г/л соответственно. Для выявления инсулинорезистентности, всем пациентам проводилось определение ИРИ (норма 0,7-9,0 мкМЕ/мл) и глюкозы в сыворотке крови. Оценка уровня ИРИ, проводилась с помощью радиоиммунологических наборов (InsulinELISAMonobind). Определение содержания глюкозы проводили ферментативным ультрафиолетовым тестом (при норме 4,1-5,9 ммоль/л).

На основании полученных данных были использованы такие расчётные параметры как ХС-ЛПНП (ХС-ЛПНП = ОХС - (ТГ: 2,2 + ЛПВП); НОМА-IR, в норме не превышающий 2,77 (инсулин натощак х глюкоза натощак/22,5); ИА в норме менее 3,5 ммоль/л, (ОХС=ХС - ЛПВП/ХС-ЛПВП) и соотношение АПОА,/Вюо,более 1,1.

Изучение и оценка структурно-функциональных параметров миокарда проводились по стандартной методике на аппарате «GE VIVID 7», (США). Оценивались структурные показатели сердца, систолическая (ФВ) и диастолическая (скорость пиков Е и А, E/A, IVRT и DT) функции левого желудочка. Анализ данных ультразвукового исследования щитовидной железы был получен на основании заключений из медицинской документации (амбулаторной карты пациента).

Методы статистической обработки

Для оценки исследуемых групп были использованы методы описательной статистики (Ме- медиана, 25 и 75 - 1 и 3-й квартили). Достоверность данных определяли непараметрическими критериями. Внутригрупповая корреляция признаков оценивалась коэффициентом ранговой корреляции Спирмена (rs). Достоверность различий между двумя группами оценивалась критерием Манна-Уитни (Т). Для оценки изменения параметра во времени использовался критерий Уилкоксона (W). Критический уровень значимости, при проверке нулевой гипотезы, принимался < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждения

Для набора группы исследования был проведён скрининг уровня ТТГ в сыворотке крови. Пациентам, у которых уровень ТТГ в сыворотке крови выходил за пределы референсных значений с целью верификации диагноза проводилось

определение уровня св.Т4, св.ТЗ,АТ-ТПО в сыворотке крови. После подтверждения диагноза СГ (повторный анализ крови на ТТГ, св.Т4, св.ТЗ) пациенты последовательно включались в исследование. Информация о наличии в анамнезе ССЗ у пациентов с СГ была получена на основании медицинской документации (запись врача терапевта в амбулаторной карте). Далее пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от наличия/отсутствия ССЗ.

Изучение содержания адипонектина в сыворотке крови, показателей липидного

и углеводного обмена у пациентов СГ без ССЗ в зависимости от ИМТ.

Несмотря на то, что сывороточная концентрация адипонектина у пациентов с СГ без ССЗ не выходила за пределы референсных значений, его уровень, при сравнении с группой контроля достоверно значимо был выше у пациентов с СГ без ССЗ (рис. 3).

Рисунок 3. Содержание адипонектина в сыворотке крови у женщин СГ без ССЗ по сравнению с группой контроля

Выявлено, что наиболее высокий уровень адипонектина (медиана 15,2 мкг/мл, р=0,002) в зависимости от ИМТ наблюдался у пациенток с СГ без ССЗ с нормальной массой тела на фоне низкого уровня ХС-ЛПВП (медиана 1,2 ммоль/л, р=0,014) в сыворотке крови по сравнению с сопоставимой группой контроля.

У пациентов с СГ без ССЗ при внутригрупповом анализе по уровню адипонектина в сыворотке крови в зависимости от ИМТ (ИМТ<24,9кг/м2 и ИМТ>25кг/м2) было выявлено более высокое содержание адипонектина при нормальной массе тела, однако достоверно значимых различий между подгруппами обнаружено не было, (15,2[12,8-16,4]; 11,2[9,8-14,5] соответственно, (Т=429,0 при р=0,05».

По результатам оценки уровня липидного, углеводного обмена у больных с СГ без ССЗ по сравнению с сопоставимой группой контроля значимые изменения наблюдались в виде снижения уровня ХС-ЛПВП (р=0,001) и повышения ИА (р=0,007), НОМА-1Я (р=0,001). Кроме того, мы установили, что при сравнении пациенток с СГ без ССЗ с учётом ИМТ, более выраженные нарушения в липидном и углеводном обмене наблюдались в подгруппе пациентов СГ без ССЗ с ИМТ>25 кг/м2 по сравнению с сопоставимой группой контроля (табл 3).

Таблица 3

Показатели липидного, углеводного обмена и уровня адипонектина в сыворотке крови у _женщин СГ без ССЗ (ИМТ>25 кг/м2)__

Показатели Пациенты с СГ без ССЗ, ИМТ>25 кг/м2 Здоровые добровольцы с ИМТ>25 кг/м2 -

Количество человек, п 27 12 **р

ХС-ЛПВП*, ммоль/л 1,1 [0,8-1,2] 1,2 [1,1-1,4] р=0,04

ИА* 3,3 [2,4-4,0] 2,5 [2,1-2,9] р=0,02

ИРИ*, мкМЕ/мл 10,0 [9,3-12,1] 6,2 [5,9-6,5] р=0,001

НОМА-Ш* 1,9 [1,7-2,1] 1,2 [1,0-1,5] р=0,004

Адипонектин*, мкг/мл 11,2 [9,8-14,51 8,9[8,4-9,5] р=0,103

Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала: Ме [25;75 ] "Сравнение проводилось с использованием критерия Манна-Уитни.

По результатам анализа, можно предположить, что наблюдаемое снижение ХС-ЛПВП у пациентов с СГ без ССЗ в большей степени связано с СГ, при этом, по мере увеличения ИМТ, нарушения липидного обмена и выраженность инсулинорезистентности нарастают.

При проведении корреляционного анализа у пациентов СГ без ССЗ мы наблюдали отрицательную связь уровня адипонектина с содержанием лептина в сыворотке крови (рис. 4).

................"" ♦ ♦ .......~~.......... + г,=-0,528,р=0,001

V ♦ ♦

- ________ _. ♦_____________________, _

О 5 10 15 20 25 30 35 40 Адппонектин, мкг/мл

Рисунок 4. Взаимосвязь уровня адипонектина и лептина в сыворотке крови у женщин СГ без

ССЗ (ТТГ= 5,6 мМЕ/л)

Очевидно, что существующее взаимодействие между собой этих двух цитокинов, противоположных по своему влиянию на процесс атерогенеза (МЫега и., 2004), сохраняются и при СГ.

При проведении корреляционного анализа между уровнем адипонектина и свТ4 (р=0,168), св.ТЗ (р=0,134), ТТГ, мЕд/л (р=0,771) достоверно значимых взаимосвязей у пациентов СГ без ССЗ выявлено не было.

В нашей работе, было показано также, что концентрация адипонектина в группе с СГ без ССЗ положительно коррелировала с таким антиатерогенным фактором как ХС-ЛПВП в сыворотке крови (рис. 5).

1.8

1,6 ^

§ 1,2 2 = 1 С

СО 0,8 С

Ч 0,6 а 0.4 0,2 О

■♦♦ ♦

іу- 0,436; р-0,003

10 15 20 25 30 35 Аднпонектав, мкг/мл

Рисунок 5. Корреляция между уровнем адипонектина и концентрацией ХС-ЛПВП в сыворотке крови у женщин СГ без ССЗ

Кроме того, у пациентов с СГ без ССЗ корреляционный анализ выявил отрицательную связь между уровнем адипонектина в сыворотке крови и факторами, способствующими развитию атеросклероза. В частности, у пациентов с СГ без ССЗ с увеличением соотношения О ТЮБ, а также НОМА-Ш, ТГ содержание адипонектина в сыворотке крови снижалось (р<0,05).

Данная взаимосвязь, вероятно, в очередной раз подтверждает роль адипонектина как антиатерогенного фактора, в том числе и у больных с СГ.

При анализе литературы, согласно данным исследования (АШпоуа А.Е., 2006), у пациентов с гипотиреозом ИМТ и ХС-ЛПВП возможно, являются наиболее важными предикторами в контроле уровня адипонектина в сыворотке крови.

В ходе динамического наблюдения за пациентами с СГ без ССЗ через 6 месяцев, в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином натрия статистически значимое снижение содержания адипонектина и повышение уровня ХС-ЛПВП отмечено в подгруппе достигшей медикаментозной компенсации СГ (рис. 6).

Рисунок 6. Динамика уровня адипонектина и ХС-ЛПВП в сыворотке крови у женщин СГ без ССЗ через 6 месяцев на фоне терапии левотироксином натрия

5 «5

І » Ї

П= 1.05

до лечения после лечения

\У — -22б,р<0,001

до лечения после лечения

\\'=-226, р<0,048

ТТГ=2,1мМЕ/л

Детализация полученных данных по ИМТ на фоне заместительной терапии показала снижение уровня адипонектина за счёт пациентов СГ без ССЗ с ИМТ<24,9 кг/м2 на фоне повышения уровня ХС-ЛПВП в сыворотке крови. Заместительная терапия левотироксином натрия у пациентов СГ без ССЗ имела также положительный эффект в отношении показателя ХС-ЛПВП в сыворотке крови и с избыточной массой тела.

Каких-либо изменений в антропометрических показателях, в том числе и по ИМТ, у пациентов СГ без ССЗ через 6 месяцев наблюдения в зависимости от проведения или отсутствия заместительной терапии не наблюдалось.

По результатам сравнительного анализа у пациентов СГ без ССЗ уровень адипонектина достоверно значимо снижался по сравнению с группой пациентов, не получавшей медикаментозной терапии левотироксином натрия (рис. 7).

без лечения леченные

Т=406, р=0,038

Рисунок 7. Сравнительный анализ уровня адипонектина в сыворотке через 6 месяцев между пациентами СГ без ССЗ, достигшими медикаментозного эутиреоза и пациентами СГ без ССЗ

без терапии

В тоже время, при анализе результатов спустя 6 месяцев, у пациентов СГ без ССЗ, значимые различия по уровню ХС-ЛПВП между подгруппами получавшими терапию левотироксином натрия 1,1[1,1-1,3] и без терапии 1,2[1,1-1,3] выявлено не было (р=0,724). Причину такого результата можно объяснить тем, что хотя известно о наличии связи между СГ и показателями липидного обмена, однако каждое повышение уровня ТТГ в сыворотке крови на 1 мМЕ/л связывают с повышением в сыворотке ОХС только на 0,02 ммоль/л (Walsh J.Р., 2005).

Изучение содержания адипонектина в сыворотке крови, показателей липидного и углеводного обмена у пациенток с СГ с наличием ССЗ

При оценке результатов исследования у пациенток с СГ с наличием ССЗ, содержание адипонектина 9,9 [7,9-16,4] в сыворотке крови не различалось на достоверную величину при сравнении с сопоставимой группой контроля 6,9 [5,2-26,6],(р=0,454). При анализе изменения уровня адипонектина относительно показателей липидного и углеводного обмена, мы также каких-либо данных не получили.

При оценке показателей липидного (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ, ИА) и углеводного (ИРИ, глюкоза, НОМА-Ж) обмена среди обследованных пациентов с СГ и с наличием ССЗ отмечалось только снижение уровня ХС-ЛПВП 0,8[0,6-1,1] и повышение значения ИА 4,6[3,5-7,0] относительно референсных значений. Остальные изучаемые параметры были в пределах нормативных значений. В тоже время, при сравнении уровня ХС-ЛПВП и ИА с сопоставимой группой контроля, мы не обнаружили статистически значимых различий между ними.

У пациенток с СГ с ССЗ корреляционный анализ между адипонектином, резистином и лептином не показал достоверно значимых взаимосвязей.

По нашим данным у пациентов СГ с наличием ССЗ так же, как и в группе пациентов СГ, не страдающих ССЗ, наблюдалась положительная взаимосвязь уровня адипонектина с ХС-ЛПВП (г8=0,391, р=0,028) в сыворотке крови. Корреляционный анализ у больных СГ с ССЗ выявил отрицательную зависимость между уровнем адипонектина и содержанием триглицеридов (р=0,014) и ИА (р=0,047).

При динамическом наблюдении пациенток с СГ с наличием ССЗ уровень адипонектина в сыворотке крови через 6 месяцев статистически значимо не различался как на фоне, так и при отсутствии заместительной терапии левотироксином натрия.

При динамическом наблюдении пациенток с СГ с наличием ССЗ по показателям углеводного и липидного обмена через 6 месяцев на фоне достижения медикаментозного эутиреоза различия было выявлено только по уровню ХС-ЛПВП (р<0,018), и соответственно, уровню ТТГ.

Проводя сравнительный анализ полученных результатов между подгруппами пациентов СГ с ССЗ в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии, мы не выявили значимых различий по антропометрическим данным, показателям липидного и углеводного обмена, а также по содержанию адипонектина в сыворотке крови.

По нашим данным, отсутствие достоверно значимых различий между исследуемой и контрольной группой по показателям углеводного и липидного обмена, антропометрическим данным, содержанию адипонектина обусловлено тем, что возрастные изменения, наличие ССЗ, имеют больший удельный вес, чем минимальная гипофункция щитовидной железы.

Изучение содержания лептина в сыворотке крови у пациентов СГ без ССЗ и у больных СГ с наличием ССЗ

Анализируя полученные нами результаты исследований по уровню лептина в сыворотке крови как у больных с СГ без ССЗ, так и в группе с СГ с ССЗ, мы не обнаружили статистически значимых различий в содержании лептина в сыворотке крови при сравнении с сопоставимыми контрольными группами по возрасту, полу и ИМТ.

Полученные нами результаты исследований по уровню лептина в сыворотке крови у больных СГ подтверждают данные других авторов [Загиш Р., 2004; Ва1§ М., 2005; Те1хепа Р., 2007; Г^иЬига М„ 2000; УаШги Б., 2004).

При анализе результатов по уровню лептина в сыворотке крови как у пациентов с СГ без ССЗ, так и с ССЗ в зависимости от ИМТ, мы наблюдали, что с увеличением ИМТ уровень лептина возрастает (табл. 4,5).

Таблица 4

Уровень лептина у пациентов СГ без ССЗ в зависимости от ИМТ

Пациенты СГ без ССЗ

Показатели ИМТ<24,9 кг/м2 ИМТ>25 кг/м2 -

23,4 [20,9-24,0] 29,6 [27,6-30,6]

Количество человек, п 17 27 Р*

ТТГ**, мМЕ/л 5,4 [4,8-5,9] 6,0 [5,0-7,0] р=0,334

Лептин**, нг/мл 21,1(13,8-24,6] 39,3[22,4-63,6] р=0,016

•Сравнение проводилось с использованием критерия Манна-Уитни. "Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала: Ме [25;75].

Таблица 5

Уровень лептина у пациентов СГ с ССЗ в зависимости от ИМТ

Показатели Пациенты СГ с ССЗ -

ИМТ<24,9 кг/м2 24,4 [21-24,91 ИМТ>25 кг/м2 29,3 [27,4-33,3]

Количество человек, п 11 21 Р*

ТТГ**, мМЕ/л 8 [5,45-9,1] 5,7 [4,7-7,0] р=0,09

Лептин**, нг/мл 26,9 [11,4-37] 56,3 [28-74] р=0,004

■"Сравнение проводилось с использованием критерия Манна-Уитни. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала: Ме [25;75].

При проведении корреляционного анализа между уровнем лептина и параметрами углеводного и липидного обмена у пациенток с СГ без ССЗ и с наличием ССЗ, были получены сходные результаты.

Корреляционный анализ исследуемых параметров пациентов СГ без ССЗ вывил достоверную взаимосвязь уровня лептина в сыворотке крови с антропометрическими данными (р<0,05), в том числе и с показателями инсулинорезистентности (р<0,05) и значением ИА (р<0,05). У пациентов СГ без ССЗ уровень лептина отрицательно коррелировал с ХС-ЛПВП (р<0,05) в сыворотке крови.

При анализе взаимосвязи содержания лептина у пациентов СГ с наличием ССЗ и антропометрическими данными, значением ИА мы получили результаты, схожие с пациентами СГ без ССЗ.

Проанализировав полученные данные, можно в очередной раз подтвердить, что повышение уровня лептина, вероятно, вносит значимый независимый вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний в том числе и у больных с СГ.

При оценке результатов корреляционного анализа между уровнем лептина и показателями тиреоидного статуса (св.Т4, св.ТЗ, ТТГ) как в группе с СГ без ССЗ, так и с наличием ССЗ, мы не обнаружили каких-либо достоверно значимых взаимосвязей.

По результатам исследований через 6 месяцев у пациентов СГ без ССЗ, достигших медикаментозного эутиреоза, наблюдалось статистически значимое снижение уровня лептина в сыворотке крови (рис.8).

до лечения после лечения

\У=125 при р=0,043

Рисунок 8. Динамика уровня лептина в сыворотке крови через 6 месяцев на фоне терапии левотироксином натрия у женщин СГ без ССЗ

Однако при сравнении уровня лептина в сыворотке крови у пациентов СГ без ССЗ в зависимости от наличия или отсутствия заместительной терапии не показало достоверно значимых различий между подгруппами (р=0,698).

Анализ данных по содержанию лептина в сыворотке крови через 6 месяцев у пациентов СГ с ССЗ, в зависимости от наличия/отсутствия терапии левотироксином натрия, не показал статистически значимой разницы ни в одной из подгрупп.

Обобщая сказанное нами ранее, можно сделать вывод, что у пациентов с СГ без ССЗ, на фоне избыточной массы тела, а особенно с ожирением, потенциально повышается риск развития в будущем сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из факторов, способствующих данным условиям, является лептинорезистентность, присутствующая у данной категории пациентов. То есть, повышение уровня лептина на фоне избыточной массы тела и ожирения, возможно, является в данном случае независимым фактором риска развития ССЗ у пациентов как с СГ без ССЗ, так и у добровольцев. Также хотелось бы отметить тот факт, что проведение заместительной терапии левотироксином натрия пациентов СГ обеих групп хотя и не привело к достоверно значимым результатам по снижению массы тела, но показало достоверно значимое снижение уровня лептина в сыворотке крови у лиц СГ без ССЗ.

Изучение содержания резистина в сыворотке крови у женщин СГ без ССЗ и у больных СГ с наличием ССЗ

Наши результаты показали, что у пациентов СГ без ССЗ и с наличием ССЗ, уровень резистина находился в пределах референсных значений.

Не было выявлено статистически значимых различий в содержании резистина в сыворотке крови как в группе с СГ без ССЗ, так и с наличием ССЗ при анализе результатов зависимости от ИМТ.

Мы также не выявили корреляционную зависимость показателей концентрации резистина у пациентов обеих групп с ИМТ и HOMA-IR, что подтверждает выводы одной из работ (Krassas G., 2006). В тоже время лишь у пациентов СГ без ССЗ наблюдалось положительная взаимосвязь уровня резистина с ХС-ЛПНП (р=0,007) в сыворотке крови и ИА (р=0,015). По-видимому, это свидетельствует об атерогенных свойствах данного гормона, что косвенно подтверждает мнение ряда авторов о резистине, как о молекулярном соединительном звене между провоспалительными факторами и атеросклерозом кровеносных сосудов.

При динамическом наблюдении пациенток с СГ без ССЗ через 6 месяцев в зависимости от наличия или отсутствия терапии левотироксином натрия уровень резистина в сыворотке крови достоверно значимо не изменялся, как у пациентов достигших медикаментозного эутиреоза (W=-14; р>0,05), так и без лечения (W=-64; р>0,048).

Аналогичные результаты по уровню резистина в сыворотке крови получены через 6 месяцев наблюдения у пациенток с СГ с наличием ССЗ.

Сходные результаты были получены по уровню резистина в сыворотке крови Krassas G., в 2006 году.

Обобщая приведённые выше результаты, полученные в ходе исследования, хотелось бы отметить, что они согласуются с ранее проведёнными работами. Согласно данным ряда исследований корреляционный анализ между уровнем адипонектина и ТТГ, тиреоидными гормонами в сыворотке крови у пациентов с гипотиреозом не показал достоверно значимых взаимосвязей (Altinova А.Е., 2006; Santini F., 2004; Yaturu S., 2004; Yu H., 2006). В большинстве работ, в которых проводили оценку взаимосвязи между уровнем лептина и св.ТЗ, св.Т4 и ТТГ в сыворотке крови, содержание лептина не зависело от концентрации тиреоидных гормонов на фоне манифестного гипотиреоза и СГ (Baig М., 2005; Santini, 2004; Song Y.M., 1999; Yaturu S., 2004; Matsubara M., 2000). Всего лишь в одной работе, проведённой Oge Н в 2005 году, наблюдалось достоверно значимая положительная корреляция уровня лептина с ТТГ в сыворотке крови у пациентов с гипотиреозом. Из рассмотренных нами 5 работ, посвящённых содержанию резистина в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции щитовидной железы, лишь в исследовании Yaturu S., 2004 уровень резистина положительно коррелировал со св.т4, св.ТЗ, и отрицательно с ТТГ.

Таким образом, большинство авторов сходятся во мнении, что уровни адипонектина, лептина и резистина не так связаны с содержанием св.Т4, св.ТЗ и ТТГ в сыворотке крови, как с липидным и углеводным обменом. И в тоже время, найденная авторами зависимость между адипоцитокинами и гипофункцией

щитовидной железы, вероятно, может свидетельствовать об опосредованном влиянии тиреодных гормонов и ТТГ на содержание адипоцитокинов в сыворотке крови.

Можно предположить, что выявленные в нашей работе изменения в уровне адипонектина у пациенток с СГ без ССЗ с ИМТ<24,9 кг/м2, возможно, обусловлены тем, что изменение содержания адипонектина носит компенсаторно-приспособительный характер, тем самым влияя на липидный обмен преимущественно в условиях нормальной массы тела. Наши результаты свидетельствуют о том, что, вероятно, у пациентов с нормальной массой тела ещё не нарушены физиологические взаимодействия уровня адипонектина и ХС-ЛПВП в сыворотке крови. В тоже время, у пациентов с СГ без ССЗ, но с избыточной массой тела, на фоне снижения чувствительности тканей к инсулину и дислипидемии не наблюдалось повышение уровня адипонектина относительно контрольной группы с ИМТ более 25 кг/м2. Возможно, с одной стороны, это связано с тем, что уровень рецепторов адипонектина и чувствительность тканей к гормону могут служить объектом регуляции со стороны инсулина. Эти взаимоотношения изменяются на фоне метаболического дисбаланса, одним из которых является снижение чувствительности тканей к инсулину при избыточной массе тела и ожирении (Смирнов А.Н., 2008 г.), что и было продемонстрировано нами в подгруппе пациентов с ИМТ более 25 кг/м2. Полученные данные, подтверждают тот факт, что избыточная масса тела или ожирение являются дополнительным, независимым от ТТГ фактором в метаболических нарушениях при СГ. С другой стороны, мы можем также предположить, что у пациентов с избыточной массой тела запускается механизм отрицательного влияния уровня лептина на содержание адипонектина в сыворотке крови.

В тоже время, нельзя исключить тот факт, что в жировой ткани найдены рецепторы к ТТГ и возможно при субклиническом гипотиреозе на фоне нормальной массы тела, когда уровень ТТГ выше референсных значений, стимулируется секреция адипонектина для того, чтобы препятствовать развитию инсулинорезистентности и прогрессированию атеросклероза. Кроме того, наблюдаемое понижение уровня адипонектина в сыворотке крови на фоне заместительной терапии, возможно, обусловлено достижением референсных значений содержания ТТГ в сыворотке крови.

По мнению Фадеева В.В. (2007), подавляющее большинство исследований, посвященных субклиническому гипотиреозу, основывается как раз на данных, полученных у пожилых пациентов. Скорее всего, обнаружение ассоциации субклинического гипотиреоза и ИБС у пожилых пациентов, нужно рассматривать как аргумент в пользу заместительной терапии СГ в молодом возрасте, чтобы предотвратить развитие атеросклероза. В другой работе вышеуказанными авторами было проведено исследование, в котором они заключили, что преимуществ в заместительной терапии левотироксином у пациентов пожилого возраста с СГ и ИБС не выявлено (Ра(1еуеу У.У., 2006).

Согласно данным исследования (ЯагУ1 Б., 2008., 11о(1опсН N.. 2006) у пациентов с СГ моложе 50 лет более высокий риск ИБС и смертность от ССЗ.

Таким образом, основываясь на полученных нами результатах, можно сделать вывод, что ранняя заместительная терапия в молодом возрасте может предотвратить

риск развития ССЗ в будущем. Это мнение подтверждают работы вышеуказанных авторов.

Изменение эхокардиографических показателей, уровня АД у пациенток с СГ без ССЗ и с наличием ССЗ

По нашим данным у пациенток с СГ без ССЗ имелись признаки диастолической дисфункции левого желудочка по типу «замедленной релаксации» с увеличением ¡УЯТ, БТ и уменьшением отношения Е/А (рис. 9).

84,4

ШУКГ, р=0,001 Н БТ, р=0,004 ■ Пик А, р=0,007 □ Пик Е, р=0,013

Рисунок 9. Диастолическая дисфункция миокарда у пациентов СГ без ССЗ по сравнеию с

группой контроля

В дальнейшем, у пациентов СГ без ССЗ через 6 месяцев, на фоне заместительной терапии статистически значимая положительная разница наблюдалась лишь в отношении времени изоволюмического расслабления (рис. 10).

85,1 1

77,6

® ІУІІТ, до лечения

и1УЯТ, после лечения

Рисунок 10. Динамика значения ІУИТ через 6 месяцев на фоне терапии левотироксином натрия у пациентов СГ без ССЗ

Однако сопоставляя полученные данные с подгруппой пациентов СГ без ССЗ, не получавшей заместительную терапию, статистически значимой разницы по 1УЯТ выявлено не было (74,6[74,0-78,1] -78,1 [70,0-85,5], (Т=266 при р=0,641)).

Анализируя результаты наблюдений у пациентов СГ с наличием ССЗ, мы наблюдали более выраженные признаки диастолической дисфункции по «замедленному типу», однако, различий между аналогичной контрольной группой мы не отметили. У пациентов СГ с наличием ССЗ в ходе динамического наблюдения через 6 месяцев в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии также статистически значимой разницы выявлено не было. Вероятно, это обусловлено скорее возрастными изменениями, наличием ССЗ, чем СГ.

По нашим данным у пациентов СГ как без ССЗ, так и с наличием ССЗ мы не наблюдали достоверно значимых различий по уровню САД и ДАД при сравнении с контрольными группами. В ходе динамического наблюдения через 6 месяцев также статистически значимой разницы у пациентов СГ обеих групп по уровню АД выявлено не было.

Таким образом, дизайн нашего исследования был выбран в соответствии с поставленными нами целями и задачами. У пациентов молодого и среднего возраста с СГ без ССЗ, исключив влияние таких факторов, как возраст и ИМТ, нам удалось выявить инсулинорезистентность, снижение ХС-ЛПВП, повышение ИА и наличие диастолической дисфункции по «классическому 1 типу». Попытка изучить механизм развития указанных нарушений с позиции содержания гормонов жировой ткани показала повышение уровня адипонектина в сыворотке крови и нормализацию данного параметра при проведении заместительной терапии левотироксином натрия на фоне увеличения уровня ХС-ЛПВП. Полученных нами результатов недостаточно, чтобы делать окончательные выводы, однако мы можем предполагать наличие опосредованной связи между адипонектином и риском развития ССЗ у больных с гипофункцией щитовидной железы.

Такие факторы как ожирение, пожилой возраст, артериальная гипертензия, дислипидемия без сомнения выступают в роли основных факторов поражения ССС. Это позволяет нам предположить, что наличие СГ у пациенток младше 50 лет без ССЗ является определяющим в пользу заместительной терапии.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с СГ без ССЗ отмечается повышение концентрации адипонектина в сыворотке крови по сравнению с сопоставимыми по ИМТ, полу и возрасту лицами контрольной группы. Отмечается обратная корреляция между уровнем адипонектина и содержанием лептина, глюкозы, инсулина, ТГ, а также ИМТ, ОБ/ОТ и НОМА-Ж. Наблюдается положительная зависимость между уровнем адипонектина и содержанием ХС-ЛПВП в сыворотке крови.

2. У пациентов с СГ без ССЗ выявлена положительная корреляционная зависимое! между уровнем лептина и инсулина в сыворотке крови, показателями ИМ! ОТ/ОБ, ИА и НОМА-ГО., а также между концентрацией резистина и содержание ХС-ЛПНП и ИА. Отрицательная взаимосвязь получена между уровнем лептина содержанием ХС-ЛПВП.

3. У пациентов с СГ без ССЗ по сравнению с сопоставимой по полу, возрасту и ИМ' контрольной группой снижается содержание ХС-ЛПВП, возрастает уровень ИРР индексы атерогенности и инсулинорезистентиности.

4. У пациентов с СГ без ССЗ выявлены признаки диастолической дисфункции Л) по «замедленному типу» по сравнению с сопоставимой по полу и возраст контрольной группой.

5. Достижение эутиреоза на фоне заместительной терапии у пациентов СГ без СС сопровождается достоверным снижением адипонектина (в пределах референсны значений), лептина и повышением ХС-ЛПВП в сыворотке крови по сравнению исходным уровнем. При сравнении с группой пациентов, не получавших терапш левотироксином натрия, в уровне адипонектина сохраняются достоверны межгрупповые различия.

6. У пациентов с СГ на фоне ССЗ отмечалась положительная корреляция межд уровнем адипонектина и ХС-ЛПВП и отрицательная- с уровнем ТГ и И/ Выявлена положительная корреляция между уровнем лептина и показателям ИА, ИМТ, ОТ и ОБ.

7. У пациентов с СГ на фоне ССЗ заместительная терапия и достижение эутиреоз не приводит к статистически значимому изменению уровня лептин; адипонектина и ХС-ЛПВП по сравнению с пациентами, не получавшими терапш левотироксином натрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У лиц с субклиническим гипотиреозом молодого и среднего возраста при уровне ТТГ от 4,04 до 10 мМе/л, без ССЗ в анамнезе целесообразно назначение заместительной терапии левотироксином натрия с целью предупреждения поражения сердечно-сосудистой системы в последствии (рис. 11).

2. Вопрос о назначении заместительной терапии левотироксином натрия у пожилых пациентов с субклиническим гипотиреозом и ССЗ должен решаться индивидуально, в соответствии с существующими рекомендациями

Г . 1 субкчнннческий ■

птотирео»

ТГГ (4,05-10 uMF.ii)

Женщины младше 50 лет при отсутствии сердечнососудистых заболеваний

вне зависимости от наличия/отсутствия АТ-ТПО рекомендовано раннее назначение заместительной терапии с целью предупреждения поражения сердечнососудистой системы

Женщины | старше 50 лет с

наличием г сердечно-| сосудистых заболеваний

назначение заместительной

терапии в зависимости от наличия/отсутствия АТ-ТПО, и/или

клиники гипотиреоза, зоб, органоспецнфические аутоиммуные заболевания

; ■ шввш

■ШЩДр кяЯЯ

Coopei D.S., 2001 Той А, 2001

Рисунок 11. Алгоритм наблюдения пациентов при впервые выявленном субклиническом

гипотиреозе

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Альтшулер Н.Э., Петунина Н.Э., Элькун Г.Б., Хасанова Э.Р., Заббарова И.М. Функциональные и структурные изменения щитовидной железы у больных хроническим тонзиллитом // Журнал ушных, носовых, горловых болезней.-2007,- №3.- С.14.

2. Петунина H.A., Альтшулер Н.Э., Кошкина Е.В., Красносельский М.Я., Кулиджанян Н.И. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и функциональная активность миокарда у больных с впервые выявленным субклиническим гипотиреозом // Антибиотики и химиотерапия.- 2009.- Том 54.- С. 3-4.- Спецвыпуск.

3. Петунина H.A., Альтшулер Н.Э. Кардиальные проявления субклинического гипотиреоза. Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов»//Сборник тезисов.-2010,- Санкт-Петербург,- С.172-173.

4. Петунина H.A., Хасанова Э.Р., Альтшулер Н.Э., Трухина JI.B., Кошкина Е.В., Красносельский МЛ. Оценка функциональной активности миокарда и степени риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных субклиническим гипотиреозом // Сборник научных трудов (юбилейный).- М.-2009,- С. 79-82.

5. Петунина H.A., Трухина JI.B., Альтшулер Н.Э., Кошкина Е.В., Красносельский МЛ. Функциональная активность миокарда у больных с впервые выявленным субклиническим гипотиреозом // Человек и лекарство.- 2010,- С. 26-27.

6. Петунина H.A., Альтшулер Н.Э., Ракова Н.Г., Трухина JI.B. Гормоны жировой ткани и функциональная активность щитовидной железы // Ожирение и метаболизм.- 2010.- №4(25).- С. 8-11.

7. Петунина H.A., Альтшулер Н.Э., Ракова Н.Г. Сывороточная концентрация резистина у пациентов с субклиническим гипотиреозом //XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»,- Сборник материалов конгресса.- 2011.- С. 222.

8. Петунина H.A., Николаев А.П., Альтшулер Н.Э., Чернышева Т.В. Сравнительный анализ концентрации гормонов жировой ткани, показателей липидного обмена и инсулинрезистентности при субклиническом гипотиреозе в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином // Клиническая и экспериментальная тиреоидология.- 2011.- Том7, № 3.- С.53-58.

9. Петунина H.A., Лукьянченко Д.В., Чернышова Т.В., Альтшулер Н.Э. Современные методы лечения узлового зоба // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии.- 2011.- №2.- С.58-62.

10. Петунина H.A., Альтшулер Н.Э. Содержание гормонов жировой ткани у пациентов с субклиническим гипотиреозом на фоне наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином // VI Всероссийский конгресс эндокринологов,- 2012,- С. 357.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Апо - аполипопротеин ССС - сердечно-сосудистая

АТ-ТПО - антитела к тиреоидной система

пероксидазе ТГ - триглицериды

ГБ - гипертоническая болезнь ТТГ - тиреотропный гормон

ДАД - диасголическое артериальное ФВ - фракция выброса

давление ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов

ИА - индекс атерогенности высокой плотности

ИБС - ишемическая болезнь сердца ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов

ИМТ - индекс массы тела низкой плотности

ИРИ - иммунореактивный инсулин ЩЖ - щитовидная железа

ОБ - окружность бёдер ЭхоКГ - эхокардиограмма

ОТ - окружность талии DT - время замедления пика Е

САД - систолическое артериальное HOMA-IR - индекс

давление инсулинорезистентности

Св.ТЗ -трийодтиронин свободный IVRT - время изоволюметрического

Св.Т4 - тироксин свободный расслабления левого желудочка

СГ - субклинический гипотиреоз

Подписано в печать: 14.09.2012 Объем: 1,0 усл.п. л. Тираж: 100 экз. Заказ № 620 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Альтшулер, Натаван Эльшад :: 2012 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Субклинический гипотиреоз как фактор риска развития. сердечно-сосудистых осложнений.

1.1.1. Основные подходы в лечении субклинического гипотиреоза.

1.2. Адипоцитокины.

1.2.1. Лептин.

1.2.1.1. Лептин - структура, физиология, роль в развитии кардиоваскулярных поражений.

1.2.1.2. Лептин и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось.

1.2.2. Резистин.

1.2.2.1. Резистин - структура, физиология, роль в развитии кардиоваскулярных поражений.

1.2.2.2. Резистин и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система.

1.2.3. Адипонектин.

1.2.3.1. Адипонектин - структура, физиология, роль в развитии кардиоваскулярных поражений.

1.2.3.2. Адипонектин и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось.

1.2.4. Адипоцитокины и дисфункция щитовидной железы.

1.2.4.1. Адипонектин и нарушение функции щитовидной железы.

1.2.4.2 Лептин и нарушение функции щитовидной железы.

1.2.4.3. Резистин и нарушение функции щитовидной железы.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки.

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ.

3.1. Результаты исследований женщин с субклиническим гипотиреозом без сердечно-сосудистых заболеваний.

3.1.1. Сравнительный анализ антропометрических данных, лабораторных и инструментальных исследований.

3.1.2. Сравнительная характеристика изучаемых параметров через 6 месяцев у пациенток СГ без ССЗ, получавших заместительную терапию левотироксином и находившихся без лечения.

3.2. Результаты исследований пациенток с субклиническим гипотиреозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

3.2.1 Сравнительная характеристика антропометрических данных, лабораторных и инструментальных исследований.

3.2.2. Сравнительная характеристика изучаемых параметров через 6 месяцев у пациенток СГ с ССЗ, получавших заместительную терапию левотироксином и у пациенток, находившихся без лечения.

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Альтшулер, Натаван Эльшад, автореферат

Актуальность темы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются лидирующей причиной смертности во всем мире. Если в 1900 году на долю ССЗ приходилось менее 10% смертельных исходов, то по данным ВОЗ в 2000 году ССЗ стали основной причиной смертности. В 1996 году в мире от ССЗ умерло 15 миллионов людей и по прогнозам экспертов к 2020 году эта цифра может достичь 25 миллионов. Повышенные уровни атерогенных липидов и низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в сыворотке крови являются одними из важнейших фактором риска развития атеросклероза и связанных с ним осложнений [1]. Результаты исследований последних лет показали, что в Европе женщины гораздо чаще умирают от ССЗ по сравнению с мужчинами (55%-женщины, 43%-мужчины) [90]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является причиной смерти женщин в 23% случаев, инсульт - в 18%, другие ССЗ - в 15% случаев, в то время как у мужчин ИБС служит причиной смерти в 12%, инсульт - в 11% случаев. Кроме того, у женщин в отличие от мужчин чаще выявляются множественные факторы риска ССЗ, а именно висцеральное ожирение, инсулиорезистентность, атерогенная дислипидемия и артериальная гипертензия (АГ).

Есть целый ряд исследований, [49,122,7,14] показавших связь субклинического гипотиреоза (СГ) с риском развития атеросклероза и инфаркта миокарда. В частности, результаты анализа Ротердамского исследования [42] показали, что среди факторов риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) СГ стоит на одной планке с другими более известными факторами риска. В тоже время, пока нет окончательной точки зрения о механизмах развития метаболических нарушений при данной патологии. Несмотря на то, что прогрессивное увеличение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при СГ может приводить к развитию факторов риска ССЗ, до сих пор, не существует единых показаний к проведению заместительной терапии левотирокином натрия при ТТГ 4,0-10,0 мЕд/л [19,98].

Последнее десятилетие ведутся работы, посвященные вопросу взаимосвязи адипонектина, лептина и резистина с тиреоидными гормонами и ТТГ [94]. Несмотря на многочисленные функции адипонектина, лептина и резистина, все эти гормоны объединяет одно, их влияние в той или иной степени на ССС. Исследования в этой области многочисленны, однако результаты противоречивы. Высокий уровень лептина является одним из прогностических факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений [126]. Резистин напрямую включается в атерогенез, являясь молекулярным соединительным звеном между воспалительным процессом и атеросклерозом кровеносных сосудов [40]. В то же время, ряд исследований не выявили зависимости между содержанием резистина в сыворотке крови человека и чувствительностью к инсулину, индексу массы тела (ИМТ), артериальным давлением или липидным обменом [30]. Антисклеротическое действие адипонектина включает в себя стимуляцию пролиферации эндотелия, ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов, подавление экспрессии в эндотелии молекул адгезии [30]. Вместе с тем ряд исследователей получили противоположные результаты [56].

Результаты исследований об участии адипоцитокинов в патогенетических процессах, как при манифестном, так и при СГ не дают однозначного ответа. В работе АШпоуа А.Е.,(2006) у пациентов с СГ уровень адипонектина положительно коррелировал с ХС-ЛПВП в сыворотке крови и отрицательно с индексом массы тела (ИМТ) и индекс инсулинорезистентности (НОМА-Ж), при этом достоверной взаимосвязи содержания адипонектина с тиреоидными гормонами в сыворотке крови выявлено не было [9]. Прямую взаимосвязь между уровнем свободного тироксина (св.Т4), свободного трийодтиронина (св.ТЗ), ТТГ и содержанием адипонектина в сыворотке крови также не наблюдали ряд авторов [102,48].

Однако, имеются работы, в которых уровень ТТГ влиял на содержание адипонектина в сыворотке крови, воздействуя непосредственно на рецепторы в жировой ткани [34]. По данным Yaturu S., (2004) [128], Saito Т. (2005)[100] и Yu Н. (2006)[131] были получены сходные результаты.

По мнению некоторых авторов, содержание тиреоидных гормонов и ТТГ не оказывают какого-либо влияния на синтез и секрецию гормона жировой ткани - лептина [12,111,77]. Вместе с тем, в ряде работ показано повышение содержания лептина в сыворотке крови у пациентов с гипотиреозом даже после коррекции показателей по ИМТ [93,87].

В ряде исследований содержание резистина в сыворотке крови не связывают с нарушением функции щитовидной железы [67,48]. Кроме того работы, проведённые в 2005 и 2006 году Krassas G. свидетельствуют, что уровень резистина в сыворотке крови не связан ни с инсулинорезистентностью, ни со значением ИМТ у пациентов с гипотиреозом [66,67]. Однако в двух найденных нами работах было показано, что тиреоидная дисфункция способна влиять на содержание резистина в сыворотке крови [128,34].

Таким образом, проведённые исследования не дают полной картины изменения содержания адипонектина, лептина и резистина при нарушениях функциональной активности щитовидной железы и, в частности, при гипотиреозе различной степени тяжести. Остаётся малоизученной роль гормонов жировой ткани в патогенезе атеросклероза при гипотиреозе. В настоящее время можно только предположить, что в процессе атерогенеза при гипофункции щитовидной железы, сопровождающегося инсулинорезистентностью, изменение уровня адипоцитокинов, имеет определённое патогенетическое значение [9].

В этой связи изучение содержания адипоцитокинов, а так же доля их участия в предупреждении или развитии риска ССЗ у больных с СГ как на фоне заместительной терапии левотироксином натрия, так и в отсутствии ее, представляет актуальную задачу в эндокринологии. Решение данной задачи, возможно, позволит расширить понимание некоторых механизмов формирования поражения ССС при СГ, а также явится аргументом в пользу одной из существующих точек зрения в проведении заместительной терапии левотироксином натрия при «пограничных» значениях ТТГ. Следует отметить, что в отечественной литературе данные работы крайне редки. Цель исследования - оценить роль гормонов жировой ткани в развитии кардиоваскулярных заболеваний у женщин с субклиническим гипотиреозом в различных возрастных группах для уточнения показаний к заместительной терапии левотироксином натрия.

Задачи исследования

Оценить содержание адипонектина, а также уровня лептина и резистина в сыворотке крови у женщин с СГ без ССЗ по сравнению с сопоставимой группой контроля и провести корреляционный анализ между уровнем адипонектина, лептина, резистина и факторами риска развития ССЗ в исследуемой группе.

Научная новизна

Практическая значимость полученных результатов

Положения, выносимые на защиту

1. Уровень адипонектина у пациенток СГ без ССЗ коррелирует со значением ИМТ и уровнем ХС-ЛПВП.

Личный вклад соискателя

Соискатель определила критерии включения в исследование, самостоятельно осуществила набор клинического материала, провела динамическое наблюдение в течение 6 месяцев за пациентами с субклиническим гипотиреозом в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии. Принимала участие в лабораторных исследованиях плазмы крови по определению содержания гормонов жировой ткани. Автор лично выполнила работу по систематизации и статистической обработке полученных данных, анализу и интерпретации полученных результатов, а также по подготовке материалов к публикации. Помимо непосредственного написания диссертационной работы, в ходе анализа полученного фактического материала, автором лично подготовлены 32 рисунка и 45 таблиц. На основании полученных результатов исследования были сформулированы выводы и даны практические рекомендации.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы исследования с 2011 года используются в практической работе эндокринологического и кардиологического отделений ГБУЗ ГКБ № 67 им. Л.А. ВОРОХОБОВА и центральной клинической больницы МВД, а также и в лекционных материалах для практических врачей кафедры эндокринологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация работы и публикации

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ"

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с СГ без ССЗ отмечается повышение концентрации адипонектина в сыворотке крови по сравнению с сопоставимыми по ИМТ, полу и возрасту лицами контрольной группы. Отмечается обратная корреляция между уровнем адипонектина и содержанием лептина, глюкозы, инсулина, ТГ, а также ИМТ, ОБ/ОТ и HOMA-IR. Наблюдается положительная зависимость между уровнем адипонектина и содержанием ХС-ЛПВП в сыворотке крови.

2. У пациентов с СГ без ССЗ выявлена положительная корреляционная зависимость между уровнем лептина и инсулина в сыворотке крови, показателями ИМТ, ОТ/ОБ, ИА и HOMA-IR, а также между концентрацией резистина и содержанием ХС-ЛПНП и ИА. Отрицательная взаимосвязь получена между уровнем лептина и содержанием ХС-ЛПВП.

3. У пациентов с СГ без ССЗ по сравнению с сопоставимой по полу, возрасту и ИМТ контрольной группой снижается содержание ХС-ЛПВП, возрастает уровень ИРИ, индексы атерогенности и инсулинорезистентиности.

4. У пациентов с СГ без ССЗ выявлены признаки диастолической дисфункции ЛЖ по «замедленному типу» по сравнению с сопоставимой по полу и возрасту контрольной группой.

5. Достижение эутиреоза на фоне заместительной терапии у пациентов СГ без ССЗ сопровождается достоверным снижением адипонектина (в пределах референсных значений), лептина и повышением ХС-ЛПВП в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем. При сравнении с группой пациентов, не получавших терапию левотироксином натрия, в уровне адипонектина сохраняются достоверные межгрупповые различия.

6. У пациенток с СГ на фоне ССЗ отмечалась положительная корреляция между уровнем адипонектина и ХС-ЛПВП и отрицательная- с уровнем ТГ и ИА. Выявлена положительная корреляция между уровнем лептина и показателями ИА, ИМТ, ОТ и ОБ.

7. У пациенток с СГ на фоне ССЗ заместительная терапия и достижение эутиреоза не приводит к статистически значимому изменению уровня лептина, адипонектина и ХС-ЛПВП по сравнению с пациентами, не получавшими терапию левотироксином натрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Вопрос о назначении заместительной терапии левотироксином натрия у пожилых пациентов с субклиническим гипотиреозом и ССЗ должен решаться, индивидуально в соответствии с существующими рекомендациями. субклинический гипотиреоз ТТГ (4,05-10 мМЕ/л ) Собственные данные

Возраст J

Женщины младше 50 лет при отсутствии сердечнососудистых заболеваний I вне зависимости от наличия/отсутствия АТ-ТПО рекомендовано раннее назначение заместительной терапии с целью предупреждения поражения сердечнососудистой системы антитела к тнреоперокеидазе положительные антитела к тнреоперокеидазе отрицательные

Женщины старше 50 лет с наличием сердечнососудистых заболеваний назначение заместительной терапии в зависимости от наличия/отсутствия АТ-ТПО, и/или клиники гипотиреоза, зоб, органоспецифические аутоиммуные заболевания кпиннка гипотиреоза, зоб, органоспецпфические аутоиммунные заболевания i терапия тироксином ежегодное обследование J

Cooper D.S., 2001 Toft А., 2001

Рисунок 32. Алгоритм наблюдения пациентов при впервые выявленном субклиническом гипотиреозе

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Альтшулер, Натаван Эльшад

1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза / Российские рекомендации IV пересмотр ВНОК.-2009.

2. Молотков О.В., Ефременков С.В., Решедько В.В. Патофизиология в вопросах и ответах: учебное пособие.- 1999.- с.87.

3. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции: научное издание.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-С.94-100.

4. Фадеев В.В. Клинические аспекты заболеваний щитовидной железы у лиц пожилого возраста / Thyroid International.-2007.-N3

5. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз / Руководства для врачей-М.: РКИ Соверо пресс.- 2002.- с. 58.

6. Abrams J. J, Grundy S.M. Cholesterol metabolism in hypothyroidism and hyperthyroidism in man // J. Lipid Res.-1981.-Vol. 22(2).-P.323-38.

7. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. // AACE Thyroid Guidelines Endocr. pract.- 2002.-Vol.8.-N6.

8. Alevizaki M, Synetou M. , Xynos K., et al. Hypothyroidism as a protective factor in acute stroke patients // J. Clinical Endocrinology.-2006.- Vol.65(3).-P. 69-72.

9. Altinova A.E., Toruner F.B., Aktiirk M., N.Bukan N., et al. Adiponectin levels and cardiovascular risk factors in hypothyroidism and hyperthyroidismToruner // J. Clinical Endocrinology.- 2006.-Vol. 65(4).-P. 530-535.

10. Aragao C.N., Souza L.L., Cabanelas A., Oliveira К J., Effect of experimental hypo- and hyperthyroidism on serum adiponectin // Metabolism.-2007.-Vol.56(l).-P.6-l 1.

11. Asvold B.O., Vatten L.J, Nilsen T.I, Bjoro T., The association between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a population-based study. The HUNT Study. // J. Clinical Endocrinology Metabolism.- 2007.-Vol. 156(6).-P.707.

12. Baig M., Azhar A., Zaidi, P., Kamal S., et al. Serum leptin level in hypothyroid males // J. Coll Physicians Surg Pak.- 2005.-Vol. 15(12). -P.757-60.

13. Beyhan Z. Ertrk K., Ukaya G., Bolu E., et al. Restoration of euthyroidism does not improve cardiovascular risk factors in patients with subclinical hypothyroidism in the short // J. Endocrinol Invest .- 2006.-Vol.29(6).- P. 505-510.

14. Biondi B., Klein I., Hypothyroidism as a risk factor for cardiovascular disease // Endocrine.- 2004.- Vol. 24(1). P. 1-13.

15. Biondi B., Cooper D. S., The Clinical Significance of Subclinical Thyroid Dysfunction // Endocr Rev.- 2008.-Vol.29 (1).-P.76-131.

16. Cabanelas A., Moura E.G., Pazos-Moura C.C., et al. Leptin acute modulation of the 5'-deiodinase activities in hypothalamus, pituitary and brown adipose tissue of fed rats // Horm Metab Res.- 2006.- Vol.38(8). -P.481-485.

17. Caraccio N., Ferrannini E., Monzani F., Lipoprotein Profile in Subclinical Hypothyroidism: Response to Levothyroxine Replacement, a Randomized

18. Placebo-Controlled Study// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-2002.-Vol.87.- N4.- P.1533-1538.

19. Chan J. L., Heist K., DePaoli A. M., Veldhuis J. D., et al. The role of falling leptin levels in the neuroendocrine and metabolic adaptation to short-term starvation in healthy men // J Clin Invest.-2003.- Vol.111(9).-P. 1409-1421.

20. Chen C.C., Li C., Li C.I., Liu C.S., et al. Serum resistin level among healthy subjects: relationship to anthropometric and metabolic parameters // Metabolism.- 2005.- Vol.54(4).- P.471-475.

21. Cooper D.S., Halpern R.,Wood L.C., Levin A.A., Ridgway E.S., L-Thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo-controlled trial // Ann Intern Med.-1984.- Vol. 101(1).- P. 18-24.

22. Corbetta S., Englaro P., Giambona S., Persani L., et al. Lack of effects of circulating thyroid hormone levels on serum leptin concentrations // European Journal of Endocrinology.-1997.-Vol. 13 7.-P.659-663.

23. Devaraj S., TorokN., Dasu M.R., Samols D., et al. Adiponectin decreases c-reactive protein synthesis from endothelial cells: evidence for an adipose tissue-vascular loop // Arterioscler Thromb Vase .-Biol.- 2008.-Vol.28(7).-P. 1368-1374.

24. Dostalova I., Kunesova M., Duskova J., Papezova H., Nedvidkova J., Adipose tissue resistin levels in patients with anorexia nervosa // Nutrition.-2006.-Vol.22(10).-P.977-983.

25. Efstathiadou Z., Bitsis S., Milionis H.J., Kukuvitis A., et al. Lipid profile in subclinical hypothyroidism: is L-thyroxine substitution beneficial?// Eur J Endocrinol.-2001 .-Vol. 145(6).-P.705-710.

26. Fabrizio A., Di Bello V., Talini E., et al. Early textural and functional alterations of left ventricular myocardium in mild hypothyroidism //.European Journal of Endocrinology.-2006.-Vol. 155.Issue 1.3-9.

27. Fadeyev V.V., Sytch L.J., Kalashnikov V., at al. evothyroxine replacement therapy in patients with subclinical hypothyroidism and coronary artery disease // Endocr Pract.-2006.-Vol.l2(l).-P.5-17.

28. Farvid M.S., Ng T.W.S., Chan D.C., Association of adiponectin and resistin with adipose tissue compartments, insulin resistance and dyslipidaemia // Diabetes Obes Metab.- 2005.-Vol.7(4).-P.406-13.

29. Fernández-Real J.M., López-Bermejo A., Casamitjana R., Ricart W., Novel Interactions of Adiponectin with the Endocrine System and Inflammatory Parameters // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2003.-Vol.88.-N6.- P.2714-2718.

30. Fiaschi T., Buricchi F., Cozzi G., Matthias S., et al. Redox-dependent and ligand-independent trans-activation of insulin receptor by globular adiponectin // Hepatology.-2007.-Vol.46(l).-P. 130-139.

31. Filipsson H., Nyström E., Johannsson G., et al. An in vivo Study of the Direct Response of Recombinant Human THS in Serum Levels of Adipocytokines // Thyroid.-2007.-Vol.17.-P.45.

32. Flier J.S., Harris M., Hollenberg A.N., Leptin, nutrition, and the thyroid: the why, the wherefore, and the wiring // J Clin Invest.-2000.-Vol.l05(7).-P. 859861.

33. Friedewald W., Levy R.I., Fredrickson D.S., Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Plasma, Without Use of the Preparative Centrifuge // Clin Chem.-1972.-Vol.l8.-P.499-500.

34. Furuhashi M., Ura N., Higashiura K., Murakami H., et al. Circulating resistin levels in essential hypertension // Clin Endocrinol.-2003.-Vol.59(4).- P.507-510.

35. Galderisi M., Vitale G., D'Errico A., Lupoli G.A., et al. Usefulness of pulsed tissue Doppler for the assessment of left ventricular myocardial function in overt hypothyroidism Ital Heart J//.-2004.-Vol.5(4).-P.257-264.

36. Guo F., Bakal K., Minokoshi Y., Hollenberg A.N., Leptin signaling targets the thyrotropin-releasing hormone gene promoter in vivo //.-2004.-Vol. 145(5).-P.2221 -2227.

37. Guzik T.J., Mangalat D., Korbut R., Adipocytokines novel link between inflammation and vascular function? // J Physiol Pharmacol.-2006.-Vol.57(4).-P.505-528.

38. Hajer G.R., van der Graaf Y., Olijhoek J. K., Edlinger M., et al. Low plasma levels of adiponectin are associated with low risk for future cardiovascular events in patients with clinical evident vascular disease. //Am Heart J.-2007.-Vol. 154(4).-P.750.

39. Hak A.E., Pols H.E., Visser T.J., Drexhage H.A., et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study //Ann Intern Med.-2000.-Vol.l32(4).-P.270-278.

40. Holcomb I.N., Kabakoff R.C., Chan B., T. W. Baker T.W., et al. FIZZ1, a novel cysteine-rich secreted protein associated with pulmonary inflammation, defines a new gene family // European Molecular Biology Organization J.-2000.-Vol. 19(15).-P.4046-4055.

41. Hong S.C., Cho G.J., Kim T., Hur J.Y., et al. Correlation between estrogens and serum adipocytokines in premenopausal and postmenopausal women // Menopause.-2007.- Vol. 14(5).-P.835-840.

42. Hsieh C.J., Wang P.W., Wang S.T., Liu R.T., et al. Serum leptin concentrations of patients with sequential thyroid function changes// Clin Endocrinol (Oxf).-2002.-Vol.57(l).-P.29-34.

43. Hueston W.J., Pearson W.S., Subclinical hypothyroidism and the risk of hypercholesterolemia // Ann Fam Med.-2004.-Vol.2(4).-P.351-355.

44. Iacobellis G., Ribaudo M.C., Zappaterreno A., Iannucc C.V., i, Relationship of thyroid function with body mass index, leptin, insulin sensitivity and adiponectin in euthyroid obese women.//Leonetti FClin Endocrinol.-2005.-Vol.62(4).-P.487-491.

45. Iglesias P., Alvarez F.P., Codoceo R., J.J. Diez J.J., Serum concentrations of adipocytokines in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism before and after control of thyroid function // Clin Endocrinol.-2003.-Vol.59.-P.621-629.

46. Iqbal A., Jorde R., Figenschau Y., Blood pressure in relation to serum thyrotropin: The Tromso study // J Hum Hypertens.-2006.-Vol.20(12).-P.932-936.

47. Iqbal A., Henrik S., Per L., Yngve F., et al. The Endocrine Society Thyroid Stimulating Hormone and Left Ventricular Function // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-2007.-Vol.92.-N9.-P.3504-3510.

48. Janowska J., Zahorska-Markiewicz B., Olszanecka-Glinianowicz M., Relationship between serum resistin concentration and proinflammatory cytokines in obese women with impaired and normal glucose tolerance.// Metabolism.-2006.-Vol.55(11).-P. 1495-1499.

49. Kahaly G.J., Dillmann W.H., The Endocrine Society Thyroid Hormone Action in the Heart Department of Medicine // Division of Endocrinology & Metabolism.-2005.-Vol.26(5).-P.704-728.

50. Kanaya A. M., Wassel F.C., Vittinghoff E., Havel P.J., et al. Adiponectin and Coronary Heart Disease Risk in Older Black and White Americans //J Clin Endocrinol Metab.-2006.-Vol.91(12).-P.5044-5050.

51. Karakoc A., Ayvaz G., Taneri F., Toruner F., et al. The effects of hypothyroidism in rats on serum leptin concentrations and leptin mRNA levels in adipose tissue and relationship with body fat composition.// Endocr Res.- 2004.-Vol.30(2).-P.247-255.

52. Karastergiou K., Mohamed-Ali V., Jahangiri M., Kaski J-C., Review: Adiponectin for prediction of cardiovascular risk // British Journal of Diabetes & Vascular Disease.-2009.-Vol.9.-P.150.

53. Kosar F., Sahin I., Turan N., Topal E. et al. Evaluation of right and left ventricular function using pulsed-wave tissue Doppler echocardiography in patients with subclinical hypothyroidism // J Endocrinol Invest.- 2005.- Vol.-28(8).-P.-704-710.

54. Kim K.H., Lee K., Moon Y.S., H.S. Sul H.S., A cysteine-rich adipose tissue-specific secretory factor inhibits adipocyte differentiation // J Biol Chem.-2001.-Vol.276(14).-P.l 1252-11256.

55. Kizer J.R., Barzilay J.I., Kuller L.H., J.S. Gottdiener J.S., Barzilay J.I. Adiponectin and risk of coronary heart disease in older men and women // J. Clin Endocrinol Metab.-2008.-Vol.93(9).-P.3357-3364.

56. Kobayashi H., Ouchi N., Kihara S., Walsh K., et al. Selective Suppression of Endothelial Cell Apoptosis by the High Molecular Weight Form of Adiponectin //Circulation Research.-2004.-Vol.94.-P.27.

57. Kobashi C., Urakaze M., Kishida M., Kibayashi E., et al. Adiponectin inhibits endothelial synthesis of interleukin-8 // Circ Res.-2005.-Vol.97(12).-P. 12451252.

58. Koerner A., Kratzsch J., Kiess W., Adipocytokines: leptin the classical, resistin - the controversial, adiponectin - the promising, and more to come // Best Pract Res. Clin Endocrinol Metab. - 2005.-Vol.l9(4).-P.525-546.

59. Kong W.M., Sheikh M. H., Lumb P. J., Naoumova R.P., et al. A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclinical hypothyroidism //Am J Med.-2002.-Vol.l 12(5).-P.348-354.

60. Kratzsch J., Lammert A., Bottner A., Seidel B., et al. Circulating Soluble Leptin Receptor and Free Leptin Index during Childhood, Puberty, and Adolescence // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-2002.-Vol.87.-N10.-P.4587-4594.

61. Langendonk J.G., Pij H., Toornvliet A.C., Circadian rhythm of plasma leptim levels in upper and lower body obese women: influence of body fat distribution and weit loss // J. Clin Endocrinol Metab.-1998.-Vol.83.-P. 17061712.

62. Lee W.Y., Suh J.Y., Rhee E.J., Park J.S., et al. Plasma CRP, apolipoprotein A-l, apolipoprotein B and Lpa levels according to thyroid function status //Arch Med Res.-2004.-Vol.35(6).-P.540-545.

63. Lindsay S., Adiponectin and Coronary Heart Disease: The Strong Heart Study // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.- 2005.-Vol.25.- P. 15.

64. Lloyd R.V., Jin L., Tsumanuma I., Vidal S. et al. Leptin and leptin receptor in anterior pituitary function // Pituitary.- 2001.- Vol.-4(l-2).- P.33-47.

65. Luboshitzky R., Herer P., Cardiovascular risk factors in middle-aged women with subclinical hypothyroidism // Neuro Endocrinol Lett.-2004.-Vol. 25(4).-P.262-266.

66. Matsubara M., Yoshizawa T., Morioka T., Katayose S., Serum leptin and lipids in patients with thyroid dysfunction //J. Atheroscler Thromb.- 2000.-Vol.7(l).-P.50-54.

67. McTernan P.G., McTernan C.L., Chetty R., Jenner K., et al. Increased resistin gene and protein expression in human abdominal adipose tissue // J Clin Endocrinol Metab.-2002.-Vol.87(5).-P.2407.

68. Meier U., Gressner A.M., Endocrine Regulation of Energy Metabolism: Review of Pathobiochemical and Clinical Chemical Aspects of Leptin, Ghrelin, Adiponectin, and Resistin // Clinical Chemistry.-2004.-Vol.50.-P. 1511-1525.

69. Menendez C., Baldellil R., Camina J.P., Escudero I.B., et al. TSH stimulates leptin secretion by a direct effect on adipocytes // J Endocrinol.2003. Vol.176(1).-P.7-12.

70. Muoio D.M., Dohm L., Peripheral metabolic actions of leptin //Clin Endocrinol Metab.-2002.-Vol. 16(4).-P.653-666.

71. Nagasaki T., Inaba M., Kumeda Y., Hiura Y., et al. The Endocrine Society Increased Pulse Wave Velocity in Subclinical Hypothyroidism // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-2006.-Vol.91.-Nl.-P.154-158.

72. Nogueiras R., Gualillo O., Caminos J.E., Casanueva F.F., et al. Regulation of resistin by gonadal, thyroid hormone, and nutritional status // Obes Res.-2003,-Vol.l 1(3).-P.408-414.

73. Nowak K.W., Kaczmarek P., Mackowiak P., Ziolkowska A., et al. Rat thyroid gland expresses the long form of leptin receptors, and leptin stimulates the function of the gland in euthyroid non-fasted animals.// Int J Mol Med.-2002.-Vol.9(l).-P.31-34.

74. Oge A., Bayraktar F., Saygili F., Guney E. et al. TSH influences serum leptin levels independent of thyroid hormones in hypothyroid and hyperthyroid patients // Endoer J.-2005.- Vol.- 52.- P. 213-217

75. Park K.W., Dai H.B., Ojama K., Lowenstein E., et al. The direct vasomotor effect of thyroid hormones on rat skeletal muscle resistance arteries// Anesth Analg.-1997.-Vol.85(4).-P.734-738.

76. Patel L., Buckels A.C., Kinghorn I.J., Murdock P.R., et al. Resistin is expressed in human macrophages and directly regulated by PPAR gamma activators //Biochem Biophys Res Commun.- 2003.-Vol.300(2).-P.472-476.

77. Pilz S., Mangge H., Wellnitz B., Seelhorst U., et al. Adiponectin and Mortality in Patients Undergoing Coronary Angiography // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-2006.-Vol.91.-NI 1.-P.4277-4286.

78. Pinkney J.H., Goodrick S.J., Katz J., Johnson A.B., Lightman S.L, et al. Leptin and the pituitary-thyroid axis: a comparative study in lean, obese, hypothyroid and hyperthyroid subjects // Clin Endocrinol.-1998.-Vol.49(5).-P. 583-588.

79. Pontikides N., Krassas G.E. Basic endocrine products of adipose tissue in states of thyroid dysfunction // Thyroid.- 2007.- Vol.-17(5).- P. 421-431.

80. Rabe K., Lehrke M., Parhofer K.G., Broedl U.C., Adipokines and Insulin Resistance //Mol Med.-2008.-Vol. 14(11-12).-P.741-751.

81. Razvi S., Shakoor A., Vanderpump M., Weaver J.U., et al. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a metaanalysis //J. Clin Endocrinol.-2008.-Vol.93(8).- P.2998-3007.

82. Rexford S., Yong Q., Neel S., Malaka B., et al. Brain Adipocytokine Action and Metabolic // Diabetes.-2006.-Vol.55.-P.145-154.

83. Rodondi N., Aujesky D., Vittinghoff E., Cornuz J., et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease: a meta-analysis // Am J Med.-2006.-Vol. 119(7).-P.541-551.

84. Saad M. F., Riad-Gabriel M.G., Khan A., Sharma A., et al. Rhythmicity of Plasma Leptin: Effects of Gender and Adiposity // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-1998.-Vol.83.-N2.-P.453-459.

85. Saito T., Kawano T., Saito T., Ikoma A., et al. Elevation of serum adiponectin levels in Basedow disease // Metabolism.-2005.-Vol.54(11).-P.1461-1466.

86. Saltiki K., Voidonikola P., Stamatelopoulos K., Mantzou E., et al. Association of thyroid function with arterial pressure in normotensive and hypertensive euthyroid individuals: A cross-sectional study // Thyroid Res.- 2008.-Vol.l(l).-P.3.

87. Santini F., Marsili A., Mammoli C., Valeriano R., et al. Serum concentrations of adiponectin and leptin in patients with thyroid dysfunctions // J Endocrinol Invest.-2004.-Vol.27(2).-P.5-7.

88. Sattar N., Wannamethee G., Sarwar N., Tchernova J., et al. Adiponectin and coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis // Circulation.-2006.-Vol. 114.-P.623-629.

89. Scarabottolo L., Trezzi E., Roma P., Catapano A.L., Experimental hypothyroidism modulates the expression of the low density lipoprotein receptor by the liver // Atherosclerosis.-1986.-Vol.59(3).-P.329-333.

90. Scherer P.E., Williams S., Fogliano M., Baldini G., et al. A novel serum protein similar to Clq, produced exclusively in adipocytes // J Biol Chem.-1995.-Vol.270.-P.26746-26749.

91. Schnabel R., Association of adiponectin with adverse outcome in coronary artery disease patients: results from the AtheroGene study // Oxford Journals Medicine European Heart Journal.- Vol.29.Issuel5.-P.1923-1924.

92. Seoane L.M., Carro E., Tovar S., Casanueva F.F., et al. Regulation of in vivo TSH secretion by leptin // Regul Pept. -2000.-Vol.92(l-3).-P.25-29.

93. Serter R., Demirbas B., Korukluoglu B., Culha C., et al. The effect of L-thyroxine replacement therapy on lipid based cardiovascular risk in subclinical hypothyroidism // J. Endocrinol Invest.-2004.-Vol. 27(10).-P.897-903.

94. Seven R., Thyroid status and leptin in Basedov-Graves and multinodular goiter patients // J Toxicol Environ Health A.-2001.-Vol.63. Iss.8.-P.575-581.

95. Soltys B.J., Kang D., Gupta R.S., Localization of P32 protein (gClq-R) in mitochondria and at specific extramitochondrial locations in normal tissues // Histochem Cell Biol.-2000.-Vol.l 14(3).-P.245-255.

96. Song Y.M., Sheu W.H., Lee W.J., Wu C.J., Plasma leptin concentrations are related to body fat mass and gender but not to thyroid dysfunction // J Med Sci.-1999.-Vol.l5(3).-P.l 19-126.

97. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S., Brown E.J., et al. The hormone resistin links obesity to diabetes // Nature.-2001.-Vol.409(6818).-P.292-293.

98. Takashi K., Toshimasa Y., Naoto K., Kazuo H., et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome // J. Clin Invest.-2006.-Vol.l 16(7).-P. 1784-1792.

99. Virtanen V.K., Saha H.H., Groundstroem K.W., Salmi J., et al. Thyroid hormone substitution therapy rapidly enhances left-ventricular diastolic function in hypothyroid patients // Cardiology.-200l.-Vol.96(2).-P.59-64.

100. Walldius G., Jungner I., Apolipoprotein B and apolipoprotein A-I: risk indicators of coronary heart disease and targets for lipid-modifying therapy // J Intern Med.-2004.-Vol.255(2).-P. 188-205.

101. Wallace A.M., McMahon A.D., Packard C.J., Kelly A., et al. Plasma Leptin and the Risk of Cardiovascular Disease in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) // Circulation.-2001.-Vol.104.-P. 3052.

102. Walsh J.P., Bremner A.P., Bulsara M.K., O'Leary P., et al. Subclinical thyroid dysfunction and blood pressure: a community-based study // Clin Endocrinol (Oxf).-2006.-Vol.65(4).-P.486-491.

103. Walsh J.P., Bremner A.P., Bulsara M. K., O'leary P., et al. Thyroid dysfunction and serum lipids: a community-based study // Clin Endocrinol (Oxf).-2005.-Vol.63(6).-P.670-675.

104. Walsh J.P., Bremner A. P., Bulsara M.K., O'Leary P., et al. Subclinical Thyroid Dysfunction as a Risk Factor for Cardiovascular Disease // Arch Intern Med.-2005 .-Vol. 165(21 ).-P.2467-2472.

105. Welsh N., Svensson C., Welsh M., et al. Content of adenine nucleotide translocator mRNA in insulin-producing cells of different functional states // Diabetes.-1989.-Vol.38(l 1).-P. 1377-1380.

106. Wolk R., Berger P., Lennon R.J., Brilakis E.S., et al. Plasma leptin and prognosis in patients with established coronary atherosclerosis // J. Am Coll Cardiol.-2004.-Vol.44(9).-P. 1819-1824.

107. Yaturu S., Prado S., Grimes S.R., Changes in adipocyte hormones leptin, resistin, and adiponectin in thyroid dysfunction // J Cell Biochem.- 2004.-Vol.93(3).-P.491-496.

108. Yoshida T., Monkawa T., Hayashi M., Saruta T., Regulation of expression of leptin mRNA and secretion of leptin by thyroid hormone in 3T3-L1 adipocytes // Biochem Biophys Res Commun. -1997.-Vol.232(3).-P.822-826.

109. Yu W. H., Kimura M., Walczewska A., Karanth S., et al. Role of leptin in hypothalamic-pituitary function // Proc Natl Acad Sci U S A.-1997.-Vol.94(3).-P. 1023-1028.

110. Yu H.W., Yang Y., Zhang M., Lu H., et al. Thyroid status influence on adiponectin, acylation stimulating protein (ASP) and complement C3 in hyperthyroid and hypothyroid subjects // Nutr Metab (Lond).-2006.-Vol.3.-P. 13.

111. Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature.-2002.- Vol.372.-P.425 432.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ

Автореферат диссертации по медицине на тему РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ

Оглавление диссертации Альтшулер, Натаван Эльшад :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Альтшулер, Натаван Эльшад, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Альтшулер, Натаван Эльшад

Похожие научные работы

Каталог диссертаций